ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΜΕΛΑΝΙΝΗΣ

INCONTINENTIA PIGMENTI- Bloch-Sulzberger Syndrome

 

Η ακράτεια μελανίνης (ΑΜ) είναι μια σπάνια, κληρονομική, πολυσυστηματική εκτοδερμική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από δερματολογικές, οδοντικές, οφθαλμικές και ΚΝΣ διαταραχές.

ΑΙΤΙΑ

Ο φαινότυπος παράγεται από ελαττώματα στο φυλοσύνδετο κυρίαρχο γονίδιο IKBKG (inhibitor of kappa B kinase gamma-αναστολέας της κάππα Β κινάσης γάμμα, προηγουμένως NEMO-NF-kappa-B essential modulator),που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Xq28 και  το οποίο παίζει ρόλο στην ενεργοποίηση του αντι-αποπτωτικού σηματοδοτικού μορίου NF-κάππαΒ (NF-κB). Δεδομένου ότι το IKBKG βοηθά στην ενεργοποίηση του NF-κB, ο οποίος προστατεύει τα κύτταρα από την απόπτωση που προκαλείται από τον TNF-άλφα, η έλλειψη IKBKG (και επομένως η έλλειψη ενεργού NF-κB) καθιστά τα κύτταρα πιο επιρρεπή στην απόπτωση.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Στην πλειονότητα των αρρένων, η ΑΜ προκαλεί εμβρυϊκή θνησιμότητα λόγω αυξημένης ευπάθειας στον κυτταρικό θάνατο, επομένως όσοι επιβιώνουν μπορεί να έχουν σωματικό μωσαϊκό για μια παθογόνο παραλλαγή IKBKG ή έναν καρυότυπο 47,XXY. Μεταξύ των προσβεβλημένων θηλέων, ένα μη φυσιολογικό γονιδιακό προϊόν προκαλεί απόπτωση στα κύτταρα. Επομένως, μπορεί να είναι αποτέλεσμα της εξαιρετικά ασύμμετρης απενεργοποίησης Χ. Η έλλειψη προσβεβλημένων αρρένων, η εμφάνιση μετάδοσης από θηλυ σε θηλυ και η αυξημένη συχνότητα αυθόρμητων αποβολών σε θηλυκά φορείς υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση. Λόγω του φυλοσύνδετου προτύπου κληρονομικότητας, οι γυναίκες που πάσχουν από ακράτεια μελανίνης έχουν 50% πιθανότητα να μεταδώσουν την παθογόνο εκδοχή του IKBKG στους απογόνους τους. Τα αρσενικά έμβρυα με ελαττωματικό γονίδιο συνήθως αποβάλλονται. Σε μια συστηματική ανασκόπηση, αναφέρθηκαν 1393 περιπτώσεις πνευμονικής ίνωσης από την ανάλυση της βιβλιογραφίας από το 1993 έως το 2012.

Ο αριθμός των κρουσμάτων τόσο σε γυναίκες όσο και σε άνδρες συνεχίζει να αυξάνεται. Η συχνότητα εμφάνισης της ΑΜ εκτιμάται ότι είναι 0,7/1.000.0000 περιπτώσεις παγκοσμίως. Η πλειονότητα των ζώντων ατόμων με τη νόσο είναι γυναίκες (92 έως 97%). Υπάρχουν περίπου 28 νέες περιπτώσεις ΑΜ κάθε χρόνο παγκοσμίως.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η ΑΜ επηρεάζει όλα τα κύτταρα εκτοδερμικής προέλευσης, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος, των μαλλιών, των νυχιών και των δοντιών (δέρμα & εξαρτήματα). Η εμπλοκή του ΚΝΣ δεν είναι σαφώς κατανοητή, αλλά ο NF-kB υπάρχει στα περισσότερα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος, και προστατεύει την ακεραιότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού προστατεύοντας από τον κυτταρικό θάνατο. Όπως παρατηρείται στις διαταραχές που συνδέονται με το Χ, η λυονοποίηση στα προσβεβλημένα θηλεα οδηγεί σε λειτουργικό μωσαϊκισμό και εκδηλώνεται ως δερματικές αλλοιώσεις με κατανομή τύπου Blaschko.

 Ο NF-kB είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας που εμπλέκεται στην έκφραση πολλαπλών γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων κυτοκινών, χημειοκινών, αυξητικών παραγόντων, μορίων προσκόλλησης και ρυθμιστών της απόπτωσης. Η ενεργοποίηση του NF-kB αποτρέπει την απόπτωση που προκαλείται από την οικογένεια κυτοκινών του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF). Ο NF-kB είναι κυρίως ανενεργός στα περισσότερα κύτταρα και διάφορα ερεθίσματα πυροδοτούν την ενεργοποίηση του NF-kB. Αυτά τα ερεθίσματα περιλαμβάνουν την ιντερλευκίνη-1 (IL-1), τον TNF άλφα, τους υποδοχείς αντιγόνου (υποδοχέας Τ-κυττάρων και υποδοχέας Β-κυττάρων), το γονιδιοτοξικό στρες (υπεριώδης ακτινοβολία, ακτινοβολία γάμμα, ενδιάμεσα δραστικού οξυγόνου), λιποπολυσακχαρίτη (βακτηριακή ενδοτοξίνη) και το δίκλωνο RNA (ιογενής λοίμωξη).

