Δευτέρα 16 Φεβρουαρίου 2009

ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΤΟΥ ΓΛΥΚΟΛΥΤΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ

I.ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ




ΙΙ.ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ

Το ώριμο ερυθροκύτταρο χαρακτηρίζεται από τα εξής:
-απουσία πυρήνα → δεν παράγει RNA
-απουσία ριβοσωμάτων → δεν συνθέτει πρωτεΐνες
-έλλειψη μιτοχονδρίων → δεν παράγει ΑΤΡ
Η επιβίωσή του στηρίζεται στην ενέργεια που προέρχεται από την οξειδωτική φωσφορυλίωση της γλυκόζης
Τα ώριμα ερυθροκύτταρα καταναλώνουν πολύ λιγότερο οξυγόνο και η γλυκόζη καθίσταται το κύριο μεταβολικό υπόστρωμα του ερυθροκυττάρου για τη διατήρηση του σχήματος και την εξασφάλιση των λειτουργιών του.
Οι 3 κύριοι μηχανισμοί του μεταβολισμού της γλυκόζης είναι οι εξής:



ΙΙ.ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ

Το ώριμο ερυθροκύτταρο χαρακτηρίζεται από τα εξής:
-απουσία πυρήνα → δεν παράγει RNA
-απουσία ριβοσωμάτων → δεν συνθέτει πρωτεΐνες
-έλλειψη μιτοχονδρίων → δεν παράγει ΑΤΡ
Η επιβίωσή του στηρίζεται στην ενέργεια που προέρχεται από την οξειδωτική φωσφορυλίωση της γλυκόζης
Τα ώριμα ερυθροκύτταρα καταναλώνουν πολύ λιγότερο οξυγόνο και η γλυκόζη καθίσταται το κύριο μεταβολικό υπόστρωμα του ερυθροκυττάρου για τη διατήρηση του σχήματος και την εξασφάλιση των λειτουργιών του.
Οι 3 κύριοι μηχανισμοί του μεταβολισμού της γλυκόζης είναι οι εξής:





1.Ο γλυκολυτικός μηχανισμός ή οδός των Embden-Meyerhof προς παραγωγή του γαλακτικού οξέος που έχει σκοπό την παραγωγή ενέργειας από το παραγόμενο ΑΤΡ

2.Ο κύκλος των εξοζών που έχει ως σκοπό την προστασία των ερυθροκυττάρων από οξειδωτικές βλάβες. Η προστασία αυτή συνίσταται στην παρουσία αναχθείσης γλουταθειόνης που εύκολα οξειδώνεται σε οξειδωμένη γλουταθειόνη με τη δράση του συνενζύμου NADPH. Στον κύκλο αυτό παρεμβαίνει η G6PD, ανάγοντας το NADP σε NADPH. Η αναχθείσα γλουταθειόνη προστατεύει το ερυθροκύτταρο από οξειδωτικούς παράγοντες και αποτρέπει την οξείδωση της αιμοσφαιρίνης σε μεθαιμοσφαιρίνη

3. Ο κύκλος των Rapaport-Luebering παράγει 2,3-διφωσφογλυκερινικό, ενζυμικό παράγοντα που ευνοεί την απόδοση του οξυγόνου στους ιστούς, ένα χαρακτηριστικό πολύ χρήσιμο ιδίως σε περιπτώσεις μεγάλης απώλειας αίματος, όταν ο κίνδυνος ιστικής υποξίας των οργάνων και ιδίως του εγκεφάλου είναι άμεσος.

