ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΥΠΕΡΑΝΑΠΤΥΞΗΣ

Τα σύνδρομα υπερανάπτυξης περιλαμβάνουν μια ομάδα νοσημάτων , η οποία διαρκώς μεγαλώνει και εντάσσονται σε αυτή νέα σύνδρομα, τα οποία προκαλούνται από μεταλλάξεις του γονιδίου PIK3CA, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 3q26.32  και κωδικοποιεί για την πρωτείνη PIK3CA, οι δε μεταλλάξεις (παραλλαγές) σχετίζονται με την υπερενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλούς τελεστές όπως AKT και mTOR, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη διαφόρων ιστών και αγγειακές δυσπλασίες.

Μια ενδεικτική ταξινόμηση των συνδρόμων υπερανάπτυξης παρατίθεται παρακάτω , χωρίς να είναι και η μοναδική:

1. Σύνδρομα Υπερανάπτυξης (PIK3CA- related Overgrowth Syndromes, PROS) σχετικά με το PIK3CA γονίδιο , όπου περιλαμβάνονται γύρω στα 15 σύνδρομα (CLAPO, CLOVES ,Klippel-Treanunay κ.ά.)

2. Αγγειακές Βλάβες σχετικές με το PIK3CA γονίδιο

3. Αγγειακές Βλάβες μη σχετιζόμενες με το PIK3CA γονίδιο (Εστιακή Φλοιική Δυσπλασία, Bening lichenoid keratoses, Epidermal nevi, Seborrheic keratoses)

Οι υποδοχείς των κινασών της τυροσίνης (RTKs) είναι μια κύρια κατηγορία πρωτεϊνών κυτταρικής επιφάνειας που εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος. Τα ανθρώπινα κύτταρα περιέχουν ~60 RTK, ομαδοποιημένους σε 20 υποοικογένειες με βάση την αρχιτεκτονική του τομέα τους.

Όλες οι υποοικογένειες RTK (εκτός του υποδοχέα ινσουλίνης, IGF1R) χαρακτηρίζονται από μια εξωκυτταρική περιοχή δέσμευσης συνδέτη, μια μονή διαμεμβρανική περιοχή και μια ενδοκυτταρική περιοχή που αποτελείται από την περιοχή κινάσης τυροσίνης και επιπλέον ρυθμιστικούς και πρωτεϊνικούς τομείς αλληλεπίδρασης. Θεωρητικά ο μηχανισμός διμερισμού επαγόμενου από συνδέτη έχει ως εξής : ένας δισθενής συνδέτης αλληλεπιδρά ταυτόχρονα με δύο μόρια υποδοχέα και τα συνδέει αποτελεσματικά σε ένα διμερές σύμπλοκο. Ο συνδέτης είναι ο ίδιος διμερής και απλώς διασυνδέει τα θραύσματα δέσμευσης συνδέτη δύο μορίων υποδοχέα. Οι τρόποι σύνδεσης είναι πολλαπλοί και παρακάτω αναφέρονται δύο μηχανιστικά ακραίες περιπτώσεις και δύο ενδιάμεσες περιπτώσεις.

