ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι συγγενείς μυϊκές δυστροφίες (ΣΜΔ) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα κληρονομούμενων παθήσεων που μεταβιβάζονται συνήθως με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, και εμφανίζονται από τη γέννηση ή λίγες εβδομάδες αργότερα. Κλινικά χαρακτηρίζονται από υποτονία, μυϊκή αδυναμία, συγκάμψεις ενώ στη βιοψία μυός από δυστροφικές αλλοιώσεις μη ειδικού τύπου. Ταξινομούνται σε 2 βασικές κατηγορίες :
1.ΣΜΔ χωρίς νοητική στέρηση
2.ΣΜΔ με νοητική στέρηση ενώ υπάρχουν περιπτώσεις όπου οι κλινικές οντότητες επικαλύπτονται (overlap syndromes)
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ
Πρόκειται για βρέφος θήλυ , το οποίο γεννήθηκε με Κ.Τ λόγω δυσαναλογίας μήτρας-βρέφους, με Β.Γ=2400γρ, άσφυγμο και κυανωτικό. Το νεογνό διασωληνώθηκε αμέσως και χορηγήθηκε ενδοτραχειακά αδρεναλίνη και στη συνέχεια διεκομίσθη σε μονάδα εντατικής νεογνών.Aντιμετωπίστηκε αρχικά ως πιθανή σηψαιμία-ΣΑΔ , ενώ ο αδρός εργαστηριακός έλεγχος δεν παρουσίαζε παθολογικά ευρήματα . Κατά την αντικειμενική εξέταση παρουσίαζε προέχοντα δεξιό οφθαλμό , μεγαλοκορία άμφω, θόλωση κερατοειδούς, αυξημένη περίμετρο κεφαλής. Ο απεικονιστικός έλεγχος με U/S,C/T & MRI εγκεφάλου κατέδειξε εκσεσημασμένη διάταση των πλάγιων κοιλιών με μικρότερη διάταση της τρίτης κοιλίας απουσία του διαφανούς διαφράγματος, υποπλασία της παρεγκεφαλίδας και συνοδό κυστική περιοχή όπισθεν αυτής, όπως και εικόνα λισσεγκεφαλίας τύπου II. Με τα στοιχεία αυτά και την εικόνα της υδροκεφαλίας τοποθετήθηκε βαλβίδα κοιλιοπεριτοναικής παροχέτευσης .
Στο νεογνό διενεργήθη έλεγχος για συγγενείς λοιμώξεις , και ελήφθη καρυότυπος , εξετάσεις οι οποίες ήταν φυσιολογικές . Έγινε βυθοσκόπηση στην οποία διεπιστώθη ωχρότητα οπτικών θηλών άμφω με στένωση των αγγείων του αμφιβληστροειδή και διάσπαση μελαγχρωστικής. Διενεργήθηκε εργαστηριακός έλεγχος προς την κατεύθυνση των μυϊκών δυστροφιών και των μεταβολικών νοσημάτων , οπότε ελήφθησαν : αμινοξεόγραμμα αίματος-ούρων , γαλακτικό οξύ , αμμωνία , LDH , CPK & ALD Εργαστηριακά παθολογικές τιμές παρουσίαζαν η LDH=584U/L , η αλδολάση=36U/L και η CPK=5057U/L.
Το υπερηχογράφημα καρδιάς παρουσίαζε ελαφριά διάταση της αορτής στο επίπεδο των κόλπων του Valsava , το υπερηχογράφημα νεφρών-ουρητήρων-κύστης έδειξε μικρές διαστάσεις αμφότερων των νεφρών.
Έγινε βιοψία μυός , η οποία παρουσίαζε πολυάριθμες ατροφικές και έντονα υπερτροφικές μυικές ίνες, με μετρίου βαθμού αύξηση των κεντρικών πυρήνων και εντυπωσιακή αύξηση του ενδομυικού συνδετικού ιστού, ενώ η ανοσοιστοχημική μελέτη με την εφαρμογή μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά των πρωτεινών του σαρκειλήμματος έδειξε: i) ασθενή διακεκομένη χρώση του σαρκειλήμματος και ικανό αριθμό μυικών ινών με τα αντισώματα κατά της δυστροφίνης, α, γ, δ σαρκογλυκάνης, μεροσίνης και δυσφερλίνης και ii) σύνδεση με το σαρκείλημμα των αντισωμάτων κατά της καβεολίνης και β σαρκογλυκάνης.
Με τη δεδομένη συμμετοχή του εγκεφαλικού ιστού, του οφθαλμού, των μυών και των ευρημάτων της μυικής βιοψίας τέθηκε η διάγνωση της συγγενούς μυικής δυστροφίας.
Το βρέφος κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του παρουσίασε συγκάμψεις άνω και κάτω άκρων, πλήρη καθυστέρηση στην επίτευξη των τομέων ανάπτυξης του, παρέμεινε σε κατακεκλιμένη θέση για όλη τη διάρκεια νοσηλείας του, ενώ σιτίζονταν μέσω ρινογαστρικού καθετήρα.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της ασθενούς σε συνδυασμό με την εξέλιξή της κλινικής της εικόνας τεκμηρίωσε τη διάγνωση της συγγενούς μυικής δυστροφίας τύπου Walker-Warburg.
Σταδιακά παρουσίασε αυξημένη συγκέντρωση βρογχικών εκκρίσεων και παρά την αναπνευστική φυσιοθεραπεία και τις συνεχόμενες αναρροφήσεις των εκκρίσεων του ανώτερου αναπνευστικού και λόγω της νόσου του, το βρέφος κατέληξε λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας.
Η προσέγγιση του ασθενούς με συγγενή μυική δυστροφία χαρακτηρίζεται από τη διερεύνηση ορισμένων σημαντικών κλινικών σημείων. Κατ` αρχήν το ερώτημα που θα πρέπει να απαντηθεί είναι εάν υπάρχει συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, εάν δηλαδή υπάρχει κάποιου βαθμού νοητική στέρηση και/ή κάποια δομική ανατομική ανωμαλία του εγκεφάλου, όπως και αν υπάρχει οφθαλμική συμμετοχή στην κλινική εικόνα του ασθενούς. Το δεύτερο ερώτημα που θα πρέπει να απαντηθεί σε μια τέτοια περίπτωση είναι αν η μεροσίνη εκφράζεται φυσιολογικά ή όχι στο μυ και τέλος αν υπάρχει σύγκαμψη αρθρώσεων, δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης ή χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων.
