ΝΟΣΟΣ GAUCHER

 Ο πρώτος που περιέγραψε το πρωτότυπο αυτό λυσοσωμιακό νόσημα (τύπος 1) είναι ο Philipe Charles Ernest Gaucher (1882), χωρίς να αναγνωρίζει την πολύσυστηματικότητα της νόσου. Ο τύπος 2 περιγράφηκε από τους Krauss, Rusca (1920), ενώ ο τύπος 3 αποτυπώθηκε από τους Hillborg et al. (1959).
Το 1991 άρχισαν οι πρώτες πιλοτικές δοκιμασίες χορήγησης ενζυμικής θεραπείας υποκατάστασης, η οποία εφαρμόζεται με επιτυχία μέχρι και σήμερα.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Αυτοσωματική υπολειπόμενη (και οι δυο γονείς φορείς του γονιδίου)-75% των απογόνων φαινοτυπικά υγιείς, 25%-πάσχοντες

ΕΝΖΥΜΙΚΗ ΒΛΑΒΗ

Έλλειψη της όξινης β-γλυκοσιδάσης, η οποία διασπά τα γλυκοκεραμίδια σε γλυκόζη και κεραμίδιο

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Εναπόθεση γλυκοκεραμιδίων στα κύτταρα του Μονοκυτταρικού-Μακροφαγικού Συστήματος-ΜΜΣ (ΔικτυοΕνδοθηλιακό Σύστημα-ΔΕΣ) και κυρίως στα παρακάτω όργανα: μυελός οστών, σπλήνας, ήπαρ (κύτταρα Kuppfer-όχι στα ηπατοκύτταρα), οστά, πνεύμονες (κυψελιδικά μακροφάγα-κακή πρόγνωση).

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Τύπος 1-μη νευροπαθητικός, ενηλίκου τύπου (χρόνιος)
Τύπος 2-οξύς νευροπαθητικός, βρεφικός
Τύπος 3-υποξύς νευροπαθητικός, νεανικός

ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ

ΑΓΩΓΗ

1. Μη ειδική

• Αιματολογική νόσος: ι) σίδηρος & βιταμίνες ιι) μεταγγίσεις ιιι) σπληνεκτομή ιv) ανδρογόνα v) ερυθροποιητίνη (αμφίβολα αποτελέσματα)
• Σκελετική νόσος : ι) αντιμετώπιση οστικού άλγους ιι) προθέσεις ιιι) αντιμετώπιση κατάγματος ιv) ασβέστιο v) ανάταξη οστών

2. Ειδική

• Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών
• Προγενετική διάγνωση
• Ενζυμική Θεραπεία Υποκατάστασης

Κώστας Πουλόπουλος (ειδικός παθολόγος, email επικοινωνίας: copodo@gmail.com)

ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ ΕΝΗΛΙΚΩΝ-ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

Βασικά στοιχεία της διερεύνησης αυτής της ηλικιακής ομάδας αποτελούν:

1. το ιστορικό
2. η φυσική εξέταση
3. οι κατάλληλες εργαστηριακές εξετάσεις

ΙΣΤΟΡΙΚΟ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΩΝ

Τα αιμορραγικά νοσήματα μπορούν να εμφανισθούν με ένα εύρος κλινικών συμπτωμάτων, που περιλαμβάνουν: ι)μώλωπες ιι)αιμορραγίες των βλεννογόνων ιιι)μυοσκελετικές αιμορραγίες & ιv)μετατραυματική ή μετεγχειρητική αιμορραγία (σοβαρή).
Η λήψη αντικειμενικών πληροφοριών για τη διερεύνηση νοσημάτων που προκαλούν αιμορραγία είναι δύσκολη, διότι επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες όπως η αποδοχή εκ μέρους του ασθενούς της αιμορραγικής του διάθεσης και πως αυτή αξιολογείται, η δυνατότητα του να θυμάται μακρινά γεγονότα του παρελθόντος και η σχέση τους με την/τις αιμορραγίες του, η διαφορετικότητα της έκθεσης των αιμοστατικών ερεθισμάτων κ.ά.
Γι αυτό θα πρέπει να αξιολογούνται διάφοροι παράμετροι και όχι μόνο το είδος των αιμορραγιών. Έτσι:

