Τετάρτη, 24 Νοεμβρίου 2010

ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ (Σ.Υ.)-1o μέρος


Ορίζεται ως ανεπάρκεια των θυροειδικών ορμονών κατά τη γέννηση. Ταξινομείται ως μόνιμος (απαιτεί αγωγή δια βίου) και παροδικός. Ο μόνιμος ταξινομείται περαιτέρω ως μόνιμος πρωτοπαθής & μόνιμος δευτεροπαθής, ενώ έχουν αναφερθεί και μορφές παροδικού πρωτοπαθούς υποθυροειδισμού.

Το παρόν άρθρο αποτελεί το 1ο μέρος από τα 3 που αφορούν τον Σ.Υ.

ΑΙΤΙΕΣ

• Δυσγενεσία- απλασία (30%), έκτοπος (70%)

• Αντίσωμα που Αναστέλλει τη Δέσμευση της TSH (TBIAb)

• Δυσορμονογένεση (Διαταραχές Σύνθεσης Θυροξίνης)

  1. διαταραχή στη μεταφορά ιωδίου
  2. διαταραχές της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου
  3. διαταραχές στη σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης
  4. διαταραχές της αποιωδίωσης
• Ραδιενεργό Ιώδιο

• Ανεπάρκεια της TSH

• Αντίσταση στην TSH

• Αντίσταση στις θυροειδικές ορμόνες

• Άλλες

Ή ΑΙΤΙΕΣ

ΜΕ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ

-ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΣΗ (αυτοσωματικά υπολειπόμενη)-βλάβες σε:
  1. θυρεοσφαιρίνη
  2. υπεροξειδάση
  3. συμμεταφορέα Na-J
  4. pendrin
  5. σχηματισμό H2O2
  6. αποιωδιοποίηση
-ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ-ΣΤΟΧΩΝ (αυτοσωματικά επικρατούσα)

ΧΩΡΙΣ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ

-ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

  • TRH διαταραχές (Α.Υ.Χ.)

-ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

  • TSH β μεταλλάξεις (Α.Υ.Χ.)
  • διαταραχές υποδοχέα TRH (Α.Υ.Χ.)
  • άλλες (Pit1, Prop1…)

-ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ ΘΥΡΟΕΙΔΗ

  1. αγενεσία (σποραδική, TTF2 μεταλλάξεις)
  2. υποπλασία (σποραδική, PAX8 μεταλλάξεις-Α.Ε.Χ ,μεταλλάξεις υποδοχέα TSH-Α.Υ.Χ.)
  3. εκτοπία (σποραδική, PAX8 μεταλλάξεις)
  4. ημιαγενεσία
Ή ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πρωτοπαθής υποθυροειδισμός

  1. Δυσγενεσία θυροειδούς (εκτοπία, υποπλασία, ημιαγενεσία, πλήρης απουσία θυροειδούς-μεταλλάξεις: TTF-2, NKX2.1,NKX2.5, PAX-9)
  2. Δυσορμονογένεση θυροειδούς, λόγω διαταραγμένης παραγωγής ορμονών-μεταλλάξεις σε: συμμεταφορέα Να-J, υπεροξειδάση, pendrin, θυρεοσφαιρίνη, ιωδοτυροσινική δειωδοδινάση
  3.  Αντίσταση στην δέσμευση της TSH ή στη μεταφορά σήματος-μεταλλάξεις: στον υποδοχέα της TSH, στην G-πρωτεΐνη : ψευδουποπαραθυροειδισμός τύπου 1α
Δευτεροπαθής υποθυροειδισμός (Κεντρικός υποθυροειδισμός)

  1. Μεμονωμένη ανεπάρκεια της TSH (μετάλλαξη στο γονίδιο της β-υπομονάδας)
  2. Ανεπάρκεια της TRH (μεμονωμένη, σ-μο διακοπής του μίσχου της υπόφυσης, υποθαλαμική βλάβη-αμάρτωμα)
  3. Αντίσταση στην TRH (μετάλλαξη στον υποδοχέα της TRH)
  4. Υποθυροειδισμός λόγω ανεπαρκών μεταγραφικών παραγόντων που ενέχονται στην ανάπτυξη ή λειτουργία της υπόφυσης (μεταλλάξεις γονιδίων: HESX1, LHX3, LHX4, PIT1, PROP1)
Περιφερικός υποθυροειδισμός

  1. Αντίσταση στη θυροειδική ορμόνη (μετάλλαξη στην υπομονάδα β του υποδοχέα)
  2. Ανωμαλίες στη μεταφορά της θυροειδικής ορμόνης (σ-μο Allan-Herndon-Dudley)
Συνδρομικός υποθυροειδισμός

