Νόσος Krabbe (Λευκοδυστροφία Σφαιροειδών Κυττάρων)

Η νόσος Krabbe (KD) είναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από σοβαρή απώλεια μυελίνης και την παρουσία σφαιροειδών σωματιδίων στη λευκή ουσία.

Προέλευση:

Τα σφαιροειδή κύτταρα προέρχονται από μακροφάγα και μικρογλοία, τα οποία είναι ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο.

Αιτία:

Στη νόσο Krabbe, η ανεπάρκεια του ενζύμου GALC οδηγεί στην αδυναμία διάσπασης ορισμένων γαλακτολιπιδίων.

Συσσώρευση:

Αυτά τα μη αποικοδομούμενα γαλακτολιπίδια, συμπεριλαμβανομένης της γαλακτοζυλοκεραμίδης και της ψυχοσίνης, συσσωρεύονται στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, ιδιαίτερα σε περιοχές ενεργού απομυελίνωσης.

Ρόλος στην παθογένεση:

Η συσσώρευση γαλακτολιπιδίων θεωρείται ότι προκαλεί τον θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων και διαταράσσει την παραγωγή μυελίνης.

Πολυπύρηνη Φύση:

Τα σφαιροειδή κύτταρα χαρακτηρίζονται από το μεγάλο τους μέγεθος και τους πολλαπλούς πυρήνες, γεγονός που τα διακρίνει από άλλα κύτταρα στον εγκέφαλο.

Τοποθεσία:

Αυτά τα κύτταρα βρίσκονται συχνά συγκεντρωμένα γύρω από αιμοφόρα αγγεία σε περιοχές όπου συμβαίνει απομυελίνωση.

Επίπτωση:

Η παρουσία σφαιροειδών κυττάρων και η προκύπτουσα απομυελίνωση συμβάλλουν στα νευρολογικά συμπτώματα της νόσου Krabbe, συμπεριλαμβανομένης της νοητικής αναπηρίας, της παράλυσης και της αναπτυξιακής οπισθοδρόμησης.

AITIA

Το υπέυθυνο γονίδιο για την KD, το οποίο κωδικοποιεί για την GALC  βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q24.3-q32.1. Η νόσος προκύπτει από έντονη ανεπάρκεια του λυσοσωμικού ενζύμου γαλακτοκερεβροσίδικής β-γαλακτοσιδάσης (galactosylceramidase ή GALC). Φυσιολογικά καταλύει την υδρόλυση του γαλακτοζυλοκεραμιδίου (γαλακτοκερεβροσίδιο, σημαντικού συστατικού της μυελίνης) σε γαλακτόζη και κεραμίδιο. Η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε συσσώρρευση του γαλακτοκερεβροσιδίου

 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η KD είναι μια διαταραχή καταστροφής μυελίνης και όχι ανώμαλου σχηματισμού μυελίνης. Κανονικά, η μυελίνωση ξεκινά στο 3ο τρίμηνο, που αντιστοιχεί σε μια ταχεία αύξηση της δραστηριότητας της GALC στον εγκέφαλο. Σε ασθενείς με KD, η γαλακτοκερεβροσίδη δεν μπορεί να μεταβολιστεί κατά τη διάρκεια της κανονικής ανανέωσης της μυελίνης λόγω ανεπάρκειας της GALC. Όταν η γαλακτοκερεβροσίδη εγχέεται στους εγκεφάλους πειραματόζωων, ακολουθεί μια σφαιροειδής κυτταρική αντίδραση. Υποτίθεται ότι ένα παρόμοιο φαινόμενο εμφανίζεται και στους ανθρώπους. Η μη μεταβολισμένη γαλακτοκερεβροσίδη διεγείρει τον σχηματισμό σφαιροειδών κυττάρων που αντανακλούν την καταστροφή των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων. Επειδή τα ολιγοδενδρογλοιακά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή μυελίνης, η απώλειά τους οδηγεί σε διάσπαση της μυελίνης, παράγοντας έτσι επιπλέον γαλακτοκερεβροσίδη και προκαλώντας έναν φαύλο κύκλο καταστροφής μυελίνης.

ΚΑΤΑΡΡΑΚΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΣΤΗΝ KD 

Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την GALC → αδυναμία μεταβολισμού του γαλακτοκερεβροσιδίου →συσσώρευση του γαλακτοκερεβροσιδίου → διαταραχή σχηματισμού μυελίνης → απομυελίνωση → βλάβη των νευρώνων +βλάβη των ολιγοδενδροκυττάρων (ή των Schwann κυττάρων)→ φλεγμονή + νευροεκφύλιση → συσσώρρευση μακροφάγων στην περιοχή περιαγγεικά+ τοξικότητα (GalCer+ Ψυχοσίνης) → σχηματισμός σφαιροειδών μακροφάγων +βλάβες στο ΚΝΣ & ΠΝΣ.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα συμπτώματα της KD γίνονται εμφανή τους πρώτους μήνες της ζωής και περιλαμβάνουν υπερβολική ευερεθιστότητα και κλάμα, ανεξήγητα επεισόδια υπερπυρεξίας, έμετο και δυσκολία στη σίτιση.

Στο αρχικό στάδιο της KD, τα παιδιά συχνά αντιμετωπίζονται για κολικούς ή αλλεργία στο γάλα με συχνές αλλαγές στο γάλα.

Γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις μπορεί να εμφανιστούν νωρίς στην πορεία της νόσου. Αλλαγές στον τόνο του σώματος με ακαμψία και οπισθότονο και οπτική αδυναμία εστίασης ως αποτέλεσμα οπτικής ατροφίας γίνονται εμφανείς καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου, η τύφλωση, η κώφωση, η απουσία βαθιών αντανακλαστικών τενόντων και η ακαμψία του εγκεφάλου αποτελούν τα κύρια κλινικά ευρήματα.

Οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν μέχρι την ηλικία των 2 ετών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η μαγνητική τομογραφία και η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού είναι χρήσιμες για την αξιολόγηση της έκτασης της απομυελίνωσης στη νόσο KD.

 ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η μεταμόσχευση αίματος ομφάλιου λώρου (βλαστικών κυττάρων) από μη συγγενείς δότες σε ασυμπτωματικά βρέφη μπορεί να μεταβάλει ευνοϊκά τη φυσική πορεία, αλλά δεν θα βοηθήσει ασθενείς που έχουν ήδη νευρολογικά συμπτώματα.

ΟΨΙΜΗ ΝΟΣΟΣ KRABBE

Η νόσος KD με όψιμη έναρξη έχει περιγραφεί ξεκινώντας από την παιδική ηλικία ή την εφηβεία.

Οι ασθενείς παρουσιάζουν οπτική ατροφία και φλοιώδη τύφλωση, και η κατάστασή τους μπορεί να συγχέεται με αδρενολευκοδυστροφία. Οι αργά προοδευτικές διαταραχές βάδισης, συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας και της αταξίας, είναι έντονες.

Όπως και με την κλασική νόσο KD,τα σφαιροειδή κύτταρα είναι άφθονα στη λευκή ουσία, και τα λευκοκύτταρα έχουν έλλειψη σε GALC.

Η εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού δείχνει αυξημένη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη, και οι ταχύτητες αγωγιμότητας των νεύρων καθυστερούν σημαντικά ως αποτέλεσμα της τμηματικής απομυελινοποίησης των περιφερικών νεύρων.

Θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη νόσο Krabbe

i) Φαρμακολογικός αναστολέας της σύνθεσης σφιγγολιπιδίων : μείωση της σύνθεσης της PSY-χωρίς επιτυχία

ii) Ενζυμική Θεραπεία Υποκατάστασης  (ERT) : η λογική είναι ότι τα  τα λυσοσωμικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένου του GALC, που εκκρίνεται από κύτταρα που παράγουν ένζυμα, προσλαμβάνονται από τα περιβάλλοντα κύτταρα με έλλειψη ενζύμων, ένα φαινόμενο γνωστό ως διασταυρούμενη διόρθωση-χωρίς επιτυχία , ίσως η χρήση πρωτεινών σύντηξης που παρουσιάζουν αυξημένη διασταυρούμενη δραστικότητα GALC και διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού μαζί με η αυξημένη κυτταρική πρόσληψη συσχετίστηκε με αυξημένη λυσοσωμική συσσώρευση πρωτεΐνης σύντηξης Tat-GALC στα λυσοσώματα καθώς και σε άλλα υποκυτταρικά διαμερίσματα. Δεδομένου ότι η GALC έχει βέλτιστη ενζυμική δραστικότητα σε λυσοσωμικό χαμηλό pH, απαιτούνται πρόσθετες ή εναλλακτικές προσεγγίσεις για συγκεκριμένη στόχευση ή εμπλουτισμό της GALC σε λυσοσώματα για επιτυχή ERT στη KD.

iii) Γονιδιακή θεραπεία : Με τη χρήση ιικών φορέων, η οποία απαιτεί  υψηλή δοσολογία(ές) ιικών φορέων για την ολική αντικατάσταση του γονιδίου GALC στον ανθρώπινο εγκέφαλο αποτελεί κρίσιμο περιορισμό της προσέγγισης.

