ΣΥΝΔΡΟΜΟ STOLERMAN

(ή  Neurodevelopmental disorder with coarse facies and mild distal skeletal abnormalities (NEDCFSA) ή KDM6B-σχετική νευροαναπτυξιακή διαταραχή)

- Τηλέκανθος (Telecanthus, ή δυστοπία canthorum, αναφέρεται σε αυξημένη απόσταση μεταξύ των εσωτερικών γωνιών των βλεφάρων (έσω κάνθος), ενώ η απόσταση μεταξύ της κορών είναι φυσιολογική)

- Εξωτροπία

- Εσωτροπία

- Βαθιά τοποθετημένα μάτια

- Πτωτικές βλεφαρικές σχισμές

- Στενές βλεφαρικές σχισμές

- Συνόφρυς

Μύτη

- Κατάσπαση ρινικής γέφυρας

- Ευρεία ρινική γέφυρα

- Αντεστραμμένοι ρώθωνες

Στόμα

- Λυκόστομα

- Λαγόχειλος

-Ευρύ στόμα

- Χοντρά χείλη

Δόντια

- Μη φυσιολογική οδοντοφυΐα

Λαιμός

- Κοντός λαιμός

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Καρδιά

- Συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (όχι συχνές)

ΘΩΡΑΚΑΣ

Εξωτερικά χαρακτηριστικά

- Pectus excavatum

Μαστοί

- Υποπλαστικές θηλές

ΚΟΙΛΙΑ

Εξωτερικά χαρακτηριστικά

- Προέχουσα κοιλιά

Γαστρεντερικό Σύστημα

- Δυσκολίες σίτισης στη βρεφική ηλικία

- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

- Δυσκοιλιότητα

ΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Εξωτερικά γεννητικά όργανα (άρρεν)

-Κρυψορχία

ΣΚΕΛΕΤΟΣ

Σπονδυλική στήλη

- Ανωμαλίες καμπυλότητας σπονδυλικής στήλης

Άκρα

- Υπερκινητικότητα αρθρώσεων (χαλαρότητα)

Χέρια

- Φαρδιά χέρια

- Χοντρά δάχτυλα

- Κλινοδακτυλία πέμπτου δακτύλου

Πόδια

- Συνδακτυλία 2/3 δακτύλου

ΔΕΡΜΑ

Δέρμα

- Cafe-au-lait spots

- Υπερμελάγχρωση κηλίδων

- Αιμαγγείωμα

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

- Αναπτυξιακή καθυστέρηση

- Επιληπτικές κρίσεις (σε ορισμένους ασθενείς)

- Φυσιολογική νοημοσύνη (σε ορισμένους ασθενείς)

Λόγος

- Καθυστέρηση ομιλίας

- Απραξία λόγου

- Λεκτική δυσπραξία

Νόηση

- Διαταραχή της διανοητικής ανάπτυξης, συνήθως ήπιας μορφής (στους περισσότερους ασθενείς)

- Μαθησιακές δυσκολίες

Μυικός Τόνος

- Υποτονία

- Συμπτώματα που μοιάζουν με δυστονία

- Σπαστικότητα

- Υπερτονία

Κίνηση

- Κινητική καθυστέρηση

- Ήπια καθυστέρηση στο περπάτημα (ηλικίας 2 έως 3 ετών)

- Κινητικές ανωμαλίες

Βάδιση

- Ανωμαλίες βάδισης

- Αταξία

Ύπνος

- Διαταραχές ύπνου

Συμπεριφορικές-Ψυχιατρικές Εκδηλώσεις

- Διαταραχή του φάσματος του αυτισμού

- Διαταραγμένη προσοχή (ADHD)

- Υπερκινητικότητα

- Ψύχωση (σε ορισμένους ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών)

ΛΟΙΠΑ

- Εξαιρετικά μεταβλητός φαινότυπος

- De novo μετάλλαξη (στις περισσότερες περιπτώσεις)

- Σπάνιες οικογένειες εμφανίζουν αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα με ατελή διείσδυση και μεταβλητή εκφραστικότητα.

Στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η αλληλουχία του DNA και οι επιγενετικοί μηχανισμοί όπως η μεθυλίωση του DNA, η τροποποίηση της ιστόνης (μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ακετυλίωση, αδενυλίωση, ριβοζυλίωση ADP και ουβικουιτινίωση) και η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης πιστεύεται ότι μεταβάλλει την έκφραση των γονίδιων.

Έχει ανακαλυφθεί ότι η ανώμαλη έκφραση της μεθυλίωσης ιστόνης οδηγεί σε απομεθυλίωση και ανώμαλη μεθυλίωση ιστόνης, η οποία συμβάλλει στη μετανάστευση, την εισβολή και την καρκινογένεση κατά την ανάπτυξη καρκίνου.