  1. Pendred σ-μο (υποθυροειδισμός-κώφωση-βρογχοκήλη)
  2. Bamforth-Lazarus σ-μο (υποθυροειδισμός-λυκόστομα-όρθια μαλλιά)
  3. Εκτοδερματική δυσπλασία (υποιδρωσία-υποθυροειδισμός-δυσκινησία κροσσών)
  4. Υποθυροειδισμός (δυσμορφία-συνδακτυλία-νοητική στέρηση)
  5. Kocher-Deber-Semilange (μυϊκή ψευδουπερτροφία-υποθυροειδισμός)
  6. Καλοήθης χορεία-Υποθυροειδισμός
  7.  Χορειοαθέτωση (υποθυροειδισμός-νεογνικό αναπνευστικό distress)
  8.  Παχυσαρκία-κολίτιδα-(υποθυροειδισμός-υπερτροφία καρδιάς-καθυστέρηση ανάπτυξης)
Παροδικός συγγενής υποθυροειδισμός

  1. Λήψη αντιθυροειδικών σκευασμάτων από τη μητέρα
  2. Διαπλακουντιακή δίοδος μητρικών ανασταλτικών αντισωμάτων του υποδοχέα της TSH
  3. Μητρική & νεογνική ανεπάρκεια ή περίσσεια ιωδίου
  4. Ετεροζυγώτης μεταλλάξεων των THOX2 ή DUOXA2
  5. Συγγενές ηπατικό αιμαγγείωμα/αιμαγγειοενδοθηλίωμα

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ


ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ ΘΥΡΟΕΙΔΟΥΣ


• Εμφανίζεται ως: εκτοπία θυροειδούς (66% των περιπτώσεων θυροειδικής δυσγενεσίας, ♀:♂=2:1), υποπλασία θυροειδούς, athyreosis

• ΣΠΟΡΑΔΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ-συνήθως, ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ-2%

• ΓΟΝΙΔΙΑ: PAX8, TTF-2, NKX2.1 (TTF-1), NKX2.5 (οι μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά-τα οποία κωδικοποιούν για μεταγραφικούς παράγοντες, που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, στο φυσιολογικό αδένα και σε άλλους ιστούς του αναπτυσσόμενου εμβρύου-οδηγούν στην εμφάνιση ξεχωριστών φαινοτυπικών συνδρόμων, τα οποία σχετίζονται με την ιστική τους έκφραση). Έτσι:

  1. Bamforth-Lazarus σ-μο: δυσγενεσία θυροειδούς, ατρησία χοανών, λυκόστομα & ακιδωτά μαλλιά (ομόζυγη μετάλλαξη στο TTF-2)
  2. Συγγενής υποθυροειδισμός, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας & αταξία (μεταλλάξεις στο NKX2.1)
  3. Συγγενής υποθυροειδισμός & καλοήθης χορεία (μεταλλάξεις στο NKX2.1)
  4. Συγγενής υποθυροειδισμός και καρδιακές ανωμαλίες (μεταλλάξεις στο NKX2.5)
  5. Δυσγενεσία θυροειδούς (μεταλλάξεις στο PAX8)
  6. Συγγενής υποθυροειδισμός & ανωμαλίες ουροποιητικού (μεταλλάξεις στο PAX8)

ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΣΗ


• ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΑ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

• ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΑΝΕΝΑΣ ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΕΠΙΚΡΑΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ:

  1. οι πρωτεΐνες/ένζυμα είναι άφθονες/α
  2. συμπεριφέρονται λειτουργικά ως μονομερή (Tg-διμερή)
• ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

  1. Σπινθηρογράφημα (δείχνει την παρουσία ή όχι του αδένα & τη θέση του)
  2. Υπερηχογράφημα (επί αρνητικού σπινθηρογραφήματος, δείχνει την ύπαρξη του αδένα ή μη-θέλει έμπειρο υπερηχογραφιστή)
  3. Δοκιμασία χορήγησης Υπερχλωρικού άλατος (δδιάγνωση μεταξύ βλαβών οργανοποίησης & διαταραχών θυρεοσφαιρίνης, αποιωδιοποίησης/(+) δοκιμασία είναι ενδεικτική βλάβης της οργανοποίησης)
  4. Θυρεοσφαιρίνη (αν είναι μετρήσιμη στον ορό, αυτό σημαίνει ότι υπάρχει αδένας, ακόμα και επί απεικονιστικής ανυπαρξίας)
ΘΥΡΕΟΣΦΑΙΡΙΝΗ

• Γονίδιο-8q24.2-24.3
• Ομοδιμερής γλυκοπρωτείνη με Μ.Β.=660.000
• Κάθε αλυσίδα αποτελείται από 2.750 βάσεις αμινοξέων
• Βασικός ρόλος στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών
• Αποθηκεύει ιώδιο & ορμόνες σε ανενεργή μορφή (27S τετραμερή & αδιάλυτη μορφή) στο κολλοειδές