iv) Θεραπεία με βλαστοκύτταρα : δεν παρουσιάζει κάποια επιτυχία 

v) Φαρμακολογική θεραπεία chaperones: O φαρμακευτικός chaperone  είναι ένα μικρό μόριο που συνδέεται ειδικά με την καταλυτική θέση του λανθασμένα αναδιπλωμένου ενζύμου και έτσι διευκολύνει την σωστή αναδίπλωση, ωρίμανση και μεταφορά του στον τελικό κυτταρικό προορισμό. Οπότε στη συγκεκριμένη θεραπεία παίζει σημαντικό ρόλο η μετάλλαξη , το είδος και η δράση της . Η PCT είναι μια καινοτόμος προσέγγιση για την KD, ειδικά για μορφές όψιμης έναρξης που φέρουν μεταλλάξεις με λανθασμένη αναδίπλωση, αλλά με σημαντικά μειονεκτήματα, που την καθιστούν ανέφικτη για την ώρα

vi) Αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές θεραπείες

Αντιφλεγμονώδης θεραπεία : καταλήγει στο θάνατο λόγω της νόσου 

Αντιοξειδωτική θεραπεία : ίσως τα πιο ενθαρρυντικά αποτελε΄σματα παρουσιάζουν οι -ακετυλοκυστείνη και η Vit D

 

ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΟΞΕΙΑ ΜΥΟΣΙΤΙΔΑ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

(BACM)

Η καλοήθης οξεία μυοσίτιδα της παιδικής ηλικίας είναι μια αυτοπεριοριζόμενη διαδικασία που συχνά επηρεάζει τους γαστροκνήμιους και τους μύες των άκρων ποδιών με αποτέλεσμα τη βάδιση στις μύτες των ποδιών.

AITIA

- μυοσίτιδα που σχετίζεται με τη γρίπη

- εντεροϊός

- μυκόπλασμα πνευμονίας

- ιός του δάγκειου πυρετού

- ιός της παραγρίπης τύπου 1

Η νόσος είναι αυτοπεριοριζόμενη και όταν αναπτύσσεται η μυοσίτιδα, ο ασθενής βρίσκεται ήδη στην πρώιμη φάση ανάρρωσης της ιογενούς νόσου.

Ο μέσος χρόνος μεταξύ της έναρξης του πυρετού και της έναρξης των συμπτωμάτων της BACM είναι 3 ημέρες.

Παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς είναι παιδιά, η BACM έχει περιγραφεί και σε εφήβους. Αυτό θα μπορούσε απλώς να εξηγηθεί από τον αυξημένο τροπισμό των ιών για τα ανώριμα μυϊκά κύτταρα. Επιπλέον, κάθε ιός θα μπορούσε να λειτουργήσει ως έναυσμα σε γενετικά προδιατεθειμένα παιδιά και σε λίγους ασθενείς με αδιάγνωστες μεταβολικές ασθένειες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1.     ΠΡΟΔΡΟΜΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ : πυρετό, βήχα, αδιαθεσία και ρινόρροια, τα οποία υποχώρουν άμεσα (φυσικά αναλόγως του αιτίου)

2.      ΒΑΔΙΣΗ ΣΤΑ ΔΑΧΤΥΛΑ :  Ο οξύς πόνος στη γάμπα και η προοδευτική δυσκολία στο βάδισμα αποτελούν τα κύρια συμπτώματα που τραβούν την προσοχή των οικείων του ασθενούς. Η έναρξη του πόνου στη γάμπα είναι συνήθως  νωρίς το πρωί και είναι  τόσο έντονη που πρέπει να περπατήσει στις φτέρνες του, μιμούμενος ένα σπαστικό βάδισμα. Η BACM κλασικά εκδηλώνεται ως οξείας έναρξης, αμφοτερόπλευρος πόνος στα πόδια, που περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στους γαστροκνήμιους και υποκνημιδικούς μύες. Αυτό προκαλεί ξαφνική αδυναμία στήριξης βάρους ή/και βάδισης, με αποτέλεσμα βάδισμα στις μύτες των ποδιών ή δύσκαμπτα πόδια, ή ακόμη και την κίνηση στα 4 άκρα.

Η καλοήθης οξεία μυοσίτιδα της παιδικής ηλικίας δεν απαιτεί επεμβατικές εξετάσεις ή ιατρική θεραπεία. Παρ' όλα αυτά, η έναρξη μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως πολύ σοβαρή νευρολογική ασθένεια όπως το σύνδρομο Guillain-Barrè ή χρόνιες αυτοάνοσες ασθένειες. Κατά συνέπεια, εξακολουθούν να διεξάγονται περιττές επεμβατικές εξετάσεις, όπως ακτινογραφία, ηχοκαρδιογράφημα, ηλεκτρομυογράφημα και μαγνητικός συντονισμός. Αντίθετα, η καθημερινή ιατρική εξέταση και η λήψη δείγματος ούρων (με μέτρηση μυοσφαιρίνης) επαρκούν για την άμεση ανίχνευση επιπλοκών και τον αποκλεισμό πιο σοβαρών ασθενειών και η κρεατινική κινάση (CK) θα πρέπει να μετράται μόνο κατά τη διάγνωση, προκειμένου να αποκλειστούν έγκαιρα εκφυλιστικές ασθένειες. 

Μερικοί συγγραφείς υπογραμμίζουν ότι τα επίπεδα CK δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της BACM. 

Οι ιικές εξετάσεις για ιούς που σχετίζονται με την BACM δεν θα πρέπει να διεξάγονται τακτικά λόγω του χρονικού διαστήματος μεταξύ της μόλυνσης και της ορομετατροπής. Επιπλέον, δεν μπορούν πάντα να βρεθούν αιτιολογικοί παράγοντες και συνήθως δεν συνιστώνται αντιιικά φάρμακα. Παρ' όλα αυτά, η εξέταση για τη γρίπη μπορεί να είναι χρήσιμη, καθώς οι ιοί της γρίπης μπορούν να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της BACM.

 

ΝΟΣΟΣ FABRY

Αιτία

Μεταλλάξεις του γονιδίου GLA, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμιακή θέση Xq22​.1 και κωδικοποιεί για την πρωτείνη α-Γαλακτοσιδάση Α.

Το γονίδιο GLA κωδικοποιεί για μια ομοδιμερή γλυκοπρωτεΐνη που υδρολύει τα τελικά τμήματα άλφα-γαλακτοζυλίου από γλυκολιπίδια και γλυκοπρωτεΐνες. Αυτό το ένζυμο υδρολύει κυρίως την κεραμιδική τριεξοζίδη και μπορεί να καταλύσει την υδρόλυση της μελιβιόζης σε γαλακτόζη και γλυκόζη. Μια ποικιλία μεταλλάξεων σε αυτό το γονίδιο επηρεάζει τη σύνθεση, την επεξεργασία και τη σταθερότητα αυτού του ενζύμου, η οποία προκαλεί τη νόσο Fabry, μια σπάνια διαταραχή λυσοσωμικής αποθήκευσης που προκύπτει από την αδυναμία καταβολισμού των τμημάτων άλφα-D-γαλακτοζυλικού γλυκολιπιδίου.

Γενετική συμβουλευτική

Η νόσος Fabry κληρονομείται με φυλοσύνδετο τρόπο: προσβάλλονται ημιζυγώτες άνδρες (aναφέρεται σε ένα γονίδιο που υπάρχει κανονικά σε ένα μόνο αντίγραφο· συνήθως ένα γονίδιο συνδεδεμένο με το Χ σε έναν άνδρα). Οι ετερόζυγες γυναίκες μπορεί να είναι τόσο σοβαρά προσβεβλημένες όσο οι άνδρες ή ασυμπτωματικές καθ' όλη τη διάρκεια της κανονικής ζωής.

Σε μια οικογένεια με περισσότερα από ένα προσβεβλημένα άτομα, η μητέρα ενός προσβεβλημένου άνδρα είναι υποχρεωτικά ετεροζυγώτης.

Εάν ένας άνδρας είναι το μόνο προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, η μητέρα του είναι πιθανώς ετερόζυγη για την παθογόνο παραλλαγή GLA.

Σπάνια, ένας μόνο προσβεβλημένος άνδρα σε μια οικογένεια μπορεί να έχει μια de novo παθογόνο παραλλαγή.

Μια ετερόζυγη γυναίκα έχει 50% πιθανότητα να μεταδώσει την παθογόνο παραλλαγή GLA σε κάθε εγκυμοσύνη.

Ένας προσβεβλημένος άνδρας μεταδίδει την παθογόνο παραλλαγή σε όλες τις κόρες του και σε κανέναν από τους γιους του.

Μόλις εντοπιστεί η παθογόνος παραλλαγή GLA σε ένα προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, είναι δυνατές οι μοριακές γενετικές εξετάσεις για συγγενείς που διατρέχουν κίνδυνο, οι προγεννητικές εξετάσεις για μια εγκυμοσύνη με αυξημένο κίνδυνο και οι προεμφυτευτικές γενετικές εξετάσεις.

Μοριακή Παθογένεση

H GLA κωδικοποιεί για την άλφα-γαλακτοσιδάση Α (α-Gal A), μια λυσοσωμική εξωγλυκοϋδρολάση, η οποία είναι κανονικά υπεύθυνη για την απομάκρυνση της τελικής γαλακτόζης από την σφαιροτριοζυλοκεραμίδη, η οποία μαζί με το αποακετυλιωμένο παράγωγό της, σφαιροτριαοζυλσφιγγοσίνη (λυσο-Gb3), συσσωρεύεται σε σχετική απουσία του ενζύμου.