Η τριμεθυλίωση της ιστόνης H3 στη λυσίνη-27 (H3K27me3) είναι μια επιγενετική τροποποίηση που συμβάλλει στην επιγενετική σίγαση και επηρεάζει την ανάπτυξη φυσιολογικών και μη φυσιολογικών κυττάρων. Η συσσώρευση της H3K27me3 είναι απαραίτητη για τη στρατολόγηση μεταγραφικών παραγόντων (TFs) στο DNA. Η πρωτεΐνη-3 που περιέχει τον τομέα  Jumonji (JMJD3, επίσης γνωστή ως KDM6B) είναι μια απομεθυλάση ιστόνης που ρυθμίζει τη γονιδιακή καταστολή που προκαλείται από το H3K27me3 και αφαιρεί το H3K27me3. Η JMJD3 έχει μελετηθεί εκτενώς σε ανοσολογικά νοσήματα, καρκίνο και στην ανάπτυξη όγκων

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Από το 2024, τουλάχιστον 90 άτομα με σύνδρομο που σχετίζεται με τη KDM6B έχουν περιγραφεί στην ιατρική βιβλιογραφία. Η πρώτη περίπτωση νευροαναπτυξιακής διαταραχής που σχετίζεται με τη KDM6B περιγράφηκε το 2019.

ΑΙΤΙΑ

Παραλλαγές στο γονίδιο  KDM6B, που βρίσκεται στο 17p13.1, (προηγουμένως ονομαζόταν JMJD3- Jumonji domain-containing protein-3), το οποίο κωδικοποιεί για την πρωτείνη KDM6B, μια απομεθυλάση της ιστόνης Η3 στην λυσίνη 27. Πρόκειται λοιπόν για μια διαταραχή της απομεθυλίωσης

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ

Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο της απομεθυλάσης 6Β της λυσίνης 27 της ιστόνης Η3, η οποία απομεθυλιώνει την τριμεθυλιωμένη ιστόνη Η3 (H3K27me3)

Οι μοριακοί μηχανισμοί της μεταγραφής των γονιδίων-στόχων με τη μεσολάβηση JMJD3. 

Η πρωτεΐνη-3 που περιέχει τον τομέα Jumonji (JMJD3) ανήκει σε μια υποοικογένεια της πρωτεΐνης του τομέα UTX/UTY JmjC. Τα UTX1 (KDM6A) και JMJD3 (KDM6B) είναι τα μέλη της οικογένειας KDM6. Το JMJD3 είναι μια απομεθυλάση ιστόνης που ρυθμίζει την επαγόμενη  από το H3K27me3 γονιδιακή καταστολή και αφαιρεί το H3K27me3. ΗJMJD3 έχει μια περιοχή JmjC (απομεθυλιώνει τις ιστόνες) και ένα C-τελικό τμήμα που είναι ενσωματωμένο με μια περιοχή παρόμοια με GATA (GATAL). Η πρωτεΐνη KDM6A έχει μια καταλυτική περιοχή JmjC στο Ο άκρο και έξι περιοχές επανάληψης τετρατρικοπεπτιδίου (TPR) στο Ν άκρο. Η JMJD3 με τρόπο εξαρτώμενο από τη απομεθυλάση ή ανεξάρτητο μπορεί να ρυθμίσει τη γονιδιακή μεταγραφή. Το κατασταλτικό σύμπλοκο Polycomb 2 (PRC2, συμπεριλαμβανομένων των EZH2, SUZ12 και EED) είναι ένας μεταγραφικός καταστολέας που αλληλεπιδρά με το PRC1 και προσθέτει μεθυλικές ομάδες στην ιστόνη H3K27. Η JMJD3, το οποίο αντιτίθεται στην ενζυματική δραστηριότητα του PRC2, ρυθμίζει την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Το JMJD3 ως παράγοντας μεταγραφής μπορεί να αλληλεπιδράσει με συνενεργοποιητές και να ρυθμίσει τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων

Μερικές έννοιες που χρειάζονται υπενθύμιση

Πυρήνας : Οι κύριες δομές που αποτελούν τον πυρήνα είναι το πυρηνικό περίβλημα, μια διπλή μεμβράνη που περικλείει ολόκληρο το οργανίδιο και απομονώνει το περιεχόμενό του από το κυτταρικό κυτταρόπλασμα και η πυρηνική μήτρα, ένα δίκτυο εντός του πυρήνα που προσθέτει μηχανική υποστήριξη. Ο πυρήνας του κυττάρου περιέχει σχεδόν όλο το γονιδίωμα του κυττάρου. Το πυρηνικό DNA είναι συχνά οργανωμένο σε πολλαπλά χρωμοσώματα – μακριές έλικες DNA με διάστικτες διάφορες πρωτεΐνες, όπως ιστόνες, που προστατεύουν και οργανώνουν το DNA. Τα γονίδια μέσα σε αυτά τα χρωμοσώματα είναι δομημένα με τέτοιο τρόπο ώστε να προάγουν τη λειτουργία των κυττάρων. Ο πυρήνας διατηρεί την ακεραιότητα των γονιδίων και ελέγχει τις δραστηριότητες του κυττάρου ρυθμίζοντας την έκφραση των γονιδίων.

Χρωματίνη = DNA + ιστόνη: Η διπλή έλικα του DNA στον πυρήνα του κυττάρου συσκευάζεται από ειδικές πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες. Το σχηματιζόμενο σύμπλεγμα πρωτεΐνης/DNA ονομάζεται χρωματίνη. Η βασική δομική μονάδα της χρωματίνης είναι το νουκλεόσωμα. Τα κύρια πρωτεϊνικά συστατικά της χρωματίνης είναι οι ιστόνες. Ένα οκταμερές από δύο σετ τεσσάρων πυρήνων ιστόνης (Histone H2A, Histone H2B, Histone H3 και Histone H4) συνδέεται με το DNA και λειτουργεί ως «άγκυρα» γύρω από τις οποίες τυλίγονται οι κλώνοι. Γενικά, υπάρχουν τρία επίπεδα οργάνωσης της χρωματίνης:

Το DNA τυλίγεται γύρω από πρωτεΐνες ιστόνης, σχηματίζοντας νουκλεοσώματα και τα λεγόμενα σφαιρίδια σε μια δομή χορδών (ευχρωματίνη).