Η απάντηση των παραπάνω ερωτημάτων θα βοήθησει σημαντικά στη διάγνωση των ασθενών, που πάσχουν από συγγενή μυική δυστροφία όπως και στην κατάταξή των στον ανάλογο τύπο δυστροφίας.
Οι συγγενείς μυικές δυστροφίες (ΣΜΔ) διαχωρίζονται σε δυο βασικές ομάδες, ανάλογα με το αν παρουσιάζουν νοητική στέρηση ή όχι. Έτσι στην κατηγορία των ΣΜΔ χωρίς νοητική υστέρηση ανήκουν: οι ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης, οι ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη, οι ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης, οι ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων, η ανεπάρκεια της ιντεγκρίνης a7 και άλλες μορφές
Στην κατηγορία των ΣΜΔ με νοητική στέρηση ανήκουν: η ΣΜΔ τύπου Fukuyama, η Μυς-Οφθαλμός-Εγκέφαλος νόσος, το σύνδρομο Walker-Warburg, η ΣΜΔ με παρεγκεφαλιδική υποπλασία, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία-μυική υπερτροφία- παρεγκεφαλιδική υποπλασία, η ΣΜΔ με παρεγκεφαλιδικές κύστεις, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία και φυσιολογική ανατομική δομή εγκεφάλου, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία-παχυγυρία- περιφερική νευροπάθεια, η ΣΜΔ με καταρράκτη και η ΣΜΔ με αντίχειρες σε προσαγωγή
Η ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης (MDC1A) παρουσιάζεται στη γέννηση ή τους πρώτους μήνες της ζωής με υποτονία, αδυναμία, αναπνευστικά προβλήματα και διαταραχές σίτισης. Συγκάμψεις μπορεί να υπάρχουν, αλλά δεν καταλήγουν σε αρθρογρύπωση. Η αδυναμία προσβάλλει πιο έντονα τα άνω άκρα απ` ότι τα κάτω, ενώ η αδυναμία των μυών του προσώπου και των κνημών είναι πιο εμφανείς στη νεογνική ηλικία. Η κινητική ανάπτυξη καθυστερεί σημαντικά και η μέγιστη κινητική ικανότητα εκφράζεται με τη δυνατότητα να κάθεται ελεύθερα, γεγονός που επιτυγχάνεται σε ηλικία περίπου 3 ετών. Η CK είναι αυξημένη συνήθως>10 φορές σε σχέση με τη φυσιολογική τιμή στα πρώιμα στάδια της νόσου.
Ένα κλινικό σημείο, το οποίο είναι χρήσιμο στη διαφορική διάγνωση μεταξύ ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη μεροσίνης και ΣΜΔ με φυσιολογική μεροσίνη είναι ο περιορισμός των οφθαλμικών κινήσεων που παρατηρείται στην πρώτη κατηγορία. Στα παιδιά αυτά η ατένιση προς τα πάνω είναι αδύνατη-σύμπτωμα το οποίο εμφανίζεται συνήθως στο τέλος της πρώτης δεκαετίας της ζωής τους. Οι συχνότερες επιπλοκές της MDC1A είναι η αναπνευστική ανεπάρκεια, τα προβλήματα σίτισης και η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους.
Η συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) εκφράζεται από την παρουσία σταθερών και αμετάβλητων αλλοιώσεων της λευκής ουσίας, παρά το γεγονός ότι σε αυτούς τους ασθενείς δεν υπάρχει σημαντικού βαθμού νοητική στέρηση. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι διάχυτες, μοιάζουν με αυτές της λευκοδυστροφίας, προσβάλλουν και τα δύο ημισφαίρια, όχι όμως την έσω κάψα, το μεσολόβιο, τα βασικά γάγγλια, το θάλαμο και την υπόφυση. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι παρούσες ήδη από τη νεογνική περίοδο, πριν δηλαδή τη μυελινοποίησή της και γι` αυτό θεωρείται ότι κάποια άλλη διαδικασία διαφορετική από την απομυελινοποίηση ενέχεται στην εμφάνιση των βλαβών αυτών. Οι ανατομικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν την ινιακή παχυγυρία και την παρεγκεφαλιδική υποπλασία. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανατομικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις έχουν, συνήθως επηρεασμένη-σε μικρό ή μεγάλο βαθμό- νοητική λειτουργία. Οι οφθαλμοί δεν συμμετέχουν στην κλινική εικόνα της (MDC1A), ενώ τα οπτικά και σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά είναι συνήθως παθολογικά. Η επιληψία απότελεί μια συχνή επιπλοκή, εμφανίζεται στο 30% των περιπτώσεων, ενώ μια παράδοξη μορφή σπασμών (οι περιοδικοί σπασμοί) έχουν εμφανισθεί στους ασθενείς με ινιακή αγυρία
Το περιφερικό νευρικό σύστημα, ως αποτέλεσμα της έλλειψης μεροσίνης στα Schwann κύτταρα, συμμετέχει στην κλινική εικόνα της ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης ως απομυελινωτική νευροπάθεια, η οποία μπορεί να εκφρασθεί ως ελάττωση της ταχύτητας αγωγής του περιφερικού νευρώνα. Ένα ποσοστό ασθενών παρουσιάζει σημαντική υποκινησία του καρδιακού μυός.
Η μυική βιοψία εμφανίζει τυπική δυστροφική εικόνα με μεγάλο εύρος μεγέθους των μυικών ινών και αύξηση στον ενδομυικό συνδετικό και λιπώδη ιστό. Οι μελέτες ανοσοφθορισμού δείχνουν την πλήρη έλλειψη της μεροσίνης (ή τα ίχνη της), ενώ στην περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμος μυικός ιστός μπορεί να χρησιμοποιηθεί τεμάχιο δέρματος, όπου μπορεί να μελετηθεί η έκφραση της λαμινίνης α2 στο δερμο-επιδερμικό όριο.
Το γονίδιο της λαμινίνης α2 έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 6q22-23 (LAMA 2 gene), αποτελείται από 64 εξόνια και έχει μέγεθος 64kb.Έχουν βρεθεί αρκετές μεταλλάξεις, οι περισσότερες εκ των οποίων είναι νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις. μικρές διαγραφές ή εισαγωγές, που έχουν ως αποτέλεσμα τις άνεθ νοήματος ή τμηματικές αλλαγές. Η έκφραση της μεροσίνης στη τροφοβλάστη επιτρέπει τη μελέτη της σε δείγμα χοριονικών λαχνών.