Το «κανονικό» NF-kB είναι ένα ετεροδιμερές που αποτελείται από p50 και p65 (RelA). Το NF-kB διατηρείται απενεργοποιημένο στο κυτταρόπλασμα όταν σχηματίζει σύμπλοκο με την ανασταλτική πρωτεΐνη IκBα (αναστολέα του πυρηνικού παράγοντα της ελαφριάς κάππα πολυπεπτιδικής αλυσίδας Β-κυττάρων, άλφα). Διάφορα ερεθίσματα ενεργοποιούν την κινάση IκB (IKK) μετά την προσκόλληση και την ενεργοποίηση των υποδοχέων. Το IKK φωσφορυλιώνει το IkB, γεγονός που οδηγεί στην αποικοδόμηση του IkB και, ως εκ τούτου, στην ενεργοποίηση του NF-kB. Το ενεργοποιημένο NF-kB εισέρχεται στον πυρήνα για να συνδεθεί με στοιχεία απόκρισης (RE) του DNA (δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) και προκαλεί τις διάφορες αλλαγές στις κυτταρικές λειτουργίες. Η μετάλλαξη του IKK έχει ως αποτέλεσμα την πλήρη διακοπή της σηματοδοτικής οδού και ουσιαστικά καμία δραστηριότητα NF-kB μετά την διέγερση κυττάρων με ανεπάρκεια NEMO/IKK.

Περιφερική ηωσινοφιλία παρατηρείται σε ασθενείς με ΑΜ. Η αυξημένη παραγωγή ηωσινοφίλων στον μυελό των οστών και η αυξημένη μετανάστευση ηωσινοφίλων στην κυκλοφορία προκαλούν αυτήν την ηωσινοφιλία. Ένα ενεργοποιημένο ηωσινόφιλο εκκρίνει παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων (GM-CSF), μια κυτοκίνη που προκαλεί διαφοροποίηση και ωρίμανση ηωσινοφίλων στον μυελό των οστών. Έχει βρεθεί ότι τα ενεργοποιημένα κύτταρα IKK προκαλούν αυξημένη έκφραση GM-CSF σε περιφερικά ηωσινόφιλα μέσω της οδού NF-kB.

Το GM-CSF λειτουργεί ως αυτοκρινής παράγοντας για την προαγωγή της επιβίωσης των ηωσινοφίλων, αυξάνοντας περαιτέρω τον αριθμό των περιφερικών ηωσινοφίλων. Η IL-5, μια κυτοκίνη που απελευθερώνεται από τα κύτταρα Th2 (Τ-βοηθητικά κύτταρα τύπου 2), διεγείρει την παραγωγή ηωσινοφίλων στον μυελό των οστών και την απελευθέρωσή τους στο περιφερικό αίμα. Η ενεργοποίηση της οδού NF-kB διεγείρει έμμεσα τη μεταγραφή της IL-5. Προς το παρόν, οι μηχανισμοί ενεργοποίησης της οδού NF-kB και η συμμετοχή των Τ βοηθητικών κυττάρων στηνΑΜ δεν είναι επακριβώς γνωστοί. Η εοταξίνη πιστεύεται ότι συμβάλλει στην ηωσινοφιλία των ιστών σε πρόσφατες μελέτες της παθοφυσιολογίας της ΑΜ. Αρκετοί προαγωγείς εοταξίνης διαθέτουν θέσεις δέσμευσης NF-kB, συμπεριλαμβανομένης μίας που κωδικοποιεί μια χημειοκίνη εοταξίνης που είχε προηγουμένως απομονωθεί από υγρό φυσαλίδων και κρούστα ασθενών με ΑΜ.

Πιο πρόσφατα, η ανοσοϊστοχημική χρώση του προσβεβλημένου δέρματος από ασθενείς με ΑΜ αποκάλυψε ισχυρή έκφραση εοταξίνης σε σχεδόν κάθε επιδερμική στιβάδα. Ισχυρή χρώση για εοταξίνη παρατηρήθηκε επίσης σε ενδοθηλιακά κύτταρα και περιαγγειακά φλεγμονώδη διηθήματα. Ένα υψηλό επίπεδο έκφρασης εοταξίνης συνέπεσε με περιοχές όπου συσσωρεύονται ηωσινόφιλα.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Αυτή η νόσος έχει τέσσερα στάδια, τα οποία μπορεί να μην εμφανιστούν όλα σε έναν δεδομένο ασθενή.