Στη μια περίπτωση, ο διμερισμός του υποδοχέα είναι εξ ολοκλήρου "προκαλούμενος από συνδέτη" και οι δύο υποδοχείς δεν έχουν άμεση επαφή. Στην άλλη ακραία περίπτωση, ο διμερισμός είναι αντ' αυτού εξ ολοκλήρου "προκαλούμενος από υποδοχέα" και ο συνδέτης δεν συνεισφέρει άμεσα στη διεπιφάνεια του διμερούς. Εναλλακτικά, ο διμερισμός μπορεί να περιλαμβάνει συστατικά με τη μεσολάβηση συνδέτη και με μεσολάβηση υποδοχέα. Ο διμερισμός των περισσότερων RTKs είναι πιθανό να μοιάζει με έναν από αυτούς τους τέσσερις τρόπους. Ωστόσο, πρόσθετα παραδείγματα είναι πιθανό να προκύψουν από πιο ολοκληρωμένες μελέτες άλλων οικογενειών RTK. Το κρίσιμο ερώτημα για το πώς ο επαγόμενος από προσδέτη διμερισμός των εξωκυτταρικών περιοχών των RTKs οδηγεί στην ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής περιοχής κινάσης τυροσίνης (TKD) έχει αντιμετωπιστεί λεπτομερώς για πολλά RTKs, συμπεριλαμβανομένων των KIT, FGFR, του υποδοχέα ινσουλίνης και του EGFR. Οι μηχανισμοί ενεργοποίησης είναι εκπληκτικά διαφορετικοί. Όλα τα TKD έχουν έναν Ν-λοβό και έναν C-λοβό και οι κρυσταλλικές δομές των ενεργοποιημένων μορφών των TKD των RTKs (και μάλιστα των ενεργοποιημένων TKD γενικά) είναι όλες πολύ παρόμοιες. Βασικά ρυθμιστικά στοιχεία, συμπεριλαμβανομένου του «βρόχου ενεργοποίησης» και της έλικας αC στον λοβό N κινάσης υιοθετούν μια συγκεκριμένη διαμόρφωση σε όλα τα ενεργοποιημένα TKD που απαιτείται για την κατάλυση της φωσφομεταφοράς. Αντίθετα, οι δομές των ανενεργών TKD διαφέρουν ουσιαστικά από υποδοχέα σε υποδοχέα και αυτή η παραλλαγή αντανακλά την ποικιλομορφία στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς τους. Κάθε TKD cis-αυτοαναστέλλεται μοναδικά από ένα σύνολο ενδομοριακών αλληλεπιδράσεων ειδικών για τον υποδοχέα του. Η απελευθέρωση της αυτοαναστολής cis, μετά από διμερισμό υποδοχέα που προκαλείται από συνδέτη, είναι το βασικό γεγονός που πυροδοτεί την ενεργοποίηση της RTK. Γενικά, οι RTK συνδέονται σε διμερή κατά τη δέσμευση συνδέτη και ενεργοποιούνται με αυτοφωσφορυλίωση σε διατηρημένα ενδοκυτταρικά υπολείμματα τυροσίνης.

Η αυτοφωσφορυλίωση αυξάνει την καταλυτική απόδοση του υποδοχέα και παρέχει θέσεις δέσμευσης για τη συναρμολόγηση συμπλεγμάτων σηματοδότησης περαιτέρω. Οι συνήθεις οδοί σηματοδοτησης που ενεργοποιούνται μετά  την ενεργοποίηση των RTK περιλαμβάνουν καταρράκτες κινάσης RAF/MAP, σηματοδότηση AKT και PLC-γ διαμεσολαβούμενη σηματοδότηση. Η ενεργοποίηση αυτών των οδών οδηγεί τελικά σε αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και στον κυτταρικό μεταβολισμό. Οι μεταλλάξεις στα RTKs και η ανώμαλη ενεργοποίηση των ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης τους έχουν συνδεθεί αιτιολογικά με καρκίνο, διαβήτη, φλεγμονή, σοβαρές διαταραχές των οστών, αρτηριοσκλήρυνση και αγγειογένεση. Αυτές οι συνδέσεις έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας νέας γενιάς φαρμάκων που μπλοκάρουν ή μειώνουν τη δραστηριότητα της RTK.

Η σηματοδότηση από την AKT (πρωτεινική κινάση Β) είναι ένα από τα βασικά αποτελέσματα της ενεργοποίησης του υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης (RTK). Η AKT ενεργοποιείται από τον κυτταρικό δεύτερο αγγελιοφόρο PIP3, ένα φωσφολιπίδιο που παράγεται από το PI3K. Στα διεγερμένα κύτταρα, τα ένζυμα PI3K κατηγορίας ΙΑ βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα ως ανενεργά ετεροδιμερή που αποτελούνται από ρυθμιστική υπομονάδα p85 και καταλυτική υπομονάδα p110. Σε αυτό το σύμπλεγμα, το p85 σταθεροποιεί το p110 ενώ αναστέλλει την καταλυτική του δράση.