Οι ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη διακρίνονται σε πρωτοπαθείς-σχετίζονται με το LAMA 2 γονίδιο και δευτεροπαθείς-MDC1B, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1q και ανεξάρτητες της MDC1B ή του LAMA2 γονιδίου.
Στην περίπτωση των πρωτοπαθών ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη, η κλινική εικόνα είναι ηπιότερη σε σχέση με τους ασθενείς με πλήρη έλλειψη της πρωτείνης. Οι ασθενείς επιτυγχάνουν ανεξάρτητη βάδιση-σε κάποιες περιπτώσεις η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να καθυστερήσει εώς τη δεύτερη δεκαετία της ζωής, ενώ ο φαινότυπος τους «θυμίζει» μυική δυστροφία ζώνης-άκρων-παρουσιάζουν αδυναμία των εγγύς μυικών ομάδων, αυξημένη CPK και στη βιοψία μυός δυστροφικές αλλοιώσεις, ενώ λίγες περιπτώσεις μπορεί να παρουσιάζουν σοβαρότερο φαινότυπο, διαφοροποιώντας τις τελευταίες από την κλασσική κλινική εικόνα των πρωτοπαθών ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη. Η επιληψία (partial seizures) είναι συνήθης.
Στη ΣΜΔ 1Β (MDC1B:μυική υπερτροφία και δευτεροπαθής ανεπάρκεια της μεροσίνης εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1q42) παρατηρείται καθυστέρηση στην επίτευξη των κινητικών οροσήμων, αλλά επίτευξη της ανεξάρτητης βάδισης, εγγύς μυική υπερτροφία, ήπια αδυναμία προσώπου, αδυναμία των μυών του τραχήλου (head lag), σημαντική αύξηση της CPK, επεισόδια μυοσφαιρινουρίας και μερική έλλειψη της μεροσίνης στη βιοψία μυός.
Στη ΣΜΔ 1C (MDC1C:μυική υπερτροφία και δευτεροπαθής ανεπάρκεια της μεροσίνης εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 19q ή Fukutin-σχετιζόμενη πρωτεινοπάθεια) ανήκει μια κλινικά ετερογενής ομάδα νοσημάτων των οποίων η πρωτοπαθής βλάβη εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Το φαινοτυπικό εύρος περιλαμβάνει από ήπιες εώς σοβαρές μορφές, οι τελευταίες δε μπορεί να εκληφθούν ως ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης, χαρακτηρίζονται όμως από φυσιολογικό ηλεκτροφυσιολογικό προφίλ του περιφερικού νευρώνα και έλλειψη αλλοιώσεων της λευκής ουσίας στη μαγνητική απεικόνιση του εγκεφάλου. Στη βιοψία μυός παρατηρείται σημαντική ελάττωση των εξωκυττάριων πρωτεινών της θεμέλιας ουσίας, όπως της λαμινίνης α2, β1, γ1 αλυσίδων καθώς και της α-δυστρογλυκάνης. Μια ομάδα ασθενών παρουσίαζε σημαντική υπερτροφία των κνημών, μακρογλωσσία και πρώιμη αναπνευστική ανεπάρκεια, όπως και πρώιμες συγκάμψεις των δακτύλων με σημαντική αύξηση της CPK.
Η ΣΜΔ 1D (MDC1D ή LARGE-σχετιζόμενη ΣΜΔ, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 22q12.3) χαρακτηρίζεται από σημαντική νοητική στέρηση, αλλοιώσεις στη λευκή ουσία, υποπλαστικό εγκεφαλικό στέλεχος και ήπια παχυγυρία, ενώ ανοσοιστοχημικά μοιάζει με την MDC1C.
Στη ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης (εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1p36-p35, το πρωτεινικό παράγωγο της οποίας είναι η σεληνιοπρωτείνη) παρατηρείται πρώιμη δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης και περιοριστική αναπνευστική λειτουργία, χαρακτηρίζεται από αργά εξελισσόμενη ατροφία των μυών-αρχίζοντας από τους μηρούς περιλαμβάνοντας στη συνέχεια τις υπόλοιπες μυικές ομάδες. Η δυσκαμψία της σπονδυλικής στήλης και του Αχίλλειου τένοντα αποτελεί σταθερό εύρημα μετά την ηλικία των 5-6 ετών, ενώ συχνά παρατηρείται σκολίωση. Η CPK είναι φυσιολογική ή ήπια αυξημένη. Η βιοψία μυός χαρακτηρίζεται από δυστροφικές βλάβες διαφορετικής βαρύτητας, ενώ η μεροσίνη εκφράζεται φυσιολογικά.
Οι ασθενείς με ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων (νόσος Ullrich-ΣΜΔ εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 21q12.3 & 2q37,τα πρωτεινικά παράγωγα των οποίων είναι οι α1/2 & α3 πρωτείνες του κολλαγόνουVI) χαρακτηρίζονται από την παρουσία πρώιμης έναρξης αδυναμίας, συγκάμψεις των εγγύς αρθρώσεων και χαλαρότητα των καρπών και των αστραγάλων. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης, συνοδευόμενη συχνά από σκολίωση, διαταραχές σίτισης και πρώιμη, σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια. Η CPK ορού είναι συνήθως φυσιολογική, όπως και η έκφραση της μεροσίνης στη βιοψία μυός.
Η ανεπάρκεια της ιντεγκρίνης α7( εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 12q13) παρουσιάζεται με καθυστέρηση της επίτευξης των οροσήμων της κινητικότητας, ήπια αδυναμία-κυρίως εγγύς-όπως και ήπια αύξηση της CPK, ενώ στη βιοψία μυός παρατηρείται εναπόθεση λιπιδίων, διακυμάνσεις της διαμέτρου των μυικών ινών, εκφυλιστικές και αναγεννητικές αλλοιώσεις. Η MRI εγκεφάλου είναι φυσιολογική.
Η φλυκταινώδης επιδερμόλυση (εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 8q24,γονίδιο πλεκτίνης) χαρακτηρίζεται από την παρουσία της επιδερμόλυσης, βρεφικής υποτονίας
και εξελισσόμενης αδυναμίας, ενώ η αμιγής ΣΜΔ με φυσιολογική μεροσίνη αποτελεί ετερογενή ομάδα νοσημάτων με σχετικά καλή εξέλιξη.
Οι σημαντικότερες από τις ΣΜΔ με νοητική στέρηση είναι η ΣΜΔ τύπου Fukuyama, η Οφθαλμο-Εγκεφαλο-Μυική νόσος (MEBD), το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS).