• ΜΩΛΩΠΕΣ

Η απλή πορφύρα ή οι εύκολοι μώλωπες παρατηρούνται στις γυναίκες, συνήθως στα κάτω άκρα και σχετίζονται με την έμμηνο ρύση.
Η γεροντική πορφύρα παρατηρείται στην τρίτη ηλικία και οφείλεται στην διαταραγμένη ελαστικότητα των αγγείων και στην ελάττωση του υποδόριου λίπους.
Η ψυχογενής πορφύρα χαρακτηρίζεται από επαναλαμβανόμενους μωλωπισμούς, ιδιαίτερα σε περιοχές που είναι εύκολα προσβάσιμες από τον ασθενή, μπορεί να είναι ιδιαίτερα εκτεταμένες, ενώ αργούν να υποχωρήσουν. Άλλες περιπτώσεις που σχετίζονται με μώλωπες είναι το σύνδρομο Cushing και η αμυλοείδωση.
Οι αυτόματοι μωλωπισμοί είναι επίσης σύμπτωμα αιμορραγικών διαταραχών.
Έτσι οι πολλαπλοί μώλωπες, >2-3 εκ., οι αυτόματοι μώλωπες ή οι μώλωπες σε ασυνήθιστα σημεία π.χ. ράχη είναι ένδειξη υποκείμενης διαταραχής της αιμόστασης.
Η διάρκεια της αιμορραγίας είναι επίσης χαρακτηριστική. Έτσι διάρκεια >15 λεπτά από επιφανειακά τραύματα (κοψίματα), χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή.
Ο χρόνος εμφάνισης της αιμορραγίας είναι επίσης σημαντικός. Οι αγγειακές διαταραχές και οι ανωμαλίες των αιμοπεταλίων προκαλούν άμεση αιμορραγία, ενώ η ανεπάρκεια παράγοντα της αιμόστασης προκαλεί καθυστερημένη εμφάνιση αιμορραγίας ή επανεμφάνιση της αιμορραγίας. Η μόνιμη αιμορραγία από τον ομφαλό εμφανίζεται στο 80% των νεογνών με διαταραχή του FXIII.

• ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΩΝ

Χαρακτηριστικές είναι η επίσταξη, η αιμορραγία των ούλων και η μηνορραγία, ενώ είναι και πολύ συχνές στο γενικό πληθυσμό.
Η επίσταξη αξιολογείται όταν επιδεινώνεται με την αύξηση της ηλικίας ή χρειάζεται ιατρική παρέμβαση για την αντιμετώπισή της και τότε είναι ενδεικτική υποκείμενης αιμορραγικής διαταραχής.
Η αυτόματη αιμορραγία των ούλων, ιδιαίτερα επί άριστης στοματικής υγιεινής συναντάται στις πρωτοπαθείς αιμοστατικές διαταραχές και ιδιαίτερα στην θρομβοπενία.
Η μηνορραγία είναι αποτέλεσμα τοπικών ή συστηματικών διαταραχών, παρ` όλα αυτά μόνο στο 50% ανευρίσκεται η αιτία. Η παρουσία μηνορραγίας από την εμμηναρχή εμφανίζεται στο 60% των ασθενών με νόσο von Willebrand. Το γυναικολογικό ιστορικό των ασθενών είναι σημαντικό. Ενώ οι περισσότερες αιμορραγίες προ ή μετά τον τοκετό σχετίζονται με επιπλοκές του τοκετού, οι διαταραχές της αιμόστασης είναι επίσης σημαντικές για τις αιμορραγίες ιδιαίτερα μετά τον τοκετό. Σημαντικοί αιτιολογικοί παράγοντες είναι επίσης η σοβαρή ανεπάρκεια του FXIII και η δυσινωδογοναιμία, όπως και οι επίκτητοι αναστολείς στον FVIII.

• ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ

Ιστορικό αυτόματων αιμορραγιών, ειδικά όταν αυτές αφορούν το ΚΝΣ ή το μυοσκελετικό σύστημα, απαιτούν πάντα περαιτέρω έλεγχο. Τα αυτόματα αίμαρθρα & τα ενδομυικά αιματώματα είναι χαρακτηριστικά των σοβαρών ανεπαρκειών των παραγόντων I, VIII, IX, X, XIII & vWF. Οι ασθενείς με εκτεταμένες αιμορραγίες των μαλακών ιστών εμφανίζουν επίκτητους αναστολείς στον FVIII.

• ΜΕΤΑΤΡΑΥΜΑΤΙΚΕΣ Ή ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΕΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ

Οι κληρονομικές ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές μπορούν να εμφανίζονται με ανεξήγητες σημαντικές αιμορραγίες τη στιγμή της αφαίρεσης ενός δοντιού, του χειρουργίου ή ενός τραύματος. Ιδιαίτερα αυτές είναι αξιολογήσιμες όταν χρειάζονται να αντιμετωπισθούν χειρουργικά ή οι ασθενείς αυτοί να λάβουν μεταγγίσεις.
Η ανεπάρκεια του FXIII, το σύνδρομο Ehlers-Danlos και οι διαταραχές του ινωδογόνου σχετίζονται με καθυστέρηση της αποκατάστασης του τραύματος και σημαντική αιμορραγία

• ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ Ή ΕΠΙΔΕΙΝΩΝΟΥΝ ΤΙΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Ουραιμία- λειτουργικές διαταραχές αιμοπεταλίων
Ηπατική ανεπάρκεια- θρομβοπενία, ανεπάρκειες των παραγόντων πήξης, υπερ-ινωδόλυση.
Αυτοάνοσα, κακοήθειες- επίκτητοι αναστολείς, VWF.
Ανεπάρκεια μυελού των οστών- θρομβοπενία, αιμορραγία
Σηψαιμία- ΔΕΠ (λοιμώξεις, νεοπλάσματα, συμπαγείς όγκοι, οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, επιπλοκές εγκυμοσύνης, ιστική βλάβη, shock, Kasabach-Meritt σύνδρομο, αορτικό ανεύρυσμα, σχεδόν πνιγμός)→θρομβοπενία, υποινωδογοναιμία, ανεπάρκειες παραγόντων πήξης→αιμορραγία
Αμυλοείδωση- εναπόθεση αμυλοειδούς στα αγγεία, επίκτητη ανεπάρκεια του FX
IgM παραπρωτειναιμίες- ανεπάρκεια του μυελού ων οστών, διαταραγμένος πολυμερισμός του ινώδους.

• ΦΑΡΜΑΚΑ

Αντιπηκτικά- αιμορραγία
Αντιβιοτικά→υπερανάπτυξη της εντερικής χλωρίδας→ελάττωση της απορρόφησης της Vit.K → ελάττωση των βιταμινο-Κ-εξαρτόμενων παραγόντων
Φάρμακα- θρομβοπενία ανοσολογικής αιτίας
Ομοιοπαθητικά- ποιοτικές διαταραχές αιμοπεταλίων

ΦΥΣΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Πετέχειες στο δέρμα και στους βλενογόννους εμφανίζονται όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υποχωρήσει < 10*109/L.
Η τηλαγγειεκτασία δέρματος εμφανίζονται με την αύξηση της ηλικίας, στα ηπατικά νοσήματα, στη θεραπεία με οιστρογόνα και στα αγγειακά σύνδρομα.
Η τηλαγγειεκτασία βλενογόννων & εσωτερικών οργάνων είναι χαρακτηριστική του συνδρόμου Osler-Weber-Rendu.
H υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων & το λεπτό δέρμα είναι χαρακτηριστικά του Ehlers-Danlos συνδρόμου, ενώ ο οφθαλμοδερματικός αλφισμός είναι χαρακτηριστικός των συνδρόμων Chediak-Higashi & Hermansky-Pudlak.
To έκζεμα συναντάται στους ασθενείς με σύνδρομο Wiskott-Aldrich, ενώ τα αυτόματα αίμαρθρα είναι χαρακτηριστικά των σοβαρών ανεπαρκειών των παραγόντων της πήξης.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