Πολλαπλές ιστόνες τυλίγονται σε μια ίνα 30 νανομέτρων που αποτελείται από συστοιχίες νουκλεοσωμάτων στην πιο συμπαγή τους μορφή (ετεροχρωματίνη)

Η υπερέλιξη DNA υψηλότερου επιπέδου της ίνας 30 nm παράγει το χρωμόσωμα της μετάφασης (κατά τη διάρκεια της μίτωσης και της μείωσης).

Η συνολική δομή του δικτύου χρωματίνης εξαρτάται περαιτέρω από το στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Κατά τη διάρκεια της ενδιάμεσης φάσης, η χρωματίνη είναι δομικά χαλαρή για να επιτρέψει την πρόσβαση σε πολυμεράσες RNA και DNA που μεταγράφουν και αντιγράφουν το DNA. Η τοπική δομή της χρωματίνης κατά τη διάρκεια της μεσόφασης εξαρτάται από τα συγκεκριμένα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Οι περιοχές των γονιδίων που περιέχουν DNA που μεταγράφονται ενεργά ("ενεργοποιημένα") είναι λιγότερο σφιχτά συμπιεσμένες και συνδέονται στενά με τις πολυμεράσες RNA σε μια δομή γνωστή ως ευχρωματίνη, ενώ οι περιοχές που περιέχουν ανενεργά γονίδια ("απενεργοποιημένα") είναι γενικά πιο συμπυκνωμένα και σχετίζονται με δομικές πρωτεΐνες στην ετεροχρωματίνη. Η επιγενετική τροποποίηση των δομικών πρωτεϊνών στη χρωματίνη μέσω μεθυλίωσης και ακετυλίωσης αλλάζει επίσης τη δομή της τοπικής χρωματίνης και επομένως την έκφραση γονιδίου. Υπάρχει περιορισμένη κατανόηση της δομής της χρωματίνης και είναι ενεργός τομέας έρευνας στη μοριακή βιολογία.

Τα ένζυμα τροποποίησης ιστόνης είναι ένζυμα που εμπλέκονται στην τροποποίηση υποστρωμάτων ιστόνης μετά από μετάφραση πρωτεΐνης και επηρεάζουν τις κυτταρικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης. Για την ασφαλή αποθήκευση του ευκαρυωτικού γονιδιώματος, το DNA τυλίγεται γύρω από τέσσερις πυρήνες πρωτεΐνες ιστόνης (H3, H4, H2A, H2B), οι οποίοι στη συνέχεια ενώνονται για να σχηματίσουν νουκλεοσώματα.

Αυτά τα νουκλεοσώματα αναδιπλώνονται περαιτέρω σε εξαιρετικά συμπυκνωμένη χρωματίνη, η οποία καθιστά το γενετικό υλικό του οργανισμού πολύ λιγότερο προσβάσιμο στους παράγοντες που απαιτούνται για τη γονιδιακή μεταγραφή, την αντιγραφή του DNA, τον ανασυνδυασμό και την επιδιόρθωση. Στη συνέχεια, οι ευκαρυωτικοί οργανισμοί ανέπτυξαν περίπλοκους μηχανισμούς για να ξεπεράσουν αυτό το κατασταλτικό φράγμα που επιβάλλεται από τη χρωματίνη μέσω τροποποίησης ιστόνης, ένας τύπος μετα-μεταφραστικής τροποποίησης που τυπικά περιλαμβάνει ομοιοπολική σύνδεση ορισμένων ομάδων σε υπολείμματα ιστόνης. Μόλις προστεθούν στην ιστόνη, αυτές οι ομάδες (άμεσα ή έμμεσα) προκαλούν είτε μια χαλαρή και ανοιχτή διαμόρφωση ιστόνης, την ευχρωματίνη, είτε μια σφιχτή και κλειστή διαμόρφωση ιστόνης, την ετεροχρωματίνη. Η ευχρωματίνη σηματοδοτεί την ενεργή μεταγραφή και την έκφραση γονιδίων, καθώς η ελαφριά συσσώρευση ιστονών με αυτόν τον τρόπο επιτρέπει την είσοδο πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη διαδικασία μεταγραφής. Ως εκ τούτου, η σφιχτά συσκευασμένη ετεροχρωματίνη σηματοδοτεί την απουσία τρέχουσας γονιδιακής έκφρασης.

«άγκυρα» γύρω από τις οποίες τυλίγονται οι κλώνοι. Γενικά, υπάρχουν τρία επίπεδα οργάνωσης της χρωματίνης:

Το DNA τυλίγεται γύρω από πρωτεΐνες ιστόνης, σχηματίζοντας νουκλεοσώματα και τα λεγόμενα σφαιρίδια σε μια δομή χορδών (ευχρωματίνη).

Πολλαπλές ιστόνες τυλίγονται σε μια ίνα 30 νανομέτρων που αποτελείται από συστοιχίες νουκλεοσωμάτων στην πιο συμπαγή τους μορφή (ετεροχρωματίνη)

Η υπερέλιξη DNA υψηλότερου επιπέδου της ίνας 30 nm παράγει το χρωμόσωμα της μετάφασης (κατά τη διάρκεια της μίτωσης και της μείωσης).