Η ΣΜΔ τύπου Fukuyama (Fukuyama congenital muscular dystrophy-FCMD, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 9q31) εμφανίζεται πρώιμα με σοβαρή υποτονία και περιορισμένη σίτιση κατά τη διάρκεια της νεογνικής περιόδου. Η μυική αδυναμία είναι γενικευμένη και περιλαμβάνει και τους μύες του προσώπου προσδίδοντας ψευδουπερτροφία στους μύες αυτούς και μια τυπική εμφάνιση στον ασθενή.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου όπως αναφέρονται στην αρχική της περιγραφή είναι:
1.Πρώιμη έναρξη, συνήθως πριν τους 9 μήνες
2.Υποτονία και αδυναμία πρώιμης βρεφικής ηλικίας
3.Όψιμη εμφάνιση απώλειας μυικής μάζας και συγκάμψεων
4.Η μυική συμμετοχή είναι διάχυτη και εκτεταμένη, είναι όμως πιο έντονη στους εγγύς μύες
5.Μυοπαθητικό προσωπείο υπάρχει σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ ψευδουπερτροφία υπάρχει στο 50% των περιπτώσεων.
6.Νοητική και λεκτική καθυστέρηση εμφανίζονται σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ εμπύρετοι και απύρετοι σπασμοί στο 50% των περιπτώσεων.
7.Τα ευρήματα του ηλεκτρομυογραφήματος (ΗΜΓ) και της βιοψίας μυός, όπως και οι τιμές της CPK είναι χαρακτηριστικά μυικής δυστροφίας.
8.Η εξέλιξη της νόσου είναι είτε βραδέως εξελισσόμενη είτε στατική
9.Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωματική υπολειπόμενη.
Η διαφορική διάγνωση της FCMD από το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS) και την Οφθαλμο-Εγκεφαλο-Μυική νόσο (MEBD) βασίζεται στην έλλειψη συμμετοχής των οφθαλμών και του σκώληκα της παρεγκεφαλίδας στην κλινική εικόνα της FCMD.
Αλλά και η διαφορική διάγνωση μεταξύ MEB & WWS είναι από δύσκολη εώς και αδύνατη στη βάση των κλινικών κριτηρίων. Σημαντική βοήθεια προσφέρει στο σημείο αυτό η χρήση της MRI και τα κριτήρια τα οποία χρησιμοποιούνται για σκοπό αυτό.
Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η υπογλυκοσυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, ιδιαίτερα σε δυο ΣΜΔ-τη FCMD& τη MEB.Οι αναφορές των Michele et al. και τα αποτελέσματα από τις βιοψίες ασθενών με τις δυο αυτές ΣΜΔ δείχνουν φυσιολογικά επίπεδα β-δυστρογλυκάνης, όχι όμως και της α-δυστρογλυκάνης. Επιπλέον η ηλεκτροφόρηση των γλυκοπρωτεινών αυτών έδειξε ελάττωση της κινητικότητας, η οποία οφειλόταν στην ελάττωση του μοριακού βάρους της α-δυστρογλυκάνης, εξαιτίας της απώλειας των γλυκο-ομάδων. Ακόμη περισσότερο η μεταβολή της κινητικότητας της α-δυστρογλυκάνης ήταν το ίδιο ελαττωμένη στις δύο ΣΜΔ, οδηγώντας στην υπόθεση ότι οι διαφορετικές μεταλλαγμένες γλυκοσυλτρανσφεράσες σ` αυτές τις παθήσεις προσβάλουν τις ίδιες
γλυκο-ομάδες της α-δυστρογλυκάνης και οδηγούν σε παρόμοιες βιοχημικές ανωμαλίες της α-δυστρογλυκάνης και σχετικές αλλοιώσεις στο μυικό ιστό. Επίσης φαίνεται ότι παρόμοια υπογλυκοσυλίωση σ` αυτές τις παθήσεις ελαττώνει άμεσα τη δυνατότητα σύνδεσης της δυστρογλυκάνης με τη λαμινίνη, νευρεξίνη και την αγρίνη (πρωτείνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας). Το σημαντικότερο όμως στοιχείο είναι ότι η μετάλλαξη της γλυκοσύλτρανσφεράσης στο μυοδυστροφικό ποντίκι (myd mouse) οδήγησε σε διαταραχή της νευρωνικής μετανάστευσης, ανάλογη με αυτή που παρατηρείται σε μια ΣΜΔ, στην οποία προσβάλλεται ο εγκεφαλικός ιστός. Αποτέλεσμα είναι η διάσπαση της βασικής μεμβράνης των κυττάρων της γλοίας-η οποία φυσιολογικά εξασφαλίζει τη φυσική υποστήριξη των νευρώνων του εγκεφάλου-και η οποία επέτρεψε την υπερμετανάστευση των νευρώνων στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο και συγκεκριμένα στον υπαραχνοειδή χώρο.
Η δυστρογλυκάνη είναι ένα σημαντικό στοιχείο της νευρομυικής σύναψης, όπου φαίνεται ότι οργανώνει το μετασυναπτικό χώρο και έχει παρόμοια δράση μ` αυτή του εγκεφάλου.
