ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΣΤΑ ΟΠΟΙΑ ΕΜΦΑΝΙΖΟΝΤΑΙ ΑΜΑΡΤΩΜΑΤΑ

 

Σύνδρομο	Γονίδιο	Κληρονομικότητα	Συχνά Αμαρτώματα	Χαρακτηριστικά
Σκλήρυνση κατά Πλάκας (TSC)	TSC1 / TSC2	Α.Ε.	Εγκέφαλος, καρδιά, νεφρά, δέρμα	Επιληψία, καθυστέρηση, δερματικές βλάβες
Σύνδρομο Cowden	PTEN	Α.Ε.	Δέρμα, γαστρεντερικό, θυρεοειδής, μαστός	Μακροκεφαλία, βλάβες δέρματος, καρκίνοι
Peutz-Jeghers	STK11	Α.Ε.	Πολύποδες στο έντερο	Χρώση χειλιών/στόματος, κίνδυνος καρκίνου
Bannayan-Riley-Ruvalcaba	PTEN	Α.Ε.	Λιπώματα, αιμαγγειώματα, γαστρεντερικά	Μακροκεφαλία, καθυστέρηση
Νεανική Πολυποδίαση	SMAD4 / BMPR1A	Α.Ε.	Πολύποδες εντέρου	Αναιμία, αιμορραγία, κίνδυνος καρκίνου
Νευροϊνωμάτωση τύπου 1	NF1	Α.Ε.	Νευροϊνώματα	Καφέ κηλίδες, φακίδες, οπτικά γλοιώματα
Σύνδρομο Pallister-Hall	GLI3	Α.Ε.	Υποθαλαμικά αμαρτώματα	Πολυδακτυλία, ανωμαλίες πρωκτού
Σύνδρομο Proteus	AKT1 (σωματικό)	Σποραδικό (μωσαϊκισμός)	Δέρμα, οστά, αγγεία	Υπερανάπτυξη ιστών, δυσμορφίες
Νόσος Lhermitte-Duclos	PTEN	Α.Ε.	Παρεγκεφαλιδικός γαγγλιοκυτταρικός όγκος	Αταξία, κεφαλαλγία
Hypothalamic Hamartoma Syndrome	Συχνά σποραδικό; μπορεί να σχετίζεται με το  Pallister-Hall Syndrome (GLI3)	Σποραδικό ή Α.Ε.	Υποθαλαμικό Αμάρτωμα	Γελαστικές Κρίσεις (απρόκλητο γέλιο), Πρόωιμη ήβη
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome	PTEN	Α.Ε.	Μεγάλο εύρος αμαρτωμάτων σε διάφορα όργανα	όρος Ομπρέλλα για  Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba, Proteus-like σύνδρομα

 

 

ΟΖΩΔΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Το σύμπλεγμα οζώδους σκλήρυνσης (TSC) είναι μια πολυσυστημική νόσος που χαρακτηρίζεται από αυτοσωμικό επικρατή τρόπο κληρονομικότητας, μεταβλητή εκφραστικότητα και συχνότητα εμφάνισης 1 στα 6.000 έως 10.000 νεογνά. Αυθόρμητες γενετικές μεταλλάξεις εμφανίζονται στο 65% των περιπτώσεων.

ΑΙΤΙΑ

Μοριακές γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει δύο εστίες για TSC:

-το γονίδιο TSC1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9q34 και

-το γονίδιο TSC2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16p13.

Το γονίδιο TSC1 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αμαρτίνη, ενώ το γονίδιο TSC2 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη που ονομάζεται τουμπΩστόσο, στην TSC, υπάρχει αποαναστολή της RHEB (RHEB-GTP) και επακόλουθη υπερενεργοποίηση της οδού mTOR.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

Μέσα σε ένα κύτταρο, αυτά τα δύο μόρια σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα μαζί με μια τρίτη πρωτεΐνη, την TBC1D7 (οικογένεια τομέα Tre2-Bub2-Cdc16 1, μέλος 7). Κατά συνέπεια, μια μετάλλαξη είτε στο γονίδιο TSC1 είτε στο γονίδιο TSC2 οδηγεί σε παρόμοια νόσο σε ασθενείς, αν και τα άτομα με μεταλλάξεις TSC2 τείνουν να επηρεάζονται πιο σοβαρά. Η τουμπερίνη και η αμαρτίνη εμπλέκονται σε μια βασική οδό στο κύτταρο που ρυθμίζει την πρωτεϊνοσύνθεση και το μέγεθος των κυττάρων. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους τα κύτταρα ρυθμίζουν την ανάπτυξή τους είναι ελέγχοντας τον ρυθμό πρωτεϊνοσύνθεσης. Μια πρωτεΐνη που ονομάζεται mTOR (μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης) είναι ένας από τους κύριους ρυθμιστές της κυτταρικής ανάπτυξης (η mTOR έχει πρόσθετους ρόλους στο ΚΝΣ, όπου βοηθά στη ρύθμιση της νευρωνικής ανάπτυξης και της συναπτικής πλαστικότητας). Η mTOR, με τη σειρά της, ελέγχεται από την RHEB (ομόλογο Ras εμπλουτισμένο στον εγκέφαλο, GTP-δεσμεύουσα πρωτείνη), μια μικρή κυτταροπλασματική γουανοσινική τριφωσφατάση.

Όταν ενεργοποιείται η RHEB, ο μηχανισμός πρωτεϊνοσύνθεσης ενεργοποιείται, πιθανότατα μέσω σηματοδότησης mTOR, και το κύτταρο αναπτύσσεται. Υπό κανονικές συνθήκες, το σύμπλοκο τουμπερίνης/αμαρτίνης/ TBC1D7 διατηρεί την RHEB σε ανενεργή κατάσταση (RHEB-GDP). 

TSC1+TSC2 +TBC1D7➡RHEB-DGP-----⊣mTOR -------❌αναστολή αναπτυξης

Ωστόσο, στην TSC, υπάρχει αποαναστολή της RHEB (RHEB-GTP) και επακόλουθη υπερενεργοποίηση της οδού mTOR.