Κατά τη δέσμευση εξωκυτταρικών προσδεμάτων σε RTKs, οι υποδοχείς διμερίζονται και υφίστανται αυτοφωσφορυλίωση. Η ρυθμιστική υπομονάδα του PI3K, p85, στρατολογείται σε φωσφορυλιωμένες κυτταροπλασματικές περιοχές RTK είτε άμεσα είτε έμμεσα, μέσω πρωτεϊνών προσαρμογής, οδηγώντας σε μια διαμορφωτική αλλαγή στο ετεροδιμερές PI3K IA που ανακουφίζει από την αναστολή την καταλυτική υπομονάδα p110. Το ενεργοποιημένο PI3K IA φωσφορυλιώνει το PIP2, μετατρέποντάς το σε PIP3. 

PIP2➡➡  PIP3

Λόγω της υψηλής συγγένειας με την Akt, το  PIP3 προσελκύει την AKT στην πλασματική μεμβράνη, επιτρέποντας στο TORC2 να φωσφορυλιώνει ένα διατηρημένο υπόλειμμα σερίνης της AKT. Η φωσφορυλίωση αυτής της σερίνης επάγει μια αλλαγή διαμόρφωσης στην AKT, εκθέτοντας ένα διατηρημένο υπόλειμμα θρεονίνης που στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται από τη PDPK1 (PDK1). Απαιτείται φωσφορυλίωση τόσο της θρεονίνης όσο και του υπολείμματος σερίνης για την πλήρη ενεργοποίηση της ΑΚΤ. Η ενεργός AKT στη συνέχεια διασπάται από το PIP3 και φωσφορυλιώνει έναν αριθμό κυτοσολικών και πυρηνικών πρωτεϊνών που παίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική επιβίωση και μεταβολισμό

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΠΟΙΗΣΗΣ PI3K-Akt ΟΔΟΥ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ

1.        PI3K- εξαρτώμενη δραστηριοποίηση : Συνδέτης →RTK→διμερισμός υποδοχέα & διαφωσφορυλίωση των τυροσινικών υπολειμάτων στα ενδοκυττάρια τμήματα→σύνδεση των φωσφορυλιωμένων τυροσινικών βάσεων με την SH2-περιοχή της p85→ στρατολόγηση  p85 → απελευθέρωση αναστολής της p110 (εξαρτώμενη από την p85…υπάρχει και μη-εξαρτώμενη από την p85 στρατολόγηση της p110) →PI3K ενεργοποίηση →προσθήκη φωσφορικών ομάδων στα φωσφο-ινοσιτίδια→ παραγωγή PIP, PIP2, PIP3→αγκίστρωση τους στην πλασματική μεμβράνη→ ο τομέας Akt PH έχει υψηλή συγγένεια με τον δεύτερο αγγελιοφόρο PIP3→αλληλεπίδραση Akt με το PIP3→έκθεση της θρεονίνης στην περιοχή της κινάσης & της σερίνης στην C-τελική περιοχή→ φωσφορυλίωση της θρεονίνης από την PDK1(μερική ενεργοποίηση της Akt)→φωσφορυλίωση της σερίνης από την PDK2 (ή την ILK, τον mTORC2, τον DNA-PK, πλήρης φωσφορυλίωση της Akt)→ μετά τη διέγερση, τα επίπεδα της PIP3 μειώνονται και η δραστηριότητα Akt εξασθενεί με αποφωσφορυλίωση από φωσφατάσες σερίνης/θρεονίνης