• Γενική αίματος & περιφερικό επίχρισμα (θρομβοπενία, ψευδοθρομβοπενία, γιγαντιαία αιμοπετάλια, Dohle-like σωμάτια, μικρά αιμοπετάλια)

• Χρόνος προθρομβίνης (εκτιμά την αποτελεσματικότητα της κοινής & εξωτερικής οδού του συστήματος πήξης)

• Ενεργοποιημένος χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (εκτιμά την αποτελεσματικότητα της κοινής & εσωτερικής οδού του συστήματος πήξης)

• Μελέτες ανάμιξης (για τη διερεύνηση της ανεξήγητης παράτασης του PT & aPTT).

• Χρόνος θρομβίνης

• Ινωδογόνο

• Χρόνος ροής

• Δοκιμασίες λειτουργίας αιμοπεταλίων & PFA 100

ΦΩΣΦΟΚΙΝΑΣΗ ΤΗΣ ΚΡΕΑΤΙΝΗΣ

• Ανευρίσκεται σε υψηλές τιμές στους σκελετικούς μύες και το μυοκάρδιο
• Μικρότερες ποσότητες υπάρχουν στον εγκέφαλο και στις λείες μυϊκές ίνες, ενώ απουσιάζει από το ήπαρ
• Σε φυσιολογικά επίπεδα παραμένει στην περικαρδίτιδα, στο νεφρικό έμφρακτο, στα ηπατοχολικά νοσήματα, στην κακοήθη αναιμία, σε πολλά κακοήθη νοσήματα, στη μυοπάθεια από στεροειδή, στη θυρεοτοξίκωση και στη νευρογενή μυϊκή ατροφία

ΑΥΞΗΣΗ

1. Αιμόλυση
2. Νεογνά
3. Παθήσεις των γραμμωτών μυών: μυϊκές δυστροφίες, νέκρωση ή οξεία ατροφία, βαριά μυοκαρδίτιδα, ραβδομυόλυση, τραύμα, εγκαύματα, εκτεταμένοι μώλωπες, μετεγχειρητικά περίοδος, βαριά ή παρατεταμένη άσκηση, μυικές κράμπες, ενδομυϊκές ενέσεις
4. Εκτεταμένο έμφρακτο του εγκέφαλου
5. Υπερθυροειδισμός, μεγαλακρία
6. Κακώσεις της κεφαλής
7. Φάρμακα
8. Λοιμωώδης μονοπυρήνωση

ΙΣΟΕΝΖΥΜΑ ΤΗΣ CPK

1.CPK-MΜ: ανευρίσκεται φυσιολογικά στο πλάσμα, αποτελεί το 100% της CPK του ορού και είναι το ισοένζυμο του μυοκαρδίου και των σκελετικών μυών

ΑΥΞΗΣΗ-μυοπάθειες, υποθυροειδισμός, μυϊκοίτραυματισμοί, μετεγχειρητική περίοδος, καταπληξία, ενδομυϊκές ενέσεις

2.CPK-MB: δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα υγιών ατόμων και είναι από τους κυριότερους δείκτες βλάβης του μυοκαρδίου

ΑΥΞΗΣΗ-μυϊκές δυστροφίες, βαριά μυοσφαιρινουρία, πολυμυοσίτιδα, σύνδρομο Reye, υπαραχνοειδής αιμορραγία, υποθυροειδισμός, υπερθερμία και υποθερμία, Χ.Ν.Α., τραυματισμοί και εγχειρήσεις.