Η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε συσσώρευση Gb3 και ιδιαίτερα της αποακυλιωμένης μορφής της, λυσο-Gb3 και των διαφόρων ισομορφών της, στο πλάσμα, τα ούρα και τα λυσοσώματα σε ένα ευρύ φάσμα κυττάρων και ιστών, συμπεριλαμβανομένου του αυτόνομου νευρικού συστήματος, των ραχιαίων ριζικών γαγγλίων, των επιθηλιακών κυττάρων των νεφρών, των κυττάρων του αγγειακού συστήματος και των μυοκαρδιακών κυττάρων. Η λυσοσωμική δυσλειτουργία οδηγεί σε δυσλειτουργία των κυτταρικών σηματοδοτικών οδών, η οποία μπορεί να διαταράξει συγκεκριμένες κυτταρικές λειτουργίες (π.χ., στα ποδοκύτταρα) ή τον μεταβολισμό του ασβεστίου, ή μπορεί να πυροδοτήσει φλεγμονώδεις οδούς .

Η μειωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία και ο μεταβολισμός ενέργειας μπορεί όχι μόνο να συμβάλλουν στην καρδιομυοπάθεια και τη νεφρική νόσο, αλλά και να διαταράσσουν την αυτοφαγία-λυσοσωμική οδό. Η συσσώρευση υποστρώματος προάγει επίσης την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τις δομικές αλλαγές στο αγγειακό σύστημα, οι οποίες συμβάλλουν σε εγκεφαλοαγγειακές και καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Μηχανισμός αιτιότητας της νόσου. Μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας. Για π.χ. ορισμένες παραλλαγές με ανωμαλία επηρεάζουν τα υπολείμματα της ενεργού θέσης (λειτουργικές παραλλαγές), ορισμένες παραλλαγές με ανωμαλία επηρεάζουν την αναδίπλωση του ενζύμου (δομικές παραλλαγές) και οι εισαγωγές/διαγραφές, η μετατόπιση πλαισίου και οι παραλλαγές χωρίς νόημα οδηγούν σε απουσία ή πολύ χαμηλή υπολειμματική δραστηριότητα α-Gal A.

Οι παραλλαγές με ανωμαλία μπορεί να οδηγήσουν σε ένα λανθασμένα αναδιπλωμένο ένζυμο με υπολειμματική δραστηριότητα α-Gal A. Τα λανθασμένα πτυχωμένα ένζυμα δεν υφίστανται κανονική επεξεργασία από τα ενδολυσοσωμικά διαμερίσματα στα λυσοσώματα και μπορεί να απομονωθούν μακριά από τα λυσοσώματα.

 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η νόσος Fabry είναι η πιο συχνή από τις διαταραχές λυσοσωμικής αποθήκευσης και προκύπτει από την ανεπαρκή δραστηριότητα του ενζύμου άλφα-γαλακτοσιδάση Α (α-Gal A), η οποία οδηγεί σε προοδευτική λυσοσωμική εναπόθεση σφαιροτριαοζυλοκεραμίδης και των παραγώγων της σε κύτταρα σε όλο το σώμα.

Η κλασική μορφή, που εμφανίζεται σε άνδρες με λιγότερο από 1% δραστηριότητα ενζύμου α-Gal A, συνήθως ξεκινά στην παιδική ηλικία ή την εφηβεία με περιοδικές κρίσεις έντονου πόνου στα άκρα (ακροπαραισθησία), εμφάνιση αγγειακών δερματικών βλαβών (αγγειοκερατώματα), ανωμαλίες εφίδρωσης (ανίδρωσία, υποίδρωσία και σπάνια υπερίδρωσία), χαρακτηριστικές θολερότητες του κερατοειδούς και του φακού και πρωτεϊνουρία. Η σταδιακή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD) εμφανίζεται συνήθως στους άνδρες κατά την τρίτη έως πέμπτη δεκαετία. Στη μέση ηλικία, οι περισσότεροι άνδρες που αντιμετωπίζονται με επιτυχία για ESKD αναπτύσσουν καρδιακή και/ή εγκεφαλοαγγειακή νόσο, μια κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Τα ετερόζυγα θήλεα συνήθως έχουν ηπιότερα συμπτώματα σε μεταγενέστερη ηλικία έναρξης από τα αρσενικά.

Σπάνια, οι γυναίκες μπορεί να είναι σχετικά ασυμπτωματικές καθ' όλη τη διάρκεια μιας φυσιολογικής ζωής ή μπορεί να έχουν συμπτώματα τόσο σοβαρά όσο αυτά που παρατηρούνται σε άνδρες με τον κλασικό φαινότυπο.

Αντίθετα, οι μορφές όψιμης έναρξης εμφανίζονται σε άνδρες με δραστηριότητα α-Gal A μεγαλύτερη από 1%. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν καρδιακή νόσο, η οποία συνήθως εμφανίζεται στην έκτη έως όγδοη δεκαετία με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιομυοπάθεια, αρρυθμία και πρωτεϊνουρία· νεφρική ανεπάρκεια, που σχετίζεται με τελικού σταδίου νεφρική νόσου (ESKD) αλλά χωρίς δερματικές αλλοιώσεις ή πόνο· ή εγκεφαλοαγγειακή νόσο που εμφανίζεται ως εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΟΣΟ FABRY

Η νόσος Fabry συνήθως επηρεάζει περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα και θα πρέπει να υποπτεύεται σε άνδρες και γυναίκες με τα ακόλουθα κλινικά χαρακτηριστικά, ιδιαίτερα εάν υπάρχουν περισσότερα από ένα:

-Αγγειακές δερματικές αλλοιώσεις (αγγειοκερατώματα-συνήθως δεν προκαλούν πόνο)

-Περιοδικές κρίσεις έντονου πόνου στα άκρα, πόνος με κάψιμο ή μυρμήγκιασμα κυρίως στα χέρια και τα πόδια (ακροπαραισθησία) ήδη από την ηλικία των 2 ετών. Η επαναλαμβανόμενη ξαφνική εμφάνιση πόνου (κρίσεις πόνου) μπορεί να είναι ήπια έως σοβαρή, μπορεί να διαρκέσει από λίγα λεπτά έως αρκετές εβδομάδες και μπορεί να συνοδεύεται από κόπωση, χαμηλό πυρετό και πόνους στις αρθρώσεις.

-Διαταραχές εφίδρωσης (υποιδρωσία, ανιδρωσία ή σπάνια υπεριδρωσία), χαμηλή  θερμοκρασία & δυσανεξία στην άσκηση, φτωχή ρύθμιση της ΑΠ & συνήθως υπόταση, μειωμένη συστολή της κόρης, γαστρεντερικά προβλήματα με πόνο και μειωμένο σχηματισμό δακρύων και σάλιου.

-Στροβιλώδης κερατοειδής (χαρακτηριστική θολερότητα του κερατοειδούς ≠ ΑΜΙΟΔΑΡΟΝΗ) και φακοειδείς θολερότητες

-Εμβοές, ίλιγγος με ζάλη και ναυτία, προοδευτική απώλεια ακοής, ειδικά στο εύρος των υψηλών τόνων, και αιφνίδια κώφωση στο ένα ή και στα δύο αυτιά.

-Ανεξήγητη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (συχνά χωρίς σημαντική απόφραξη της εκροής ή ιστορικό υψηλής αρτηριακής πίεσης) ή καρδιακή αρρυθμία, ουλώδης ιστός στο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας ως αποτέλεσμα της νόσου Fabry, οι καρδιακές επιπλοκές είναι βασική αιτία πρόωρου θανάτου, μειωμένο κλάσμα εξώθησης που συνοδεύεται από κλινικά σημεία συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε προχωρημένα στάδια της νόσου.

-Ανωμαλίες του συστήματος αγωγιμότητας (αρρυθμίες) που προκαλούνται από τη νόσο Fabry συχνά οδηγούν σε δυνητικά απειλητικές για τη ζωή αρρυθμίες. Μελέτες δείχνουν ότι περίπου το 10 έως 20% των προσβεβλημένων ατόμων χρειάζονται βηματοδότες για τη ρύθμιση της καρδιακής λειτουργίας.

-Φαινόμενο Raynaud (δευτεροπαθές Raynaud) σχετίζεται με την καρδιά και το αγγειακό σύστημα. Το φαινόμενο Raynaud και οι αγγειοσπαστικές αντιδράσεις (σπασμός και στένωση των αγγείων) είναι συχνές παρατηρήσεις σε άτομα με νόσο Fabry. Τα σημεία του φαινομένου Raynaud είναι ο αποχρωματισμός των δακτύλων των χεριών και των ποδιών, και περιστασιακά άλλων άκρων. Η αιτία του φαινομένου είναι άγνωστη, αλλά το συναισθηματικό στρες και το κρύο είναι συνηθισμένα αίτια.