2.        PI3K- ανεξάρτητη δραστηριοποίηση : Αν και η PI3K είναι ο κύριος τρόπος ενεργοποίησης της Akt, άλλες κινάσες τυροσίνης ή σερίνης/θρεονίνης έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την Akt άμεσα, ως απόκριση σε αυξητικούς παράγοντες, φλεγμονή ή βλάβη του DNA. Αυτές μπορούν να λειτουργήσουν ακόμη και όταν η δραστηριότητα της PI3K αναστέλλεται. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η Akt μπορεί να ενεργοποιηθεί ως απόκριση σε θερμικό σοκ ή σε αυξήσεις της κυτταρικής συγκέντρωσης Ca2+, μέσω Ca2+/εξαρτώμενης από Καλμοδουλίνη κινάση πρωτεΐνης κινάσης (CAMKK)

Η σηματοδότηση RTK ενεργοποιεί επίσης το σύμπλοκο mTOR 2 (mTORC2) μέσω ενός προς το παρόν άγνωστου μηχανισμού και το mTORC2 φωσφορυλιώνει το Akt στο υδρόφοβο μοτίβο S473, το οποίο μπορεί να αποφωσφορυλιωθεί από τη φωσφατάση S473 PHLPP. Η Akt ενεργοποιεί το σύμπλοκο mTOR 1 (mTORC1) μέσω πολυθέσης φωσφορυλίωσης του TSC2 εντός του συμπλέγματος TSC1-TSC2 και αυτό εμποδίζει την ικανότητα του TSC2 να δρα ως πρωτεΐνη ενεργοποίησης GTPase (GAP) για το Rheb, επιτρέποντας έτσι τη συσσώρευση του Rheb-GTP. Το Rheb-GTP ενεργοποιεί το mTORC1, το οποίο φωσφορυλιώνει περαιτέρω στόχους όπως το 4E-BP1 και το υδρόφοβο μοτίβο στις κινάσες S6 (S6Ks, T389 στο S6K1). Το PDK1 φωσφορυλιώνει τον βρόχο ενεργοποίησης στα S6Ks (T229 στο S6K1) σε μια αντίδραση ανεξάρτητη από τη δέσμευση του PDK1 με το PIP3. Η Akt μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το mTORC1 φωσφορυλιώνοντας το PRAS40, ανακουφίζοντας έτσι την αναστολή του mTORC1 που προκαλείται από το PRAS40. Μόλις ενεργοποιηθούν, τόσο το mTORC1 όσο και το S6K μπορούν να φωσφορυλιώσουν τα υπολείμματα σερίνης στην IRS1, το οποίο στοχεύει την IRS1 για αποικοδόμηση και αυτό χρησιμεύει ως μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης για την εξασθένιση της σηματοδότησης PI3K-Akt.

Η οδός PI3K-Akt οδηγεί σε πολλά περαιτέρω αποτελέσματα και πρέπει να ρυθμιζεται προσεκτικά. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους η οδός ρυθμίζεται αρνητικά είναι με τη μείωση των επιπέδων PIP3. Το ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) ανταγωνίζεται το PI3K μετατρέποντας το PI(3,4,5)P3 σε PI(4,5)P2. Η απώλεια της λειτουργίας του PTEN οδηγεί σε υπερ-ενεργοποίηση του Akt και είναι συχνή στα καρκινικά κύτταρα (το PTEN είναι ογκοκατασταλτικός παράγοντας).

Η φωσφατάση ινοσιτόλης (SHIP) που περιέχει SH2 αποφωσφορυλιώνει επίσης το PI(3,4,5)P3, στη θέση 5' του δακτυλίου ινοσιτόλης.

Η οδός PI3K-Akt ρυθμίζει τα επίπεδα PTEN επηρεάζοντας τη μεταγραφή και τη δραστηριότητά του. Ο μεταγραφικός παράγοντας NF-κB, που ενεργοποιείται από την Akt, ρυθμίζει τους αγωνιστές του υποδοχέα δέλτα (PPARβ/δ) που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων και τον παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNFα), οι οποίοι με τη σειρά τους καταστέλλουν την έκφραση PTEN.