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πρόκειται για ετερογενή ομάδα βιοχημικών διαταραχών, οι οποίες κατατάσσονται σε 2 ομάδες:
  1. Ποσοτικές-τα επίπεδα της Tg στον ορό & στο θυροειδή είναι πολύ χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα (RIA)
  2. Ποιοτικές- τα επίπεδα της Tg στον ορό & στο θυροειδή είναι χαμηλά ή φυσιολογικά, αλλά η δομή της, η γλυκοσυλίωσή της ή η μεταφορά της στον αυλό είναι διαταραγμένες.
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι περισσότεροι εκ των ασθενών έχουν συγγενή βρογχοκήλη με συνοδό υποθυροειδισμό. Οι βρογχοκήλες συνήθως είναι πολύ μεγάλες & έχουν ελαστική, μαλακή υφή. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς παρουσιάζονται ως ενήλικες με οζώδη υπερπλασία. Συμπτώματα συμπίεσης των πέριξ ιστών είναι συχνά. Ο υποθυροειδισμός μπορεί να είναι μερικά αντισταθμιζόμενος λόγω αυξημένης έκκρισης Τ3 & φυσιολογικών επιπέδων Τ3 στον ορό.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

  1. Ποσοτικές-↓ή (-) Tg στον ορό, ↑ απέκκριση στα ούρα χαμηλού Μ.Β. ιωδοπρωτείνης (LOMWIOM), δοκιμασία διέγερσης με TSH- ↓ή (-) Tg στον ορό 48 ώρες μετά την ένεση
  2. Ποιοτικές-(n) ή ↑ Tg στον ορό, ↑ απέκκριση στα ούρα χαμηλού Μ.Β. ιωδοπρωτείνης (LOMWIOM),δοκιμασία διέγερσης με TSH- (n) ή ↑ Tg στον ορό (Ν.Β! ίδια ευρήματα στην ελάττωση ή έλλειψη της ΤΡΟ).
Η πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου είναι αυξημένη. Η δοκιμασία χορήγησης υπερχλωρικού είναι αρνητική, εκτός από τα μικρά παιδιά
Η παρουσία ιωδοπρωτείνων στον ορό είναι μόνο ενδεικτική πιθανής διαταραχής της Tg.

ΒΙΟΨΙΑ

-Απουσία ή ελάττωση του κολλοειδούς
-Μεγάλα κολλοειδή διαστήματα επικαλυπτόμενα από κυβοειδές επιθήλιο με συχνές πυρηνικές ατυπίες. (έλλειψη Tg-σύνθεσης & χρόνια διέγερση με TSH).
-Κατάτμηση των δεξαμενών του ενδοπλασματικού δικτύου, με ανώμαλα όρια, οι οποίες εμφανίζονται υπερδιατεταμένες. Τα συμπλέγματα Golgi είναι πολυάριθμα & έχουν μεγάλη επιφάνεια (διαταραχή της εξαγωγής της Tg)
Στη βάση των ιστοχημικών μελετών έχει αποδειχθεί ότι τα χαμηλά ή παντελώςαπουσιάζοντα επίπεδα της Tg συνοδεύονται από αύξηση των ιωδοπρωτεινών (ιωδο-αλβουμίνη), ενώ στους ασθενείς με ποιοτική διαταραχή της Tg η ιωδοαλβουνίνη απουσιάζει ή μπορεί να υπάρχει σε μέτρια επίπεδα.
Κλινικά οι ασθενείς με ποσοτικές διαταραχές της Tg δεν απαντούν στη χορήγηση βόειας TSH.Φαίνεται ότι αυτές οι διαταραχές μπορούν να διαφοροδιαγνωσθούν από τις άλλες διαταραχές της δυσορμονογένεσης χρησιμοποιώντας 2 μεθόδους:

  1. (Tg) ορού<3ng/ml-ποσοτικές διαταραχές, (Tg) ορού=7-35ng/ml-ποιοτικές διαταραχές
  2. LOMWIOM ούρων =7-35% στους ασθενείς με Tg διαταραχές και <5% στους υπόλοιπους υποθυροειδικούς ασθενείς.
Οι ποιοτικές διαταραχές μπορούν να καταταχθούν σε 3 ομάδες:

  1. δομικά διαταραγμένη Tg
  2. διαταραχή της εξαγωγής της Tg στον αυλό του θυλακιώδους κυττάρου
  3. διαταραχή της γλυκοσυλίωσης της Tg
ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΑΣΗ ΘΥΡΟΕΙΔΟΥΣ (TPO)