 TSC1, TSC2, TBC1D7➡RHEB-GTP ➡mTOR ➡ανάπτυξη αμαρτωμάτων

Η TSC είναι μια εξαιρετικά ετερογενής ασθένεια με ευρύ κλινικό φάσμα που ποικίλλει από σοβαρή νοητική υστέρηση και δυσεπίλυτη επιληψία έως φυσιολογική νοημοσύνη και έλλειψη επιληπτικών κρίσεων. Αυτή η παραλλαγή παρατηρείται συχνά εντός της ίδιας οικογένειας, δηλαδή σε άτομα που φέρουν την ίδια μετάλλαξη. Η νόσος επηρεάζει πολλά συστήματα οργάνων εκτός από το δέρμα και τον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς, των νεφρών, των ματιών, των πνευμόνων και των οστών.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΤΗΣ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ	ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Υπομελαγχρωστικές κηλίδες (≥3. at least 5·mm diameter)	1. Δερματικές βλάβες “Confetti”
2. Αγγειοίνωμα (≥3) ή ινώδεις κεφαλικές πλάκες	2. Βοθρία Αδαμαντίνης (>3)
3. Ονυχιαία Ινώματα (≥2)	3. Ενδοστοματικά Ινώματα (>2)
4. Shagreen κηλίδες	4. Αμφιβληστροειδικές Αχρωμικές Κηλίδες
5. Πολλαπλά Νεφρικά Αμαρτώματα	5. Πολλαπλές Νεφρικές Κύστες
6. Πολλαπλά φλοιικά οζίδια ή/&ακτινωτές γραμμές μετανάστευσης	6. Μη νεφρικά Αμαρτώματα
7. Υποεπυνδυματικό Γιγαντοκυτταρικό Αστροκύττωμα	7. Σκληρυντικές Οστικές βλάβες (Ν.Β !!Οι οστικές κύστεις συμπεριλήφθηκαν στα  κριτήρια του 1998 ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό του TSC. Λόγω της έλλειψης ειδικότητας για το TSC και επειδή το χαρακτηριστικό σπάνια  αναγνωρίζεται  απουσία πρόσθετων κλινικών χαρακτηριστικών του TSC, ελήφθη η απόφαση στην αναθεώρηση των κριτηρίων του 2021να διαγραφούν οι «οστικές  κύστεις» από τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια).
8. Υποεπενδυματικό οζίδιο (>2)
9. Ραβδομύωμα καρδιάς
10.Λεμφαγγειολυομάτωση (LAM)**
11.Αγγειομυολιπώματα (>2)**
Οριστική TSC: 2 κύρια κριτήρια ή 1 κύριο και 2 δευτερεύοντα κριτήρια Πιθανή διάγνωση: Είτε ένα κύριο χαρακτηριστικό είτε 2 δευτερεύοντα χαρακτηριστικά ** Ένας συνδυασμός των δύο κύριων κλινικών χαρακτηριστικών, της LAM και των αγγειομυολιπωμάτων, χωρίς άλλα χαρακτηριστικά, δεν πληροί τα κριτήρια για οριστική διάγνωση. ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ Η Διεθνής Ομάδα Κλινικής Συναίνεσης για το TSC επιβεβαιώνει εκ νέου τη σημασία των ανεξάρτητων γενετικών διαγνωστικών κριτηρίων και των κλινικών διαγνωστικών κριτηρίων. Η ταυτοποίηση μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 επαρκεί για τη διάγνωση ή την πρόβλεψη του TSC ανεξάρτητα από τα κλινικά ευρήματα. Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι εκδηλώσεις του TSC είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με την πάροδο του χρόνου σε διάφορες ηλικίες. Η γενετική διάγνωση του TSC πριν από την ικανοποίηση των κλινικών κριτηρίων για το TSC από ένα άτομο είναι ωφέλιμη για να διασφαλιστεί ότι τα άτομα υποβάλλονται στην απαραίτητη παρακολούθηση για τον εντοπισμό εκδηλώσεων του TSC το συντομότερο δυνατό, ώστε να επιτευχθούν βέλτιστα κλινικά αποτελέσματα.  Ο προσδιορισμός της παθογένειας των γενετικών παραλλαγών του TSC1 ή TSC2 θα πρέπει να ακολουθεί τα πρότυπα και τις οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής (ACMG) για την ερμηνεία των παραλλαγών αλληλουχίας, που πλέον έχει υιοθετηθεί ευρέως ως το διεθνές πρότυπο. Σε γενικές γραμμές, μια «παθογόνος» παραλλαγή είναι : ι) αυτή που σαφώς εμποδίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών ή/και απενεργοποιεί τη λειτουργία των πρωτεϊνών TSC1 ή TSC2 (π.χ., παραλλαγές χωρίς νόημα ή μετατόπιση πλαισίου, μεγάλες γονιδιωματικές διαγραφές) ή ιι) είναι μια παραλλαγή αλλαγής νοήματος της οποίας η επίδραση στη λειτουργία των πρωτεϊνών έχει τεκμηριωθεί με λειτουργική αξιολόγηση. Οι παραλλαγές TSC1 και TSC2 των οποίων η επίδραση στη σύνθεση ή τη λειτουργία των πρωτεϊνών είναι λιγότερο βέβαιη δεν είναι σίγουρα παθογόνες και δεν θα θεωρούνται διαγνωστικές εκτός εάν υποστηρίζονται από πρόσθετα κριτήρια ACMG για παθογένεια. Πολλές παθογόνες παραλλαγές που έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα έχουν επιμεληθεί προσεκτικά (www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2), αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι νέες παθογόνες παραλλαγές στην TSC1 ή TSC2 συνεχίζουν να αναγνωρίζονται καθώς οι γενετικές εξετάσεις είναι ολοένα και πιο προσβάσιμες και χρησιμοποιούνται περισσότερο. Εάν η παθογόνος παραλλαγή σε έναν προσβεβλημένο συγγενή είναι γνωστή, η στοχευμένη εξέταση για γνωστές οικογενείς παραλλαγές έχει πολύ υψηλή προγνωστική αξία για τα μέλη της οικογένειας. Μεταξύ 10% και 15% των ασθενών με TSC που πληρούν τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια δεν έχουν καμία μετάλλαξη που να έχει εντοπιστεί με συμβατικές γενετικές εξετάσεις.