Η NEDD4-1, μια λιγάση Ε3 που αναγνωρίζει το PTEN για αποικοδόμηση υπερρυθμίζεται από την οδό PI3K. Επομένως, όταν ενεργοποιείται η Akt, το PTEN καταστέλλεται περαιτέρω σε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης.

Η οδός ελέγχεται επίσης από την πρωτεΐνη φωσφατάση 2Α (PP2A), η οποία αποφωσφορυλιώνει την Akt στη Thr308 και τη φωσφατάση PHLPP αποφωσφορυλιώνει την Akt στη Ser473.

Μια άλλη πρωτεΐνη που είναι σημαντική για την εξασθένηση της Akt είναι η Καρβόξυ Τερματική Τροποποιητική Πρωτεΐνη (CTMP). Η CTMP συνδέεται με τον ρυθμιστικό τομέα της Akt, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίησή της.

Όταν η οδός ενεργοποιείται από την ινσουλίνη, η μεταγραφή του υποδοχέα ινσουλίνης 1 (IRS-1) υπορρυθμίζεται, σε έναν βρόχο αρνητικής ανάδρασης μέσω της ενεργοποίησης mTORC1 και S6K1. Το S6K1 είναι επίσης σε θέση να φωσφορυλιώνει το IRS-1 σε πολλαπλά υπολείμματα σερίνης, αποτρέποντας τη δέσμευση σε RTKs.

Ένας άλλος μηχανισμός ελέγχου αρνητικής ανάδρασης που ρυθμίζει την οδό περιλαμβάνει παράγοντες μεταγραφής FoxO. Η ενεργοποιημένη Akt προκαλεί αποδόμηση του FoxO, επομένως δεν μπορεί πλέον να αναστείλει την PP2A, οδηγώντας έτσι σε μείωση της φωσφορυλίωσης Akt.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Οι διαταραχές του φάσματος υπερανάπτυξης που σχετίζονται με το PIK3CA προκαλούνται συνήθως από μεταζυγωτικές σωματικές παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα άλφα της φωσφατιδυλινοσιτολ-3-κινάσης (PI3K) (p110alpha). Αυτές οι παραλλαγές σχετίζονται με την υπερενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλούς τελεστές όπως AKT και mTOR, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη διαφόρων ιστών και αγγειακές δυσπλασίες.

Η πρωτεΐνη PIK3CA είναι κρίσιμη για τη δράση της ινσουλίνης για τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα και για τη δράση του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF1), ο οποίος προάγει την ανάπτυξη των ιστών μέσω ενός υποδοχέα πολύ παρόμοιου με τον υποδοχέα ινσουλίνης και ο οποίος μεσολαβεί σε πολλές δράσεις αυξητικής ορμόνης. Το παθολογικά ενεργοποιημένο PIK3CA μπορεί να μιμείται τη δράση της ινσουλίνης ή/και του IGF1 στα κύτταρα. Για να μεταφραστεί ένας τέτοιος μηχανισμός σε μια κλινικά σημαντική ενδοκρινοπάθεια, οι ιστοί-στόχοι πρέπει να έχουν υψηλό φορτίο παραλλαγής. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να εξηγήσει γιατί ορισμένα προσβεβλημένα βρέφη έχουν κλινικά χαρακτηριστικά παρόμοια με τον υπερινσουλινισμό.