3.CPK-BB: είναι το ισοένζυμο του εγκέφαλου και των λείων μυϊκών ινών και φυσιολογικά ανιχνεύονται στο πλάσμα ίχνη του

ΑΥΞΗΣΗ-Κ.Ε.Κ., ατρησία χοληφόρων, Ca εγκέφαλου, βρόγχων , ήπατος, ουροδόχου κύστεως, γεννητικών αδενων, μαστού και σε ατρησία χοληφόρων.

Κώστας Πουλόπουλος
(Ο Κος Κ. Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης- email επικοινωνίας: copodo@gmail.com)

ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ (Σ.Υ.)-1o μέρος

Ορίζεται ως ανεπάρκεια των θυροειδικών ορμονών κατά τη γέννηση. Ταξινομείται ως μόνιμος (απαιτεί αγωγή δια βίου) και παροδικός. Ο μόνιμος ταξινομείται περαιτέρω ως μόνιμος πρωτοπαθής & μόνιμος δευτεροπαθής, ενώ έχουν αναφερθεί και μορφές παροδικού πρωτοπαθούς υποθυροειδισμού.

Το παρόν άρθρο αποτελεί το 1ο μέρος από τα 3 που αφορούν τον Σ.Υ.

ΑΙΤΙΕΣ

• Δυσγενεσία- απλασία (30%), έκτοπος (70%)

• Αντίσωμα που Αναστέλλει τη Δέσμευση της TSH (TBIAb)

• Δυσορμονογένεση (Διαταραχές Σύνθεσης Θυροξίνης)

1. διαταραχή στη μεταφορά ιωδίου
2. διαταραχές της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου
3. διαταραχές στη σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης
4. διαταραχές της αποιωδίωσης

• Ραδιενεργό Ιώδιο

• Ανεπάρκεια της TSH

• Αντίσταση στην TSH

• Αντίσταση στις θυροειδικές ορμόνες

• Άλλες

Ή ΑΙΤΙΕΣ

• ΜΕ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ

-ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΣΗ (αυτοσωματικά υπολειπόμενη)-βλάβες σε:

1. θυρεοσφαιρίνη
2. υπεροξειδάση
3. συμμεταφορέα Na-J
4. pendrin
5. σχηματισμό H2O2
6. αποιωδιοποίηση

-ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ-ΣΤΟΧΩΝ (αυτοσωματικά επικρατούσα)

• ΧΩΡΙΣ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ

-ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

• TRH διαταραχές (Α.Υ.Χ.)

-ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

• TSH β μεταλλάξεις (Α.Υ.Χ.)
• διαταραχές υποδοχέα TRH (Α.Υ.Χ.)
• άλλες (Pit1, Prop1…)

-ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ ΘΥΡΟΕΙΔΗ

1. αγενεσία (σποραδική, TTF2 μεταλλάξεις)
2. υποπλασία (σποραδική, PAX8 μεταλλάξεις-Α.Ε.Χ ,μεταλλάξεις υποδοχέα TSH-Α.Υ.Χ.)
3. εκτοπία (σποραδική, PAX8 μεταλλάξεις)
4. ημιαγενεσία

Ή ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πρωτοπαθής υποθυροειδισμός

1. Δυσγενεσία θυροειδούς (εκτοπία, υποπλασία, ημιαγενεσία, πλήρης απουσία θυροειδούς-μεταλλάξεις: TTF-2, NKX2.1,NKX2.5, PAX-9)
2. Δυσορμονογένεση θυροειδούς, λόγω διαταραγμένης παραγωγής ορμονών-μεταλλάξεις σε: συμμεταφορέα Να-J, υπεροξειδάση, pendrin, θυρεοσφαιρίνη, ιωδοτυροσινική δειωδοδινάση
3.  Αντίσταση στην δέσμευση της TSH ή στη μεταφορά σήματος-μεταλλάξεις: στον υποδοχέα της TSH, στην G-πρωτεΐνη : ψευδουποπαραθυροειδισμός τύπου 1α