Η συνολική δομή του δικτύου χρωματίνης εξαρτάται περαιτέρω από το στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Κατά τη διάρκεια της ενδιάμεσης φάσης, η χρωματίνη είναι δομικά χαλαρή για να επιτρέψει την πρόσβαση σε πολυμεράσες RNA και DNA που μεταγράφουν και αντιγράφουν το DNA. Η τοπική δομή της χρωματίνης κατά τη διάρκεια της μεσόφασης εξαρτάται από τα συγκεκριμένα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Οι περιοχές των γονιδίων που περιέχουν DNA που μεταγράφονται ενεργά ("ενεργοποιημένα") είναι λιγότερο σφιχτά συμπιεσμένες και συνδέονται στενά με τις πολυμεράσες RNA σε μια δομή γνωστή ως ευχρωματίνη, ενώ οι περιοχές που περιέχουν ανενεργά γονίδια ("απενεργοποιημένα") είναι γενικά πιο συμπυκνωμένα και σχετίζονται με δομικές πρωτεΐνες στην ετεροχρωματίνη. Η επιγενετική τροποποίηση των δομικών πρωτεϊνών στη χρωματίνη μέσω μεθυλίωσης και ακετυλίωσης αλλάζει επίσης τη δομή της τοπικής χρωματίνης και επομένως την έκφραση γονιδίου. Υπάρχει περιορισμένη κατανόηση της δομής της χρωματίνης και είναι ενεργός τομέας έρευνας στη μοριακή βιολογία.

Τα ένζυμα τροποποίησης ιστόνης είναι ένζυμα που εμπλέκονται στην τροποποίηση υποστρωμάτων ιστόνης μετά από μετάφραση πρωτεΐνης και επηρεάζουν τις κυτταρικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης. Για την ασφαλή αποθήκευση του ευκαρυωτικού γονιδιώματος, το DNA τυλίγεται γύρω από τέσσερις πυρήνες πρωτεΐνες ιστόνης (H3, H4, H2A, H2B), οι οποίοι στη συνέχεια ενώνονται για να σχηματίσουν νουκλεοσώματα.

Αυτά τα νουκλεοσώματα αναδιπλώνονται περαιτέρω σε εξαιρετικά συμπυκνωμένη χρωματίνη, η οποία καθιστά το γενετικό υλικό του οργανισμού πολύ λιγότερο προσβάσιμο στους παράγοντες που απαιτούνται για τη γονιδιακή μεταγραφή, την αντιγραφή του DNA, τον ανασυνδυασμό και την επιδιόρθωση. Στη συνέχεια, οι ευκαρυωτικοί οργανισμοί ανέπτυξαν περίπλοκους μηχανισμούς για να ξεπεράσουν αυτό το κατασταλτικό φράγμα που επιβάλλεται από τη χρωματίνη μέσω τροποποίησης ιστόνης, ένας τύπος μετα-μεταφραστικής τροποποίησης που τυπικά περιλαμβάνει ομοιοπολική σύνδεση ορισμένων ομάδων σε υπολείμματα ιστόνης. Μόλις προστεθούν στην ιστόνη, αυτές οι ομάδες (άμεσα ή έμμεσα) προκαλούν είτε μια χαλαρή και ανοιχτή διαμόρφωση ιστόνης, την ευχρωματίνη, είτε μια σφιχτή και κλειστή διαμόρφωση ιστόνης, την ετεροχρωματίνη. Η ευχρωματίνη σηματοδοτεί την ενεργή μεταγραφή και την έκφραση γονιδίων, καθώς η ελαφριά συσσώρευση ιστονών με αυτόν τον τρόπο επιτρέπει την είσοδο πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη διαδικασία μεταγραφής. Ως εκ τούτου, η σφιχτά συσκευασμένη ετεροχρωματίνη σηματοδοτεί την απουσία τρέχουσας γονιδιακής έκφρασης.

Ενώ υπάρχουν αρκετές διακριτές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις για τις ιστόνες, οι τέσσερις πιο κοινές τροποποιήσεις ιστόνης περιλαμβάνουν:

-την ακετυλίωση

-τη μεθυλίωση

-τη φωσφορυλίωση

-την ουβικουϊτινοποίηση.

Τα ένζυμα τροποποίησης της ιστόνης που προκαλούν μια τροποποίηση (π.χ. προσθέτουν μια λειτουργική ομάδα) ονομάζονται εγγραφείς, ενώ τα ένζυμα που επαναφέρουν τις τροποποιήσεις ονομάζονται απεγγραφείς (γόμες). Επιπλέον, υπάρχουν πολλές ασυνήθιστες τροποποιήσεις ιστόνης, συμπεριλαμβανομένης της O-GlcNAcylation, sumoylation, ADP-ριβοσυλίωσης, κιτρουλλίωσης  και ισομερισμού προλίνης 