Οι μεταλλάξεις που ενεργοποιούν την οδό PI3K προκαλούν ένα ιδιαίτερα ευρύ φάσμα διαταραχών ανάπτυξης που επηρεάζουν έντονα τα αιμοφόρα και τα λεμφικά αγγεία, το λίπος, τα οστά, τον εγκέφαλο και τους μύες. Το γονίδιο PIK3CA, που κωδικοποιεί για  την καταλυτική υπομονάδα p110α του PI3Ka, είναι πιο συχνά μεταλλαγμένο και ο όρος «σχετιζόμενο με το PIK3CA φάσμα υπερανάπτυξης» (PROS) έχει επινοηθεί για να συμπεριλάβει τις προκύπτουσες συνθήκες. Λόγω του μωσαϊκισμού, η κλινική εκδήλωση του PROS είναι ευμετάβλητη και καθορίζεται από τον αναπτυξιακό χρόνο της μετάλλαξης, την κυτταρική γενεαλογία που επηρεάζεται και τις ελάχιστα κατανοητές μοριακές διαφορές μεταξύ των παραλλαγών PIK3CA. Στην πιο σοβαρή του μορφή, το PROS μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ως αποτέλεσμα αγγειακών επιπλοκών, των συμπιεστικών επιδράσεων του υπεραναπτυγμένου ιστού και/ή νευρολογικών ανωμαλιών.

Το PIK3CA είναι επίσης ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια σε καρκίνους ενηλίκων και το φάσμα μετάλλαξης στο PROS και στον καρκίνο είναι παρόμοιο. Κατά συνέπεια, τα χρόνια ανάπτυξης των αναστολέων PI3K για τον καρκίνο σήμαιναν ότι οι πιθανές στοχευμένες θεραπείες για τα PROS ήταν ήδη «στο ράφι» όταν ανακαλύφθηκαν οι αιτιολογικές μεταλλάξεις. Τέτοιες θεραπείες κυμαίνονταν από sirolimus και άλλους αναστολείς mTOR, που χρησιμοποιούνται ήδη σε κλινική χρήση, έως αναδυόμενους ειδικούς για το p110α αναστολείς σε κλινικές δοκιμές.

Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αρχίσει να συνειδητοποιούν αυτό το πρώιμο δυναμικό, αλλά έχουν επίσης απεικονίσει τις προκλήσεις της επαναχρησιμοποίησης του αντικαρκινικού φαρμάκου σε πολύπλοκες αναπτυξιακές ασθένειες. Το Sirolimus παρουσιάζει μέτρια οφέλη, κυρίως στη λεμφική υπερανάπτυξη. Ως αναστολέας mTORC1, το sirolimus όχι μόνο αναστέλλει την επακόλουθη σηματοδότηση από το PI3K, αλλά επίσης διαταράσσει την αρνητική ανάδραση που χρησιμεύει στο να διατηρεί τον έλεγχο της σηματοδότησης του PI3K στην υγεία, μειώνοντας έτσι την ανασταλτική του δράση στο μονοπάτι. Ο αναστολέας PI3Ka taselisib, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αποικοδόμηση της μεταλλαγμένης p110α καθώς και να την αναστέλλει, φαινόταν καλύτερη προοπτική. Ωστόσο, παρά τις πρώιμες ενδείξεις οφελών, μια δοκιμή φάσης ΙΒ/ΙΙΑ διακόπηκε λόγω σοβαρών παρενεργειών που αποδίδονται στην ταυτόχρονη στόχευση του PI3Kδ με taselisib και, συνεπώς, σε απορρύθμιση του ανοσοποιητικού.

Προς το παρόν, η καλύτερη ελπίδα για τα PROS είναι το alpelisib/Piqray, ένας εκλεκτικός αναστολέας PI3Kα, ο οποίος έλαβε πρόσφατα άδεια χρήσης σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία για ένα υποσύνολο μεταλλαγμένων από PIK3CA καρκίνων του μαστού. Στα PROS, ένα σημαντικό όφελος του alpelisib αναφέρθηκε αρχικά σε δύο άτομα με απειλητική για τη ζωή νόσο και σημαντικά αλλά μικρότερα οφέλη περιγράφηκαν σε 17 ακόμη ασθενείς. Επειδή αυτή η ενδεικτική μελέτη  δεν ήταν καταχωρημένη, δεν προκαθορίστηκαν τελικά σημεία ή ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια, το alpelisib έγινε διαθέσιμο σε ένα πρόγραμμα διαχειριζόμενης πρόσβασης για απειλητικά για τη ζωή PROS στο οποίο οι ασθενείς εγγράφηκαν σε μια εγγεγραμμένη μελέτη. Τα αρχικά αποτελέσματα έδειξαν ότι το 38% των 32 ασθενών που μελετήθηκαν εμφάνισαν μείωση του όγκου της «βλάβης-στόχου» και παρατηρήθηκαν ευρύτερα ευεργετικά αποτελέσματα για μια σειρά από άλλα μέτρα έκβασης, με κόστος 39% ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το alpelisib. Αυτό παγιώνει τα αρχικά θετικά ευρήματα, αλλά αφήνει περιθώρια για την πολύ αναγκαία περαιτέρω μελέτη.