Το 1^ο-ΦΥΣΑΛΙΔΩΔΕΣ στάδιο είναι εμφανές κατά τη γέννηση ή τις πρώτες εβδομάδες ζωής και αποτελείται από ερυθηματώδεις γραμμικές ραβδώσεις και πλάκες κυστιδίων (εικόνα-γραμμικά κυστίδια και φυσαλίδες σταδίου 1) που είναι πιο έντονες στα άκρα και περιφερειακές στον κορμό. Οι βλάβες μπορεί να συγχέονται με εκείνες του απλού έρπητα, του φυσαλιδώδους κηρίου ή της μαστοκυττάρωσης, αλλά η γραμμική διαμόρφωση είναι μοναδική. Ιστοπαθολογικά, υπάρχουν επιδερμικό οίδημα και ενδοεπιδερμικά κυστίδια γεμάτα με ηωσινόφιλα. Τα ηωσινόφιλα διεισδύουν επίσης στην παρακείμενη επιδερμίδα και το χόριο. Η ηωσινοφιλία στο αίμα που φτάνει έως και το 65% του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων είναι συχνή. Το 1ο στάδιο γενικά υποχωρεί μέχρι την ηλικία των 4 μηνών, αλλά ήπιες, βραχύβιες υποτροπές κυστιδίων μπορεί να αναπτυχθούν κατά τη διάρκεια πυρετικών νοσημάτων.

Στο 2^ο-ΜΥΡΜΗΓΚΙΩΔΕΣ στάδιο, καθώς οι φυσαλίδες στα περιφερικά άκρα υποχωρούν, γίνονται ξηρές και υπερκερατωτικές, σχηματίζοντας μελαγχρωστικές πλάκες. Οι  μελαγχρωστικές πλάκες σπάνια επηρεάζουν τον κορμό ή το πρόσωπο και γενικά υποχωρούν εντός 6 μηνών. Η επιδερμική υπερπλασία, η υπερκεράτωση, η δυσκεράτωση και η θηλωμάτωση είναι χαρακτηριστικές.

Το 3ο -ΜΕΛΑΓΧΡΩΣΤΙΚΟ στάδιο είναι το σήμα κατατεθέν της ακράτειας μελανίνης. Γενικά αναπτύσσεται σε διάστημα εβδομάδων έως μηνών και μπορεί να επικαλύπτει τις προηγούμενες φάσεις ή, πιο συχνά, να αρχίζει να εμφανίζεται τους πρώτους μήνες της ζωής. Η υπερμελάγχρωση είναι πιο συχνά εμφανής στον κορμό παρά στα άκρα και κατανέμεται σε κηλιδώδεις σπείρες, δικτυωτές πλάκες, στίγματα και γραμμικές ραβδώσεις που ακολουθούν τις γραμμές Blaschko. Οι μασχάλες και η βουβωνική χώρα επηρεάζονται χαρακτηριστικά. Οι θέσεις εμπλοκής δεν είναι απαραίτητα εκείνες των προηγούμενων φυσαλιδωδών και μυρμηγκιωδών αλλοιώσεων. Οι μελαγχρωστικές αλλοιώσεις, όταν εμφανιστούν, επιμένουν καθ' όλη τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας. Γενικά αρχίζουν να εξασθενούν από την πρώιμη εφηβεία και συχνά εξαφανίζονται μέχρι την ηλικία των 16 ετών. Περιστασιακά, η μελάγχρωση παραμένει μόνιμα, ιδιαίτερα στη βουβωνική χώρα. Η βλάβη, ιστοπαθολογικά, δείχνει κενοτοπιώδη εκφύλιση των επιδερμικών βασικών κυττάρων και της μελανίνης στους μελανοφάγους του άνω χορίου ως αποτέλεσμα της ακράτειας της χρωστικής. 

Στο 4^ο-ΑΤΡΗΤΙΚΟ στάδιο, εμφανίζονται άτριχες, ανιδρωτικές, υπομελαγχρωστικές κηλίδες ή ραβδώσεις ως όψιμη εκδήλωση της ακράτειας μελανίνης. Μπορεί, ωστόσο, να αναπτυχθούν πριν υποχωρήσει η υπερμελάγχρωση του σταδίου 3. Οι βλάβες αναπτύσσονται κυρίως στην καμπτική επιφάνεια των κάτω άκρων και λιγότερο συχνά στα χέρια και τον κορμό. Ιστολογικά, υπάρχουν μειωμένες κορυφογραμμές δικτύου -rete ridges (επιδερμικές προεξοχές- μικρές, δακτυλιοειδείς προεξοχές της επιδερμίδας (το εξωτερικό στρώμα του δέρματος) που εκτείνονται στο χόριο (το βαθύτερο στρώμα του δέρματος)) και εκκριτικές σπείρες των ιδρωτοποιών αδένων κατά τη διάρκεια αυτού του σταδίου. 