Ακετυλίωση

Η δυναμική κατάσταση της ακετυλίωσης/αποακετυλίωσης ιστόνης  ρυθμίζεται από τα ένζυμα HAT και HDAC. Η ακετυλίωση των ιστονών μεταβάλλει την προσβασιμότητα της χρωματίνης. Η ακετυλίωση ιστόνης ή η προσθήκη μιας ομάδας ακετυλίου σε ιστόνες, διευκολύνεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HATs) που στοχεύουν τα υπολείμματα λυσίνης (Κ) στη Ν-τερματική ουρά ιστόνης. Οι αποακετυλάσες ιστόνης (HDACs) διευκολύνουν την απομάκρυνση τέτοιων ομάδων. Το θετικό φορτίο σε μια ιστόνη εξουδετερώνεται πάντα κατά την ακετυλίωση, δημιουργώντας ευχρωματίνη που αυξάνει τη μεταγραφή και την έκφραση του γονιδίου στόχου. Τα υπολείμματα λυσίνης 9, 14, 18 και 23 της ιστόνης του πυρήνα Η3 και τα υπολείμματα 5, 8, 12 και 16 του Η4 στοχοποιούνται όλα για ακετυλίωση.

Μεθυλίωση

Η μεθυλίωση ιστόνης περιλαμβάνει την προσθήκη μεθυλομάδων  από την μεθειονίνη σε ιστόνες, κυρίως σε υπολείμματα λυσίνης (K) ή αργινίνης (R). Η προσθήκη και η απομάκρυνση των μεθυλομάδων πραγματοποιείται από μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HMTs) και απομεθυλάσες ιστόνης (KDMs) αντίστοιχα. Η μεθυλίωση ιστόνης είναι υπεύθυνη είτε για την ενεργοποίηση είτε για την καταστολή των γονιδίων, ανάλογα με τη θέση στόχο, και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη μάθηση. Η απομεθυλίωση διαφορετικών θέσεων θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής ή ενεργοποίησης των γονιδίων-στόχων

Φωσφορυλίωση

Η φωσφορυλίωση ιστόνης συμβαίνει όταν μια φωσφορυλική ομάδα προστίθεται σε μια ιστόνη. Οι πρωτεϊνικές κινάσες (PTKs) καταλύουν τη φωσφορυλίωση των ιστονών και οι πρωτεϊνικές φωσφατάσες (PPs) καταλύουν την αποφωσφορυλίωση των ιστονών. Όπως και η ακετυλίωση ιστόνης, η φωσφορυλίωση ιστόνης εξουδετερώνει το θετικό φορτίο στις ιστόνες, το οποίο επάγει την ευχρωματίνη και αυξάνει την έκφραση των γονιδίων.

Επιπλέον, η φωσφορυλίωση των ιστονών έχει βρεθεί ότι παίζει ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA και στη συμπύκνωση της χρωματίνης κατά τη διαίρεση των κυττάρων. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η φωσφορυλίωση του S139 σε ιστόνες H2AX, η οποία απαιτείται για την επιδιόρθωση δικλωνικών θραυσμάτων στο DNA

Ubiquitination

Η ουβικουιτινοποίηση είναι μια μετα-μεταφραστική τροποποίηση που περιλαμβάνει την προσθήκη πρωτεϊνών ουβικιτίνης σε πρωτεΐνες στόχους. Οι ιστόνες συχνά ουβικιτινοποιούνται με ένα μόριο ουβικιτίνης (μονουβικιτίνη), αλλά μπορούν επίσης να τροποποιηθούν με αλυσίδες ουβικιτίνης (πολυβικιτίνη), οι οποίες και οι δύο μπορεί να έχουν ποικίλες επιδράσεις στη γονιδιακή μεταγραφή. Οι λιγάσες ουβικουιτίνης προσθέτουν αυτές τις πρωτεΐνες ουβικιτίνης ενώ τα ένζυμα αποουβικουιτίνης (DUBs) αφαιρούν αυτές τις ομάδες. Η ουβικουϊτινοποίηση της ιστόνης H2A του πυρήνα τυπικά καταστέλλει την έκφραση των γονιδίων καθώς αποτρέπει τη μεθυλίωση στο H3K4, ενώ η ουβικουϊτινοποίηση H2B είναι απαραίτητη για τη μεθυλίωση του H3K4 και μπορεί να οδηγήσει τόσο σε ενεργοποίηση όσο και σε καταστολή γονιδίου. Η ουβικουϊτινοποίηση της ιστόνης H2AX εμπλέκεται στην αναγνώριση βλάβης στο DNA των θραυσμάτων διπλού κλώνου του DNA

Το γονίδιο KDM6B, που βρίσκεται στο 17p13.1, (προηγουμένως ονομαζόταν JMJD3) είναι μια απομεθυλάση της H3K27 ιστόνης που απομεθυλιώνει ειδικά τη δι- ή τρι-μεθυλιωμένη λυσίνη 27 της ιστόνης Η3. Η πρωτεΐνη KDM6B αποτελείται από την καταλυτική περιοχή JmjC και μοτίβα C-τερματικής έλικας και ψευδαργύρου που είναι σημαντικά στη δέσμευση συμπαράγοντα και στη σταθερότητα της πρωτεΐνης (Kruidenier et al., 2012).

Οι Najmabadi et al. προσδιόρισαν ομοζυγωτία για μετάβαση C-to-T στο γονίδιο KDM6B, με αποτέλεσμα υποκατάσταση προλίνης σε σερίνη στο αμινοξύ 888 (p.Pro888Ser) σε άτομο με νοητική αναπηρία, δυσμορφία του προσώπου, συνδακτυλία και κοντά δάχτυλα των ποδιών (Najmabadi et al. ., 2011).