Επομένως, η αδυναμία εντοπισμού μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 δεν αποκλείει τη διάγνωση TSC. Οι προσεγγίσεις υψηλού βάθους ανάγνωσης στην αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) καταδεικνύουν χαμηλού επιπέδου μωσαϊκές παθογόνες παραλλαγές σε ορισμένα άτομα με κλινικά σημεία TSC στα οποία η τυπική εξέταση NGS ή η προ-NGS εξέταση αποδείχθηκε φυσιολογική. Οι μεταλλάξεις στη θέση συρραφής ιντρονίων είναι επίσης σημαντικό να εντοπιστούν ως πιθανή αιτία για TSC. Αν και τα άτομα με μωσαϊκό μπορεί να εμφανίσουν λιγότερα ευρήματα TSC, μπορεί να αναπτύξουν οποιαδήποτε εκδήλωση TSC και διατρέχουν κίνδυνο να αποκτήσουν απογόνους που δεν είναι μωσαϊκοί για TSC, επομένως δικαιολογείται επιμελής παρακολούθηση και γενετική συμβουλευτική. Κλινικές Εκδηλώσεις  Η εμβρυική ηλικία χαρακτηρίζεται από την παρουσία των καρδιακών ραβδομυωμάτων – τα οποία ανιχνεύονται σε έμβρυα μέσω υπερηχοκαρδιογραφήματος καρδιάς , μπορεί να είναι μονήρη ή πολλαπλά και υποχωρούν συνήθως βραδέως -και των υποεπενδυματικών οζιδίων  Κατά τη βρεφική ηλικία η ΟΣ εμφανίζεται με σπασμούς (οι οποίοι είναι δύσκολα ελεγχόμενοι θεραπευτικά) και υψαρρυθμία στο ΗΕΓ. Η προσεκτική εξέταση του δέρματος και του κορμού αποκαλύπτει τις τυπικές αποχρωματισμένες δερματικές περιοχές (ash leaf) που προσομοιάζονται με φύλλο φλαμουριάς, σε πάνω από το 90 % των περιπτώσεων αυτής της ηλικιακής ομάδας. Οι αποχρωματισμένες βλάβες του δέρματος φαίνονται καλύτερα  μέσω  λυχνίας Wood. Στη μαγνητική εγκεφάλου ανευρίσκονται τα τυπικά υποεπενδυματικά οζίδια -τα οποία μπορεί να είναι ασβεστοποιημένα ή μη- ενώ οι σπασμοί που παραμένουν δύσκολα ελεγχόμενοι, σε μετέπειτα στάδιο είναι δυνατο να εξελιχθούν σε μυοκλονική επιληψία. Κατά την παιδική ηλικία οι σπασμοί έχουν γίνει γενικευμένοι τονικοκλονικοί, μεταξύ 4 & 6 ετών εμφανίζονται τα αγγειοινώματα, τα οποία τα οποία αρχικά μοιάζουν με μικρά ερυθρά οζίδια πάνω στη μύτη και στις παρειές , στη συνέχεια αυξάνονται σε μέγεθος και παίρνουν σαρκώδη μορφή Μετά την ηλικία των 5 ετών εμφανίζονται οι shagreen κηλίδες (αμαρτώματα ινώδους ιστού). Κατά την εφηβεία παρατηρούνται τα ονυχιαία ινώματα (υπο- & περινυχιαία), άνω ή/και κάτω άκρων. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η σίγουρη διάγνωση του TSC τίθεται όταν υπάρχουν τουλάχιστον δύο κύρια ή ένα κύριο συν δύο δευτερεύοντα χαρακτηριστικά. Επιπλέον, η ύπαρξη παθογόνου μετάλλαξης στο TSC1 ή στο TSC2 επαρκεί για τη διάγνωση του TSC. Κύρια Κριτήρια του Συμπλέγματος της Οζώδους Σκλήρυνσης -Φλοιώδεις δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένων των όζων-λευκά βέλη-και των μεταναστευτικών  γραμμών της λευκής ουσίας του εγκεφάλου-κόκκινο βέλος) : Πρόκειται για συγγενείς ανωμαλίες που προκαλούνται, τουλάχιστον εν μέρει, όταν μια ομάδα νευρώνων δεν μεταναστεύει στην κατάλληλη περιοχή του εγκεφάλου κατά την ανάπτυξη. Τα φλοιώδη οζίδια που παρατηρούνται σε ~90% των ασθενών με TSC και το παθολογοανατομικό εύρημα από το οποίο πήρε το όνομά της η διαταραχή, αποτελούν έναν τύπο εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας. Οι γραμμές ακτινικής μετανάστευσης της λευκής ουσίας του εγκεφάλου προκύπτουν από μια παρόμοια παθολογική διαδικασία με τα φλοιώδη οζίδια και άλλες μορφές φλοιώδους δυσπλασίας και στην TSC δεν είναι ασυνήθιστο να εντοπίζονται μαζί οζίδια και ανωμαλίες μετανάστευσης της λευκής ουσίας. Και οι δύο τύποι φλοιώδους δυσπλασίας στην TSC συσχετίζονται συνήθως με δύσκολη στην αντιμετώπιση επιληψία και μαθησιακές δυσκολίες στην TSC. Η παθολογική και κλινική επικάλυψη μεταξύ του «φλοιώδους οζιδίου» ως κύριου χαρακτηριστικού και των «γραμμών ακτινικής μετανάστευσης της λευκής ουσίας του εγκεφάλου» ως δευτερεύοντος χαρακτηριστικού στα διαγνωστικά κριτήρια του 1998 θεωρήθηκε ότι δεν αντιπροσωπεύουν πλέον ξεχωριστές διαδικασίες και αντικαθίστανται από ένα μόνο κύριο χαρακτηριστικό στη νέα ταξινόμηση «φλοιώδης δυσπλασία». Ωστόσο, είναι κατανοητό ότι μία ή ακόμα και δύο περιοχές εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας μπορούν να παρατηρηθούν σε ένα άτομο που δεν έχει TSC. Έτσι, στα νέα διαγνωστικά κριτήρια, πολλαπλές περιοχές εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας μετράνε μόνο ως ένα κύριο χαρακτηριστικό και είναι απαραίτητα πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά για την οριστική διάγνωση της TSC. -Υποεπενδυματικά οζίδια :  Τα υποεπενδυματικά οζίδια (SEN) και το υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμα (SEGA) θα συνεχίσουν να αντιπροσωπεύουν δύο ξεχωριστά