ΙΙΙ. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Οι εξειδικευμένες δοκιμασίες του ερυθροκυτταρικού μεταβολισμού, της μεμβράνης και των χαρακτηριστικών της αιμοσφαιρίνης είναι πολύπλοκες και ακριβές. Για το λόγο αυτό η αυξημένη αιμόλυση πρέπει να αποδειχθεί προτού να ξεκινήσει η οποιαδήποτε διερεύνηση.
Οι εργαστηριακές εξετάσεις που αποδεικνύουν την αυξημένη αιμόλυση περιλαμβάνουν:
-την έμμεση υπερχολερυθριναιμία
-την αυξημένη LDH
-την αυξημένη SGOT
-την ελαττωμένη απτοσφαιρίνη
-την αύξηση της ελεύθερης αιμοσφαιρίνης του ορού
-την αύξηση της ερυθροκυτταρικής κρεατινίνης
-την αυξημένη ΔικτυοΕρυθροΚυττάρωση (η οποία όμως μπορεί να εκφράζει την αυξημένη ερυθροποιητική αναγέννηση, παρά την αντιστάθμιση της αιμόλυσης)
Μετά την απόδειξη της αιμόλυσης πρέπει να αποκλειστούν οι διαταραχές της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων μέσω εξέτασης του περιφερικού επιχρίσματος του αίματος για τη χαρακτηριστική μορφολογία της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης, ελλειπτοκυττάρωσης, πυροποικιλοκυττάρωσης, ή της στοματοκυττάρωσης ή της αυξημένης ωσμωτικής ευθραυστότητας ή και των δυο.
Διαφορική Διάγνωση των Ερυθροκυτταρικών διαταραχών που προκαλούν Αιμολυτική Αναιμία
Η αρνητική άμεση δοκιμασία Coombs πρακτικά αποκλείει την αιμολυτική αναιμία ανοσολογικής αιτίας, ενώ η ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης αποκλείει τις αιμοσφαιρινοπάθειες Η αναιμία που προκαλείται από τις ενζυμικές διαταραχές του γλυκολυτικού κύκλου στα ερυθροκύτταρα είναι πάντα ορθοκυτταρική ή ελαφρά μακροκυτταρική λόγω της δικτυοερυθροκυττάρωσης.Η μέση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στα ερυθροκύτταρα (MCHC) είναι φυσιολογική σε όλες τις περιπτώσεις.
Έτσι ο ενζυμικός προσδιορισμός είναι απαραίτητος όταν υπάρχει αιμόλυση, οι ερυθροκυτταρικοί δείκτες (MCH & MCV) είναι φυσιολογικοί (ή ελαφρά αυξημένοι), η δοκιμασία Coombs είναι αρνητική και η μορφολογία των ερυθρών είναι επίσης φυσιολογική.
Η περιοδική αιμόλυση καταδεικνύει ενζυμοπάθεια του παρακυκλώματος των Μονοφωσφορικών Εξοζών (G6PD ή ένζυμα του μεταβολισμού της γλουταθειόνης)
Η χρόνια αιμολυτική αναιμία είναι χαρακτηριστική των διαταραχών της οδού των Embden-Meyerhof.
Στην περίπτωση της χρόνιας αιμολυτικής αναιμίας με συνοδό νευρομυική προσβολή θα πρέπει να προσδιορίζονται οι δραστηριότητες της ισομεράσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης, της φωσφοφρουκτοκινάσης, της αλδολάσης, της ισομεράσης της φωσφοτριόζης, της φωσφογλυκερινικής κινάσης & της αναγωγάσης του κυτοχρώματος 5 (NADH διαφοράση). Το κύριο σύμπτωμα της ανεπάρκειας της ανα γωγάσης του κυτοχρώματος 5 είναι η μεθαιμοσφαιριναιμία. Η αιμόλυση απουσιάζει σε αυτούς τους ασθενείς.
Η βασεόφιλη στίξη είναι χαρακτηριστική της P5N ανεπάρκειας, των ασταθών αιμοσφαιρινών και της ανεπάρκειας της φωσφοφρουκτοκινάσης. Οι διαταραχές του νουκλεοτιδικού μεταβολισμού, εκτός της P5N ανεπάρκειας μπορούν να προσδιορισθούν με έλεγχο του επιπέδου του ερυθροκυτταρικού ΑΤΡ.
Στις υπόλοιπες περιπτώσεις θα πρέπει να προσδιορίζεται η πιθανή ενζυμική έλλειψη.

ΙV. ΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΟΝΤΟΤΗΤΕΣ

1.ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΟΣΤΑΦΥΛΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ (ΠΥΡΟΥΒΙΚΗ ΚΙΝΑΣΗ)