Μια διεθνής πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) (EPIK P2)i βρίσκεται επίσης σε εξέλιξη. Ο σχεδιασμός RCTs για PROS είναι δύσκολος δεδομένης της ετερογένειάς του, ειδικά καθώς η υπερανάπτυξη δεν οριοθετείται έντονα ανατομικά, όπως στον καρκίνο. Ποιοι ασθενείς και ποιοι τύποι υπερανάπτυξης είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν εξακολουθεί να είναι ανεπαρκώς καθορισμένος και δεν έχουν επικυρωθεί συγκεκριμένοι βιοδείκτες. Το χρονικό παράθυρο στο οποίο η παρέμβαση είναι πιο αποτελεσματική είναι επίσης άγνωστο. Το PROS συνήθως εκδηλώνεται κατά τη γέννηση και εξελίσσεται κατά την παιδική ηλικία, και επομένως η έγκαιρη παρέμβαση φαίνεται επιθυμητή. Ωστόσο, οι οδοί ανάπτυξης φαρμάκων, ειδικά όταν στοχεύουν σε καρκίνους ενηλίκων, συχνά παραμελούν την παιδική ηλικία. Το EPIK-P2 θα παρέχει τα καλύτερα στοιχεία μέχρι στιγμής σχετικά με ορισμένες από τις αναπάντητα ερωτήσεις, αλλά αποκλείει παιδιά κάτω των 2 ετών και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δεν αναμένονται μέχρι το 2024. Στο μεταξύ, κάθε αύξηση στην κλινική εμπειρία έχει αξία.

Σε μια πρόσφατη αναφορά στο Journal of Experimental Medicine, ο Morin και οι συνεργάτες του προσφέρουν όντως περισσότερα στοιχεία. Αναφέρουν θεραπεία δύο παιδιών κάτω του 1 έτους με χαμηλή δόση alpelisib. Το πρώτο, ένα κοριτσάκι 9 μηνών, είχε σοβαρές μικτές λεμφικές και φλεβικές δυσπλασίες και υπερανάπτυξη. Είχε υποτροπιάζουσες δερματικές λοιμώξεις, συχνή συνέπεια εύθραυστων επιφανειακών αγγειακών δυσπλασιών, που επιπλέκονται από σηπτικό σοκ και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Πάνω από 1 έτος, η θεραπεία με alpelisib οδήγησε σε ταχεία βελτίωση των αγγειακών δυσπλασιών και της υπερανάπτυξης. Τα αντιβιοτικά και η αντιπηκτική αγωγή σταμάτησαν και το δυναμικό αύξησης και τα επίπεδα IGF-1 ορού ομαλοποιήθηκαν, πιθανότατα λόγω έμμεσων επιπτώσεων μειωμένης συστηματικής νόσου. Το δεύτερο παιδί ήταν ένα αγόρι 8 μηνών με διαφορετική εκδήλωση του PROS, συμπεριλαμβανομένης της ασύμμετρης υπερανάπτυξης του εγκεφάλου με φλεβικές δυσπλασίες, διεύρυνση των άκρων και δυσπλασία των τριχοειδών του δέρματος. Στο alpelisib, ο αποχρωματισμός της δυσμορφίας των τριχοειδών και ο μυϊκός τόνος βελτιώθηκαν και η νευροανάπτυξη λέγεται ότι επανέλαβε μια φυσιολογική τροχιά. Ωστόσο, δεν αναφέρθηκε αντικειμενική αλλαγή στην απεικόνιση του εγκεφάλου ή στην ηλεκτρική δραστηριότητα, σε συμφωνία με την αδυναμία του alpelisib να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν σημαντικά οφέλη του alpelisib, ειδικά στην πρώτη περίπτωση, σε συμφωνία με περαιτέρω πρόσφατες αναφορές περιστατικών θεραπείας με alpelisib σε παιδιά. Σε καμία περίπτωση δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι σημαντικό ότι πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες στην έκθεση των Morin et al., η πρώτη σε οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα με PROS και τα στοιχεία υποστηρίζουν έναν δυνητικά μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής του alpelisib σε μικρά παιδιά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στη χαμηλή δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν χαμηλότερες από αυτές που αναφέρθηκαν σε μια καλά ανεκτή δόση για ενήλικες.

