Νόσος Krabbe (Λευκοδυστροφία Σφαιροειδών Κυττάρων)

Η νόσος Krabbe (KD) είναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από σοβαρή απώλεια μυελίνης και την παρουσία σφαιροειδών σωματιδίων στη λευκή ουσία.

Προέλευση:

Τα σφαιροειδή κύτταρα προέρχονται από μακροφάγα και μικρογλοία, τα οποία είναι ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο.

Αιτία:

Στη νόσο Krabbe, η ανεπάρκεια του ενζύμου GALC οδηγεί στην αδυναμία διάσπασης ορισμένων γαλακτολιπιδίων.

Συσσώρευση:

Αυτά τα μη αποικοδομούμενα γαλακτολιπίδια, συμπεριλαμβανομένης της γαλακτοζυλοκεραμίδης και της ψυχοσίνης, συσσωρεύονται στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, ιδιαίτερα σε περιοχές ενεργού απομυελίνωσης.

Ρόλος στην παθογένεση:

Η συσσώρευση γαλακτολιπιδίων θεωρείται ότι προκαλεί τον θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων και διαταράσσει την παραγωγή μυελίνης.

Πολυπύρηνη Φύση:

Τα σφαιροειδή κύτταρα χαρακτηρίζονται από το μεγάλο τους μέγεθος και τους πολλαπλούς πυρήνες, γεγονός που τα διακρίνει από άλλα κύτταρα στον εγκέφαλο.

Τοποθεσία:

Αυτά τα κύτταρα βρίσκονται συχνά συγκεντρωμένα γύρω από αιμοφόρα αγγεία σε περιοχές όπου συμβαίνει απομυελίνωση.

Επίπτωση:

Η παρουσία σφαιροειδών κυττάρων και η προκύπτουσα απομυελίνωση συμβάλλουν στα νευρολογικά συμπτώματα της νόσου Krabbe, συμπεριλαμβανομένης της νοητικής αναπηρίας, της παράλυσης και της αναπτυξιακής οπισθοδρόμησης.

AITIA

Το υπέυθυνο γονίδιο για την KD, το οποίο κωδικοποιεί για την GALC  βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q24.3-q32.1. Η νόσος προκύπτει από έντονη ανεπάρκεια του λυσοσωμικού ενζύμου γαλακτοκερεβροσίδικής β-γαλακτοσιδάσης (galactosylceramidase ή GALC). Φυσιολογικά καταλύει την υδρόλυση του γαλακτοζυλοκεραμιδίου (γαλακτοκερεβροσίδιο, σημαντικού συστατικού της μυελίνης) σε γαλακτόζη και κεραμίδιο. Η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε συσσώρρευση του γαλακτοκερεβροσιδίου

 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η KD είναι μια διαταραχή καταστροφής μυελίνης και όχι ανώμαλου σχηματισμού μυελίνης. Κανονικά, η μυελίνωση ξεκινά στο 3ο τρίμηνο, που αντιστοιχεί σε μια ταχεία αύξηση της δραστηριότητας της GALC στον εγκέφαλο. Σε ασθενείς με KD, η γαλακτοκερεβροσίδη δεν μπορεί να μεταβολιστεί κατά τη διάρκεια της κανονικής ανανέωσης της μυελίνης λόγω ανεπάρκειας της GALC. Όταν η γαλακτοκερεβροσίδη εγχέεται στους εγκεφάλους πειραματόζωων, ακολουθεί μια σφαιροειδής κυτταρική αντίδραση. Υποτίθεται ότι ένα παρόμοιο φαινόμενο εμφανίζεται και στους ανθρώπους. Η μη μεταβολισμένη γαλακτοκερεβροσίδη διεγείρει τον σχηματισμό σφαιροειδών κυττάρων που αντανακλούν την καταστροφή των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων. Επειδή τα ολιγοδενδρογλοιακά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή μυελίνης, η απώλειά τους οδηγεί σε διάσπαση της μυελίνης, παράγοντας έτσι επιπλέον γαλακτοκερεβροσίδη και προκαλώντας έναν φαύλο κύκλο καταστροφής μυελίνης.

ΚΑΤΑΡΡΑΚΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΣΤΗΝ KD 

Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την GALC → αδυναμία μεταβολισμού του γαλακτοκερεβροσιδίου →συσσώρευση του γαλακτοκερεβροσιδίου → διαταραχή σχηματισμού μυελίνης → απομυελίνωση → βλάβη των νευρώνων +βλάβη των ολιγοδενδροκυττάρων (ή των Schwann κυττάρων)→ φλεγμονή + νευροεκφύλιση → συσσώρρευση μακροφάγων στην περιοχή περιαγγεικά+ τοξικότητα (GalCer+ Ψυχοσίνης) → σχηματισμός σφαιροειδών μακροφάγων +βλάβες στο ΚΝΣ & ΠΝΣ.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα συμπτώματα της KD γίνονται εμφανή τους πρώτους μήνες της ζωής και περιλαμβάνουν υπερβολική ευερεθιστότητα και κλάμα, ανεξήγητα επεισόδια υπερπυρεξίας, έμετο και δυσκολία στη σίτιση.