Περίπου το 80% των παιδιών που πάσχουν έχουν και άλλα ελαττώματα. Η αλωπεκία, η οποία μπορεί να είναι ουλώδης και κατά πλάκες ή διάχυτη, είναι πιο συχνή στην κορυφή και εμφανίζεται σε έως και 40% των ασθενών. Τα μαλλιά μπορεί να είναι άλαμπα, νευρώδη και χονδροειδή. Οι οδοντικές ανωμαλίες, οι οποίες υπάρχουν σε έως και 80% των ασθενών και είναι επίμονες σε όλη τη ζωή, συνίστανται σε όψιμη οδοντοφυΐα, υποοδοντία, κωνικά δόντια, δυσλειτουργία σύγκλεισης, και ενσφήνωση. Εκδηλώσεις από το ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων, νοητικής υστέρησης, ημιπληγίας, ημιπάρεσης, σπαστικότητας, μικροκεφαλίας και παρεγκεφαλιδικής αταξίας, βρίσκονται σε έως και 30% των παιδιών που πάσχουν. Οφθαλμικές ανωμαλίες, όπως νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς, μικροφθαλμία, στραβισμός, ατροφία οπτικού νεύρου, καταρράκτης, και οπισθοφακοειδείς μάζες, εμφανίζονται σε > 30% των παιδιών. Παρ' όλα αυτά, > 90% των ασθενών έχουν φυσιολογική όραση. Αξιοσημείωτα, η νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς θα μπορούσε να προμηνύει ανωμαλίες στο αγγειακό σύστημα του ΚΝΣ που προδιαθέτουν τον ασθενή για ισχαιμικό ή αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο. Λιγότερο συχνές ανωμαλίες περιλαμβάνουν τη δυστροφία των νυχιών (ραβδώσεις, κοιλότητες), υπονύχιους και περινύχιους κερατωσικούς όγκους και σκελετικά ελλείμματα.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την υπομελάνωση του Ito, η οποία εμφανίζεται με παρόμοιες δερματικές εκδηλώσεις και συχνά σχετίζεται με χρωμοσωμικό μωσαϊκισμό.

Οι διαφορικές διαγνώσεις της ΑΜ μπορεί να ποικίλλουν ανάλογα με το στάδιο των δερματικών βλαβών. Αυτές περιλαμβάνουν:

Στάδιο 1 (φυσαλιδώδης)

-Ο συγγενής απλός έρπης μπορεί να εμφανιστεί με ομαδοποιημένες αιμορραγικές κυστίδια, συχνά στο τριχωτό της κεφαλής και σε σημεία τραύματος από ηλεκτρόδια του τριχωτού της κεφαλής. Οι βλάβες μπορεί να υπάρχουν κατά τη γέννηση ή να εμφανιστούν μέσα στις πρώτες εβδομάδες της ζωής.

-Φυσαλλιδλωδες Κηρίο

-Φυσαλλιδώδης επιδερμόλυση

-Συγγενής ιχθυόμορφη ερυθροδερμία.

 Στάδιο 2 (ακανθώδης, μυρμηγκιώδες)

-γραμμικός επιδερμικός σπίλος

- ραβδωτός λειχήνας

Στάδιο 3 (υπερμελάγχρωση)

- γραμμική υπερμελάνωση

-σπειροειδής νεβοειδής

Στάδιο 4 (ατροφική/υπομελάγχρωση)

- υπομελάνωση του Ito

-σύνδρομο Goltz (εστιακή δερματική υποπλασία)

Οι διαφορικές διαγνώσεις των χαρακτηριστικών του αμφιβληστροειδούς της ΑΜ περιλαμβάνουν την ROP, την FEVR (οικογενή εξιδρωματική υαλοαμφιβληστροειδοπάθεια) και τη νόσο Norrie. Η ΑΜ είναι μια σημαντική αιτία λευκοκορίας.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της μελαχρωστικής ακράτειας γίνεται με βάση κλινικά δεδομένα, αν και έχουν καθοριστεί μείζονα και ελάσσονα κριτήρια για να βοηθήσουν στη διάγνωση.

Η ικανοποίηση τουλάχιστον ενός από τα κύρια κριτήρια είναι απαραίτητη για την κλινική διάγνωση.

Η έλλειψη εκπλήρωσης οποιουδήποτε από τα ελάσσονα κριτήρια θα πρέπει να κατευθύνει τον κλινικό ιατρό προς την πιθανότητα μιας άλλης διάγνωσης.

Η εξέταση με λάμπα Wood μπορεί να είναι χρήσιμη σε μεγαλύτερα παιδιά και εφήβους για την επισήμανση μελαχρωστικών ανωμαλιών.

Διατίθεται κλινικός μοριακός έλεγχος και περίπου το 65% των προσβεβλημένων γυναικών και το 16% των προσβεβλημένων ανδρών έχουν κοινή διαγραφή 11,7 kb στο IKBKG που αφαιρεί τα εξόνια 4 έως 10.

Η βιοψία δέρματος μπορεί να είναι χρήσιμη εάν ο ασθενής έχει ασαφή κλινικά ευρήματα και αρνητικό γενετικό έλεγχο.