κύρια χαρακτηριστικά (Εικ. 10Β). Και οι δύο αυτές αλλοιώσεις συμπεριλήφθηκαν επίσης στα Κριτήρια της Συνδιάσκεψης Ομοφωνίας του 1998 ως κύρια χαρακτηριστικά. Ιστολογικά, οι δύο αλλοιώσεις είναι παρόμοιες και οι δύο είναι σχετικά ειδικές για το TSC, αν και δεν αφορούν αποκλειστικά τη διαταραχή. Τα υποεπενδυματικά οζίδια είναι καλοήθεις αναπτύξεις που αναπτύσσονται κατά μήκος του τοιχώματος του επενδυματικού τοιχώματος των πλάγιων και τρίτων κοιλιών. Παρατηρούνται στο 80% των ασθενών με TSC και συχνά ανιχνεύονται προγεννητικά ή κατά τη γέννηση. Τόσο τα SEN όσο και τα SEGA μπορεί να ασβεστοποιηθούν προοδευτικά με την πάροδο του χρόνου. -Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμαΤα SEGA έχουν συχνότητα εμφάνισης 5-15% στα TSC και μπορούν επίσης να ανιχνευθούν προγεννητικά ή κατά τη γέννηση, αν και είναι πολύ πιο πιθανό να εμφανιστούν κατά την παιδική ηλικία ή την εφηβεία και θα ήταν ασυνήθιστο να εμφανιστούν μετά την ηλικία των 20 ετών εάν δεν υπάρχουν ήδη στο παρελθόν.42 Είναι ευρέως αποδεκτό ότι τα SEGA συνήθως προκύπτουν από SEN, ειδικά κοντά στο τρήμα του Monroe. Αν και καλοήθη και συνήθως αργά αναπτυσσόμενα, μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές νευρολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου του αποφρακτικού υδροκεφάλου. Τόσο τα SEN όσο και τα SEGA μπορεί να ασβεστοποιηθούν προοδευτικά με την πάροδο του χρόνου. -Αγγειοινώματα προσώπου (≥3) ή πλάκα μετώπου ή κρανίου : Τα αγγειοϊνώματα του προσώπου εμφανίζονται σε περίπου 75% των ασθενών με TSC  με έναρξη συνήθως μεταξύ 2 και 5 ετών. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς με TSC έχουν πολλά αγγειοϊνώματα του προσώπου, έχουν περιγραφεί ηπιότερες περιπτώσεις TSC με περιορισμένα αγγειοϊνώματα του προσώπου. Ωστόσο, επειδή μπορεί να παρατηρηθούν μία ή δύο μεμονωμένες σποραδικές αλλοιώσεις στον γενικό πληθυσμό, η παρουσία τουλάχιστον τριών αλλοιώσεων αγγειοϊνώματος του προσώπου συνιστάται πλέον για την εκπλήρωση αυτού του κύριου κριτηρίου για το TSC. Πολλαπλά αγγειοϊνώματα του προσώπου έχουν επίσης παρατηρηθεί στο σύνδρομο Birt-Hogg-Dubé (BHD) και στην πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 (MEN1). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η ηλικία έναρξης των αγγειοϊνωμάτων είναι μεταγενέστερη από ό,τι στο TSC. Επομένως, τα πολλαπλά αγγειοϊνώματα του προσώπου παραμένουν ένα σημαντικό χαρακτηριστικό για τη διάγνωση όταν η εμφάνισή τους συμβαίνει στην παιδική ηλικία. Στην ασυνήθιστη περίπτωση όπου τα αγγειοϊνώματα εμφανίζονται στην ενήλικη ζωή, θα πρέπει να θεωρούνται ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό και η διαφορική διάγνωση να επεκτείνεται ώστε να περιλαμβάνει BHD και MEN1. Όταν τα αγγειοϊνώματα είναι λίγα ή εμφανίζονται αργότερα, μπορεί να απαιτηθεί βιοψία δέρματος για την επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης κλινικής διάγνωσης. Η μετωπιαία πλάκα στο παρατηρείται σε περίπου 25% των ασθενών με TSC και αυτό το  χαρακτηριστικό συνδυάστηκε με τα αγγειοϊνώματα για τα διαγνωστικά κριτήρια του 1998. Στα κριτήρια του 2012 συνεστήθη η αλλαγή  της ορολογίας από πλάκα στο μέτωπο σε ινώδη κεφαλική πλάκα. Αυτός ο όρος δημιουργήθηκε για να αυξηθεί η επίγνωση ότι αυτές οι ινώδεις πλάκες, αν και συχνά εντοπίζονται μονομερώς στο μέτωπο (Α), μπορεί να εμφανίζονται σε άλλα μέρη του προσώπου ή του τριχωτού της κεφαλής (Β). Οι ινώδεις κεφαλικές πλάκες, οι οποίες είναι ιστολογικά παρόμοιες με τα αγγειοϊνώματα, μπορεί να είναι το πιο ειδικό δερματικό εύρημα για το TSC. -Υπο- & περινύχια ινώματα (≥2) : Τα ονυχαία ινομυώματα διατηρήθηκαν ως κύριο χαρακτηριστικό των κριτηρίων. Ο προηγούμενος χαρακτηρισμός ως «μη τραυματικός» αφαιρέθηκε επειδή η ανάκληση τραύματος μπορεί να είναι αναξιόπιστη και το τραύμα μπορεί να παίζει ρόλο στο σχηματισμό των ονυχαίων ινωμάτων του TSC. Αυτός ο χαρακτηρισμός αντικαταστάθηκε με την απαίτηση να είναι πολλαπλά (≥2) επειδή τα ονυχαία ινώματα που εμφανίζονται στον γενικό πληθυσμό ως απόκριση σε τραύμα είναι συνήθως μονήρη. Η περιττή φράση «ονυχαία και περιονυχαία ινώματα» αντικαταστάθηκε με «ονυχαία ινομυώματα» που χρησιμοποιείται για να συμπεριλάβει τόσο τα περιονυχαία όσο και τα υποονύχαια ινομυώματα. Τα ονυχαία ινομυώματα είναι λιγότερο συχνά από ορισμένα από τα άλλα δερματικά ευρήματα του TSC, με συχνότητα περίπου 20% συνολικά, αλλά έως και 80% σε ηλικιωμένους ενήλικες. Η μεγαλύτερη συχνότητα στους ενήλικες οφείλεται σε μεταγενέστερη εμφάνιση, συνήθως στη δεύτερη δεκαετία ή αργότερα. Επομένως, η χρησιμότητά τους στη διάγνωση συνήθως περιορίζεται σε εφήβους και ενήλικες. -Υπομελαγχρωστικές