-Ανεξήγητο εγκεφαλικό επεισόδιο ή Παροδικά Αγγειακά Ισχαιμικά Επεισόδια

-Κοιλιακός πόνος, ναυτία ή/και διάρροια άγνωστης αιτιολογίας σε νεαρή ενήλικη ζωή που συνάδει με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, συχνά ξεκινώντας από την παιδική ηλικία, όπου τα άτομα υποφέρουν από περιστασιακή έως χρόνια διάρροια, αέρια, φούσκωμα, κοιλιακές κράμπες, ναυτία και έμετο

-Αναπνευστικά προβλήματα : Η αποφρακτική (ΧΑΠ) και η περιοριστική πνευμονοπάθεια έχουν καταγραφεί σε υποομάδες ασθενών με νόσο Fabry- συριγμός, δύσπνοια (δυσκολία στην αναπνοή που οδηγεί σε δύσπνοια) ή βρογχίτιδα. Ο χρόνιος βήχας είναι ένα συνηθισμένο παράπονο τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Ενώ ο βήχας μπορεί να επιδεινωθεί από περιοριστική νόσο των αεραγωγών ή χρήση καπνού, μπορεί να εμφανιστεί και σε άτομα χωρίς αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

-Η δυσανεξία στην άσκηση στη νόσο Fabry συνήθως αποδίδεται σε υποιδρωσία, πνευμονική νόσο ή μυοκαρδιοπάθεια.

-Νεφρική ανεπάρκεια άγνωστης αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένης ανεξήγητης πρωτεϊνουρίας ή μικρολευκωματινουρίας

-Το οικογενειακό ιστορικό είναι συνεπές με φυλοσύνδετη κληρονομικότητα (π.χ., καμία μετάδοση από άνδρα σε άνδρα). Η απουσία γνωστού οικογενειακού ιστορικού δεν αποκλείει τη διάγνωση

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η αναγνώριση της ανεπαρκούς ενζυμικής δραστικότητας της α-Gal A στο πλάσμα, σε απομονωμένα λευκοκύτταρα ή/και σε καλλιεργημένα κύτταρα είναι η πιο αποτελεσματική και αξιόπιστη μέθοδος διάγνωσης της νόσου Fabry σε άνδρες.

Η αναγνώριση μιας ημιζυγωτικής παθογόνου παραλλαγής της GLA με μοριακή γενετική εξέταση επιβεβαιώνει τη διάγνωση σε έναν άνδρα.

Η αναγνώριση μιας ετερόζυγης παθογόνου παραλλαγής της GLA με μοριακή γενετική εξέταση επιβεβαιώνει τη διάγνωση σε ένα ετερόζυγο θήλυ.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η ERT θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για συμπτωματικά αγόρια και κορίτσια με:

-νευροπαθητικό πόνο

-παθολογική λευκωματουρία (τουλάχιστον 3 mg/mmol κρεατινίνη)

-σοβαρή γαστρεντερική εμπλοκή και κοιλιακό άλγος ή

-καρδιακή εμπλοκή.

Προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την έναρξη ERT με βάση μόνο την παρουσία αγγειοκερατώματος.

Για τα ασυμπτωματικά αγόρια, τα κριτήρια έναρξης ERT ακολουθούν επί του παρόντος την τρέχουσα Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) που υποδεικνύει την έναρξη θεραπείας από την ηλικία των 7 ή 8 ετών και άνω, ελλείψει δεδομένων σε νεότερο πληθυσμό. Ωστόσο, φαίνεται ότι τα ασυμπτωματικά αγόρια μπορεί να ωφεληθούν από μια νωρίτερη έναρξη ERT με βάση τα ακόλουθα κριτήρια:

-παρουσία μιας παθογόνου παραλλαγής GLA υπεύθυνης για τον κλασικό φαινότυπο,

-οικογενειακό ιστορικό σοβαρότητας της νόσου σε άνδρες

-μη ανιχνεύσιμη δραστικότητα AGAL-A στα λευκοκύτταρα του περιφερικού αίματος και

-lysoGb3 πλάσματος άνω των 20 nmol/L.

Προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την έναρξη ERT σε ασυμπτωματικά κορίτσια, αλλά σε κορίτσια ετερόζυγα για FD και ηλικίας 7 ετών και άνω θα πρέπει να προσφέρεται εξέταση XCI και, σε περίπτωση ασύμμετρης έκφρασης του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου GLA, να λαμβάνεται επίσης υπόψη η ERT.

Στοχευμένες θεραπείες: Θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων (ΘΥΕ) με ή χωρίς συνοδό θεραπεία (π.χ. μιγαλαστάτη) για την πρόληψη ή/και καθυστέρηση της εξέλιξης των νεφρικών, καρδιακών και εγκεφαλοαγγειακών εκδηλώσεων. Οι ειδικοί συνιστούν την έναρξη της ΘΥΕ το συντομότερο δυνατό σε όλους τους άνδρες με νόσο Fabry (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών και εκείνων με ΤΣΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού) και σε γυναίκες με κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, καθώς όλοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο νεφρικών, καρδιακών και εγκεφαλοαγγειακών επιπλοκών.

Το 2001, δύο μορφές θεραπείας υποκατάστασης ενζύμων (ERT) εγκρίθηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Και οι δύο μορφές ERT είναι θεραπείες εφ' όρου ζωής και χορηγούνται με ενδοφλέβια έγχυση κάθε δεύτερη εβδομάδα. Η αγαλσιδάση άλφα (Replagal, Shire, Cambridge, Massachusetts) έχει εγκριθεί για παιδιά και εφήβους ηλικίας 7 ετών και άνω σε δόση 0,2 mg/kg.

Η αγαλσιδάση βήτα (Fabrazyme, Sanofi‐Genzyme) έχει εγκριθεί για παιδιά και εφήβους ηλικίας 8 ετών και άνω σε δόση 1,0 mg/kg. Μέχρι σήμερα, η αγαλσιδάση βήτα είναι η μόνη ERT που έχει εγκριθεί από τον FDA για FD.

Μια πρόσφατη ανασκόπηση της Cochrane σχετικά με στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δείχνει ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία ERT μειώνει την Gb3 στο πλάσμα και βελτιώνει την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τον πόνο. Η ανασκόπηση της Cochrane συμπληρώθηκε από μια συγκεντρωτική ανάλυση μελετών ομάδων και έδειξε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν αγαλσιδάση βήτα είχαν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών, νεφρικών και εγκεφαλοαγγειακών συμβαμάτων από τους ασθενείς που δεν λάμβαναν ERT.

 Διάφορες ανοιχτές μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ERT σε παιδιά: Η θεραπεία ERT μειώνει τη συσσώρευση Gb3 στους ιστούς, το πλάσμα και τα ούρα και βελτιώνει τον πόνο και τα γαστρεντερικά συμπτώματα καθώς και την ποιότητα ζωής, την ενέργεια και τα επίπεδα δραστηριότητας.

Μια μακροχρόνια μελέτη για την αποτελεσματικότητα της ERT σε ενήλικες ανέφερε ποσοστό 10ετούς επιβίωσης 94% και οι περισσότεροι ασθενείς (81%) δεν είχαν σοβαρά κλινικά συμβάντα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Οι νεότεροι ασθενείς (μέση ηλικία έναρξης της αγαλσιδάσης βήτα: 25 έτη) επέδειξαν το μεγαλύτερο όφελος από την ERT, και η νεφρική επιδείνωση ήταν πιο αργή σε αυτούς τους ασθενείς, γεγονός που υποδηλώνει ότι η έγκαιρη έναρξη της ERT θα μπορούσε να επιβραδύνει ή ακόμα και να αποτρέψει τη νεφρική επιδείνωση.

Ένα επιπλέον φάρμακο, η φαρμακολογική συνοδός μιγαλαστάτη, εγκρίθηκε στην ΕΕ το 2016 και στις ΗΠΑ το 2018. Η μιγαλαστάτη είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας της AGAL-A, ο οποίος, όταν συνδέεται σε υπο-ανασταλτικές συγκεντρώσεις, διορθώνει το σφάλμα αναδίπλωσης ορισμένων παραλλαγών GLA με παρερμηνεία, διευκολύνοντας έτσι την κανονική κυκλοφορία της AGAL-A από το ενδοπλασματικό δίκτυο μέσω του Golgi στο λυσόσωμα. Μόλις βρεθεί στο λυσόσωμα, το σύμπλοκο αποσυνδέεται, αφήνοντας τη λειτουργική AGAL-A να αποικοδομήσει το συσσωρευμένο υπόστρωμα. Στη δοκιμή φάσης III FACETS (NCT00925301), η μιγαλαστάτη δεν πέτυχε το κύριο τελικό σημείο της έναντι του εικονικού φαρμάκου. Μετά από 24 μήνες θεραπείας, σε μια post hoc ανάλυση του τροποποιημένου πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας (ITT), η μιγαλαστάτη συσχετίστηκε με σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας και βελτίωση του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας σε ενήλικες ασθενείς με FD και επιδεκτικές παραλλαγές GLA. Η μιγαλαστάτη, της οποίας η ένδειξη περιορίζεται σε ενήλικες ασθενείς με Fabry με επιδεκτικές παραλλαγές GLA, δεν έχει εγκριθεί επί του παρόντος σε παιδιά κάτω των 16 ετών, ελλείψει παιδιατρικών δεδομένων.

Υποστηρικτική φροντίδα:

-Διφαινυλυδαντοΐνη, καρβαμαζεπίνη ή γκαμπαπεντίνη για τη μείωση του πόνου (ακροπαραισθησία).

-Ασπιρίνη, υπολιπιδαιμικοί παράγοντες και έλεγχος της αρτηριακής πίεσης για καρδιακή ισχαιμία.