Για τους άνδρες ασθενείς με αρνητικό γενετικό έλεγχο αίματος, μια μετάλλαξη μπορεί να ανιχνευθεί στα κύτταρα του δέρματος από μια προσβεβλημένη περιοχή, αυξάνοντας τη χρησιμότητα μιας βιοψίας δέρματος.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Σε ένα νεογέννητο, ο στόχος είναι η μείωση του κινδύνου μόλυνσης από φουσκάλες, επιπλέον της τυπικής ιατρικής αντιμετώπισης των δερματικών βλαβών. Η προσεκτική παρακολούθηση για συστηματική εμπλοκή είναι συνετή κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Η πιθανότητα αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς, ιδιαίτερα σε παιδιά κάτω των επτά ετών, αποτελεί σημαντική παράμετρο και ο οφθαλμολογικός έλεγχος είναι απαραίτητος. Το τραύμα στο κεφάλι μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο αποκόλλησης αμφιβληστροειδούς. Ωστόσο, δεν έχουν θεσπιστεί συγκεκριμένες συστάσεις προς το παρόν για την αποφυγή αθλημάτων επαφής. Ένα προτεινόμενο πρόγραμμα για οφθαλμολογικές εξετάσεις είναι μηνιαίες μέχρι την ηλικία των τεσσάρων μηνών, κάθε τρεις μήνες από την ηλικία των 4 μηνών έως το 1 έτος, στη συνέχεια κάθε έξι μήνες μεταξύ της ηλικίας ενός και τριών ετών και ετησίως στη συνέχεια. Η νευρολογική λειτουργία απαιτεί τακτική αξιολόγηση και ο συνεχής οδοντιατρικός έλεγχος είναι κατάλληλος. Άλλες συστηματικές επιπλοκές περιλαμβάνουν βλάβη στο μικροαγγειακό σύστημα και πνευμονική υπέρταση χωρίς καρδιαγγειακή νόσο.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η επιλογή των ερευνητικών μελετών και το σχέδιο διαχείρισης εξαρτώνται από την εμφάνιση συγκεκριμένων μη δερματικών ανωμαλιών, επειδή οι δερματικές αλλοιώσεις είναι καλοήθεις. Η δερματολογία μπορεί να εμπλακεί για να χαρακτηρίσει τη φύση των δερματικών αλλοιώσεων, καθώς και για να διαχειριστεί τις εκτεταμένες δερματικές εκδηλώσεις. Για τη διαχείριση των δερματικών βλαβών, θα πρέπει να συμβουλευτείτε παιδοδερματολόγο.

Ένα πρώιμο εξάνθημα με φουσκάλες μπορεί να διαγνωστεί λανθασμένα ως συγγενής απλός έρπης, πομφολυγώδης επιδερμόλυση και ανεμοβλογιά.

Όλα τα στάδια των δερματικών βλαβών θα πρέπει να διατηρούνται δροσερά και ξηρά, χωρίς τραύματα.

Όλα τα στάδια των δερματικών βλαβών μπορεί να επικαλύπτονται κατά το πρώτο έτος της ζωής και να επανεμφανίζονται μετά την εξαφάνισή τους σε συνθήκες λοίμωξης ή ιογενούς νόσου.

Στην ΑΜ εμφανίζεται υποιδρωσία, η οποία οδηγεί σε δυσανεξία στη θερμότητα και κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή υπερθέρμανσης.Επομένως, θα πρέπει να ληφθούν μέτρα για ψύξη, όπως δροσερά μπάνια, χρήση παγοκυστών και σκιά.

Δεν έχουν καθοριστεί συγκεκριμένες θεραπείες για τις δερματικές βλάβες. Η θεραπεία επικεντρώνεται στη φροντίδα των τραυμάτων και στη θεραπεία δευτερογενών λοιμώξεων, όπως απαιτείται.

Η ιατρική γενετική και η γενετική συμβουλευτική μπορούν να βοηθήσουν στην καθιέρωση μιας μοριακής διάγνωσης, εκτός από την παροχή οικογενειακής συμβουλευτικής. Περίπου το 25 έως 35% των περιπτώσεων είναι οικογενείς και οι υπόλοιπες είναι σποραδικές. Μια ενδελεχής εξέταση των ασθενών και των συγγενών που βρίσκονται σε κίνδυνο μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό της κληρονομικότητας. Εάν δεν υπάρχουν φυσικά ευρήματα, μπορεί να γίνει μοριακός γενετικός έλεγχος για μετάλλαξη στο γονίδιο IKBKG εάν υπάρχει υποψία για τη διάγνωση.

Η νευρολογία μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση και θεραπεία σχετικών ανησυχιών όπως η μικροκεφαλία, οι επιληπτικές κρίσεις και οι κινητικές ανωμαλίες. Απαιτείται παιδονευρολογική συμβουλευτική για τη διαχείριση των επιληπτικών κρίσεων και της νευρολογικής απεικόνισης. Συνιστάται μαγνητική τομογραφία (MRI) κατά την αρχική εκτίμηση με ή χωρίς σκιαγραφικό κατά τη νεογνική περίοδο για την τεκμηρίωση της νευρολογικής απεικόνισης κατά την αρχική εκτίμηση. Μπορεί να πραγματοποιηθεί επαναλαμβανόμενη απεικόνιση σε επιληπτικές κρίσεις και άλλες νευρολογικές ανωμαλίες. Οι επιληπτικές κρίσεις είναι η πιο συχνή νευρολογική εκδήλωση. Ένα ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) μπορεί να ληφθεί υπόψη σε περίπτωση επιληπτικών κρίσεων. Είναι απαραίτητη μια περιοδική παρακολούθηση για την αξιολόγηση εστιακών κινητικών ελλειμμάτων και καθυστέρησης σε αναπτυξιακά ορόσημα.

Η οφθαλμολογία είναι σημαντική για την οριοθέτηση της παρουσίας και της έκτασης της νεοαγγείωσης του αμφιβληστροειδούς (η οποία μπορεί να αντιμετωπιστεί με κρυοθεραπεία και φωτοπηξία με λέιζερ) και άλλων οφθαλμικών ανωμαλιών.