Σε αυτή τη μελέτη, αναφέρεται μια σειρά περιπτώσεων 12 ασθενών που παρουσιάστηκαν με νευροαναπτυξιακές καθυστερήσεις στην ομιλία και την κινητική ανάπτυξη, δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου, συμπεριλαμβανομένης μιας εμφανούς ρινικής γέφυρας, των χοντροκομμένων χαρακτηριστικών, καθώς και των διευρυσμένων χεριών και της συνδακτυλίας με de novo παραλλαγές στο γονίδιο KDM6B. Αυτές οι αλλαγές εντοπίστηκαν από αλληλουχία εξωμίου και στη συνέχεια ταξινομήθηκαν ως παραλλαγές  αβέβαιης σημασίας (VUS) λόγω της νέας φύσης τους και μιας ασαφούς σύνδεσης μεταξύ των παραλλαγών στο γονίδιο KDM6B και της νευροαναπτυξιακής καθυστέρησης

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΛΛΑΓΕΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ KDM6B

Οι ασθενείς με παραλλαγές στο γονίδιο KDM6B  παρουσιάζονται με ποικίλες  νευροαναπτυξιακές καθυστερήσεις καθώς και  δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν καθυστερήσεις στην ομιλία και την κινητική ανάπτυξη που συχνά απαιτούν ειδικές θεραπείες. Συχνά υπάρχει επίσης νευρομυϊκή υποτονία. Υπάρχει συνήθως κάποιου βαθμού νοητική αναπηρία εμφανής στους πιο μεγάλους σε ηλικία  ασθενείς οι οποίοι είχαν αξιολογηθεί αν και αυτή είναι μεταβλητή σε βαρύτητα.  Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς πληρούν επίσης τα κριτήρια για τη διάγνωση διαταραχής του φάσματος αυτισμού

Τα δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν αδρά χαρακτηριστικά, προέχον μέτωπο, ευρύ στόμα, μεγάλα και προεξέχοντα αυτιά, στρογγυλό πρόσωπο, προγναθισμός και επικάνθιες πτυχές. Μυοσκελετικά χαρακτηριστικά που υπάρχαν σε ορισμένες αλλά όχι σε όλες τις περιπτώσεις περιλαμβάνουν κάπως διευρυσμένα και πυκνά χέρια και δάχτυλα, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, κλινοδακτυλία των πέμπτων δακτύλων και συνδακτυλία του ποδιού. Άλλα χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν ήταν υποπλαστικές θηλές, pectus excavatum, λαρυγγομαλακία και κρυψορχία.

Η μεθυλίωση και η απομεθυλίωση ιστόνης εμπλέκονται στον σχηματισμό ετεροχρωματίνης και στη ρύθμιση της δραστηριότητας του υποκινητή (Greer & Shi, 2012). Η μεθυλίωση ιστόνης είναι γνωστό ότι επηρεάζει τις βιολογικές διεργασίες ιδιαίτερα στην ανάπτυξη και τις κυτταρικές αποκρίσεις (Greer & Shi, 2012). Ένας αριθμός παθογόνων αλλαγών σε γονίδια που σχετίζονται με τη μεθυλίωση της λυσίνης της ιστόνης έχει εντοπιστεί ότι σχετίζονται με νοητική αναπηρία και νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Kim et al., 2017). Για παράδειγμα, το σύνδρομο Kabuki 1 (OMIM 147920) σχετίζεται με αλλαγές στην KMT2D που είναι μια ειδική λυσίνo-μεθυλτρανσφεράση (Kimet al., 2017). Το σύνδρομο Kabuki 2 (OMIM 300867) σχετίζεται με αλλαγές στην KDM6A.

Επικαλυπτόμενα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά μεταξύ των KDM6A και KDM6B περιλαμβάνουν : προέχοντα ώτα, ανώμαλη οδοντοφυΐα, συγγενή καρδιοπάθεια, δυσκολίες σίτισης, κρυψορχία, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, αναπτυξιακή καθυστέρηση, υποτονία και διαταραχές συμπεριφοράς.

Οι Agger et al. έδειξαν ότι η ειδική για τη λυσίνη απομεθυλάση 6A UTX (εναλλακτικά γνωστή ως KDM6A) και η JMJD3 (η εναλλακτική ονομασία για την KDM6B) απομεθυλειώνουν την τριμεθυλιωμένη λυσίνη 27 στην ιστόνη Η3 (Agger et al., 2007). Πρότειναν ότι η απομεθυλίωση του H3K27me3 που ρυθμίζεται από τις πρωτεΐνες UTX/JMJD3 είναι απαραίτητη για τη σωστή ανάπτυξη (Agger  et al., 2007). Οι Shpargel et αλ. απέδειξαν ότι τα έμβρυα αρσενικού ποντικού άνευ όλης της απομεθυλίωσης KDM6 επιβιώνουν αξιοσημείωτα μέχρι το τέλος της κύησης και εμφανίζονται φαινοτυπικά φυσιολογικά στα μέσα της κύησης (Shpargel, Starmer, Yee, Pohlers, & Magnuson, 2014). Οι Naruse et al διαπίστωσαν σε ποντίκια, ότι η δραστηριότητα της απομεθυλάσης του Jmjd3, αλλά όχι του Utx, επηρεάζει τον αξονικό σχεδιασμό του ποντικιού (Naruse et al., 2017).