-Ασπιρίνη ή/και άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες μπορεί να συνιστώνται για την προφύλαξη από εγκεφαλικό επεισόδιο.

-Αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας.

-Χρόνια αιμοκάθαρση ή/και μεταμόσχευση νεφρού για ΤΣΝΝ.

-Αποκατάσταση και ακουστικά βαρηκοΐας για ακουστικά και αιθουσαία συμπτώματα.

-Διαχείριση ψυχιατρικών εκδηλώσεων από ψυχολόγο.

 Παρακολούθηση:

-Ετήσια αξιολόγηση για αγγειοκερατώματα, ακροπαραισθησία, ανωμαλίες εφίδρωσης και γαστρεντερικές, πνευμονικές και αγγειακές εκδηλώσεις·

-Ετήσια καρδιολογική αξιολόγηση με ΗΚΓ και ηχοκαρδιογράφημα όπως συνιστάται από καρδιολόγο από την ηλικία των 18 ετών στους άνδρες

-Εξαμηνιαίες καρδιολογικές αξιολογήσεις στις γυναίκες από την ηλικία των 18 ετών·

-Ετήσια νευρολογική αξιολόγηση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου/μαγνητική τομογραφία κάθε δύο έως τρία χρόνια ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών

 -Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένου του αζώτου ουρίας αίματος, της κρεατινίνης και της ανάλυσης ούρων ετησίως ή συχνότερα ανάλογα με τις ανάγκες·

-Ετήσιες ακοολογικές αξιολογήσεις σε άνδρες ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών και εξαμηνιαίως στις γυναίκες

-Ψυχολογική αξιολόγηση ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών ετησίως ή συχνότερα ανάλογα με τις ανάγκες.

Παράγοντες/περιστάσεις που πρέπει να αποφεύγονται:

-Κάπνισμα.

-Η αμιοδαρόνη μπορεί να έχει ή να μην έχει επιβλαβείς επιδράσεις σε άτομα με νόσο Fabry· τα στοιχεία είναι ανεπαρκή.

Αξιολόγηση συγγενών που διατρέχουν κίνδυνο:

Πρώιμη αναγνώριση των προσβεβλημένων ανδρών και γυναικών συγγενών μέσω μοριακής γενετικής εξέτασης (εάν είναι γνωστή η παθογόνος παραλλαγή του GLA στην οικογένεια) ή, μόνο σε άνδρες, μέτρηση της ενζυμικής δραστηριότητας της α-Gal A (εάν η παθογόνος παραλλαγή του GLA στην οικογένεια δεν είναι γνωστή) προκειμένου να ξεκινήσει η κατάλληλη αντιμετώπιση το συντομότερο δυνατό στα προσβεβλημένα άτομα.

 

GM2 ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΙΣ

Οι γαγγλιοσιδώσεις GM2 περιλαμβάνουν:  τη νόσο Tay-Sachs και τη νόσο Sandhoff.

ΑΙΤΙΑ

Καθεμία από αυτές προκύπτει από ανεπάρκεια της δραστικότητας της β-εξοσαμινιδάσης και λυσοσωμική συσσώρευση γαγγλιοσιδών GM2, ιδιαίτερα στο ΚΝΣ.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Και οι δύο διαταραχές έχουν ταξινομηθεί σε:

-βρεφικές

-νεανικές

-ενήλικου τύπου

με βάση την ηλικία έναρξης και τα κλινικά χαρακτηριστικά.

β-ΕΞΟΣΑΜΙΝΙΔΑΣΗ

Η β-εξοσαμινιδάση εμφανίζεται ως 2 ισοένζυμα:

-β-εξοσαμινιδάση Α, η οποία αποτελείται από 1 α και 1 β υπομονάδα

-β-εξοσαμινιδάση Β, η οποία έχει 2 β υπομονάδες.

Η ανεπάρκεια της β-εξοσαμινιδάσης Α προκύπτει από μεταλλάξεις στην α υπομονάδα και προκαλεί νόσο Tay-Sachs, ενώ οι μεταλλάξεις στην β υπομονάδα έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπάρκεια και των β-εξοσαμινιδασών Α και Β και προκαλούν νόσο Sandhoff.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Και τα δύο είναι αυτοσωμικά υπολειπόμενα χαρακτηριστικά, με τη νόσο Tay-Sachs να είναι πιο συχνή στον εβραϊκό πληθυσμό Ασκενάζι, στον οποίο η συχνότητα φορέων είναι περίπου 1 στους 25.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 50 μεταλλάξεις. Οι περισσότερες σχετίζονται με τις βρεφικές μορφές της νόσου. Τρεις μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν >98% των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων μεταξύ των Εβραίων Ασκενάζι φορέων της νόσου Tay-Sachs, συμπεριλαμβανομένου ενός αλληλόμορφου που σχετίζεται με την ενήλικη μορφή. Οι μεταλλάξεις που προκαλούν τις υποξείες ή τις ενήλικες μορφές έχουν ως αποτέλεσμα ενζυμικές πρωτεΐνες με υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα, τα επίπεδα των οποίων συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Νόσος Tay-Sachs

Οι ασθενείς με τη βρεφική μορφή της νόσου Tay-Sachs έχουν κλινικές εκδηλώσεις στη βρεφική ηλικία, όπως απώλεια κινητικών δεξιοτήτων, αυξημένη αντίδραση ξαφνιάσματος και κερασόχροη κηλίδα του αμφιβληστροειδούς (βλ. Πίνακα 104.15). Τα προσβεβλημένα βρέφη συνήθως αναπτύσσονται κανονικά μέχρι την ηλικία των 4-5 μηνών, όταν παρατηρείται μειωμένη οπτική επαφή και υπερβολική αντίδραση ξαφνιάσματος στον θόρυβο (υπερακουσία). Μπορεί να αναπτυχθεί μακροκεφαλία, η οποία δεν σχετίζεται με υδροκέφαλο. Στο 2ο έτος της ζωής, αναπτύσσονται επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες μπορεί να είναι ανθεκτικές στην αντισπασμωδική θεραπεία.

Η νευροεκφύλιση είναι αμείλικτη, με τον θάνατο να επέρχεται μέχρι την ηλικία των 4 ή 5 ετών.

Οι νεανικές και οι μεταγενέστερες μορφές εμφανίζονται αρχικά με αταξία και δυσαρθρία και μπορεί να μην σχετίζονται με κερασόχροη κηλίδα.

Νόσος Sandhoff

Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου Sandhoff είναι παρόμοιες με εκείνες της νόσου TaySachs. Τα βρέφη με νόσο Sandhoff έχουν ηπατοσπληνομεγαλία, καρδιακή εμπλοκή και ήπιες οστικές ανωμαλίες. Η νεανική μορφή αυτής της διαταραχής εμφανίζεται ως αταξία, δυσαρθρία και νοητική επιδείνωση, αλλά χωρίς σπλαχνική συμμετοχή ή κερασόχροη  κηλίδα.

Δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία για τη νόσο TaySachs ή τη νόσο Sandhoff, αν και αξιολογούνται πειραματικές προσεγγίσεις.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της βρεφικής νόσου Tay-Sachs και της νόσου Sandhoff συνήθως τίθεται σε:

- ένα βρέφος

-με νευρολογικά χαρακτηριστικά και

-κερασόχροη κηλίδα.

Η οριστική διάγνωση γίνεται με τον προσδιορισμό της δραστηριότητας της β-εξοσαμινιδάσης Α και Β στα περιφερικά λευκοκύτταρα. Οι 2 διαταραχές διακρίνονται με την ενζυμική δοκιμασία, επειδή στη νόσο Tay-Sachs μόνο το ισοένζυμο β-εξοσαμινιδάσης Α είναι ανεπαρκές, ενώ στη νόσο Sandhoff τόσο τα ισοένζυμα β-εξοσαμινιδάσης Α όσο και Β είναι ανεπαρκή.

Οι κυήσεις υψηλού κινδύνου και για τις δύο διαταραχές μπορούν να διαγνωστούν προγεννητικά με τον προσδιορισμό των επιπέδων ενζύμων σε εμβρυϊκά κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοπαρακέντηση ή δειγματοληψία χοριακών λαχνών.

Η ταυτοποίηση φορέων σε οικογένειες είναι επίσης δυνατή με τον προσδιορισμό των β-εξοσαμινιδασών Α και Β. Πράγματι, για τη νόσο Tay-Sachs, συνιστάται ο έλεγχος φορέων όλων των ζευγαριών στα οποία τουλάχιστον 1 μέλος είναι εβραϊκής καταγωγής Ασκενάζι πριν από την έναρξη της εγκυμοσύνης για τον εντοπισμό ζευγαριών που διατρέχουν κίνδυνο. Αυτές οι μελέτες μπορούν να διεξαχθούν με τον προσδιορισμό του επιπέδου δραστηριότητας της β-εξοσαμινιδάσης Α στα περιφερικά λευκοκύτταρα ή στο πλάσμα. Θα πρέπει επίσης να διεξάγονται μοριακές μελέτες για τον εντοπισμό του ακριβούς μοριακού ελαττώματος σε ενζυματικά ταυτοποιημένους φορείς, ώστε να επιτρέπεται η πιο συγκεκριμένη ταυτοποίηση των φορέων στην οικογένεια και να επιτρέπεται η προγεννητική διάγνωση σε ζευγάρια υψηλού κινδύνου, τόσο με ενζυματικούς όσο και με γονότυπικους προσδιορισμούς. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου Tay-Sachs έχει μειωθεί σημαντικά από την εισαγωγή προγραμμάτων διαλογής φορέων στον εβραϊκό πληθυσμό των Ασκενάζι. Ο νεογνικός έλεγχος μπορεί να είναι εφικτός με τη μέτρηση συγκεκριμένων γλυκοσφιγγολιπιδικών δεικτών ή των σχετικών ενζυματικών δραστηριοτήτων σε αποξηραμένες κηλίδες αίματος.