Οι ΣΜΔ θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση οποιουδήποτε πάσχοντος παιδιού το οποίο παρουσιάζεται με υποτονία, εγκεφαλικές και οφθαλμικές ανωμαλίες. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ των διαφόρων μορφών ΣΜΔ θα πρέπει να βασίζεται σε κλινικά στοιχεία και γενετικές μελέτες. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει μια έκρηξη στη διερεύνηση μεταλλάξεων στα γονίδια (POMT1, POMT2, Fukutin, FKRP and LARGE) τα οποία κωδικοποιούν για τις ανάλογες γλυκοσύλτρανσφεράσες και οι οποίες οδηγούν σε υπογλυκοσυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, ένα απαραίτητο στοιχείο του συμπλέγματος δυστροφίνης-γλυκοπρωτείνης. Η διαταραχή της γλυκοσυλίωσης του τελευταίου οδηγεί σε απώλεια της σύνδεσής του με τις εξωκυττάριες πρωτείνες, οδηγώντας σε μυική εκφύλιση και διαταραχές της νευρωνικής μετανάστευσης. Η κατανόηση της λειτουργίας και της ρύθμισης της παθολογίας των Ο-μανοσυλτρανσφερασών είναι απαραίτητη για το σχεδιασμό διαγνωστικών εξετάσεων και θεραπειών γι` αυτές τις παθήσεις, όπως και για τη δυνατότητα προγεννητικής διάγνωσης
Πάνος Πουλόπουλος
Οι συγγενείς μυϊκές δυστροφίες (ΣΜΔ) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα κληρονομούμενων παθήσεων που μεταβιβάζονται συνήθως με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, και εμφανίζονται από τη γέννηση ή λίγες εβδομάδες αργότερα. Κλινικά χαρακτηρίζονται από υποτονία, μυϊκή αδυναμία, συγκάμψεις ενώ στη βιοψία μυός από δυστροφικές αλλοιώσεις μη ειδικού τύπου. Ταξινομούνται σε 2 βασικές κατηγορίες :
1.ΣΜΔ χωρίς νοητική στέρηση
2.ΣΜΔ με νοητική στέρηση ενώ υπάρχουν περιπτώσεις όπου οι κλινικές οντότητες επικαλύπτονται (overlap syndromes)
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ
Πρόκειται για βρέφος θήλυ , το οποίο γεννήθηκε με Κ.Τ λόγω δυσαναλογίας μήτρας-βρέφους, με Β.Γ=2400γρ, άσφυγμο και κυανωτικό. Το νεογνό διασωληνώθηκε αμέσως και χορηγήθηκε ενδοτραχειακά αδρεναλίνη και στη συνέχεια διεκομίσθη σε μονάδα εντατικής νεογνών.Aντιμετωπίστηκε αρχικά ως πιθανή σηψαιμία-ΣΑΔ , ενώ ο αδρός εργαστηριακός έλεγχος δεν παρουσίαζε παθολογικά ευρήματα . Κατά την αντικειμενική εξέταση παρουσίαζε προέχοντα δεξιό οφθαλμό , μεγαλοκορία άμφω, θόλωση κερατοειδούς, αυξημένη περίμετρο κεφαλής. Ο απεικονιστικός έλεγχος με U/S,C/T & MRI εγκεφάλου κατέδειξε εκσεσημασμένη διάταση των πλάγιων κοιλιών με μικρότερη διάταση της τρίτης κοιλίας απουσία του διαφανούς διαφράγματος, υποπλασία της παρεγκεφαλίδας και συνοδό κυστική περιοχή όπισθεν αυτής, όπως και εικόνα λισσεγκεφαλίας τύπου II. Με τα στοιχεία αυτά και την εικόνα της υδροκεφαλίας τοποθετήθηκε βαλβίδα κοιλιοπεριτοναικής παροχέτευσης .
Στο νεογνό διενεργήθη έλεγχος για συγγενείς λοιμώξεις , και ελήφθη καρυότυπος , εξετάσεις οι οποίες ήταν φυσιολογικές . Έγινε βυθοσκόπηση στην οποία διεπιστώθη ωχρότητα οπτικών θηλών άμφω με στένωση των αγγείων του αμφιβληστροειδή και διάσπαση μελαγχρωστικής. Διενεργήθηκε εργαστηριακός έλεγχος προς την κατεύθυνση των μυϊκών δυστροφιών και των μεταβολικών νοσημάτων , οπότε ελήφθησαν : αμινοξεόγραμμα αίματος-ούρων , γαλακτικό οξύ , αμμωνία , LDH , CPK & ALD Εργαστηριακά παθολογικές τιμές παρουσίαζαν η LDH=584U/L , η αλδολάση=36U/L και η CPK=5057U/L.
Το υπερηχογράφημα καρδιάς παρουσίαζε ελαφριά διάταση της αορτής στο επίπεδο των κόλπων του Valsava , το υπερηχογράφημα νεφρών-ουρητήρων-κύστης έδειξε μικρές διαστάσεις αμφότερων των νεφρών.
Έγινε βιοψία μυός , η οποία παρουσίαζε πολυάριθμες ατροφικές και έντονα υπερτροφικές μυικές ίνες, με μετρίου βαθμού αύξηση των κεντρικών πυρήνων και εντυπωσιακή αύξηση του ενδομυικού συνδετικού ιστού, ενώ η ανοσοιστοχημική μελέτη με την εφαρμογή μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά των πρωτεινών του σαρκειλήμματος έδειξε: i) ασθενή διακεκομένη χρώση του σαρκειλήμματος και ικανό αριθμό μυικών ινών με τα αντισώματα κατά της δυστροφίνης, α, γ, δ σαρκογλυκάνης, μεροσίνης και δυσφερλίνης και ii) σύνδεση με το σαρκείλημμα των αντισωμάτων κατά της καβεολίνης και β σαρκογλυκάνης.
Με τη δεδομένη συμμετοχή του εγκεφαλικού ιστού, του οφθαλμού, των μυών και των ευρημάτων της μυικής βιοψίας τέθηκε η διάγνωση της συγγενούς μυικής δυστροφίας.
Το βρέφος κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του παρουσίασε συγκάμψεις άνω και κάτω άκρων, πλήρη καθυστέρηση στην επίτευξη των τομέων ανάπτυξης του, παρέμεινε σε κατακεκλιμένη θέση για όλη τη διάρκεια νοσηλείας του, ενώ σιτίζονταν μέσω ρινογαστρικού καθετήρα.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της ασθενούς σε συνδυασμό με την εξέλιξή της κλινικής της εικόνας τεκμηρίωσε τη διάγνωση της συγγενούς μυικής δυστροφίας τύπου Walker-Warburg.
Σταδιακά παρουσίασε αυξημένη συγκέντρωση βρογχικών εκκρίσεων και παρά την αναπνευστική φυσιοθεραπεία και τις συνεχόμενες αναρροφήσεις των εκκρίσεων του ανώτερου αναπνευστικού και λόγω της νόσου του, το βρέφος κατέληξε λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας.
Η προσέγγιση του ασθενούς με συγγενή μυική δυστροφία χαρακτηρίζεται από τη διερεύνηση ορισμένων σημαντικών κλινικών σημείων. Κατ` αρχήν το ερώτημα που θα πρέπει να απαντηθεί είναι εάν υπάρχει συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, εάν δηλαδή υπάρχει κάποιου βαθμού νοητική στέρηση και/ή κάποια δομική ανατομική ανωμαλία του εγκεφάλου, όπως και αν υπάρχει οφθαλμική συμμετοχή στην κλινική εικόνα του ασθενούς. Το δεύτερο ερώτημα που θα πρέπει να απαντηθεί σε μια τέτοια περίπτωση είναι αν η μεροσίνη εκφράζεται φυσιολογικά ή όχι στο μυ και τέλος αν υπάρχει σύγκαμψη αρθρώσεων, δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης ή χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων.