κηλίδες (≥3, διαμέτρου ≥ 5 mm) : Οι υπομελανωτικές κηλίδες αποτελούν σημαντικό χαρακτηριστικό, επειδή  παρατηρούνται σε περίπου 90% των ατόμων με TSC, εμφανίζονται συνήθως κατά τη γέννηση ή τη βρεφική ηλικία και μπορεί να αποτελούν πρώιμο σύμπτωμα TSC. Στα ενημερωμένα κριτήρια, συνιστάται οι υπομελανωτικές κηλίδες να πληρούν την απαίτηση μεγέθους τουλάχιστον 5 mm σε διάμετρο, ώστε να διακρίνονται οι υπομελανωτικές κηλίδες από τις μικρότερες και πιο πολυάριθμες αλλοιώσεις τύπου «κονφετί». Επιπλέον, προτάθηκε να συμπεριληφθεί η πολίωση, οι περιγεγραμμένες περιοχές υπομελάνωσης των μαλλιών, στον αριθμό των υπομελανωτικών κηλίδων. -Κηλίδα Shagreen (αμαρτώματα ινώδους ιστού) : Οι πλάκες Shagreen συνήθως λαμβάνουν τη μορφή μεγάλων πλακών στο κάτω μέρος της πλάτης που έχουν μια ανώμαλη ή πορτοκαλί επιφάνεια, και αυτή η κλινική εμφάνιση είναι σχεδόν πάντα ειδική για το TSC. Τα μικρότερα κολλαγονώματα στον κορμό εμφανίζουν τις ίδιες ιστολογικές αλλαγές με τις πλάκες Shagreen, αλλά είναι λιγότερο ειδικά για το TSC, επειδή μπορεί επίσης να εμφανιστούν ως μεμονωμένο εύρημα ή σε άλλα γενετικά σύνδρομα, όπως MEN1, BHD, και το σύνδρομο Cowden. Οι πλάκες Shagreen παρατηρούνται σε περίπου 50% των ατόμων με TSC και συνήθως εμφανίζονται κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής. -Πολλαπλά οζώδη αμαρτώματα του αμφιβληστροειδούς (τα αμαρτώματα είναι συλλογές κυττάρων με ανώμαλο σχήμα που πολλαπλασιάζονται υπερβολικά για να σχηματίσουν καλοήθεις όγκους. Στο μάτι, τα αμαρτώματα αποτελούνται από ανώμαλους νευρώνες) ή, στρογγυλές, επίπεδες, γκριζόχρωμες βλάβες στην περιοχή της οπτικής θηλής (φακώματα) : Το εύρημα περισσότερων από ενός αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς προσδιορίστηκε ως αρκετά σημαντικό και ειδικό ώστε να διατηρηθεί ως κύριο χαρακτηριστικό. Αυτές οι αλλοιώσεις έχουν παρόμοια ιστολογικά χαρακτηριστικά με τα οζίδια που βρίσκονται στον εγκέφαλο ασθενών με TSC. Παρατηρούνται στο 30-50% των ασθενών με TSC και δεν είναι ασυνήθιστο να υπάρχουν πολλαπλές αλλοιώσεις στον ίδιο ασθενή.Η συχνότητα εμφάνισης αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς σε πληθυσμούς που δεν πάσχουν από TSC δεν είναι γνωστή, αλλά έχουν γίνει σπάνιες αναφορές περιστατικών και μια πρόσφατη σειρά 3573 υγιών νεογνών που γεννήθηκαν στο τέλος της εγκυμοσύνης εντόπισε μόνο δύο περιπτώσεις αστροκυτταρικών αμαρτωμάτων σε αυτόν τον πληθυσμό. Ευτυχώς, αυτές οι αλλοιώσεις στο TSC συνήθως δεν προκαλούν προβλήματα με την όραση και αποτελούν καλό δείκτη για την νόσο, ιδιαίτερα σε μικρά παιδιά που μπορεί να μην έχουν ακόμη πολλά άλλα χαρακτηριστικά. -Καρδιακό ραβδομυώμα : Τα καρδιακά ραβδομυώματα είναι καλοήθεις όγκοι της καρδιάς που σπάνια παρατηρούνται σε άτομα που δεν έχουν προσβληθεί από TSC. Αυτές οι αλλοιώσεις συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά ιατρικά προβλήματα, αλλά είναι ιδιαίτερα ειδικές για το TSC και συχνά αποτελούν την πρώτη παρατηρούμενη εκδήλωση της νόσου και ως εκ τούτου παραμένουν ένα σημαντικό χαρακτηριστικό. Οι όγκοι εντοπίζονται συχνότερα στις κοιλίες, όπου μπορούν να θέσουν σε κίνδυνο τη λειτουργία των κοιλιών και σε ορισμένες περιπτώσεις να επηρεάσουν τη λειτουργία των βαλβίδων ή να οδηγήσουν σε απόφραξη της εκροής. Αυτοί οι όγκοι παρατηρούνται συχνά σε άτομα που έχουν προσβληθεί από TSC κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, αλλά μετά τη γέννηση, συχνά υποχωρούν και σε ορισμένα άτομα μπορεί να μην είναι πλέον ανιχνεύσιμοι με ηχοκαρδιογραφική εξέταση. Συνδέονται με καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένης της κολπικής και κοιλιακής αρρυθμίας και του συνδρόμου Wolff-Parkinson-White. Η προγεννητική παρουσία καρδιακού ραβδομυώματος σχετίζεται με κίνδυνο 75-80% για TSC, με τα πολλαπλά ραβδομυώματα να παρουσιάζουν ακόμη υψηλότερο κίνδυνο. Επιπλέον, στην εποχή που προηγήθηκε των γενετικών εξετάσεων, υπήρχε <0,1% εμφάνιση καρδιακού ραβδομυώματος σε άτομα που δεν επηρεάστηκαν από TSC. Επειδή παρατηρούνται συχνά στην εμβρυϊκή ζωή, σε αντίθεση με άλλα ευρήματα στο TSC, είναι σημαντικά για την προσέλκυση ιατρικής βοήθειας από νωρίς στη ζωή του ασθενούς. Σε αυτό το σημείο, οι νέες παρεμβάσεις μπορεί να είναι πιο πιθανό να βελτιώσουν την πρόγνωση. -Πνευμονική λεμφαγγειολειομυωμάτωση :  Ιστολογικά, η LAM σχετίζεται με διάμεση επέκταση του πνεύμονα με καλοήθη λεία μυϊκά κύτταρα που διηθούν όλες τις πνευμονικές δομές. Οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν προοδευτική δύσπνοια κατά την άσκηση και υποτροπιάζοντες πνευμοθώρακες στην τρίτη έως τέταρτη δεκαετία της ζωής. Κυστικές πνευμονικές παρεγχυματικές αλλαγές που συνάδουν με LAM παρατηρούνται στο 30-40% των γυναικών ασθενών με TSC (Εικ. 12), αλλά πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι η εμπλοκή των πνευμόνων μπορεί να αυξηθεί με την ηλικία, έτσι ώστε έως και 80% των γυναικών με TSC να επηρεάζονται μέχρι την ηλικία των 40 ετών. Κυστικές αλλαγές που συνάδουν με LAM παρατηρούνται επίσης σε περίπου 10-12% των ανδρών με TSC, αλλά η συμπτωματική LAM στους άνδρες είναι πολύ σπάνια. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι πνεύμονες σπάνια υποβάλλονται σε βιοψία σε ασθενείς με TSC με πνευμονικές παρεγχυματικές αλλαγές, επομένως είναι πιθανό ότι άλλες διεργασίες εκτός από την LAM να μπορούν να οδηγήσουν σε κυστική πνευμονοπάθεια σε ασθενείς με TSC. Η LAM διαγιγνώσκεται επίσης σε άτομα που δεν έχουν TSC και αναφέρεται ως σποραδική LAM (S-LAM). Σε αυτούς τους ασθενείς, η LAM πιστεύεται ότι εμφανίζεται μέσω δύο σωματικών μεταλλάξεων στο γονίδιο TSC2, και όχι μέσω μιας μετάλλαξης της βλαστικής γραμμής και μιας σωματικής μετάλλαξης «δεύτερης χτύπησης» που είναι τυπική για το TSC. Το γεγονός ότι περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με S-LAM έχουν νεφρικά αγγειομυολιπώματα, ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό στα διαγνωστικά κριτήρια για το TSC, οδήγησε στο συμπέρασμα της ομάδας συναίνεσης του 1998 ότι όταν υπήρχαν τόσο αγγειομυολιπώματα όσο και LAM, πρέπει να υπάρχουν και άλλα χαρακτηριστικά TSC για τη διάγνωση του TSC (κατάσταση σύμφωνα με την τρέχουσα Διάσκεψη Συναίνεσης που συζητείται στην επόμενη ενότητα). Τα μέλη της πνευμονολογικής επιτροπής συμφώνησαν με την αρχή ότι τα διαγνωστικά κριτήρια TSC πρέπει να διαφοροποιούν σαφώς την S-LAM από την TSC-LAM και πρότειναν την ακόλουθη τροποποιημένη διατύπωση: «Όταν τα αγγειομυολιπώματα και η LAM υπάρχουν και τα δύο σε έναν ασθενή με υποψία TSC, μαζί αποτελούν μόνο ένα σημαντικό κριτήριο». Η διάγνωση της LAM όπως ορίζεται από την πνευμονολογική ομάδα είναι: (1) παθολογοανατομική εξέταση συμβατή με την LAM, (2) χαρακτηριστική όπως ορίζεται από τα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS) αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ανάλυσης (HRCT) με πληθώρα κύστεων (>4) και χωρίς συγχυτικές συννοσηρές καταστάσεις ή εκθέσεις σε ασθενή με τουλάχιστον ένα άλλο κύριο κριτήριο για TSC (εκτός από αγγειομυολιπώμα) ή δύο άλλα δευτερεύοντα κριτήρια, Ή (3) χαρακτηριστική ή συμβατή (κριτήρια ERS) HRCT στο πλαίσιο μη συγχυτικών συννοσηρών καταστάσεων ή εκθέσεων, συν ένα από τα ακόλουθα: κοιλιακά ή θωρακικά λεμφαγγειολειομυώματα, χυλώδης πλευριτική συλλογή ή χυλώδης ασκίτης. Άλλες εκδηλώσεις της οζώδους σκλήρυνσης στον πνεύμονα περιλαμβάνουν -πολυεστιακή μικροοζώδη πνευμονοκυτταρική υπερπλασία (MMPH) και -όγκο του πνεύμονα εκ διαυγών κυττάρων. Στην MMPH, πολλαπλά πνευμονικά οζίδια που αποτελούνται από καλοήθη κυψελιδικά κύτταρα τύπου II βρίσκονται διάσπαρτα σε όλο τον πνεύμονα. Αυτές οι αλλοιώσεις χρωματίζονται με κυτοκερατίνη και πρωτεΐνες επιφανειοδραστικής ουσίας Α και Β, αλλά όχι με HMB-45, άλφα ακτίνη λείων μυών ή ορμονικούς υποδοχείς. Η MMPH δεν έχει γνωστές προγνωστικές ή φυσιολογικές συνέπειες, αν και έχουν υπάρξει τουλάχιστον δύο αναφορές αναπνευστικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με την MMPH. Η ακριβής συχνότητα εμφάνισης της MMPH σε ασθενείς με TSC δεν είναι γνωστή, αλλά μπορεί να φθάνει το 40-58%. Δεν υπάρχει περιορισμός φύλου και η MMPH μπορεί να εμφανιστεί παρουσία ή απουσία LAM σε ασθενείς με TSC. Η MMPH μπορεί να συγχέεται με την άτυπη αδενωματώδη υπερπλασία, η οποία είναι προκαρκινική βλάβη που δεν σχετίζεται σαφώς με την TSC. Ο όγκος του πνεύμονα εκ διαυγών κυττάρων (CCSTL) είναι ένας σπάνιος και τυπικά καλοήθης μεσεγχυματικός όγκος που αποτελείται από ιστολογικά και ανοσοϊστοχημικά διακριτά περιαγγειακά επιθηλιοειδή κύτταρα. Μαζί η LAM, το αγγειομυολίπωμα και το CCSTL αποτελούν τα κύρια μέλη της οικογένειας των όγκων του πνεύμονα PEComa. Τα μέλη της υποεπιτροπής πνευμονολογίας δεν θεώρησαν ότι η ειδικότητα της MMPH και της CCSTL για το TSC έχει τεκμηριωθεί με επαρκή σαφήνεια ώστε να υποδηλώνεται η συμπερίληψή τους ως διαγνωστικά κριτήρια. Δευτερεύοντα Χαρακτηριστικά του Συμπλέγματος της Οζώδους Σκλήρυνσης -Βλάβες (βοθρία) στην αδαμαντίνη των δοντιών (>3) Τα βοθρία στην αδαμαντίνη των δοντιών, που προηγουμένως συμπεριλαμβάνονταν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό και αναφέρονταν ως «πολλαπλά, τυχαία κατανεμημένα βοθρία στην αδαμαντίνη των δοντιών», συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. Ο χαρακτηρισμός απλοποιήθηκε σε βοθρία στην αδαμαντίνη των