• Πρόκειται για γλυκοσυλιωμένη αιμοπρωτείνη της αυλικής επιφάνειας της μεμβράνης του θυμοκυττάρου, με την καταλυτική περιοχή της πρωτεΐνης να «κοιτά» την περιοχή του κολλοειδούς-αυτή η τοποθέτηση ταιριάζει με τη θέση των υποστρωμάτων της ιωδιοποίησης των πρωτεϊνών (ιωδίου & θυρεοσφαιρίνης), τα οποία βρίσκονται στον αυλό του θυλακιώδους κυττάρου & του κυτοσολικού co-ενζύμου NADPH του Η2Ο2-γενεσιουργού συστήματος (αυτή η διάταξη επιτρέπει στα κύτταρα να απομονώσουν το Η2Ο2 , τις οξειδωτικές ρίζες & την ιωδιοποίηση των πρωτεϊνών εξωκυττάρια, προσλαμβάνοντας έτσι την οξείδωση ή την ιωδιοποίηση των κυτταρικών λιπιδίων & πρωτεϊνών επί απουσίας της Tg).

• Αντιστοιχεί στο βασικό αντιγονικό συστατικό του θυροειδικού «μικροσωμιακού αντιγόνου», το οποίο ενέχεται στα αυτοάνοσα νοσήματα του θυροειδούς.

• Το γονίδιο που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 2 (2p25).

• 3 λειτουργίες:-οξείδωση του ιωδίου
                         -«ιωδιοποίηση» ιωδοτυροσινών
                         -σύζευξη ιωδοθυροδινών
απαραίτητη η παρουσία Η2Ο2 & Ca αλλά η περίσσεια Η2Ο2 αναστέλλει την ΤΡΟ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η νόσος αποτελεί ομάδα διαταραχών με κοινό παρανομαστή την αποβολή σημαντικού ποσοστού σημασμένου ιωδίου από το θυροειδή κατά τη χορήγηση θειοκυανικών ή υπερχλωρικού, καταδεικνύοντας τη διαταραχή της μετατροπής του αποθηκευμένου ιωδιούχου άλατος σε οργανικά συνδεδεμένο ιώδιο. Η αποβολή μπορεί να είναι μερική ή πλήρης & επομένως η διαταραχή μπορεί να είναι μερική ή πλήρης.
Εκδηλώνεται ως υποθυροειδισμός με συνοδό βρογχοκήλη

ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ Na/J

• Βρίσκεται στη βασικοπλάγια πλευρά της μεμβράνης του θυλακιώδους κυττάρου (& στους σιαλογόνους αδένες, στο γαστρικό βλεννογόνο, στο χοριοειδές πλέγμα, στο μαστικό αδένα & στο παχύ έντερο, στις ωοθήκες, στο περιτόναιο και στη χοληδόχο κύστη)
• Μεταφέρει ενεργά J στο εσωτερικό του κυττάρου, διαδικασία που απαιτεί ενέργεια, η οποία απελευθερώνεται από τη μεταφορά του Να
• Διεγείρεται από: TSH
• Αναστέλλεται από: θειοκυανίδια, υπερχλωρικό, ουαμπαίνη
• Γονίδιο: 19p13.2-p12

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

• Εμφανίζεται ως συγγενής υποθυρεοειδισμός (με μεταβλητό κλινικό φαινότυπο)
• Νεογνά-στα πλαίσια αυξημένων επιπέδων TSH
• Παιδιά-διαταραχές της ανάπτυξης & διόγκωση του λαιμού
• Ενήλικες-υποθυρεοειδισμός, διόγκωση θυροειδούς ή θυροειδικός όζος
Δεδομένου ότι οι ετεροζυγώτες δεν εκφράζουν τον φαινότυπο, οι γονιδιακές βλάβες μπορούν να εμφανισθούν μόνο όταν και τα 2 αλλήλια είναι προσβεβλημένα
• ♂:♀=1:1
• Βρογχοκήλη: μεγάλες ή μικρές, διάχυτη ή οζώδης
• Tg-αυξημένη

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ

Σημαντικός πυρηνικός πολυμορφισμός (γι αυτό & διαγιγνώσκονται ως κακοήθειες) με έντονη θυλακιώδη υπερπλασία. (αυτά τα ευρήματα συνήθως οδηγούν σε χειρουργείο)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ
  1. Σπινθηρογράφημα-ελαττωμένη ή απουσιάζουσαπρόσληψη σημασμένου J ή τεχνητίου
  2. ↓ S/P ιωδίου (φ.τ.≥25, <1-πλήρης έλλειψη, 1-20-μερική)
  3. Tg : αυξημένη
ΓΕΝΕΤΙΚΗ

6 γνωστές μεταλλάξεις του γονιδίου του συμμεταφορέα ευθύνονται ως τώρα για την παραπάνω κλινική εικόνα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Χορήγηση περίσσειας ιωδίου-14mg/ ιωδίου/24 ώρες
• Θυροξίνη