Η απάντηση των παραπάνω ερωτημάτων θα βοήθησει σημαντικά στη διάγνωση των ασθενών, που πάσχουν από συγγενή μυική δυστροφία όπως και στην κατάταξή των στον ανάλογο τύπο δυστροφίας.
Οι συγγενείς μυικές δυστροφίες (ΣΜΔ) διαχωρίζονται σε δυο βασικές ομάδες, ανάλογα με το αν παρουσιάζουν νοητική στέρηση ή όχι. Έτσι στην κατηγορία των ΣΜΔ χωρίς νοητική υστέρηση ανήκουν: οι ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης, οι ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη, οι ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης, οι ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων, η ανεπάρκεια της ιντεγκρίνης a7 και άλλες μορφές
Στην κατηγορία των ΣΜΔ με νοητική στέρηση ανήκουν: η ΣΜΔ τύπου Fukuyama, η Μυς-Οφθαλμός-Εγκέφαλος νόσος, το σύνδρομο Walker-Warburg, η ΣΜΔ με παρεγκεφαλιδική υποπλασία, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία-μυική υπερτροφία- παρεγκεφαλιδική υποπλασία, η ΣΜΔ με παρεγκεφαλιδικές κύστεις, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία και φυσιολογική ανατομική δομή εγκεφάλου, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία-παχυγυρία- περιφερική νευροπάθεια, η ΣΜΔ με καταρράκτη και η ΣΜΔ με αντίχειρες σε προσαγωγή
Η ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης (MDC1A) παρουσιάζεται στη γέννηση ή τους πρώτους μήνες της ζωής με υποτονία, αδυναμία, αναπνευστικά προβλήματα και διαταραχές σίτισης. Συγκάμψεις μπορεί να υπάρχουν, αλλά δεν καταλήγουν σε αρθρογρύπωση. Η αδυναμία προσβάλλει πιο έντονα τα άνω άκρα απ` ότι τα κάτω, ενώ η αδυναμία των μυών του προσώπου και των κνημών είναι πιο εμφανείς στη νεογνική ηλικία. Η κινητική ανάπτυξη καθυστερεί σημαντικά και η μέγιστη κινητική ικανότητα εκφράζεται με τη δυνατότητα να κάθεται ελεύθερα, γεγονός που επιτυγχάνεται σε ηλικία περίπου 3 ετών. Η CK είναι αυξημένη συνήθως>10 φορές σε σχέση με τη φυσιολογική τιμή στα πρώιμα στάδια της νόσου.
Ένα κλινικό σημείο, το οποίο είναι χρήσιμο στη διαφορική διάγνωση μεταξύ ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη μεροσίνης και ΣΜΔ με φυσιολογική μεροσίνη είναι ο περιορισμός των οφθαλμικών κινήσεων που παρατηρείται στην πρώτη κατηγορία. Στα παιδιά αυτά η ατένιση προς τα πάνω είναι αδύνατη-σύμπτωμα το οποίο εμφανίζεται συνήθως στο τέλος της πρώτης δεκαετίας της ζωής τους. Οι συχνότερες επιπλοκές της MDC1A είναι η αναπνευστική ανεπάρκεια, τα προβλήματα σίτισης και η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους.
Η συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) εκφράζεται από την παρουσία σταθερών και αμετάβλητων αλλοιώσεων της λευκής ουσίας, παρά το γεγονός ότι σε αυτούς τους ασθενείς δεν υπάρχει σημαντικού βαθμού νοητική στέρηση. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι διάχυτες, μοιάζουν με αυτές της λευκοδυστροφίας, προσβάλλουν και τα δύο ημισφαίρια, όχι όμως την έσω κάψα, το μεσολόβιο, τα βασικά γάγγλια, το θάλαμο και την υπόφυση. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι παρούσες ήδη από τη νεογνική περίοδο, πριν δηλαδή τη μυελινοποίησή της και γι` αυτό θεωρείται ότι κάποια άλλη διαδικασία διαφορετική από την απομυελινοποίηση ενέχεται στην εμφάνιση των βλαβών αυτών. Οι ανατομικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν την ινιακή παχυγυρία και την παρεγκεφαλιδική υποπλασία. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανατομικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις έχουν, συνήθως επηρεασμένη-σε μικρό ή μεγάλο βαθμό- νοητική λειτουργία. Οι οφθαλμοί δεν συμμετέχουν στην κλινική εικόνα της (MDC1A), ενώ τα οπτικά και σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά είναι συνήθως παθολογικά. Η επιληψία απότελεί μια συχνή επιπλοκή, εμφανίζεται στο 30% των περιπτώσεων, ενώ μια παράδοξη μορφή σπασμών (οι περιοδικοί σπασμοί) έχουν εμφανισθεί στους ασθενείς με ινιακή αγυρία
Το περιφερικό νευρικό σύστημα, ως αποτέλεσμα της έλλειψης μεροσίνης στα Schwann κύτταρα, συμμετέχει στην κλινική εικόνα της ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης ως απομυελινωτική νευροπάθεια, η οποία μπορεί να εκφρασθεί ως ελάττωση της ταχύτητας αγωγής του περιφερικού νευρώνα. Ένα ποσοστό ασθενών παρουσιάζει σημαντική υποκινησία του καρδιακού μυός.
Η μυική βιοψία εμφανίζει τυπική δυστροφική εικόνα με μεγάλο εύρος μεγέθους των μυικών ινών και αύξηση στον ενδομυικό συνδετικό και λιπώδη ιστό. Οι μελέτες ανοσοφθορισμού δείχνουν την πλήρη έλλειψη της μεροσίνης (ή τα ίχνη της), ενώ στην περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμος μυικός ιστός μπορεί να χρησιμοποιηθεί τεμάχιο δέρματος, όπου μπορεί να μελετηθεί η έκφραση της λαμινίνης α2 στο δερμο-επιδερμικό όριο.
Το γονίδιο της λαμινίνης α2 έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 6q22-23 (LAMA 2 gene), αποτελείται από 64 εξόνια και έχει μέγεθος 64kb.Έχουν βρεθεί αρκετές μεταλλάξεις, οι περισσότερες εκ των οποίων είναι νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις. μικρές διαγραφές ή εισαγωγές, που έχουν ως αποτέλεσμα τις άνεθ νοήματος ή τμηματικές αλλαγές. Η έκφραση της μεροσίνης στη τροφοβλάστη επιτρέπει τη μελέτη της σε δείγμα χοριονικών λαχνών.