Φωσφοενολπυροσταφυλικό → Πυροσταφυλικό

ι).ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ
-χρόνια, συχνά σοβαρή αιμολυτική αναιμία-~40% των ασθενών χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις
-οξείες αιμολυτικές κρίσεις : χειρουργικές επεμβάσεις, λοιμώξεις, κύηση
-απλαστικές κρίσεις : μπορεί να εμφανισθούν, ιδιαίτερα σε σχέση με παρβοιό Β19
-καλύτερη ανοχή χαμηλότερων επιπέδων αιμοσφαιρίνης λόγω του 2,3 DPG και της βελτίωσης της απόδοσης του οξυγόνου στους ιστούς
-μη αποδοτική ερυθροποίηση και υπερφόρτωση με σίδηρο
-εμβρυικός ύδρωπας
-νεογνικός ίκτερος
-σπληνομεγαλία
ιι).ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η συχνότερη ενζυμική διαταραχή του γλυκολυτικού κύκλου με υψηλή επίπτωση στη Βόρεια Ευρώπη (1:20000)
-η ενζυμική δραστηριότητα εξαρτάται από τον αριθμό των δικτυοερυθροκυττάρων: η ψευδώς φυσιολογική δραστηριότητα στις σοβαρές περιπτώσεις οφείλεται σε αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ)
-ανεπαρκής αύξηση των ΔΕΚ πριν τη σπληνεκτομή και μαζική χαρακτηριστική αύξηση των ΔΕΚ μετά τη σπληνεκτομή
-αυξημένα επίπεδα του 2,3 DPG και ελαττωμένη συγγένεια προς το οξυγόνο της αιμοσφαιρίνης
-μακροκυττάρωση, μικρός αριθμός
-η συγκέντρωση της μη συζευγμένης (έμμεσης) χολερυθρίνης είναι αυξημένη, συνήθως όμως κάτω από 6 mg/dl-υψηλότερα επίπεδα δείχνουν συνύπαρξη συνδρόμου Gilbert

ιιι)ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ
-πυρηνικός ίκτερος
-χρόνια έλκη κνημών
-οξεία παγκρεατίτιδα δευτεροπαθής της απόφραξης του χοληφόρου και παγκρεατικού πόρου
-σπληνικό απόστημα
-συμπίεση νωτιαίου μυελού από εξωμυελικές εστίες αιμοποίησης
-μεταναστευτική φλεβίτιδα με αρτηριακή θρόμβωση

iv)ΔΙΑΓΝΩΣΗ
-οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου
-ακανθοκύτταρα και εχινοκύτταρα, τα οποία γίνονται πιο έντονα μετά την σπληνεκτομή

v)ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
-από κληρονομική σφαιροκυττάρωση : σοβαρή αναιμία είναι σπάνια εμφανής στη γέννηση και εμφανίζεται στις πρώτες ημέρες και ο εμβρυικός ύδρωπας πρακτικά απουσιάζει στη σφαιροκυττάρωση

vi)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια αναιμία των οποίων η αιμοσφαιρίνη πέφτει σταθερά κάτω από τα επίπεδα των 5-6g/dl, οι μεταγγίσεις θα πρέπει να γίνονται με τιμή αιμοσφαιρίνης γύρω στο 6-7g/dl
-σε σοβαρές περιπτώσεις γίνεται σπληνεκτομή (σε ηλικία>5 ετών εξαιτίας της πιθανής σηψαιμίας μετά τη σπληνεκτομή)
-στη σπάνια περίπτωση σιδηροπενίας μπορεί αν χορηγηθεί σίδηρος
-αποσιδήρωση (κατά προτίμηση με δεσφερριοξαμίνη) λόγω της υπερφόρτωσης με σίδηρο (αναφέρεται στους μισούς περίπου μη μεταγγιζόμενους ασθενείς, ιδιαίτερα αν έχουν υποστεί σπληνεκτομή ή είναι ετεροζυγότες για κληρονομική αιμοχρωμάτωση)
-μερικές φορές έχουν προκληθεί θάνατοι από την αιμοχρωμάτωση
-μετά την σπληνεκτομή αυξάνεται ο αριθμός των αιμοπεταλίων, και ο κίνδυνος για θρομβοφλεβίτιδα και θρομβοεμβολή φαίνεται να αυξάνεται


ΙΙ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΣΟΜΕΡΑΣΗΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ

6-Φωσφορική γλυκόζη→6-Φωσφορική φρουκτόζη

ι) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
-φαρμακοεπαγόμενη αιμόλυση μετά από χορήγηση ασπιρίνης, νιτροφουραντοίνης και νευροληπτικών (λόγω της ελαττωμένης ικανότητας να επανακατευθύνει την 6-φωσφορική φρουκτόζη στον κύκλο των εξοζών)
-χρόνια αιμολυτική αναιμία (ήπια εώς σοβαρή) με σημαντική δικτυοερυθροκυττάρωση
-εμβρυικός ύδρωπας και άμεσος νεογνικός θάνατος
-υπεραιμολυτικές κρίσεις μετά από λοίμωξη ή χορήγηση φαρμάκων (λόγω της αδυναμίας εισόδου στην οδό των εξοζών)
-υπερφόρτωση με σίδηρο, ιδιαίτερα μετά από σπληνεκτομή μετά την οποία συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη για τη συνέχιση των μεταγγίσεων
- νευρομυική προσβολή (σε 5 περιπτώσεις) :
α)θαλασσαιμικό προσωπείο, μυϊκή υποτονία, νοητική στέρηση
β)ηπατομεγαλία με εναπόθεση γλυκογόνου στο ήπαρ, νοητική στέρηση, πυργοκεφαλία, κίτρινα δόντια
γ)μυϊκή αδυναμία, αταξία, δυσαρθρία, νοητική στέρηση, μύες-μη ειδική εκφύλιση, με μιτοχονδριακά έγκλειστα, εναπόθεση γλυκογόνου και ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η δεύτερη συχνότερη ενζυμική διαταραχή του γλυκολυτικού κύκλου των ερυθροκυττάρων, μετά την ανεπάρκεια της πυροσταφυλικής κινάσης
-κωδικοποιείται από ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 19q13.1
-δεν υπάρχουν ιστο-ειδικά ισοένζυμα και γι αυτό στουςσοβαρά ανεπαρκούντες ασθενείς πάσχουν εκτός των ερυθροκυττάρων, τα λευκοκύτταρα, τα αιμοπετάλια, οι ινοβλάστες, το ήπαρ, οι μύες και πιθανά όλοι οι ιστοί που παρουσιάζουν κάποια δραστηριότητα του ενζύμου.
-η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα 6-φωσφορικής γλυκόζης, η οποία προκαλεί αναστολή της εξοκινάσης και ελαττωμένους ρυθμούς γλυκόλυσης και επομένως σε ελαττωμένη παραγωγή ΑΤΡ και 2,3 DPG
- ελαττωμένη ικανότητα να επανακατευθύνει την 6-φωσφορική φρουκτόζη στον κύκλο των εξοζών, αύξηση της αστάθειας της γλουταθειόνης, σχηματισμό σωματίων Heinz και υπεραιμολυτικές κρίσεις
-μακροκυττάρωση, μερικές περιπτώσεις με μικροσφαιροκυττάρωση

ιιι)ΔΙΑΓΝΩΣΗ
-ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου
-κλινικά χαρακτηριστικά: χρόνια αιμολυτική αναιμία, μυϊκή αδυναμία-υποτονία, νοητική στέρηση

iv)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-σπληνεκτομή

ΙΙΙ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΣΟΜΕΡΑΣΗΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΤΡΙΟΖΗΣ

Φωσφορική διυδροξυακετόνη → 3-Φωσφορική γλυκεραλδεύδη

ι)ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
-εξελισσόμενη νευρομυική προσβολή
-καρδιομυοπάθεια-αρρυθμία & ξαφνικός θάνατος
-θάνατος από αναπνευστικές λοιμώξεις (πιθανή συμμετοχή των λευκοκυττάρων), κυρίως πριν την ηλικία των 6 ετών
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία με έναρξη από τη γέννηση (η σπληνεκτομή δεν περιορίζει τη σοβαρότητα της αναιμίας)
-σημαντική ελάττωση της δραστηριότητας του ενζύμου
-πολύ συχνή στους Αφροαμερικάνους (και σε μικρότερο βαθμό σε Γερμανούς & Ιάπωνες).
-μιμείται τις μιτοχονδριακές μυοπάθειες-μυοπάθεια, εκφυλιστική μυοπάθεια, αύξηση του ενδοκυττάριου γλυκογόνου & μιτοχονδριακές αλλοιώσεις παρόμοιες με αυτές που βρίσκονται στις μιτοχονδριακές μυοπάθειες
-σοβαρή εκφυλιστική νευρολογική διαταραχή-σπαστικότητα, τρόμος, δυστονία, σπαστική εγκεφαλική παράλυση
ιι)ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ & ΣΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ (κυρίως στα πλούσια σε λιπίδια όργανα, π.χ. εγκέφαλος, περιφερικός νευρώνας)
-αυξημένη κινητικότητα των αλυσίδων λιπαρών οξέων στη μεμβράνη των ερυθροκυττάρων και των εσωτερικών-εξωτερικών κυστιδίων
-αλλαγές στη σύνθεση των κυρίως φωσφολιπιδικών υποτάξεων
-ελάττωση των πλασμαλογόνων των ερυθροκυττάρων και του νευρικού ιστού
-αυξημένη δραστηριότητα της ακετυλοχοληνεστεράσης των ερυθροκυττάρων & του Ca2-ATP -αυξημένη πρόσδεση της ισομεράσης στην τουμπουλίνη (tubulin) του νευρικού ιστού
-πιθανή συμμετοχή των ελεύθερων ριζών

ιιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-κωδικοποιείται από ένα απλό γονίδιο στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 12
-όλοι οι ιστοί μοιράζονται το ίδιο ένζυμο και επομένως είναι όλοι προσβεβλημένοι σε διαφορετικό βαθμό σε διάφορες καταστάσεις ανεπάρκειας.
-η αύξηση της φωσφορικής διυδρόξυακετόνης εώς και 50 φορές είναι το κύριο χαρακτηριστικό της μεταβολικής διαταραχής
-σχετικά με τις μιτοχονδριακές διαταραχές πιθανολογείται ότι η παροχή ενέργειας είναι σε κάποιο βαθμό επηρεασμένη π.χ., διαταραγμένη είσοδος «ενεργειακών υλικών» από το κυταρόπλασμα προς το μιτοχόνδριο ή η υψηλή συγκέντρωση της διυδρόξυακετόνης μπορεί να είναι τοξική για το νευρομυικό ιστό.

iv)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-καμία

IV. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΕΞΟΚΙΝΑΣΗΣ

Γλυκόζη→6- Φωσφορική γλυκόζη

ι) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
-έχει τη χαμηλότερη δραστηριότητα από τα ένζυμα του γλυκολυτικού κύκλου-αποτελεί ρυθμοπεριοριστικό βήμα της γλυκόλυσης
-ενδομήτριος θάνατος
-εμφανίζεται ως σοβαρή αιμολυτική αναιμία στο 33% των περιπτώσεων
-προκαλεί παροδική απλασία του μυελού των οστών (λόγω λοιμώξεων)
-τα συμπτώματα της αναιμίας μπορεί να προκληθούν, λόγω της ιστικής υποξίας
-ψυχοκινητική καθυστέρηση
-περικοιλιακή λευκομαλακία
-η ανεπάρκεια της εξοκινάσης μπορεί να αποτελεί σύμπτωμα της αναιμίας Fanconi
-20% επικρατούσα κληρονομικότητα, 20% σποραδική & 60% υπολειπόμενη
-η ενζυμική δραστηριότητα εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από τα ΔΕΚ: σε σοβαρές διαταραχές εμφανίζεται πιθανά ψευδοφυσιολογική δραστηριότητα του ενζύμου
-χαμηλή δραστηριότητα του ενζύμου στα αιμοπετάλια
-μακροκυττάρωση (λόγω των αυξημένων ΔΕΚ)

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-τουλάχιστο 4 διαφορετικά ισοένζυμα αναγνωρίζονται, χαρακτηριζόμενα ως ΗΚ-1 εώς ΗΚ-4, τα οποία κωδικοποιούνται από διαφορετικό γονίδιο.
-το ισοένζυμο ΗΚ-1 παρατηρείται στα ερυθροκύτταρα, στα δικτυοερυθροκύτταρα και στα αιμοπετάλια, κωδικοποιεί δε για το χρωμόσωμα 10p11-q23.
-η ΗΚ-1 βρίσκεται και στον εγκέφαλο, αλλά διαφέρει πολύ από τα άλλα ισοένζυμα
που βρίσκονται στα άλλα κύτταρα του αίματος και σε άλλους ιστούς

ιιι)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-στις σοβαρές μεταγγιζοεξαρτώμενες περιπτώσεις γίνεται σπληνεκτομή

V. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΦΡΟΥΚΤΟΚΙΝΑΣΗΣ

6-φωσφορική φρουκτόζη→1,6 διφωσφορική φρουκτόζη

ι)ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-προσβάλει τα μυικά κύτταρα, τα ερυθροκύτταρα ή και τους 2 ιστούς
-κυριαρχούσα μυοπάθεια και υπερουριχαιμία σε >50% των περιπτώσεων .
-ήπια εώς μέτρια αιμολυτική αναιμία
-η ερυθροκυτταρική φωσφοφρουκτοκινάση αποτελεί ένα ισόποσο μείγμα γενετικά διαφορετικών ενζύμων, μυικού (M) & ηπατικού (L) τύπου.
-μόνο τα ένζυμα Μ-τύπου μπορούν να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία
-τα νεογνά έχουν 50-60% της ενζυμικής δραστηριότητας των ερυθροκυττάρων του ενηλίκου
-η αντίδραση αποτελεί μια από τις ρυθμοπεριοριστικές αντιδράσεις του γλυκολυτικού κύκλου
ιι) ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
- η ερυθροκυτταρική φωσφοφρουκτοκινάση αποτελεί ένα ισόποσο μείγμα γενετικά διαφορετικών ενζύμων, μυικού (M) & ηπατικού (L) τύπου.
-ένα τρίτο ισοένζυμο (F ή P-τύπου) υπάρχει στους ινοβλάστες και τα αιμοπετάλια
-τα 2 ερυθροκυτταρικά ισοένζυμα συνεισφέρουν ισοδύναμα στην ερυθροκυτταρική δραστηριότητα
-όμο- & έτεροτετραμερή υπάρχουν στα ερυθροκύτταρα σε όλους τους δυνατούς συνδυασμούς: L4, L3M1, L2M2, L1M3, M4
-η ερυθροκυτταρική ανεπάρκεια της φωσφοφρουκτοκινάσης μπορεί να προκαλείται από μια ανωμαλία της L- ή M-υπομονάδας.
-στους ασθενείς με πλήρη ανεπάρκεια της Μ-υπομονάδας οι βιοψίες σκελετικού μυός δείχνουν πλήρη έλλειψη της δραστηριότητας της φωσφοφρουκτοκινάσης (δεδομένου ότι το σκελετικό μυικό ισοένζυμο είναι Μ4), ενώ τα ερυθροκύτταρα παρουσιάζουν 50% της φυσιολογικής δραστηριότητας του ενζύμου (έχουν αποκλειστικά L-τύπου ισοένζυμο)
-η ελαττωμένη σύνθεση του 2,3-DPG στο μυ, η οποία προέρχεται από το μεταβολικό block, πιθανά συνεισφέρει στην εμφάνιση των συμπτωμάτων κατά την άσκηση (δραστηριότητα), ελαττώνοντας την παροχή του οξυγόνου στους ιστούς.
- η ελαττωμένη σύνθεση του 2,3- DPG στα ερυθροκύτταρα μπορεί να επηρεάσει την καμπύλη απελευθέρωσης οξυγόνου και να οδηγήσει σε ερυθροκυττάρωση

ιιι)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-αποφυγή καταπόνησης των μυών
-παθητική φυσιοθεραπεία για την αποφυγή συγκάμψεων, ατροφιών
-μεταγγίσεις σε σοβαρή αιμολυτική αναιμία και για τη χορήγηση, εμμέσως, του ενζύμου που απουσιάζει.
VI. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΛΔΟΛΑΣΗΣ

1,6 Διφωσφορική φρουκτόζη↔3-φωσφορική γλυκεραλδεύδη

ι)ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-ήπια εώς σοβαρή αιμολυτική αναιμία
-αιμόλυση, η οποία επιδεινώνεται κατά τη διάρκεια λοιμώξεων
-μυοπάθεια με δυσανεξία στην άσκηση και ραβδομυόλυση
-πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες (πιθανά χωρίς σχέση με την ανεπάρκεια του ενζύμου)
-νοητική στέρηση (πιθανά χωρίς σχέση με την ανεπάρκεια του ενζύμου)
-εναπόθεση γλυκογόνου (πιθανά χωρίς σχέση με την ανεπάρκεια του ενζύμου)

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-πρόκειται για τετραμερές ένζυμο, με τρία ιστο-ειδικά ισοένζυμα (A,B,C)
-το ισοένζυμο Α επικρατεί στα ερυθροκύτταρα, ενώ εκφράζεται στα μυικά κύτταρα και μαζί με το ισοένζυμο C, στον εγκέφαλο
-το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στην 16q22-q24 περιοχή
-αυτοσωματικά υπολειπόμενη κληρονομικότητα