δοντιών (≥3) για ολόκληρη την οδοντοστοιχία. Τα βοθρία των δοντιών είναι πολύ πιο συχνά σε ασθενείς με TSC από ό,τι στον γενικό πληθυσμό, με τον Mlynarczyk να αναφέρει ότι το 100% των ενήλικων ασθενών με TSC (n = 50) έχουν βοθρία σε σύγκριση με το 7% των 250 ενήλικων ατόμων ελέγχου. Επειδή είναι σχετικά συχνά στον πληθυσμό, αναφέρονται ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. -Ενδοστοματικά ινώματα (≥2) : Τα ινώματα των ούλων έχουν συσχετιστεί εδώ και καιρό με το TSC και αναφέρθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό στα κριτήρια του 1998. Εμφανίζονται σε περίπου 20-50% των ατόμων με TSC, με μεγαλύτερη συχνότητα στους ενήλικες παρά στα παιδιά. Τα ινώματα στο TSC μπορούν επίσης να παρατηρηθούν στον στοματικό ή χειλικό βλεννογόνο, ακόμη και στη γλώσσα, επομένως αυτό το κριτήριο τροποποιήθηκε ώστε να περιλαμβάνει ινώματα σε άλλες ενδοστοματικές θέσεις. Προστέθηκε μια προϋπόθεση για την παρουσία δύο ή περισσότερων ενδοστοματικών ινωμάτων, επειδή μεμονωμένα στοματικά ινώματα μπορεί να εμφανιστούν στον γενικό πληθυσμό, ιδιαίτερα στη γλώσσα ή στον στοματικό βλεννογόνο κατά μήκος της γραμμής δήξης από επαναλαμβανόμενο τραύμα. -Αχρωμική κηλίδα αμφιβληστροειδούς :  Η παρουσία αχρωμικής κηλίδας αμφιβληστροειδούς προσδιορίστηκε στο συνέδριο του 1998 ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό. Οι ειδικοί που συμμετείχαν στο συνέδριο του 2012 συμφώνησαν με την προηγούμενη σύσταση. Οι αχρωμικές κηλίδες αμφιβληστροειδούς είναι βασικά περιοχές υπομελάγχρωσης στον αμφιβληστροειδή. Αυτές οι κηλίδες έχουν παρατηρηθεί ότι εμφανίζονται στο 39% των ασθενών με TSC. Η συχνότητα εμφάνισης στον γενικό πληθυσμό εκτιμάται σε 1 στους 20.000 -Δερματικές αλλοιώσεις τύπου κομφετί : Οι δερματικές αλλοιώσεις τύπου κομφετί είναι πολυάριθμες υπομελαγχρωματικές κηλίδες 1 έως 3 mm διάσπαρτες σε περιοχές του σώματος, όπως τα χέρια και τα πόδια. Η συχνότητά τους ποικίλλει σημαντικά σε διάφορες μελέτες, από 3% στα παιδιά έως περίπου 58% συνολικά. Παρά τη σχετικά χαμηλή συχνότητά τους, οι αλλοιώσεις από κομφετί μπορεί να εξακολουθούν να είναι χρήσιμες για τη διάγνωση και διατηρήθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. Η χρησιμότητά τους στους ενήλικες περιορίζεται από το γεγονός ότι πολλοί ενήλικες στο γενικό πληθυσμό αναπτύσσουν αλλοιώσεις παρόμοιας εμφάνισης ως συνέπεια της χρόνιας έκθεσης στον ήλιο. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η διάγνωση των αλλοιώσεων από κομφετί μπορεί να υποστηρίζεται από ιστορικό έναρξης κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής ή από ασύμμετρη εμπλοκή μιας περιοχής του σώματος έναντι μιας άλλης. Η νεφρολογική ομάδα που συμμετείχε στο Συνέδριο Ομοφωνίας συμφώνησε με τη διαγραφή του χαρακτηρισμού «νεφρικό» στο κύριο χαρακτηριστικό «νεφρικά αγγειομυολιπώματα» για να χρησιμοποιείται πλέον «αγγειομυολιπώματα ≥2» στα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια. Αγγειομυολιπώματα έχουν εντοπιστεί σε ασθενείς με TSC σε όργανα εκτός των νεφρών, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος. Ως αποτέλεσμα, προστέθηκε στα κύρια χαρακτηριστικά «αγγειομυολιπώματα (≥2)». Η νεφρολογική ομάδα συνέστησε να μην χρησιμοποιείται η συντομογραφία «AMLs» για τα αγγειομυολιπώματα. Αν και αυτή η συντομογραφία έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως μεταξύ ατόμων που είναι εξοικειωμένα με το TSC, στα περισσότερα ιατρικά πλαίσια συνδέεται περισσότερο με την οξεία μυελοκυτταρική λευχαιμία και έτσι προκαλεί σύγχυση μεταξύ των ειδικοτήτων. Η νεφρολογική ομάδα συνέστησε επίσης να διατηρηθεί ο όρος «πολλαπλές νεφρικές κύστεις» ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. Αυτή η σύσταση έγινε δεκτή από τους άλλους συμμετέχοντες. Επιπλέον, συμφωνήθηκε ότι ένα άτομο που έχει LAM και νεφρικά αγγειομυολιπώματα αλλά κανένα άλλο χαρακτηριστικό του TSC δεν πληροί τα κριτήρια για μια οριστική διάγνωση λόγω των προηγουμένως αναθεωρημένων πληροφοριών σχετικά με την S-LAM. Οι νεφρικές εκδηλώσεις στην TSC αποτελούν σημαντική πηγή νοσηρότητας και θνησιμότητας. Στη μόνη δημοσίευση που αξιολογεί τη θνησιμότητα που σχετίζεται με την TSC, τα νεφρικά προβλήματα στην TSC ήταν η δεύτερη κύρια αιτία πρόωρου θανάτου μετά τη σοβαρή νοητική υστέρηση. Με την πρόοδο στην ιατρική περίθαλψη, ο θάνατος στην TSC από νεφρική νόσο είναι πολύ λιγότερο πιθανός. Ωστόσο, εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό ιατρικό βάρος για τους ασθενείς με TSC. -Aγγειομυολίπωμα (N ≥ 2): Τα αγγειομυολιπώματα είναι καλοήθεις όγκοι που αποτελούνται από αγγειακό, λείο μυικό  και λιπώδη ιστό. Αυτοί οι καλοήθεις όγκοι παρατηρούνται