Οι ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη διακρίνονται σε πρωτοπαθείς-σχετίζονται με το LAMA 2 γονίδιο και δευτεροπαθείς-MDC1B, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1q και ανεξάρτητες της MDC1B ή του LAMA2 γονιδίου.
Στην περίπτωση των πρωτοπαθών ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη, η κλινική εικόνα είναι ηπιότερη σε σχέση με τους ασθενείς με πλήρη έλλειψη της πρωτείνης. Οι ασθενείς επιτυγχάνουν ανεξάρτητη βάδιση-σε κάποιες περιπτώσεις η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να καθυστερήσει εώς τη δεύτερη δεκαετία της ζωής, ενώ ο φαινότυπος τους «θυμίζει» μυική δυστροφία ζώνης-άκρων-παρουσιάζουν αδυναμία των εγγύς μυικών ομάδων, αυξημένη CPK και στη βιοψία μυός δυστροφικές αλλοιώσεις, ενώ λίγες περιπτώσεις μπορεί να παρουσιάζουν σοβαρότερο φαινότυπο, διαφοροποιώντας τις τελευταίες από την κλασσική κλινική εικόνα των πρωτοπαθών ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη. Η επιληψία (partial seizures) είναι συνήθης.
Στη ΣΜΔ 1Β (MDC1B:μυική υπερτροφία και δευτεροπαθής ανεπάρκεια της μεροσίνης εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1q42) παρατηρείται καθυστέρηση στην επίτευξη των κινητικών οροσήμων, αλλά επίτευξη της ανεξάρτητης βάδισης, εγγύς μυική υπερτροφία, ήπια αδυναμία προσώπου, αδυναμία των μυών του τραχήλου (head lag), σημαντική αύξηση της CPK, επεισόδια μυοσφαιρινουρίας και μερική έλλειψη της μεροσίνης στη βιοψία μυός.
Στη ΣΜΔ 1C (MDC1C:μυική υπερτροφία και δευτεροπαθής ανεπάρκεια της μεροσίνης εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 19q ή Fukutin-σχετιζόμενη πρωτεινοπάθεια) ανήκει μια κλινικά ετερογενής ομάδα νοσημάτων των οποίων η πρωτοπαθής βλάβη εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Το φαινοτυπικό εύρος περιλαμβάνει από ήπιες εώς σοβαρές μορφές, οι τελευταίες δε μπορεί να εκληφθούν ως ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης, χαρακτηρίζονται όμως από φυσιολογικό ηλεκτροφυσιολογικό προφίλ του περιφερικού νευρώνα και έλλειψη αλλοιώσεων της λευκής ουσίας στη μαγνητική απεικόνιση του εγκεφάλου. Στη βιοψία μυός παρατηρείται σημαντική ελάττωση των εξωκυττάριων πρωτεινών της θεμέλιας ουσίας, όπως της λαμινίνης α2, β1, γ1 αλυσίδων καθώς και της α-δυστρογλυκάνης. Μια ομάδα ασθενών παρουσίαζε σημαντική υπερτροφία των κνημών, μακρογλωσσία και πρώιμη αναπνευστική ανεπάρκεια, όπως και πρώιμες συγκάμψεις των δακτύλων με σημαντική αύξηση της CPK.
Η ΣΜΔ 1D (MDC1D ή LARGE-σχετιζόμενη ΣΜΔ, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 22q12.3) χαρακτηρίζεται από σημαντική νοητική στέρηση, αλλοιώσεις στη λευκή ουσία, υποπλαστικό εγκεφαλικό στέλεχος και ήπια παχυγυρία, ενώ ανοσοιστοχημικά μοιάζει με την MDC1C.
Στη ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης (εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1p36-p35, το πρωτεινικό παράγωγο της οποίας είναι η σεληνιοπρωτείνη) παρατηρείται πρώιμη δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης και περιοριστική αναπνευστική λειτουργία, χαρακτηρίζεται από αργά εξελισσόμενη ατροφία των μυών-αρχίζοντας από τους μηρούς περιλαμβάνοντας στη συνέχεια τις υπόλοιπες μυικές ομάδες. Η δυσκαμψία της σπονδυλικής στήλης και του Αχίλλειου τένοντα αποτελεί σταθερό εύρημα μετά την ηλικία των 5-6 ετών, ενώ συχνά παρατηρείται σκολίωση. Η CPK είναι φυσιολογική ή ήπια αυξημένη. Η βιοψία μυός χαρακτηρίζεται από δυστροφικές βλάβες διαφορετικής βαρύτητας, ενώ η μεροσίνη εκφράζεται φυσιολογικά.
Οι ασθενείς με ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων (νόσος Ullrich-ΣΜΔ εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 21q12.3 & 2q37,τα πρωτεινικά παράγωγα των οποίων είναι οι α1/2 & α3 πρωτείνες του κολλαγόνουVI) χαρακτηρίζονται από την παρουσία πρώιμης έναρξης αδυναμίας, συγκάμψεις των εγγύς αρθρώσεων και χαλαρότητα των καρπών και των αστραγάλων. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης, συνοδευόμενη συχνά από σκολίωση, διαταραχές σίτισης και πρώιμη, σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια. Η CPK ορού είναι συνήθως φυσιολογική, όπως και η έκφραση της μεροσίνης στη βιοψία μυός.
Η ανεπάρκεια της ιντεγκρίνης α7( εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 12q13) παρουσιάζεται με καθυστέρηση της επίτευξης των οροσήμων της κινητικότητας, ήπια αδυναμία-κυρίως εγγύς-όπως και ήπια αύξηση της CPK, ενώ στη βιοψία μυός παρατηρείται εναπόθεση λιπιδίων, διακυμάνσεις της διαμέτρου των μυικών ινών, εκφυλιστικές και αναγεννητικές αλλοιώσεις. Η MRI εγκεφάλου είναι φυσιολογική.
Η φλυκταινώδης επιδερμόλυση (εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 8q24,γονίδιο πλεκτίνης) χαρακτηρίζεται από την παρουσία της επιδερμόλυσης, βρεφικής υποτονίας
και εξελισσόμενης αδυναμίας, ενώ η αμιγής ΣΜΔ με φυσιολογική μεροσίνη αποτελεί ετερογενή ομάδα νοσημάτων με σχετικά καλή εξέλιξη.
Οι σημαντικότερες από τις ΣΜΔ με νοητική στέρηση είναι η ΣΜΔ τύπου Fukuyama, η Οφθαλμο-Εγκεφαλο-Μυική νόσος (MEBD), το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS).