ΟΞΕΙΑ ΒΡΕΦΙΚΗ GM2

Από τους τρεις υποτύπους, η οξεία βρεφική νόσος εμφανίζεται με αμελητέα υπολειμματική δραστικότητα β-εξοζαμινιδάσης Α, παρουσιάζοντας έτσι τα πιο σοβαρά κλινικά σημεία και συμπτώματα, όπως :

-προοδευτική αδυναμία

-υπερβολική αντίδραση ξαφνιάσματος

-χαρακτηριστικές κερασόχροες κηλίδες.

Το βρέφος μπορεί να φαίνεται φυσιολογικό ή ελαφρώς υποτονικό κατά τη γέννηση.

Στους 6 έως 8 μήνες τα βρέφη εμφανίζουν στασιμότητα (plateau).

Στη συνέχεια εμφανίζουν απώλεια οροσήμων με αδυναμία να κάθονται ή να κυλούν από τη μία πλευρά στην άλλη.

Μέχρι τους 18 μήνες, οι σπασμοί, οι μυοκλονικές κράμπες και η προοδευτική μακροκεφαλία που προκύπτουν από τον αντιδραστικό πολλαπλασιασμό των εγκεφαλικών νευρογλοιακών κυττάρων είναι συχνές.

Η απώλεια προηγουμένως αποκτημένων δεξιοτήτων, όπως η κατάποση, σε συνδυασμό με σοβαρή επιδείνωση κατά το δεύτερο έτος της ζωής, συνήθως οδηγεί σε θάνατο μεταξύ των ηλικιών δύο και τριών ετών.

Με βελτιωμένη υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της επιθετικής χρήσης πνευμονικής φροντίδας και της τοποθέτησης σωλήνα γαστροστομίας, τα παιδιά με βρεφικό σύνδρομο GM2 επιβιώνουν πλέον έως την ηλικία των 5 έως 7 ετών.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Τα νευρολογικά συμπτώματα και η ταχεία εξέλιξη της νόσου συχνά μπορούν και έχουν λανθασμένες διαγνώσεις, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Canavan, των βρεφικών νευρωνικών κηροειδών λιποφουσκινώσεων, της βρεφικής νόσου Alexander, της γαγγλιοσιδώσεως GM1 τύπου 1, της βλεννολιπιδίωσης τύπου II, της σιαλιδώσεως τύπου 2, της νόσου Gaucher τύπου 2 και της νόσου Niemann-Pick τύπου Α.

ΝΕΑΝΙΚΕΣ ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΙΣ GM2

Οι νεανικές γαγγλιοσιδώσεις GM2, η λιγότερο συχνή από τις τρεις υποκατηγορίες, εκδηλώνονται με φυσιολογική πρώιμη ανάπτυξη ακολουθούμενη από διακοπή της απόκτησης νέων δεξιοτήτων μέχρι την ηλικία των 3 έως 5 ετών, ακολουθούμενη από απώλεια ορόσημων και προοδευτική παρακμή. Μέχρι το τέλος της πρώτης δεκαετίας της ζωής, τα παιδιά αναπτύσσουν δυσφαγία, σπαστικότητα και μείωση της οπτικής οξύτητας. Η σοβαρή επιδείνωση των κινητικών δεξιοτήτων, συμπεριλαμβανομένης της αδυναμίας κατάποσης και της απεγκεφαλικής στάσης, οδηγεί σε θάνατο, συνήθως από εισρόφηση, στη δεύτερη δεκαετία.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Οι ταχέως εξελισσόμενες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, όπως η νόσος Gaucher τύπου 3, οι γαγγλιοσιδώσεις GM1 τύπου 2, η νόσος Canavan, η σιαλίδωση τύπου II, η βρεφική νόσος Alexander, οι κηροειδείς λιποφουσκινώσεις, η νεανική νόσος Niemann-Pick C (NPC) και η σπονδυλοπαρεγκεφαλιδική αταξία πρώιμης έναρξης, μεταξύ άλλων, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στις διαφορικές διαγνώσεις των νεανικών γαγγλιοσιδώσεων GM2.

ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΙΣ GM2

Οι νόσοι Tay-Sachs όψιμης έναρξης (LOTS) και οι νόσοι Sandhoff όψιμης έναρξης (LOSD), που συλλογικά αναφέρονται ως γαγγλιοσιδώσεις GM2 όψιμης έναρξης, έχουν συμπτώματα που εμφανίζονται στα τέλη της εφηβείας και μετά. Η LOTS και η LOSD έχουν τη μεγαλύτερη κλινική μεταβλητότητα στην παρουσίαση και την εξέλιξη όλων των γαγγλιοσιδώσεων GM2. Ενώ η LOTS και η LOSD θεωρούνται σε μεγάλο βαθμό αδιακρίτως μεταξύ τους από κλινικής άποψης, ορισμένα χαρακτηριστικά, που προκύπτουν από μεγαλύτερες παρατηρήσεις ομάδων ασθενών, υποδηλώνουν ότι ορισμένες πτυχές του φάσματος της νόσου μπορεί να είναι πιο συχνές σε μία μορφή της νόσου από ό,τι στην άλλη. Για παράδειγμα, η εμφάνιση ψύχωσης είναι σπάνια στη νόσο Sandhoff, ενώ τα πρώιμα αισθητηριακά συμπτώματα είναι σπάνια στη νόσο Tay-Sachs όψιμης έναρξης.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Στα πρώιμα στάδια της νόσου, καταστάσεις που θα μπορούσαν να μοιάζουν με γαγγλιοσιδώσεις GM2 όψιμης έναρξης, μπορεί να περιλαμβάνουν νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA), αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), σπινοπαρεγκεφαλιδικές αταξίες (SCAs), αταξία Friedreich (FA), σιαλίδωση τύπου Ι, νωτιαία προμηκική μυϊκή ατροφία (SBMA), NPC ενηλίκων και πρωτοπαθείς ψυχιατρικές διαγνώσεις

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ των GM2 ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΩΝ

Η νευροεκφυλιστική φύση των γαγγλιοσιδώσεων GM2 αποδεικνύεται από

-την προοδευτική φύση των ελλειμμάτων που σχετίζονται με τη νόσο

-την εξέλιξη των ανωμαλιών της μαγνητικής τομογραφίας του εγκεφάλου και

-τα παθολογικά ευρήματα στο ΚΝΣ των προσβεβλημένων ασθενών.

Η χαμηλή ή απούσα ενζυμική δραστηριότητα της β-εξοζαμινιδάσης, που προκύπτει από την απουσία ή την ανεπάρκεια των γονιδιακών προϊόντων HEXA ή HEXB (οι α ή β υπομονάδες του ενζύμου β-εξοζαμινιδάσης Α), βρίσκεται αναμφισβήτητα στη ρίζα της παθοφυσιολογίας της νόσου. Η άπεπτη γαγγλιοσίδη GM2, ένα ενδιάμεσο σφιγγολιπίδιο στη σύνθεση και την αποικοδόμηση των ανώτερων γαγγλιοσιδών του εγκεφάλου, συσσωρεύεται σε διάφορους ιστούς του σώματος, αλλά κυρίως στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, της μικρογλοίας και της νευρογλοίας. Στους νευρώνες, οδηγεί σε διακριτά μεμβρανώδη κυτταροπλασματικά σωμάτια (MCBs), σωματια δίκην ζέβρας και ηλεκτρονιακά πυκνές εναποθέσεις λιποφουσκίνης. Η κυτταροπλασματική συσσώρευση αυτών των ανώμαλων δομών στον εγκέφαλο των ασθενών και σε ζωικά μοντέλα γαγγλιοσιδώσεων GM2, δίνει στους νευρώνες την χαρακτηριστική διογκωμένη εμφάνισή τους  Λόγω των διακυμάνσεων στην ηλικία έναρξης και τον ρυθμό εξέλιξης, η έκταση και ο τύπος των νευροπαθολογικών ευρημάτων θα μπορούσαν να διαφέρουν. Για παράδειγμα, οι νευροπαθολογικές περιγραφές της πρώιμης έναρξης της νόσου συσχετίζουν οίδημα και πάχυνση των λεπτομηνίγγων που σχηματίζουν ένα πλέγμα πολλαπλασιαζόμενων ινοβλαστών και μακροφάγων και φλοιώδη ατροφία που εμφανίζεται κατά το πρώτο έτος της ζωής. Οι νευρώνες αρχίζουν να χάνουν το χαρακτηριστικό τους σχήμα καθώς τα κυτταροπλασματικά κοκκία διευρύνονται και πολλαπλασιάζονται με αποθήκευση GM2.