Στο αρχικό στάδιο της KD, τα παιδιά συχνά αντιμετωπίζονται για κολικούς ή αλλεργία στο γάλα με συχνές αλλαγές στο γάλα.

Γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις μπορεί να εμφανιστούν νωρίς στην πορεία της νόσου. Αλλαγές στον τόνο του σώματος με ακαμψία και οπισθότονο και οπτική αδυναμία εστίασης ως αποτέλεσμα οπτικής ατροφίας γίνονται εμφανείς καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου, η τύφλωση, η κώφωση, η απουσία βαθιών αντανακλαστικών τενόντων και η ακαμψία του εγκεφάλου αποτελούν τα κύρια κλινικά ευρήματα.

Οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν μέχρι την ηλικία των 2 ετών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η μαγνητική τομογραφία και η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού είναι χρήσιμες για την αξιολόγηση της έκτασης της απομυελίνωσης στη νόσο KD.

 ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η μεταμόσχευση αίματος ομφάλιου λώρου (βλαστικών κυττάρων) από μη συγγενείς δότες σε ασυμπτωματικά βρέφη μπορεί να μεταβάλει ευνοϊκά τη φυσική πορεία, αλλά δεν θα βοηθήσει ασθενείς που έχουν ήδη νευρολογικά συμπτώματα.

ΟΨΙΜΗ ΝΟΣΟΣ KRABBE

Η νόσος KD με όψιμη έναρξη έχει περιγραφεί ξεκινώντας από την παιδική ηλικία ή την εφηβεία.

Οι ασθενείς παρουσιάζουν οπτική ατροφία και φλοιώδη τύφλωση, και η κατάστασή τους μπορεί να συγχέεται με αδρενολευκοδυστροφία. Οι αργά προοδευτικές διαταραχές βάδισης, συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας και της αταξίας, είναι έντονες.

Όπως και με την κλασική νόσο KD,τα σφαιροειδή κύτταρα είναι άφθονα στη λευκή ουσία, και τα λευκοκύτταρα έχουν έλλειψη σε GALC.

Η εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού δείχνει αυξημένη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη, και οι ταχύτητες αγωγιμότητας των νεύρων καθυστερούν σημαντικά ως αποτέλεσμα της τμηματικής απομυελινοποίησης των περιφερικών νεύρων.

Θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη νόσο Krabbe

i) Φαρμακολογικός αναστολέας της σύνθεσης σφιγγολιπιδίων : μείωση της σύνθεσης της PSY-χωρίς επιτυχία

ii) Ενζυμική Θεραπεία Υποκατάστασης  (ERT) : η λογική είναι ότι τα  τα λυσοσωμικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένου του GALC, που εκκρίνεται από κύτταρα που παράγουν ένζυμα, προσλαμβάνονται από τα περιβάλλοντα κύτταρα με έλλειψη ενζύμων, ένα φαινόμενο γνωστό ως διασταυρούμενη διόρθωση-χωρίς επιτυχία , ίσως η χρήση πρωτεινών σύντηξης που παρουσιάζουν αυξημένη διασταυρούμενη δραστικότητα GALC και διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού μαζί με η αυξημένη κυτταρική πρόσληψη συσχετίστηκε με αυξημένη λυσοσωμική συσσώρευση πρωτεΐνης σύντηξης Tat-GALC στα λυσοσώματα καθώς και σε άλλα υποκυτταρικά διαμερίσματα. Δεδομένου ότι η GALC έχει βέλτιστη ενζυμική δραστικότητα σε λυσοσωμικό χαμηλό pH, απαιτούνται πρόσθετες ή εναλλακτικές προσεγγίσεις για συγκεκριμένη στόχευση ή εμπλουτισμό της GALC σε λυσοσώματα για επιτυχή ERT στη KD.

iii) Γονιδιακή θεραπεία : Με τη χρήση ιικών φορέων, η οποία απαιτεί  υψηλή δοσολογία(ές) ιικών φορέων για την ολική αντικατάσταση του γονιδίου GALC στον ανθρώπινο εγκέφαλο αποτελεί κρίσιμο περιορισμό της προσέγγισης.

iv) Θεραπεία με βλαστοκύτταρα : δεν παρουσιάζει κάποια επιτυχία 

v) Φαρμακολογική θεραπεία chaperones: O φαρμακευτικός chaperone  είναι ένα μικρό μόριο που συνδέεται ειδικά με την καταλυτική θέση του λανθασμένα αναδιπλωμένου ενζύμου και έτσι διευκολύνει την σωστή αναδίπλωση, ωρίμανση και μεταφορά του στον τελικό κυτταρικό προορισμό. Οπότε στη συγκεκριμένη θεραπεία παίζει σημαντικό ρόλο η μετάλλαξη , το είδος και η δράση της . Η PCT είναι μια καινοτόμος προσέγγιση για την KD, ειδικά για μορφές όψιμης έναρξης που φέρουν μεταλλάξεις με λανθασμένη αναδίπλωση, αλλά με σημαντικά μειονεκτήματα, που την καθιστούν ανέφικτη για την ώρα

vi) Αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές θεραπείες

Αντιφλεγμονώδης θεραπεία : καταλήγει στο θάνατο λόγω της νόσου 

Αντιοξειδωτική θεραπεία : ίσως τα πιο ενθαρρυντικά αποτελε΄σματα παρουσιάζουν οι -ακετυλοκυστείνη και η Vit D