VII. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΓΛΥΚΕΡΙΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ

1,3 Διφωσφογλυκερινικό↔3-φωσφογλυκερινικό

ι)ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία, που απαιτεί μεταγγίσεις
-αιμολυτικές κρίσεις, οι οποίες επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια λοιμώξεων
-σοβαρές ανωμαλίες σχετιζόμενες με σπασμούς, ψυχοκινητική καθυστέρηση, κινητικές διαταραχές, αφασία και ημιπληγία
-ραβδομυόλυση με ή χωρίς αιμολυτική αναιμία σε μερικές οικογένειες
-άρρενες ημιζυγώτες: σοβαρή αιμολυτική αναιμία, απλαστικές κρίσεις και εξελισσόμενες νευρολογικές διαταραχές (ήπια νοητική στέρηση με συναισθηματική αστάθεια, συμπεριφοριολογικές διαταραχές, δυσκινησίες, ημιπληγία, αφασία), μυοπάθεια, διαταραγμένη φαγοκυττάρωση
-γυναίκες: αιμολυτική αναιμία μέσης βαρύτητας

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η μόνη ενζυμική διαταραχή του γλυκολυτικού κύκλου που κληρονομείται φυλοσύνδετα
-υψηλότερη δραστηριότητα του ενζύμου στα ηλικιωμένα ερυθροκύτταρα (περισσότερο ανεπαρκή στο ένζυμο) απ` ότι στα νεαρά ερυθροκύτταρα.
-όλοι οι ιστοί περιέχουν το ίδιο ένζυμο (PGK-1), εκτός του σπέρματος που περιέχει το PGK-2 ισοένζυμο και το οποίο κωδικοποιείται από αυτοσωματικό γονίδιο.
-οι άρρενες ημιζυγώτες με μικρή ή καθόλου ενζυμική δραστηριότητα είναι συμπτωματικοί και παρουσιάζουν σοβαρή μεταγγιζο-εξαρτώμενη αιμολυτική αναιμία
-οι γυναίκες εκφράζουν μωσαικισμό με ποικίλους πληθυσμούς φυσιολογικών και ενζυμοπενικών ερυθροκυττάρων

ιιι) ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-σπληνεκτομή
ΓΛΥΚΟΛΥΤΙΚΕΣ ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΧΩΡΙΣ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

VIII. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΑΣΗΣ ΤΗΣ 3-ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΛΥΚΕΡΑΛΔΕΥΔΗΣ

3-Φωσφορική γλυκεραλδεύδη→1,3διφωσφογλυκερινικό

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-αντιροπούμενη αιμολυτική αναιμία με επικρατούσα κληρονομικότητα
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία επαγόμενη και από τη χορήγηση φαρμάκων

IX. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΕΝΟΛΑΣΗΣ

2-Φωσφογλυκερινικό↔Φωσφοενολπυρουβικό

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η ενολάση 1 είναι ένα ομοδιμερές, που είναι παρόν σε όλους τους ιστούς και κωδικοποιείται από ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 1pter-p36.13
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία με αιμοσφαιρινουρία, ποικιλοκύτταρα, σφαιροκύτταρα, σχιστοκύτταρα και θετική δοκιμασία για σωμάτια Heinz
-η ενολάση 2 βρίσκεται στο νευρικό ιστό και η ενολάση 3 στο μυικό ιστό

X. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ 2,3-ΔΙΦΩΣΦΟΓΛΥΚΕΡΙΝΙΚΗΣ ΜΟΥΤΑΣΗΣ

1,3-Διφωσφογλυκερινικό↔2,3-Διφωσφογλυκερινικό

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-δεν οδηγεί σε αιμόλυση, αντίθετα σε ερυθροκυττάρωση
-3% της ολικής αιμοσφαιρίνης Α των ενζυμοπενικών ερυθροκυττάρων είναι γλυκοσυλιωμένη (λόγω των μεγάλων ποσοτήτων 1,3-διφωσφογλυκερινικού)
-το γονίδιο που κωδικοποιεί για το ένζυμο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q31-34
Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας: copodo@gmail.com).