PENDRIN

Η σχέση μεταξύ βρογχοκήλης & συγγενούς κώφωσης περιγράφηκε το 1896 από τον Vaughan Pendred.To σύνδρομο κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικά υπολειπόμενο χαρακτήρα, ενώ χαρακτηρίζεται από μερική αποβολή ραδιοσημασμένου ιωδίου, χαρακτηριστική της διαταραγμένης ιωδιοποίησης της Tg. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυροειδικοί- (& άρα είναι απίθανο η έλλειψη θυροειδικών ορμονών να αποτελεί την αιτία της κώφωσης) μετά τη 2η 10ετία γίνονται υποθυροειδικοί & σ` αυτό το διάστημα έχουν TSH στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα. Η νευροαισθητήρια κώφωση τυπικά, αλλά όχι πάντα, σχετίζεται με ανωμαλίες του έσω ωτός (ανωμαλία Mondini, EVA, απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων & των hair-cells). Η συχνότητα του συνδρόμου είναι 7,5-10:100.000 άτομα, διότι έχει υπολογισθεί ότι αποτελεί το 10% των περιπτώσεων κληρονομικής κώφωσης. Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q31 & κωδικοποιεί για την Pendrin, η οποία με τη σειρά της βρίσκεται τοποθετημένη στην αυλική επιφάνεια του θυλακιώδους κυττάρου, έχοντας ως βασική λειτουργία την αύξηση της συγκέντρωσης του ιωδίου (& χλωρίου) στο κολλοειδές

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΓΕΝΝΗΤΡΙΑ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΥΔΡΟΓΟΝΟΥ

Ο σχηματισμός του υπεροξειδίου του υδρογόνου (Υ.Υ.) αποτελεί σημαντικό βήμα στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών. Το Υ.Υ. χρησιμοποιείται ως υπόστρωμα από την ΤΡΟ κατά την ενσωμάτωση του ιωδίου στην Tg,ένα απαραίτητο στάδιο στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών, γνωστό ως οργανοποίηση. Οι Θυροειδικές Οξειδάσες 1 (THOX1) & 2 (THOX2) έχουν προσφάτως ταυτοποιηθεί ως συστατικά της γεννήτριας του υπεροξειδίου του υδρογόνου. Η έκφραση της THOX2 είναι 5 φορές μεγαλύτερη από αυτή της THOX1. Τα THOX1 & THOX2 γονίδια κωδικοποιούν για 2 παρόμοιες πρωτεΐνες, οι οποίες είναι τοποθετημένες στην αυλική επιφάνεια του θυλακιώδους κυττάρου. Η δομή αυτών των πρωτεϊνών αποτελείται από 7 διαμεμβρανικές περιοχές, 4 NADPH-συνδεόμενες περιοχές, 1φλαβινο-συνδεόμενη περιοχή & 2 EF-περιοχές, οι οποίες ρυθμίζουν την ενζυμική δραστηριότητα μέσω της πρόσδεσης του ασβεστίου


ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Οι διαταραχές της THOX2 που αποτελεί τη μια εκ των 2 πρωτεϊνών της γεννήτριας του Υ.Υ. εμφανίζονται ως ήπιος παροδικός υποθυροειδισμός με συνοδό μερική διαταραχή της ιωδιοποίησης (ετεροζυγώτες) ή ως σοβαρός συγγενής υποθυροειδισμός με πλήρη διαταραχή της ιωδιοποίησης (ομοζυγώτες). Σ` αυτούς τους ασθενείς δεν διεγνώσθη βρογχοκήλη.