 

ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΟΞΕΙΑ ΜΥΟΣΙΤΙΔΑ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

(BACM)

Η καλοήθης οξεία μυοσίτιδα της παιδικής ηλικίας είναι μια αυτοπεριοριζόμενη διαδικασία που συχνά επηρεάζει τους γαστροκνήμιους και τους μύες των άκρων ποδιών με αποτέλεσμα τη βάδιση στις μύτες των ποδιών.

AITIA

- μυοσίτιδα που σχετίζεται με τη γρίπη

- εντεροϊός

- μυκόπλασμα πνευμονίας

- ιός του δάγκειου πυρετού

- ιός της παραγρίπης τύπου 1

Η νόσος είναι αυτοπεριοριζόμενη και όταν αναπτύσσεται η μυοσίτιδα, ο ασθενής βρίσκεται ήδη στην πρώιμη φάση ανάρρωσης της ιογενούς νόσου.

Ο μέσος χρόνος μεταξύ της έναρξης του πυρετού και της έναρξης των συμπτωμάτων της BACM είναι 3 ημέρες.

Παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς είναι παιδιά, η BACM έχει περιγραφεί και σε εφήβους. Αυτό θα μπορούσε απλώς να εξηγηθεί από τον αυξημένο τροπισμό των ιών για τα ανώριμα μυϊκά κύτταρα. Επιπλέον, κάθε ιός θα μπορούσε να λειτουργήσει ως έναυσμα σε γενετικά προδιατεθειμένα παιδιά και σε λίγους ασθενείς με αδιάγνωστες μεταβολικές ασθένειες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1.     ΠΡΟΔΡΟΜΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ : πυρετό, βήχα, αδιαθεσία και ρινόρροια, τα οποία υποχώρουν άμεσα (φυσικά αναλόγως του αιτίου)

2.      ΒΑΔΙΣΗ ΣΤΑ ΔΑΧΤΥΛΑ :  Ο οξύς πόνος στη γάμπα και η προοδευτική δυσκολία στο βάδισμα αποτελούν τα κύρια συμπτώματα που τραβούν την προσοχή των οικείων του ασθενούς. Η έναρξη του πόνου στη γάμπα είναι συνήθως  νωρίς το πρωί και είναι  τόσο έντονη που πρέπει να περπατήσει στις φτέρνες του, μιμούμενος ένα σπαστικό βάδισμα. Η BACM κλασικά εκδηλώνεται ως οξείας έναρξης, αμφοτερόπλευρος πόνος στα πόδια, που περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στους γαστροκνήμιους και υποκνημιδικούς μύες. Αυτό προκαλεί ξαφνική αδυναμία στήριξης βάρους ή/και βάδισης, με αποτέλεσμα βάδισμα στις μύτες των ποδιών ή δύσκαμπτα πόδια, ή ακόμη και την κίνηση στα 4 άκρα.

Η καλοήθης οξεία μυοσίτιδα της παιδικής ηλικίας δεν απαιτεί επεμβατικές εξετάσεις ή ιατρική θεραπεία. Παρ' όλα αυτά, η έναρξη μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως πολύ σοβαρή νευρολογική ασθένεια όπως το σύνδρομο Guillain-Barrè ή χρόνιες αυτοάνοσες ασθένειες. Κατά συνέπεια, εξακολουθούν να διεξάγονται περιττές επεμβατικές εξετάσεις, όπως ακτινογραφία, ηχοκαρδιογράφημα, ηλεκτρομυογράφημα και μαγνητικός συντονισμός. Αντίθετα, η καθημερινή ιατρική εξέταση και η λήψη δείγματος ούρων (με μέτρηση μυοσφαιρίνης) επαρκούν για την άμεση ανίχνευση επιπλοκών και τον αποκλεισμό πιο σοβαρών ασθενειών και η κρεατινική κινάση (CK) θα πρέπει να μετράται μόνο κατά τη διάγνωση, προκειμένου να αποκλειστούν έγκαιρα εκφυλιστικές ασθένειες. 

Μερικοί συγγραφείς υπογραμμίζουν ότι τα επίπεδα CK δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της BACM. 

Οι ιικές εξετάσεις για ιούς που σχετίζονται με την BACM δεν θα πρέπει να διεξάγονται τακτικά λόγω του χρονικού διαστήματος μεταξύ της μόλυνσης και της ορομετατροπής. Επιπλέον, δεν μπορούν πάντα να βρεθούν αιτιολογικοί παράγοντες και συνήθως δεν συνιστώνται αντιιικά φάρμακα. Παρ' όλα αυτά, η εξέταση για τη γρίπη μπορεί να είναι χρήσιμη, καθώς οι ιοί της γρίπης μπορούν να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της BACM.