Μεταξύ 15 και 24 μηνών, το οίδημα της λευκής ουσίας οδηγεί σε συμπίεση των πλάγιων κοιλιών και το βάρος του εγκεφάλου αρχίζει να αυξάνεται. Ο πολλαπλασιασμός των μακροφάγων και των αντιδραστικών αστροκυττάρων σχετίζεται με μείωση του αριθμού των νευρώνων. Μέχρι την ηλικία των δύο ετών υπάρχει σημαντική αύξηση στο μέγεθος του εγκεφάλου και οίδημα των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Η συσσώρευση λιπιδίων στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς συμβάλλει στη χαρακτηριστική κόκκινη κερασόχροη κηλίδα.

Σε νόσο όψιμης έναρξης, η κατανομή και το μέγεθος της συσσώρευσης μπορεί να είναι αραιά, με ανατομικές δομές όπως ο νωτιαίος μυελός και η παρεγκεφαλίδα να εμφανίζονται περισσότερο επηρεασμένες από τον χρόνο της νεκροψίας, ενώ άλλες περιοχές μπορεί να είναι σχετικά προστατευμένες.

 

 ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ

Το φάσμα της μοριακής παθολογίας, η οποία αποτελεί συνάρτηση όλων των πιθανών διαλληλικών συνδυασμών γνωστών παθογόνων "μηδενικών" και "λανθασμένων" αλληλόμορφων, αντικατοπτρίζεται άμεσα στον βαθμό της υπολειμματικής ενζυμικής δραστηριότητας. Η υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα επηρεάζει την έναρξη της νόσου και, σε μεγάλο βαθμό, την κλίση της εξέλιξης της νόσου. Τα χρονικά εξαρτώμενα πειράματα γονιδιακής έκφρασης ανακεφαλαιώνουν ορισμένες πτυχές του φαινοτύπου της ανθρώπινης νόσου. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι οι νευρώνες, η μικρογλοία και τα ολιγοδενδροκύτταρα εξαρτώνται από την «ικανότητα» αποικοδόμησης της λυσοσωμικής GM2 για την κανονική τους λειτουργία σε διεργασίες που περιλαμβάνουν λιπιδική σηματοδότηση, συναρμολόγηση μεμβράνης, ανακύκλωση και ρύθμιση της μεμβράνης, αξονική και δενδριτική βλάστηση, συναπτικό κλάδεμα και αξονική μυελίνωση. Αυτά τα γεγονότα είναι κρίσιμα όχι μόνο κατά τη διάρκεια της κύησης και στα πρώτα χρόνια της ζωής, αλλά και στη διαδικασία ωρίμανσης του εγκεφάλου, της μάθησης, της προσαρμογής και της ρύθμισης της κατάστασης σε φυσιολογική και μη φυσιολογική γήρανση.

Τα μικρογλοιακά κύτταρα προκύπτουν αρκετά νωρίς κατά την ανάπτυξη από προγόνους στον εμβρυϊκό λεκιθικό σάκο. Τα μικρογλοιακά κύτταρα αποικίζουν το αναπτυσσόμενο νευρικό σύστημα και επιμένουν στον ενήλικο εγκέφαλο. Ενώ τα μικρογλοιακά κύτταρα μοιάζουν πολύ με τα περιφερειακά μακροφάγα στις κυτταρικές τους ιδιότητες και στον ρόλο τους ως μόνιμα μακροφάγα που συλλέγουν υπολείμματα, επιτηρούν παθογόνα κ.λπ., στην «μη διεγερμένη» τους κατάσταση, τα μικρογλοία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ΚΝΣ, την αγγειογένεση, την ωρίμανση και την ομοιόσταση. Οι διάφοροι κυτταρικοί δείκτες και το μεταγραφικό προφίλ της μικρογλοίας μπορούν να μεταβούν γρήγορα από την «μη διεγερμένη» σε μια προφλεγμονώδη «διεγερμένη» κατάσταση. Αυτή η αλλαγή συνοδεύεται από μια πληθώρα γεγονότων, όπως α) γύρους αντιγραφής (πολλαπλασιασμός μικρογλοίας), β) μορφολογικές αλλαγές από ακτινωτή εμφάνιση σε αμοιβαδοειδή (μακροφάγα) κύτταρα οπλισμένα με την ικανότητα να απελευθερώνουν κυτοκίνες όπως TNF άλφα, μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα (TGF βήτα1) και ιντερλευκίνη 1 βήτα (IL1 βήτα) [60], γ) έκφραση προφλεγμονωδών δεικτών στο ΚΝΣ (MHC κατηγορίας II, CD68, CD11b (CR3), 7/4, F4/80, νιτροτυροσίνη, CD4 και CD), δ) άσκηση χημειοταξίας, ε) εκτέλεση παρουσίασης αντιγόνου σε άλλα προφλεγμονώδη κύτταρα και στ) διακοπή της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε αντίθεση με το τυπικό μεταγραφικό προφίλ της «μη διεγερμένης» μικρογλοίας, η οποία «απενεργοποιείται» γρήγορα μετά από μικρογλοιακή διέγερση, το υψηλό μεταγραφικό προφίλ HexB στην «μη διεγερμένη» μικρογλοία παραμένει αυξημένο σε «διεγερμένη» κατάσταση, υποδεικνύοντας ότι η μικρογλοιακή ικανότητα GM2 είναι σχετική σε διάφορα στάδια της μικρογλοιακής λειτουργίας στα ζώα.

Ο φλοιώδης ιστός από ασθενείς με πρώιμης έναρξης νόσους Tay-Sachs και Sandhoff αποκαλύπτει μεταγραφικά προφίλ συμβατά με την ενεργοποίηση της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης αντιγόνων ιστοσυμβατότητας τάξης II, της προφλεγμονώδους κυτοκίνης οστεοποντίνης και συστατικών του συμπληρώματος, μεταξύ άλλων. Αυτά τα ευρήματα συσχετίζονται καλά με άλλες πειραματικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα. Ο μικρογλοιακός πολλαπλασιασμός χρησιμεύει για την ενίσχυση και τη διαιώνιση της φλεγμονής. Η ίδια η φλεγμονή απειλεί άλλους κύτταρικούς τύπους. Υπάρχει μια καλά χορογραφημένη αλληλεπίδραση μεταξύ μικρογλοίας και ολιγοδενδροκυττάρων και αυτή η αλληλεπίδραση φαίνεται να μην ρυθμίζεται στα μοντέλα γαγγλιοσιδώσεων GM2. Οι ανωμαλίες στα λιπίδια που σχετίζονται με τη μυελίνη φαίνεται να προηγούνται άλλων κυτταρικών συμβάντων στο μοντέλο ποντικού Sandhoff. Η διαταραχή των ολιγοδενδροκυττάρων επηρεάζει τη μυελίνωση κατά την ανάπτυξη και η ενεργοποιημένη μικρογλοιακή απόκριση μπορεί, από μόνη της, να προάγει την απομυελίνωση. Η ελλειμματική ή διαταραγμένη αξονική μυελίνωση από ολιγοδενδροκύτταρα ασκεί αρνητικές επιπτώσεις στη σταθερότητα του άξονα και συμβάλλει στην αξονική διατομή και την ανάδρομη νευρωνική εκφύλιση. Τα ζωικά μοντέλα έχουν διαδραματίσει θεμελιώδη ρόλο στην κατανόηση της παθογένεσης των γαγγλιοσιδώσεων GM2 και έχουν βοηθήσει στην εννοιολογική σύλληψη και ανάπτυξη θεραπειών. Για παράδειγμα, η εργασία των Wada et al. σε συμπτωματικά ποντίκια Sandhoff κατέδειξε επίσης μια πρώιμη και ισχυρή αποπτωτική νευρωνική υπογραφή στις ουραίες περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, καθώς και μια εξέχουσα απόκριση ενεργοποίησης μικρογλοίας και μέρος αυτής της απόκρισης βελτιώνεται με μεταμόσχευση μυελού των οστών (BMT). Η παραγωγή μοντέλων ποντικών Tay-Sachs μέσω στοχευμένης διακοπής του γονιδίου HexA σε εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα έχει δείξει χαρακτηριστικά βιοχημικά και νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου Tay-Sachs. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιελάμβαναν την απώλεια της δραστικότητας της β-εξοζαμινιδάσης Α και τη συλλογή γαγγλιοσιδίου GM2 που παρατηρείται σε χαρακτηριστικά MCBs με τρόπο εξαρτώμενο από την ηλικία. Ωστόσο, αυτά τα ζώα δεν έχουν τον πρωτότυπο πρώιμο σοβαρό φαινότυπο της βρεφικής ανεπάρκειας β-εξοζαμινιδάσης Α. Αυτή η διαφορά μεταξύ των μοντέλων ποντικών με έλλειψη HexB (Sandhoff) και HexA (Tay-Sachs) εξηγείται από την ικανότητα των ποντικών με έλλειψη HexA να καταβολίζουν την αποθηκευμένη γαγγλιοσίδη GM2 χρησιμοποιώντας σιαλιδάση(-ες) για την απομάκρυνση του σιαλικού οξέος και τον σχηματισμό του γλυκολιπιδίου GA2, το οποίο υποβάλλεται περαιτέρω σε επεξεργασία από τη β-εξοζαμινιδάση Β. Δημιουργώντας ένα ποντίκι διπλά μηδενικής δράσης (HexA / Neu3 / ), οι σοβαρές πτυχές της νόσου του βρεφικού Tay-Sachs ανακεφαλαιώνονται πολύ καλύτερα, χρησιμεύοντας ως κατάλληλο μοντέλο για προκλινικές μελέτες σοβαρού Tay-Sachs.