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΩΔΟΤΥΡΟΣΙΝΙΚΗΣ ΔΕΙΩΔΙΝΑΣΗΣ

Αποτελεί σπάνια μορφή διαταραγμένης ορμονογένεσης στο θυροειδή αδένα. Η απελευθέρωση του ιωδίου από τις ιωδοτυροσίνες καταλύεται από μια ιωδοτυροσινική δειωδοδινάση, η οποία βρίσκεται σε αρκετούς ιστούς, μεταξύ των οποίων ο θυροειδής, οι νεφροί και το ήπαρ. Στο θυροειδή το ένζυμο αυτό επιδρά στις ιωδοτυροσίνες (ΜΙΤ & DIT), που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της υδρόλυσης της θυρεοσφαιρίνης, ελευθερώνοντας το ιώδιο, το οποίο μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί στην οργανική σύνδεση του. Φυσιολογικά η δραστηριότητα αυτού του ενζύμου είναι τόσο έντονη, που μόνο αμελητέες ποσότητες των ιωδοτυροσινών εκκρίνονται από το θυροειδή. Οι ασθενείς με τη βλάβη είναι αδύνατο να απελευθερώσουν το ιώδιο από τις ιωδοτυροσίνες, οι οποίες αποβάλλονται σε μεγάλα ποσά από τα ούρα. Αυτή η μεγάλη απώλεια ιωδοτυροσινών προκαλεί χρόνια ανεπάρκεια ιωδίου, η οποία είναι αδύνατο να αντισταθμισθεί από το ιώδιο της τροφής, οπότε προκύπτει υποθυροειδισμός. Η βλάβη μπορεί να είναι ολική (πλήρης) ή μερική (περιοριζόμενη στο θυροειδή). Στην πλήρη μορφή εμφανίζεται βρογχοκήλη με υποθυροειδισμό και συνοδό νοητική στέρηση, ενώ η 24ωρη πρόσληψη σημασμένου ιωδίου είναι ταχύτατη; σημασμένες DIT & MIT σε αυξημένα ποσά & χαμηλά επίπεδα Τ3 & Τ4 ανευρίσκονται στη χρωματογραφία ορού. Στη μερική μορφή υπάρχει ευθυροειδική βρογχοκήλη, η 24ωρη πρόσληψη & αποβολή του σημασμένου ιωδίου είναι αυξημένες, αλλά η περιφερική αποιωδιοποίηση των σημασμένων DIT & MIT είναι φυσιολογική

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ

Απαραίτητα

  1. Βρογχοκήλη
  2. Υποθυροειδισμός ή αντισταθμισμένος υποθυροειδισμός
  3. Ταχεία & έντονη πρόσληψη του σημασμένου ιωδίου
  4. ΜΙΤ, DIT & συζυγείς ενώσεις στο πλάσμα & τα ούρα
  5. Καμία αποιωδιοποίηση του ενιόμενου ΜΙΤ, DIT
Επικουρικά

  1. Βιοψία θυροειδούς: διαταραγμένη αποιωδιοποίηση των ΜΙΤ & DIT, υπερπλασία αδένος, φυσιολογική περιεκτικότητα θυρεοσφαιρίνης.
  2. Αποκατάσταση της παραγωγής της ορμόνης κατά τη χορήγηση ιωδίου ή σκευασμάτων θυροειδικής ορμόνης.
ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ TSH


Πρόκειται για μεταλλάξεις (loss of function) του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της TSH.Όλοι οι μεταλλαγμένοι υποδοχείς της TSH σχετίζονται με διαταραγμένη απαντητικότητα του cAMP κατά τη διέγερση με TSH.
Οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν σε απώλεια της λειτουργικότητας των TSHrs από αυτές τις μεταλλάξεις περιλαμβάνουν:
  1. διαταραγμένη σύνθεση του υποδοχέα
  2. απώλεια της συγγένειας σύνδεσης
  3. διαταραγμένη έκφραση του υποδοχέα στη μεμβράνη
  4. διαταραχή της μετατροπής του σήματος.
Παθοφυσιολογικά η αντίσταση στην TSH περιλαμβάνει την αντίσταση-αποτέλεσμα μεταλλάξεων (πλήρης, μερική, ετερόζυγες, επικρατούσα αρνητική επίδραση των μεταλλαγμένων TSHr) και την αντίσταση-ελεύθερη μεταλλάξεων (περιλαμβάνονται μεταλλάξεις του Gsa-γονιδίου (inactivating mutations), οι οποίες οδηγούν σε ένα σύνδρομο πολλαπλής ορμονικής αντίστασης-ψευδουποπαραθυροειδισμός τύπου Ia).
Κλινικοεργαστηριακά η διάγνωση τίθεται λόγω των :↑TSH, n/↓T4 & του φυσιολογικού / υποπλαστικού θυροειδικού αδένα επί απουσίας αυτοάνοσης θυροειδικής νόσου.

Αναλόγως του βαθμού της TSH αντίστασης, τα συμπτώματα είναι εξαιρετικά ευμετάβλητα, από σοβαρό συγγενή υποθυροειδισμό έως ήπιες αυξήσεις της τιμής της TSH απουσία σημείων & συμπτωμάτων υποθυροειδισμού.
Έτσι επί πλήρους TSH αντίστασης, οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από σοβαρό υποθυροειδισμό, σημαντική θυροειδική υποπλασία & σημαντικά αυξημένη TSH.
Όταν η αντίσταση στην TSH είναι μερική, η αύξηση της TSH μπορεί κατά κάποιο τρόπο να αντισταθμίσει την ελαττωμένη ευαισθησία του θυροειδούς αδένα & γι αυτό εμφανίζονται ηπιότερες μορφές υποθυροειδισμού. Οι ασθενείς παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα TSH, φυσιολογικό / υποπλαστικό θυροειδή αδένα & φυσιολογική FT4.
Οι ετερόζυγες TSHr μεταλλάξεις κληρονομούνται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα & προκαλούν ήπια αντίσταση στην TSH, χαρακτηριζόμενες από ήπιες αυξήσεις της TSH, φυσιολογική FT4 & απουσία υποθυροειδικών συμπτωμάτων.
Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την αυτοάνοση θυροειδική νόσο, τις άλλες μορφές συγγενούς υποθυροειδισμού ακόμα & διαταραχές των μεταγραφικών παραγόντων, τον υποθαλαμικό υποθυροειδισμό (ελαττωμένη βιολογική δραστηριότητα της TSH).