Θα πρέπει να ζητηθεί η συμβουλή ενός παιδοοφθαλμίατρου για την εξέταση του αμφιβληστροειδούς και να γίνονται περιοδικές επανεξετάσεις.

Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί εξέταση του βυθού για την αξιολόγηση του οπτικού νεύρου, της ωχράς κηλίδας και της περιφέρειας του αμφιβληστροειδούς. Ένας ειδικός στον αμφιβληστροειδή θα πρέπει να επανεκτιμήσει τα παθολογικά ευρήματα. Στόχος είναι η πρόληψη της αποκόλλησης του αμφιβληστροειδούς ή της αιμορραγίας του υαλοειδούς λόγω νεοαγγείωσης του αμφιβληστροειδούς. Ο περιφερικός ανάγγειος αμφιβληστροειδής αντιμετωπίζεται με φωτοπηξία με λέιζερ παρόμοια με την αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας. Η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και η αιμορραγία του υαλοειδούς μπορεί να απαιτούν υαλοειδεκτομή pars plana.

Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου είναι χρήσιμη εάν υπάρχει νευρολογικό έλλειμμα ή νεοαγγείωση του αμφιβληστροειδούς.

Η οδοντιατρική μπορεί να παρέχει εμφυτεύματα δοντιών μαζί με την τακτική φροντίδα. Εάν οι οδοντικές ανωμαλίες επηρεάζουν την ομιλία ή τη σίτιση, τότε μπορεί να είναι απαραίτητη η συμβολή από λογοθεραπευτές και διατροφολόγους.

Τέλος, η αναπτυξιακή ιατρική μπορεί να διατυπώσει συστάσεις σχετικά με αναπτυξιακά και συμπεριφορικά προβλήματα.

ΑΜ & ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ

Κατά την εγκυμοσύνη, η γονιμότητα δεν επηρεάζεται σε γυναίκες με ΑΜ, αλλά ο κίνδυνος αυθόρμητης αποβολής είναι υψηλότερος για εκείνες που κυοφορούν άρρεν έμβρυο.

Οι γυναίκες με ΑΜ  (IP) που σκέφτονται να συλλάβουν θα πρέπει να υποβάλλονται σε προγεννητικό έλεγχο και συμβουλευτική. Τα άρρενα με ΑΜ νόσο έχουν σωματικό μωσαϊκό και όχι μετάλλαξη στη βλαστική γραμμή. Συνεπώς, η μετάδοση από ένα προσβεβλημένο αρσενικό σε μια κόρη είναι απίθανη.

 Νόσος von HIPPEL-LINDAU

Η Νόσος Von Hippel-Lindau (VHL) είναι ένα σπάνιο, κληρονομικό, πολυσυστηματικό σύνδρομο που προδιαθέτει σε ανάπτυξη καλοηθών και κακοηθών όγκων σε διάφορα όργανα Η νόσος VHL επηρεάζει πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλίδας, του νωτιαίου μυελού, του αμφιβληστροειδούς, του νεφρού, του παγκρέατος και της επιδιδυμίδας.

ΑΙΤΙΑ

Προκύπτει από μια αυτοσωμική επικρατή μετάλλαξη που επηρεάζει ένα γονίδιο καταστολής όγκων, VHL, που εντοπίζεται στο  χρωμόσωμα 3p25.3 . Περίπου το 80% των ατόμων με σύνδρομο von Hippel-Lindau έχουν έναν πάσχοντα γονέα και περίπου το 20% έχει μια de novo γονιδιακή μετάλλαξη. Διατίθενται μοριακές εξετάσεις που ανιχνεύουν μεταλλάξεις σε σχεδόν το 100% των ασθενών.

Το γονίδιο VHL είναι ογκοκατασταλτικό → ρυθμίζει την αποδόμηση του HIF-1α → απορρύθμιση αγγειογένεσης, κυτταρικής αύξησης και υποξικής απάντησης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η συχνότητά της είναι περίπου 1 στα 36.000 νεογνά.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Η νόσος VHL υποκατηγοριοποιείται στον:

-τύπο 1, που χαρακτηρίζεται από HAB και RCC χωρίς PHEO

-τύπο 2Α, που χαρακτηρίζεται από PHEO και HAB χωρίς RCC

-τύπο 2B, που χαρακτηρίζεται από PHEO και HAB με RCC

-τύπο 2C, που χαρακτηρίζεται από αποκλειστική ανάπτυξη του PHEO

-τύπο 3, που χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη πολυκυτταραιμίας χωρίς αυξημένη καρκινική προδιάθεση.

Συγκεκριμένα, παρά τη φαινοτυπική ετερογένεια, η νόσος VHL προκαλείται από μετάλλαξη ή απώλεια ενός μόνο γονιδίου, του VHL.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Το φυσιολογικό VHL γονίδιο (VHL protein / pVHL)

• Το γονίδιο VHL κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη pVHL.

• Η pVHL σχηματίζει σύμπλοκο (VBC complex: VHL, elongin B & C, cullin-2, RBX1).