Η ΣΜΔ τύπου Fukuyama (Fukuyama congenital muscular dystrophy-FCMD, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 9q31) εμφανίζεται πρώιμα με σοβαρή υποτονία και περιορισμένη σίτιση κατά τη διάρκεια της νεογνικής περιόδου. Η μυική αδυναμία είναι γενικευμένη και περιλαμβάνει και τους μύες του προσώπου προσδίδοντας ψευδουπερτροφία στους μύες αυτούς και μια τυπική εμφάνιση στον ασθενή.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου όπως αναφέρονται στην αρχική της περιγραφή είναι:
1.Πρώιμη έναρξη, συνήθως πριν τους 9 μήνες
2.Υποτονία και αδυναμία πρώιμης βρεφικής ηλικίας
3.Όψιμη εμφάνιση απώλειας μυικής μάζας και συγκάμψεων
4.Η μυική συμμετοχή είναι διάχυτη και εκτεταμένη, είναι όμως πιο έντονη στους εγγύς μύες
5.Μυοπαθητικό προσωπείο υπάρχει σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ ψευδουπερτροφία υπάρχει στο 50% των περιπτώσεων.
6.Νοητική και λεκτική καθυστέρηση εμφανίζονται σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ εμπύρετοι και απύρετοι σπασμοί στο 50% των περιπτώσεων.
7.Τα ευρήματα του ηλεκτρομυογραφήματος (ΗΜΓ) και της βιοψίας μυός, όπως και οι τιμές της CPK είναι χαρακτηριστικά μυικής δυστροφίας.
8.Η εξέλιξη της νόσου είναι είτε βραδέως εξελισσόμενη είτε στατική
9.Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωματική υπολειπόμενη.
Η διαφορική διάγνωση της FCMD από το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS) και την Οφθαλμο-Εγκεφαλο-Μυική νόσο (MEBD) βασίζεται στην έλλειψη συμμετοχής των οφθαλμών και του σκώληκα της παρεγκεφαλίδας στην κλινική εικόνα της FCMD.
Αλλά και η διαφορική διάγνωση μεταξύ MEB & WWS είναι από δύσκολη εώς και αδύνατη στη βάση των κλινικών κριτηρίων. Σημαντική βοήθεια προσφέρει στο σημείο αυτό η χρήση της MRI και τα κριτήρια τα οποία χρησιμοποιούνται για σκοπό αυτό.
Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η υπογλυκοσυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, ιδιαίτερα σε δυο ΣΜΔ-τη FCMD& τη MEB.Οι αναφορές των Michele et al. και τα αποτελέσματα από τις βιοψίες ασθενών με τις δυο αυτές ΣΜΔ δείχνουν φυσιολογικά επίπεδα β-δυστρογλυκάνης, όχι όμως και της α-δυστρογλυκάνης. Επιπλέον η ηλεκτροφόρηση των γλυκοπρωτεινών αυτών έδειξε ελάττωση της κινητικότητας, η οποία οφειλόταν στην ελάττωση του μοριακού βάρους της α-δυστρογλυκάνης, εξαιτίας της απώλειας των γλυκο-ομάδων. Ακόμη περισσότερο η μεταβολή της κινητικότητας της α-δυστρογλυκάνης ήταν το ίδιο ελαττωμένη στις δύο ΣΜΔ, οδηγώντας στην υπόθεση ότι οι διαφορετικές μεταλλαγμένες γλυκοσυλτρανσφεράσες σ` αυτές τις παθήσεις προσβάλουν τις ίδιες
γλυκο-ομάδες της α-δυστρογλυκάνης και οδηγούν σε παρόμοιες βιοχημικές ανωμαλίες της α-δυστρογλυκάνης και σχετικές αλλοιώσεις στο μυικό ιστό. Επίσης φαίνεται ότι παρόμοια υπογλυκοσυλίωση σ` αυτές τις παθήσεις ελαττώνει άμεσα τη δυνατότητα σύνδεσης της δυστρογλυκάνης με τη λαμινίνη, νευρεξίνη και την αγρίνη (πρωτείνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας). Το σημαντικότερο όμως στοιχείο είναι ότι η μετάλλαξη της γλυκοσύλτρανσφεράσης στο μυοδυστροφικό ποντίκι (myd mouse) οδήγησε σε διαταραχή της νευρωνικής μετανάστευσης, ανάλογη με αυτή που παρατηρείται σε μια ΣΜΔ, στην οποία προσβάλλεται ο εγκεφαλικός ιστός. Αποτέλεσμα είναι η διάσπαση της βασικής μεμβράνης των κυττάρων της γλοίας-η οποία φυσιολογικά εξασφαλίζει τη φυσική υποστήριξη των νευρώνων του εγκεφάλου-και η οποία επέτρεψε την υπερμετανάστευση των νευρώνων στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο και συγκεκριμένα στον υπαραχνοειδή χώρο.
Η δυστρογλυκάνη είναι ένα σημαντικό στοιχείο της νευρομυικής σύναψης, όπου φαίνεται ότι οργανώνει το μετασυναπτικό χώρο και έχει παρόμοια δράση μ` αυτή του εγκεφάλου.
Οι ΣΜΔ θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση οποιουδήποτε πάσχοντος παιδιού το οποίο παρουσιάζεται με υποτονία, εγκεφαλικές και οφθαλμικές ανωμαλίες. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ των διαφόρων μορφών ΣΜΔ θα πρέπει να βασίζεται σε κλινικά στοιχεία και γενετικές μελέτες. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει μια έκρηξη στη διερεύνηση μεταλλάξεων στα γονίδια (POMT1, POMT2, Fukutin, FKRP and LARGE) τα οποία κωδικοποιούν για τις ανάλογες γλυκοσύλτρανσφεράσες και οι οποίες οδηγούν σε υπογλυκοσυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, ένα απαραίτητο στοιχείο του συμπλέγματος δυστροφίνης-γλυκοπρωτείνης. Η διαταραχή της γλυκοσυλίωσης του τελευταίου οδηγεί σε απώλεια της σύνδεσής του με τις εξωκυττάριες πρωτείνες, οδηγώντας σε μυική εκφύλιση και διαταραχές της νευρωνικής μετανάστευσης. Η κατανόηση της λειτουργίας και της ρύθμισης της παθολογίας των Ο-μανοσυλτρανσφερασών είναι απαραίτητη για το σχεδιασμό διαγνωστικών εξετάσεων και θεραπειών γι` αυτές τις παθήσεις, όπως και για τη δυνατότητα προγεννητικής διάγνωσης
Πάνος Πουλόπουλος