ΑΓΩΓΗ.

Οι ασθενείς με πλήρη αντίσταση πρέπει να λάβουν θυροξίνη, όσο πιο νωρίς γίνεται. Είναι θέμα συζήτησης αν πρέπει οι υπόλοιπες μορφές αντίστασης να λάβουν αγωγή

ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ


Η μεμονωμένη διαταραχή περιλαμβάνει την : ανεπάρκεια της TSH και την αντίσταση στην TRH (Thyrotropin-releasing hormone), ενώ στα πλαίσια του συγγενούς υπο-υποφυσιασμού αποτελεί μέρος μιας πιο πολύπλοκης διαταραχής που σχετίζεται με διαταραχές της μέσης γραμμής, λαγόχειλο, λυκόστομα κ.ά. Έτσι εκτός της TSH, μπορούν να ανεπαρκούν η GH, η ACTH, η ADH κ.ά., καθώς και συνδυασμοί αυτών.
ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ (RTH)

Πρόκειται για σπάνιο σύνδρομο προκαλούμενο από διαφορετικές μοριακές διαταραχές, οι οποίες οδηγούν σε ελαττωμένη απαντητικότητα των ιστών-στόχων στα υψηλά κυκλοφορούντα ποσά θυροειδικών ορμονών. Οι προκαλούμενοι κλινικοί φαινότυποι είναι εξαιρετικά μεταβλητοί. Τουλάχιστον 3 μοριακές διαταραχές μπορούν να προκαλέσουν RTH στους ανθρώπους:

  1. Μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον β-υποδοχέα της θυροειδικής ορμόνης (TRβ-σ-μο REFETOFF)
  2. Μεταλλάξεις ενός ειδικού για τη θυροειδική ορμόνη μεταφορέα, μονοκαρβοξυλικός μεταφορέας 8 (MCT8) 
  3. Μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη-σύνδεσης 2 της αλληλουχίας εισαγωγής του σεληνίου (σελήνιο-κυστείνη, SECISBP2)-πρόκειται για πρωτεΐνη σύνδεσης, που επιτρέπει την ενσωμάτωση του σεληνίου στις δειωδινάσες της θυροειδικής ορμόνης (DIOs).
Κλινικά οι ασθενείς με μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου εμφανίζονται με μεγάλο εύρος κλινικών συμπτωμάτων από νοητική στέρηση & καθυστέρηση της οστικής ωρίμανσης (γενικευμένη RTH, GRTH) έως σημεία & συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης (υποφυσιακή RTH, PRTH).Παρόλα αυτά οι περισσότεροι ασθενείς έχουν περιγραφεί ως ευθυροειδικοί με χαρακτηριστικό εύρημα τη βρογχοκήλη.
Εργαστηριακά οι ασθενείς αυτοί χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων FT3 & FT4 και φυσιολογική ή ελαφρά αυξημένη TSH στο πλάσμα.

Οι άρρενες ασθενείς με μεταλλάξεις του MCT8 χαρακτηρίζονται κλινικά από την παρουσία δραματικών νευρολογικών διαταραχών (γενικευμένη καθυστέρηση της ανάπτυξης, κεντρική υποτονία, σπαστική τετραπληγία, δυστονικές κινήσεις, κυκλικό νυσταγμό, διαταραγμένη προσήλωση και ακοή-σ-μο Allan-Herndon-Dudley, X-συνδεδεμένη νοητική στέρηση). Οι θήλεις ετεροζυγώτες έχουν ηπιότερο θυροειδικό φαινότυπο & καμία νευρολογική διαταραχή. Εργαστηριακά οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα ολικής & ελεύθερης Τ3, αυξημένα επίπεδα TSH, χαμηλές συγκεντρώσεις ολικής & ελεύθερης Τ4 & χαμηλή συγκέντρωση ολικής rT3.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις της SECISBP2 δεν παρουσιάζουν κάποιο εξειδικευμένο φαινότυπο, ενώ εργαστηριακά παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα ολικής & ελεύθερης Τ3, υψηλά επίπεδα Τ4 & rT3 & υψηλά/φυσιολογικά επίπεδα TSH