Οι αλλαγές στο γονίδιο KDM6B τους ασθενείς του συνδρόμου προβλέπεται ότι προκαλούν απώλεια πρωτεϊνικής λειτουργίας.

Επιπρόσθετα, ερωτήματα στη βάση δεδομένων γονιδιωματικής παραλλαγής και φαινοτύπου σε ανθρώπους με χρήση Ensembl Resources (DECIPHER)_database εντόπισε επτά υποβολές de novo διαγραφών που αφορούσαν το γονίδιο KDM6B και τα επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία και καθυστέρηση ομιλίας. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι και οι επτά από αυτές τις διαγραφές περιλαμβάνουν επίσης γειτονικά γονίδια των οποίων οι επιπτώσεις είναι αβέβαιες.

Το 16 % αυτών των ασθενών έχουν de novo παραλλαγές λανθασμένης λειτουργίας στο γονίδιο KDM6B. Αν και οι γονιδιακές περιοριστικές μετρήσεις υποδεικνύουν ότι οι διαταραχές λανθασμένης λειτουργίας είναι ανεκτές σε αυτό το γονίδιο (missense o/e = 0,86 με διάστημα εμπιστοσύνης 0,81–0,91), οι αλλοιώσεις λανθασμένης λειτουργίας αυτών των ατόμων εντοπίζονται στον καταλυτικό τομέα JmjC  της πρωτεΐνης και βρίσκεται κοντά σε υπολείμματα που εμπλέκονται στο πεπτίδιο και στη δέσμευση συμπαράγοντα, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτές οι λανθασμένες λειτουργίας διαταραχές μπορούν να διαταράξουν σημαντικές ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτούνται περαιτέρω μοριακές μελέτες για την κατανόηση της επίδρασης της λειτουργίας των διαταραχών, ωστόσο, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο μοριακός μηχανισμός της νόσου οφείλεται στην απώλεια της πρωτεϊνικής λειτουργίας και όχι στην κυρίαρχη αρνητική ή αύξηση της πρωτεϊνικής λειτουργίας. Όσο για το ποσοστό των de novo παραλλαγών στο γονίδιο KDM6B, φαίνεται ότι περίπου το 0,12%, έχουν de novo διαταραχές στο γονίδιο KDM6B. Αυτό το εύρημα δείχνει ότι αυτό το γονίδιο μπορεί να είναι ένας μικρός αλλά σημαντικός παράγοντας στη νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση. Προηγούμενες δημοσιεύσεις έχουν συσχετισμένες παραλλαγές στο KDM6B με τον αυτισμό ή/και την αναπτυξιακή καθυστέρηση αλλά δεν είχαν λεπτομερείς  φαινοτυπικές πληροφορίες (Yuen et al., 2017; Stessman et al., 2017).

Η JMJD3 είναι μια απομεθυλάση της  ιστόνης H3K27

Το Ν-τελικό τμήμα της ιστόνης Η3 είναι μια σημαντική περιοχή για τη μεθυλίωση της λυσίνης της ιστόνης. Τουλάχιστον πέντε υπολείμματα λυσίνης στην ουρά της ιστόνης Η3 μπορεί να τροποποιηθούν με μεθυλίωση. Αυτά τα υπολείμματα είναι η λυσίνη 4 (Κ4), Κ9, Κ27, Κ36 και Κ79. Με την πρόσφατη ταυτοποίηση απομεθυλασών λυσίνης, η μεθυλίωση στα Κ4, Κ9 και Κ36 αποδείχθηκε αναστρέψιμη. Ωστόσο, παρέμεινε ως ερώτημα το αν η μεθυλίωση στην H3K27 είναι αναστρέψιμη. Εάν η μεθυλίωση στο H3K27 είναι αναστρέψιμη, ποια ένζυμα καταλύουν την απομεθυλίωση;

Αποδείχθηκε  ότι η μεθυλίωση στην H3K27 είναι αναστρέψιμη και ότι η JMJD3 καταλύει την απομάκρυνση της τριμεθυλικής ομάδας από το H3K27. Αυτές οι ανακαλύψεις συμφωνούν με μια πρόσφατη αναφορά ότι οι UTX και JMJD3 είναι απομεθυλάσες ιστόνης H3K27. Ωστόσο, το εύρημα ότι η JMJD3 μπορεί να αφαιρέσει μόνο την τριμεθυλομάδα, αλλά όχι τις δι- και μονομεθυλομάδες από το H3K27, διαφέρει από τα αναφερόμενα δεδομένα στα οποία η JMJD3 (Jumonji domain-containing protein-3) μπορεί αφαιρέσει τις ομάδες τρι- και διμεθυλίου από την H3K27 in vivo. Η διαφορά μπορεί να προκύψει από τη χρήση διαφορετικών φορέων έκφρασης και, κατά συνέπεια, υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης JMJD3 μπορεί να έχουν εκφραστεί στη μελέτη των Agger et al. Έχει παρατηρηθεί επέκταση της εξειδίκευσης του υποστρώματος με υψηλή συγκέντρωση απομεθυλάσης ιστόνης για το JMJD2A .