• Ο ρόλος του συμπλόκου: ουβικιτινυλίωση και αποδόμηση του HIF-α (Hypoxia-Inducible Factor α) σε φυσιολογικές οξυγονικές συνθήκες.

Η pVHL είναι το υπόστρωμα αναγνώρισης μιας πολυπρωτεϊνικής E3 λιγάσης ουβικιτίνης ECV (Elongins BC/Cul2/VHL) που στοχεύει την α-υπομονάδα του επαγώγιμου από την υποξία παράγοντα (HIF) για ουβικιτυλίωση υπό κανονική τάση οξυγόνου. O HIF-α υδροξυλιώνεται σε διατηρημένες προλίνες εντός του οξυγονο-εξαρτώμενου τομέα αποικοδόμησης (ODD) από μια οικογένεια ενζύμων προλυλικής υδροξυλάσης (PHD1-3) παρουσία 2-οξογλουταρικού, σιδήρου και οξυγόνου. H pVHL συνδέεται αποκλειστικά με προλυλ υδροξυλιωμένο HIF.

Υπό φυσιολογικές συνθήκες (νορμοξία):

• Ο HIF-α (κυρίως HIF-1α & HIF-2α) υδροξυλιώνεται (prolyl hydroxylase enzymes).

• Η υδροξυλιωμένη μορφή του HIF-α αναγνωρίζεται από το pVHL.

• Το pVHL ουβικιτινυλιώνει τον HIF-α → αποδόμηση από το πρωτεοσωμάτιο.

• Έτσι, κρατιέται σε χαμηλά επίπεδα → φυσιολογική ρύθμιση αγγειογένεσης.

Σε υποξία

Σε υποξία ή βλάβη του VHL γονιδίου:

• Δεν γίνεται υδροξυλίωση → ο HIF-α ΔΕΝ αναγνωρίζεται από το pVHL.

• Ο HIF-α σταθεροποιείται → μετακινείται στον πυρήνα → ενεργοποιεί γονίδια στόχους.

Απορρύθμιση HIF → Υπερδραστηριότητα διαφόρων οδών:

Οδός	Παράγοντας	Αποτέλεσμα
Αγγειογένεση	VEGF	Αγγειακή υπερπλασία, αιμαγγειοβλαστώματα
Κυτταρική αύξηση	PDGF, TGF-α	Προώθηση όγκων
Γλυκόλυση	GLUT1	Αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης
Κυτταρική επιβίωση	EPO	Αυξημένη παραγωγή ερυθρών

Έτσι, σε υποξία, το μη τροποποιημένο HIF1-a διαφεύγει της αναγνώρισης από το VHL και ετεροδιμερίζεται με το συστατικά εκφραζόμενο HIF1-b (& HIF-2a) για να σχηματίσει έναν ενεργό μεταγραφικό παράγοντα, ο οποίος ενεργοποιεί πολυάριθμα επαγόμενα από υποξία γονίδια που εμπλέκονται σε διάφορες προσαρμοστικές διεργασίες όπως είναι ο αναερόβιος μεταβολισμός, η αγγειογένεση και η ερυθροποίηση. Λαμβάνοντας υπόψη την ευρεία φαινοτυπική μεταβλητότητα στη νόσο VHL, μια πρόβλεψη ήταν ότι το ECV είχε περισσότερα από ένα υπόστρωματα. Τα τελευταία χρόνια, αρκετές πρωτεΐνες έχουν αναφερθεί ότι είναι υποστρώματα πρωτεϊνών που σχετίζονται με ECV ή VHL, όπως RBP1, aPKC, SPRY2 και 2AR. Ωστόσο, η βιολογική ή παθοφυσιολογική σημασία τέτοιων αλληλεπιδράσεων στο πλαίσιο της νόσου VHL παρέμεινε σε μεγάλο βαθμό ασαφής. Αντίθετα, μελέτες έχουν προτείνει ότι η απορρύθμιση του HIF μετά τη μετάλλαξη ή την απώλεια του VHL συμβάλλει στην ανάπτυξη της νόσου VHL, ιδιαίτερα του HAB και του RCC, αλλά δεν φαίνεται να εμπλέκεται στην ανάπτυξη του PHEO. Περιέργως, η δέσμευση με την πρωτεΐνη εξωκυτταρικής ουσίας φιμπρονεκτίνη χάθηκε σε όλα τα μεταλλάγματα VHL που προκαλούν νόσους που δοκιμάστηκαν μέχρι σήμερα. Ωστόσο, η βιολογική σημασία αυτής της χαμένης αλληλεπίδρασης ή η συμβολή της, εάν υπάρχει, στη συσχέτιση γονότυπου-φαινοτύπου στη νόσο VHL παραμένει αναπάντητη.