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ


  1. Μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου : δυσαλβουμιναιμία, αντι-ιωδοτυροσινικά αντισώματα, μη θυροειδική νόσος, ψυχιατρικό νόσημα, νεογνική περίοδος, φάρμακα, TSH-εκκρίνον υποφυσιακό αδένωμα (οπτικές διαταραχές, κεφαλαλγία, ακρομεγαλία, γαλακτόρροια/αμηνόρροια, MRI, C/T, ΔΕΝ ΈΧΟΥΝ ΑΝΑΦΕΡΘΕΊ ΠΟΤΈ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ, ↑ συγκέντρωση α-υπομονάδας, ↑ αναλογία α-υπομονάδας/TSH, καμία TSH-απάντηση στη δοκιμασία διέγερσης με TSH & στη δοκιμασία καταστολής με Τ3, ↓SHBG προσοχή-GH/TSH αδένωμα- φυσιολογική SHBG, RTH ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα ή παρουσιάζουν σημαντικό υπογοναδισμό-↑SHBG)
  2. Μεταλλάξεις του MCT8 & της SECISBP2: αυτές διαφοροδιαγιγνώσκονται από τις μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου
ΘΕΡΑΠΕΙΑ

  • Μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου: Στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με RTH, τα υψηλά επίπεδα θυροειδικών ορμονών αντισταθμίζουν την ανωμαλία του υποδοχέα. Έτσι οι ασθενείς παρουσιάζονται ευθυροειδικοί με βρογχοκήλη διαφορετικού μεγέθους. ΓΙ`ΑΥΤΌ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΜΕ ΣΚΟΠΟ ΤΗΝ ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΩΝ ΥΨΗΛΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΩΝ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ (ΘΥΡΟΕΙΔΕΚΤΟΜΗ Ή ΑΝΤΙΘΥΡΟΕΙΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ) ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΕ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟ.Στα παιδιά με καθυστέρηση της αύξησης ή νοητική καθυστέρηση ή με ADHD μπορεί να χορηγηθεί L-T4 (προσοχή συχνή μέτρηση ελεύθερων κλασμάτων, SHBG, sIL-2R, ACE, οστική Gla κ,ά).Στους ασθενείς με σημεία & συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης (PRTH), η λογική είναι ότι μια ελάττωση της TSH-έκκρισης (block της υποφυσιακής έκκρισης) μπορεί να οδηγήσει σε μια ελάττωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων θυροειδικών ορμονών. Προτείνεται η χορήγηση Τρι-Ιωδο-Θυροξικού Οξέος (TRIAC). Το TRIAC, όπως άλλο ένα ανάλογο της θυροειδικής ορμόνης, D-L4, είναι αποτελεσματικό στην καταστολή της TSH έκκρισης, οδηγώντας έτσι στην ελάττωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων θυροειδικών ορμονών & στην αποκατάσταση ευθυροειδικού επιπέδου στους ασθενείς. Τελευταία έχει αποδειχθεί ότι το TRIAC αυξάνει επιλεκτικά τη λειτουργία του TRβ, χωρίς να επηρεάζει τον TRa, είναι αποτελεσματικότερο στην αύξηση της λειτουργίας του μεταλλαγμένου TRβ (σε σχέση με την Τ3) & ΥΠΕΡΝΙΚΆ τις επικρατούσες αρνητικές δράσεις του μεταλλαγμένου υποδοχέα.Σε περίπτωση ταχυκαρδίας οι β-αναστολείς έχουν αποδειχθεί πολύ χρήσιμοι.
  • Μεταλλάξεις του MCT8 & της SECISBP2:-καμία αγωγή για την ώρα
ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Σ.Υ.


  • ♀>♂=2:1
  • επιμονή φυσιολογικού ίκτερου
  • δυσχέρειες στο θηλασμό-νωθρότητα, έλλειψη ενδιαφέροντος, υπνηλία, κρίσεις πνιγμονής
  • αναπνευστική δυσχέρεια
  • μάκρο- & μεγαλογλωσσία
  • περιορισμένο βραχνό κλάμα
  • παρατεταμένος ύπνος
  • ανορεξία
  • νωθρότητα
  • δυσκοιλιότητα
  • μετεωρισμένη κοιλιά
  • ομφαλοκήλη
  • χαμηλή θερμοκρασία (<35ο C)
  • ψυχρά άκρα
  • διάστικτο δέρμα
  • οίδημα γεννητικών οργάνων & άκρων
  • βραδυσφυγμία
  • καρδιακά φυσήματα
  • μεγαλοκαρδία
  • επιβράδυνση στην σωματική & πνευματική ανάπτυξη



Πάνος Πουλόπουλος