ΑΠΟΚΑΡΒΟΞΥΛΙΩΣΗ

H3K27- (CH₃)_{3   ----}JMJD3_-2-ΚΓ, Fe_,--------->      H3K27- CH₃

 H3K27me3= H3K27- (CH₃)_{3 ,}  JMJD3= KDM6B, 2-ΚΓ : 2-κετογλουταρικό οξύ (συμπαράγοντας, μαζί με τον σίδηρο)

a [histone H3] N6,N6,N6-trimethyl-L-lysine-27 + 2 2-oxoglutarate + 2 dioxygen → a [histone H3] N6-methyl-L-lysine-27 + 2 formaldehyde + 2 succinate + 2 CO2

Η JMJD3 (ή KDM6B- lysine-specifc demethylase 6B) περιέχει τον τομέα JmjC στο C-άκρο της. Χρησιμοποιώντας το καθαρισμένο θραύσμα που περιέχει την περιοχή JmjC στη βιοχημική αντίδραση in vitro, φάνηκε ότι η JMJD3 καταλύει άμεσα την απομάκρυνση της μεθυλίωσης από την H3K27. Ωστόσο, αυτό το θραύσμα μπορεί να καταλύσει την απομάκρυνση όχι μόνο της τριμεθυλικής ομάδας από το H3K27 αλλά και τη διμεθυλίωση της H3K27 με υψηλότερη δραστηριότητα, καθώς και τη μονομεθυλίωση της H3K27. Ένα μακρύτερο τμήμα της JMJD3 αφαίρεσε μόνο το H3K27me3, αλλά όχι το H3K27me2 ή το H3K27me1, σε βιοχημικές αντιδράσεις in vitro . Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι άλλες περιοχές της πρωτεΐνης μπορεί να εμπλέκονται στον προσδιορισμό της εξειδίκευσης του υποστρώματος.

Η μεθυλίωση H3K27 είναι μια κρίσιμη τροποποίηση ιστόνης που εμπλέκεται στην αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ . Έχει αποδειχθεί ότι η μεθυλίωση της H3K27 συμμετέχει στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεδομένου ότι η JMJD3 είναι μια απομεθυλάση ιστόνης για την H3K27, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιοριστεί εάν αυτή η πρωτεΐνη εμπλέκεται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη με ρύθμιση της μεθυλίωσης H3K27.Πρόσφατες μελέτες  έχουν δείξει ότι η  JMJD3 παίζει σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της μοίρας των πολυδύναμων κυττάρων και πολυδύναμων βλαστοκυττάρων

Λειτουργία JMJD3 σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Η JMJD3 παίζει κρίσιμο ρόλο στη διαφοροποίηση των ESC και iPSC. Το προφίλ έκφρασης της JMJD3 υποδηλώνει ότι μπορεί να συμβάλει στη ρύθμιση της διαφοροποίησης του εξωδέρματος, του μεσοδέρματος και του ενδοδερματος σε ESC (embryonic stem cells) ποντικού και ανθρώπου. Η JMJD3 ως επιγενετικό φράγμα πιστεύεται ότι αυξάνεται κατά τον επαναπρογραμματισμό των διαφοροποιημένων κυττάρων σε iPSC (induced pluripotent stem cells)

Επίσης η KDM6B φαίνεται να παίζει ρόλο στη ρύθμιση της άμυνας του οργανισμού και στη φλεγμονή , ιδιαίτερα στη διαφοροποίηση των Th1, NK, Th17, T-Ly & των Μ2-μακροφάγων.

Φαίνεται λοιπόν ότι η KDM6B ενέχεται στην ανάπτυξη φλεγμονής και κυρίως  μαστίτιδας, ηπατικής ίνωσης, ίνωσης στους νεφρούς, προσβολή των πνευμόνων (άσθμα), ΙΦΝΕ, ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Να σημειωθεί επίσης ότι η συσώρρευση φουμαρικού και ηλεκτρικού (σουξινικού), λόγω μεταλλάξεων στη φουμαρική υδρατάση και στη σουξινική αφυδρογονάση αντίστοιχα, δρα ανταγωνιστικά στο α-κετογλουταρικό Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αναστολή της δράσης των α-KG-εξαρτώμενων διοξυγενασών οδηγώντας  σε σχηματισμό όγκου προκαλώντας επιγενετικές αλλαγές (οικογενή παραγαγγλιώματα (PGLs) και φαιοχρωμοκυτώματα (PHEOs), γαστρικοί στρωματικοί όγκοι (GISTs), σύνδρομο Carney-Stratakis (CSS) , σπάνια τριάδα Carney (CT) και μερικούς άλλους όγκους).

Άρα η KDM6B κωδικοποιεί για μια πρωτείνη , η οποία συμμετέχει σε πολλές διεργασίες στο ανθρώπινο σώμα , οι μεταλλάξεις της οποίας μπορούν να οδηγήσουν σε νοσήματα που σχετίζονται με την ανάπτυξη, τη φλεγμονή , την κακοήθεια , την έκφραση ή τη σίγαση διαφόρων γονιδίων, τον μεταβολισμό του φυλλικού , του κύκλου της μεθειονίνης κ.α. καταστάσεων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο αναστολέας της ιστονικής απομεθυλάσης JMJD3, GSK-J4 φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση κακοηθειών, αυτοάνοσων νοσημάτων και λοιμογόνων παραγόντων στο σύνδρομο Stolerman είτε ως μονοθεραπεία είτε ως θεραπευτικό σχήμα μαζί με άλλους παράγοντες