συχνότερα σε ασθενείς με TSC στους νεφρούς, αλλά μπορούν να εμφανιστούν και σε άλλα όργανα. Για να συμπεριληφθούν τα αγγειομυολιπώματα σε άλλα όργανα, αποφασίστηκε να διαγραφεί ο όρος «νεφρικά» και να χρησιμοποιηθεί απλώς ο όρος «αγγειομυολιπώματα (N ≥ 2)» ως κύριο αναγνωρισμένο χαρακτηριστικό. Τα αγγειομυολιπώματα είναι ένα χαρακτηριστικό σχετικά ειδικό για το TSC. Αγγειομυολιπώματα που περιέχουν λίπος παρατηρήθηκαν στο 80% των ασθενών με TSC, και οι αλλοιώσεις με χαμηλή περιεκτικότητα σε λίπος είναι επίσης συχνές σε ασθενείς με TSC, αλλά εμφανίζονται σε λιγότερο από 0,1% του γενικού πληθυσμού. Τα αγγειομυολιπώματα στους νεφρούς μπορούν να προκαλέσουν σοβαρά προβλήματα αιμορραγίας λόγω της αγγειακής τους φύσης και μπορούν να οδηγήσουν σε ανάγκη για αιμοκάθαρση, ακόμη και για μεταμόσχευση νεφρού. -Μη νεφρικά αμαρτώματα : βλ παρακάτω -Πολλαπλές νεφρικές κύστεις : Οι πολλαπλές νεφρικές κύστεις δεν παρατηρούνται συχνά στον γενικό πληθυσμό, αλλά μπορούν να παρατηρηθούν σε ασθενείς με TSC που έχουν μετάλλαξη TSC1 ή TSC2 ή ως μέρος ενός συνδρόμου συνεχόμενης διαγραφής γονιδίων που περιλαμβάνει τα γονίδια TSC2 και PKD1. Τα γονίδια TSC2 και PKD1 βρίσκονται αμέσως δίπλα και μεταγράφονται σε αντίθετες κατευθύνσεις στο χρωμόσωμα 16p13.3. Διαγραφές που αφορούν και τα δύο γονίδια έχουν περιγραφεί σε ένα μικρό υποσύνολο ασθενών με TSC που έχουν τον φαινότυπο TSC καθώς και έναν επιθετικό φαινότυπο PKD. Η παρουσία πολλαπλών απλών νεφρικών κύστεων σε ηλικιωμένα άτομα στον γενικό πληθυσμό είναι καλά περιγραφόμενη, επομένως ελήφθη η απόφαση να προσδιοριστούν οι πολλαπλές νεφρικές κύστεις και να υποβιβαστεί αυτό το χαρακτηριστικό στην κατηγορία των ελάσσονων. Σε διατομεακές μελέτες, ο αριθμός των κύστεων σε υγιείς ανθρώπους ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία και έχουν καθοριστεί πρότυπα για να βοηθήσουν στη διάγνωση συγκεκριμένων καταστάσεων κυστικής νόσου. - Ενδοκρινικά χαρακτηριστικά : Περιορισμένα ευρήματα TSC έχουν αναφερθεί στο ενδοκρινικό σύστημα. Διάφορα είδη αμαρτώματος εμφανίζονται στο ενδοκρινικό σύστημα. Σύμφωνα με πρώιμες αναφορές, το αγγειομυολίπωμα των επινεφριδίων μπορεί να υπάρχει στο ένα τέταρτο των ασθενών με TSC, αλλά σπάνια, αν όχι ποτέ, προκαλεί αιμορραγία. Θηλώδες αδένωμα του θυρεοειδούς έχει αναφερθεί σε ασθενείς με TSC, αλλά δεν προκάλεσε δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Υπάρχουν σπάνιες αναφορές περιπτώσεων άλλου αγγειομυολιπώματος ή ινοαδενώματος στην υπόφυση, το πάγκρεας ή τις γονάδες. Αυτοί οι όγκοι θεωρούνται ότι αντιπροσωπεύουν ήσσονος σημασίας χαρακτηριστικά με την ονομασία «μη νεφρικά αμαρτώματα». Η ενδοκρινολογική ομάδα συνέστησε να διατηρηθούν τα μη νεφρικά αμαρτώματα ως ήσσονος σημασίας χαρακτηριστικά για να συμπεριληφθούν αυτά τα ευρήματα στο ενδοκρινικό σύστημα των ατόμων που πάσχουν από TSC. Εικάστηκε ότι οι νευροενδοκρινείς όγκοι μπορεί να είναι ελαφρώς πιο συχνοί σε ασθενείς με TSC. Ωστόσο, οι νευροενδοκρινείς όγκοι δεν είναι αμαρτώματα και δεν θεωρούνται μέρος των διαγνωστικών κριτηρίων. -Χαρακτηριστικά του γαστρεντερικού συστήματος Ομοίως, οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με TSC είναι αρκετά σπάνιες. Αγγειομυολιπώματα ήπατος αναφέρονται σε ποσοστό 10-25% των ασθενών με TSC και αυτές οι αλλοιώσεις περιλαμβάνονται στην ομάδα κύριων χαρακτηριστικών υπό την επικεφαλίδα «Αγγειομυολιπώματα» (που συζητήθηκε προηγουμένως). Οι αμαρτωματώδεις πολύποδες του ορθού συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό στα Διαγνωστικά Κριτήρια του 1998. Αποφασίστηκε, λόγω της έλλειψης εξειδίκευσης για το TSC και επειδή αποτελούν έναν άλλο τύπο «μη νεφρικού αμαρτώματος», ότι ο ειδικός χαρακτηρισμός «αμαρτωματώδεις πολύποδες του ορθού» θα διαγραφόταν από τα δευτερεύοντα κριτήρια. Ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γινεί για τις νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις της Οζώδους Σκλήρυνσης (TSC-Associated Neuropsychiatric Disorders, TAND). Συνοπτικά αυτές οι διαταραχές περιλαμβάνουν : -Συμπεριφοριολογικές εκδηλώσεις -Ψυχιατρικές εκδηλώσεις -Διανοητικές διαταραχές  -Ακαδημαικές δυσκολίες -Νευροψυχολογικές εκφάνσεις -Ψυχολογικές διαταραχές ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η αντιμετώπιση εξαρτάται από την εντόπιση των αμαρτωμάτων και της συμπτωματολογίας που αυτά παράγουν. Προφανώς πρώτη προτεραιότητα αποτελεί η αντιμετώπιση των κρίσεων , όπως και της παρακολούθησης του καρδιακου ραβδομυώματος. Απο εκεί και πέρα η εντόπιση θα καθορίσει και την αντιμετώπιση . Και επειδή πρόκειται για πολυσυστηματικό νόσημα είναι δεδομένη η εμπλοκή πολλών ειδικοτήτων.