Ο τρόπος με τον οποίο διάφορες κυτταρικές σειρές αλληλεπιδρούν και συμβάλλουν στη νευροεκφύλιση παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον για την κατανόηση της διαδικασίας της νόσου και την αποκάλυψη πιθανών θεραπευτικών ευκαιριών.

Η ιστολογική ανάλυση και η ανάλυση γονιδιακής έκφρασης αποκάλυψαν ότι μια ανώμαλη υπερρύθμιση της ενεργοποίησης της μικρογλοίας προηγήθηκε του νευρωνικού κυτταρικού θανάτου. Τα μεταλλαγμένα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών σε μια προσπάθεια επαναπληθυσμού με ικανή μικρογλοία κατέστειλαν την εκρηκτική ενεργοποίηση της μικρογλοίας και επιβράδυναν τον νευρωνικό κυτταρικό θάνατο. Σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο Sandhoff, η διέγερση του ανοσοποιητικού υποδοχέα FcRγ έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη της αστρογλοίωσης κατά την πρώιμη φάση της νόσου και υποδηλώνει ότι παράγοντες που στοχεύουν αυτόν τον υποδοχέα θα μπορούσαν να προσφέρουν θεραπευτικές ευκαιρίες στις γαγγλιοσιδώσεις GM2.

Ενώ οι επιδράσεις της ανεπάρκειας της β-εξοζαμινιδάσης Α στην ανάπτυξη και την επακόλουθη εξέλιξη της νόσου δεν είναι πλήρως κατανοητές, τα ανθρώπινα εγκεφαλικά οργανοειδή που προέρχονται από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) έχουν αποτελέσει μια χρήσιμη οδό για τη μελέτη των αλλαγών στη νευρική διαφοροποίηση. Τα εγκεφαλικά οργανοειδή που μοντελοποιούν τη νευρική διαφοροποίηση σε βρεφική νόσο  Sandhoff απεικόνισε αύξηση στη συσσώρευση γαγγλιοσιδών GM2, αυξημένο όγκο των ίδιων των οργανοειδών σε σύγκριση με τα οργανοειδή ελέγχου, αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μειωμένη νευρωνική διαφοροποίηση. Οι νευροαναπτυξιακές αλλοιώσεις ανακεφαλαιώνονται επίσης στο μοντέλο ζεβρόψαρου με γαγγλιοσιδώσεις GM2, που δείχνει αυξημένες λυσοσωμικές κηλίδες στην ακτινωτή γλοία, μειωμένη κινητική δραστηριότητα και αυξημένη απόπτωση. Η δυναμική της φυσιολογικής δενδριτογένεσης των πυραμιδικών κυττάρων του φλοιού διαταράσσεται σε μοντέλα γαγγλιοσιδώσεων GM2, με αποτέλεσμα μορφολογική διαταραχή στον άξονα (μεγανευρίτες) και σχηματισμό έκτοπων συναπτικών ακανθών. Η οργάνωση της φλοιώδους στιβάδας στο μοντέλο ποντικού της νόσου Sandhoff είναι ανώμαλη

 

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΛΟΓΟΥ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΝΕΥΡΟΑΝΑΠΤΥΞΙΑΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

 

Οι διαταραχές λόγου που σχετίζονται με νευροαναπτυξιακά σύνδρομα είναι μια ιδιαίτερη κατηγορία, καθώς η αδυναμία έκφρασης (ή/και κατανόησης) λόγου εντάσσεται συχνά μέσα σε ένα ευρύτερο φάσμα γνωσιακών, κινητικών ή κοινωνικών δυσκολιών, και συνδέεται με συγκεκριμένες γενετικές ή χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

Βασικά χαρακτηριστικά

-Συνήθως υπάρχει καθυστέρηση λόγου και ομιλίας ήδη από τη βρεφική ηλικία.

-Η διαταραχή μπορεί να είναι εκφραστική, δεκτική, φωνολογική ή πραγματολογική.

-Η αδυναμία λόγου συχνά συνυπάρχει με αναπτυξιακή καθυστέρηση, δυσπραξία, υποτονία, δυσμορφίες ή επιληψία.

-Η γλωσσική εικόνα συχνά βοηθά στη διαφοροδιάγνωση μεταξύ συνδρόμων.

Επιλεγμένα σύνδρομα και η σχέση τους με τον λόγο

Σύνδρομο	Χαρακτηριστικά λόγου	Άλλα κλινικά στοιχεία
Fragile X	Καθυστερημένη έναρξη, γλωσσική επανάληψη, ηχολαλία, φτωχός συντακτικός λόγος	Διανοητική καθυστέρηση (ειδικά στα αγόρια), κοινωνική φοβία, υπερκινητικότητα
Rett (μόνο κορίτσια)	Απώλεια λόγου μετά από φυσιολογική ανάπτυξη (~1–1.5 έτους), σιωπή, ήχοι αλλά όχι λειτουργικός λόγος	Αυτιστικά στοιχεία, στερεοτυπίες χειρών, μικροκεφαλία
Sotos	Καθυστέρηση λόγου, βραδύτητα στην εκφορά, προβλήματα κατανόησης	Μακροκεφαλία, υπερανάπτυξη, ήπια έως μέτρια νοητική καθυστέρηση
Williams	Καλή εκφραστική ικανότητα (αν και επιφανειακή), χαμηλή κατανόηση και οργάνωση λόγου	Εξωστρέφεια, καρδιολογικά προβλήματα (στένωση υπεραορτικής), χαρακτηριστικά προσώπου
Angelman	Πολύ σοβαρή έκπτωση εκφραστικού λόγου — σχεδόν πλήρης απουσία	Χαμόγελο, αταξία, σπασμοί, διαταραχές ύπνου
Κλασικός αυτισμός / ASD	Παρουσία ηχολαλίας, μονότονος ή "ρομποτικός" λόγος, φτωχή κοινωνική χρήση	Κοινωνική απόσυρση, περιορισμένα ενδιαφέροντα
SYNGAP1	Απουσία λόγου ή περιορισμένος λεξιλόγιο, διαταραχές κατανόησης	Επιληψία, υποτονία, αναπτυξιακή καθυστέρηση
FOXP1/FOXP2 μεταλλάξεις	Εκφραστική δυσπραξία, προβλήματα με άρθρωση και σύνταξη	Νοητική υστέρηση, κοινωνικά χαρακτηριστικά αυτιστικού φάσματος
17q21.31 μικροδιαγραφή (Koolen-de Vries)	Εκφραστική καθυστέρηση με καλή κατανόηση, χαμηλός μυϊκός τόνος	Φιλική συμπεριφορά, νοητική υστέρηση, χαρακτηριστικά προσώπου

 

Σημεία υποψίας για γενετικό σύνδρομο

1.        Καθυστέρηση λόγου + καθυστέρηση βάδισης ή κινητικότητας

2.        Ανομοιόμορφο γλωσσικό προφίλ (π.χ. εκφραστική ικανότητα << κατανόηση)

3.        Επιληπτικές κρίσεις ή εγκεφαλικά επεισόδια χωρίς άλλη αιτία

4.        Δυσμορφικά χαρακτηριστικά (π.χ. δυσμορφικά προσωπικά γνωρίσματα)

5.        Υποτονία ή υπερτονία

6.        Ασυνήθιστα κοινωνικά χαρακτηριστικά (υπερ-φιλικότητα ή απόσυρση)

7.        Ιστορικό συγγενούς καρδιοπάθειας ή άλλων δυσπλασιών

8.        Οικογενειακό ιστορικό αντίστοιχων συμπτωμάτων

 ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Βήμα	Εργαλεία
Αναπτυξιακή και γλωσσική αξιολόγηση	Bayley, Griffiths, CELF, PPVT
Λογοθεραπευτική αξιολόγηση	Εξέταση φωνολογίας, συντακτικής ικανότητας, κατανόησης
Κλινική γενετική εκτίμηση	Εκτίμηση μορφολογικών χαρακτηριστικών, ιατρικού ιστορικού
Γενετικός έλεγχος	Array-CGH, Whole exome, ειδικά panels
Νευροαπεικόνιση (MRI)	Αν υπάρχουν νευρολογικά σημεία

 Αντιμετώπιση

-Λογοθεραπεία εξατομικευμένη, συχνά με χρήση AAC (εναλλακτικής επικοινωνίας)

-Ομαδικά προγράμματα πρώιμης παρέμβασης

-Ειδικά σχολικά πλαίσια (π.χ. ΕΕΕΕΚ, ΤΕ)

Συνεργασία με:

-Παιδοαναπτυξιολόγο

-Παιδονευρολόγο

-Κλινικό γενετιστή

-Ψυχολογική υποστήριξη της οικογένειας

Συμπέρασμα

Οι διαταραχές λόγου στο πλαίσιο νευροαναπτυξιακών συνδρόμων απαιτούν πολυπαραγοντική προσέγγιση, πρώιμη αναγνώριση και εξατομικευμένο πλάνο παρέμβασης. Ο λόγος, ακόμα και αν είναι ελλιπής ή απών, μπορεί να υποστηριχθεί μέσα από εναλλακτικά μέσα επικοινωνίας και εξειδικευμένη παρέμβαση.