Συνολικός παθοφυσιολογικός αντίκτυπος:

• Πολυεστιακή νεοπλασία (νεφροκυτταρικός καρκίνος, φαιοχρωμοκύττωμα, PNETs)

• Αγγειακή υπερπλασία (αιμαγγειοβλαστώματα)

• Κυστικοί σχηματισμοί (νεφροί, πάγκρεας)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΚΕΝΤΡΙΚΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Τα κύρια νευρολογικά χαρακτηριστικά της πάθησης περιλαμβάνουν παρεγκεφαλιδικά αιμαγγειοβλαστώματα και αγγειώματα αμφιβληστροειδούς (επίσης γνωστά ως τριχοειδικά αιμαγγειοβλαστώματα αμφιβληστροειδούς-ΗΑΒ). Ασθενείς με παρεγκεφαλιδικό αιμαγγειοβλάστωμα εμφανίζονται στην πρώιμη ενήλικη ζωή με συμπτώματα και σημάδια αυξημένης ενδοκρανιακής πίεσης. Ένας μικρότερος αριθμός ασθενών έχει αιμαγγειοβλάστωμα του νωτιαίου μυελού, προκαλώντας ανωμαλίες στην ιδιοδεκτικότητα και διαταραχές στη βάδιση και τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης. Μια αξονική τομογραφία ή μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου συνήθως δείχνει μια κυστική παρεγκεφαλιδική βλάβη με αγγειακό τοιχωματικό οζίδιο. Η ολική χειρουργική αφαίρεση του όγκου είναι θεραπευτική.

 ΟΦΘΑΛΜΟΙ

Περίπου το 25% των ασθενών με παρεγκεφαλιδικό αιμαγγειοβλάστωμα έχουν αγγειώματα αμφιβληστροειδούς. Τα αγγειώματα αμφιβληστροειδούς χαρακτηρίζονται από μικρές μάζες λεπτών τριχοειδών αγγείων που τροφοδοτούνται από μεγάλα και ελικοειδή αρτηρίδια και φλεβίδια. Συνήθως βρίσκονται στον περιφερικό αμφιβληστροειδή, έτσι ώστε η όραση να μην επηρεάζεται. Η έκκριση στην περιοχή των αγγειωμάτων μπορεί να οδηγήσει σε αποκόλληση αμφιβληστροειδούς και απώλεια όρασης. Τα αγγειώματα του αμφιβληστροειδούς αντιμετωπίζονται με φωτοπηξία και κρυοπηξία, και και οι δύο έχουν δώσει καλά αποτελέσματα, αν και μπορεί να εμφανιστούν επιπλοκές όπως οίδημα αμφιβληστροειδούς.

ΝΕΦΡΟΙ

Οι κυστικές αλλοιώσεις των νεφρών, συσχετίζονται συχνά με τη νόσο von Hippel-Lindau, ενώ το νεφρικό καρκίνωμα εκ διαυγών κυττάρων (RCC) είναι η πιο συχνή αιτία θανάτου

ΠΑΓΚΡΕΑΣ

Οι κύστες του παγκρέατος και οι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (PNETs) παρατηρούνται στη νόσο von Hippel-Lindau

ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ

Παρατηρείται φαιοχρωμοκύτωμα (PHEO-αμφοτερόπλευρα μερικές φορές)

ΑΛΛΑ

Κυσταδενώματα της επιδιδυμίδας, κυστικές βλάβες του ήπατος, όγκος του ενδολεμφικού σάκου του έσω ωτός

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ

•             ≥2 αιμαγγειοβλαστώματα ή

•             1 αιμαγγειοβλάστωμα + οικογενειακό ιστορικό ή

•             Γενετική επιβεβαίωση

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

•             Γενετικός έλεγχος VHL γονιδίου

•             MRI εγκεφάλου, νωτιαίου  μυελού, νεφρών, επινεφριδίων

•             Οφθαλμολογική εξέταση (βυθοσκόπηση)

•             Βιοχημικός έλεγχος για φαιοχρωμοκύττωμα (μετανεφρίνες πλάσματος ή ούρων)

 

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ

Η τακτική παρακολούθηση και οι κατάλληλες απεικονιστικές εξετάσεις είναι απαραίτητες για τον εντοπισμό βλαβών που μπορούν να αντιμετωπιστούν σε πρώιμο στάδιο.

Σε πάσχοντα άτομα ηλικίας 1 έτους και άνω, θα πρέπει να γίνεται ετήσια αξιολόγηση της:

- νευρολογικής κατάστασης

-της όρασης/οφθαλμολογικής κατάστασης

-της ακοής

-της αρτηριακής πίεσης.

Μετά την ηλικία των 5 ετών, θα πρέπει να γίνεται εργαστηριακός έλεγχος για

-φαιοχρωμοκύτωμα κάθε χρόνο

-αξιολόγηση της ακοής κάθε 2-3 χρόνια

-μαγνητική τομογραφία με λεπτές τομές του εσω ακουστικού πόρου για την αξιολόγηση των όγκων του ενδολεμφικού σάκου σε όσους έχουν συμπτώματα.

Μετά την ηλικία των 16 ετών, θα πρέπει να γίνεται :

-υπερηχογράφημα κοιλίας ετησίως για τον εντοπισμό σπλαχνικών βλαβών

-μαγνητική τομογραφία της κοιλίας και ολόκληρου του νευρικού άξονα κάθε 2 χρόνια.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

•             Πολυεπιστημονική παρακολούθηση

•             Τακτικός προληπτικός έλεγχος

•             Χειρουργική αφαίρεση όγκων όταν χρειάζεται

•             Στοχευμένες θεραπείες σε καρκίνο νεφρού (π.χ. VEGF αναστολείς)