Συνολικά, αυτές οι μελέτες αφήνουν το πεδίο σε μια ενθαρρυντική αλλά ανήσυχη προσωρινή κατάσταση. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις οφέλους από το alpelisib στο PROS, αλλά η ακριβής έκταση του οφέλους, η ηλικία και οι υποτύποι PROS όπου το όφελος είναι μεγαλύτερο και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών δεν έχουν ακόμη αναφερθεί σε RCT, την παραδοσιακή βάση για την κλινική έγκριση. Σε μια εποχή ταχείας διάδοσης πληροφοριών και ομάδων υποστήριξης ασθενών με υψηλά κίνητρα, υπάρχει ευρεία συνειδητοποίηση της ενθάρρυνσης προκαταρκτικών δεδομένων, ωθώντας πολλούς να αναζητήσουν πρόσβαση σε πολλά υποσχόμενα φάρμακα προτού υπάρξουν οριστικά δεδομένα, με συνέπειες για τη στρατολόγηση RCT. Υπάρχει επίσης αυξανόμενο ενδιαφέρον για την εξελισσόμενη μεθοδολογία εγγεγραμένων μελετών και ενσωματώνονται στην κλινική πρακτική του πραγματικού κόσμου. Αυτά προσφέρουν σημαντική εξοικονόμηση κόστους και δυνητικά μεγαλύτερη γενίκευση και εξωτερική εγκυρότητα από τις RCT και αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία σε μια εξαιρετικά ετερογενή ομάδα νοσημάτων όπως το PROS.

Ένα μειονέκτημα του alpelisib είναι η ισοδυναμία του έναντι του μεταλλαγμένου και φυσικού τύπου PI3Kα, που οδηγεί σε διακοπή των ομοιοστατικών διεργασιών που εξαρτώνται από αυτήν την ισομορφή. Οι δοκιμές σε κακοήθειες επιβεβαίωσαν την αναμενόμενη τοξικότητα στη γλυκόζη αίματος του alpelisib στη μέγιστη ανεκτή δόση. Αν και η EPIK P2 θα παρέχει μια πιο οριστική άποψη των παρενεργειών του alpelisib στο PROS, οι μέχρι στιγμής αναφορές δείχνουν ότι αυτές είναι ανεκτές στις χαμηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται στο PROS. Ενθαρρυντικά, η συνεχιζόμενη αναζήτηση για καλύτερους αναστολείς PI3K για τη θεραπεία του καρκίνου μπορεί να προσφέρει μια λύση σε περίπτωση που το alpelisib αποτύχει να ωφελήσει ορισμένους ασθενείς με PROS λόγω τοξικότητας. Ιδιαίτερη μακροπρόθεσμη υπόσχεση είναι η πρόσφατη ανάπτυξη των PI3Kα μεταλλαγμένων-εκλεκτικών αναστολέων.