Δευτεροπαθής υποθυροειδισμός (Κεντρικός υποθυροειδισμός)

1. Μεμονωμένη ανεπάρκεια της TSH (μετάλλαξη στο γονίδιο της β-υπομονάδας)
2. Ανεπάρκεια της TRH (μεμονωμένη, σ-μο διακοπής του μίσχου της υπόφυσης, υποθαλαμική βλάβη-αμάρτωμα)
3. Αντίσταση στην TRH (μετάλλαξη στον υποδοχέα της TRH)
4. Υποθυροειδισμός λόγω ανεπαρκών μεταγραφικών παραγόντων που ενέχονται στην ανάπτυξη ή λειτουργία της υπόφυσης (μεταλλάξεις γονιδίων: HESX1, LHX3, LHX4, PIT1, PROP1)

Περιφερικός υποθυροειδισμός

1. Αντίσταση στη θυροειδική ορμόνη (μετάλλαξη στην υπομονάδα β του υποδοχέα)
2. Ανωμαλίες στη μεταφορά της θυροειδικής ορμόνης (σ-μο Allan-Herndon-Dudley)

Συνδρομικός υποθυροειδισμός

1. Pendred σ-μο (υποθυροειδισμός-κώφωση-βρογχοκήλη)
2. Bamforth-Lazarus σ-μο (υποθυροειδισμός-λυκόστομα-όρθια μαλλιά)
3. Εκτοδερματική δυσπλασία (υποιδρωσία-υποθυροειδισμός-δυσκινησία κροσσών)
4. Υποθυροειδισμός (δυσμορφία-συνδακτυλία-νοητική στέρηση)
5. Kocher-Deber-Semilange (μυϊκή ψευδουπερτροφία-υποθυροειδισμός)
6. Καλοήθης χορεία-Υποθυροειδισμός
7.  Χορειοαθέτωση (υποθυροειδισμός-νεογνικό αναπνευστικό distress)
8.  Παχυσαρκία-κολίτιδα-(υποθυροειδισμός-υπερτροφία καρδιάς-καθυστέρηση ανάπτυξης)

Παροδικός συγγενής υποθυροειδισμός

1. Λήψη αντιθυροειδικών σκευασμάτων από τη μητέρα
2. Διαπλακουντιακή δίοδος μητρικών ανασταλτικών αντισωμάτων του υποδοχέα της TSH
3. Μητρική & νεογνική ανεπάρκεια ή περίσσεια ιωδίου
4. Ετεροζυγώτης μεταλλάξεων των THOX2 ή DUOXA2
5. Συγγενές ηπατικό αιμαγγείωμα/αιμαγγειοενδοθηλίωμα

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ ΘΥΡΟΕΙΔΟΥΣ

• Εμφανίζεται ως: εκτοπία θυροειδούς (66% των περιπτώσεων θυροειδικής δυσγενεσίας, ♀:♂=2:1), υποπλασία θυροειδούς, athyreosis

• ΣΠΟΡΑΔΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ-συνήθως, ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ-2%

• ΓΟΝΙΔΙΑ: PAX8, TTF-2, NKX2.1 (TTF-1), NKX2.5 (οι μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά-τα οποία κωδικοποιούν για μεταγραφικούς παράγοντες, που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, στο φυσιολογικό αδένα και σε άλλους ιστούς του αναπτυσσόμενου εμβρύου-οδηγούν στην εμφάνιση ξεχωριστών φαινοτυπικών συνδρόμων, τα οποία σχετίζονται με την ιστική τους έκφραση). Έτσι:

1. Bamforth-Lazarus σ-μο: δυσγενεσία θυροειδούς, ατρησία χοανών, λυκόστομα & ακιδωτά μαλλιά (ομόζυγη μετάλλαξη στο TTF-2)
2. Συγγενής υποθυροειδισμός, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας & αταξία (μεταλλάξεις στο NKX2.1)
3. Συγγενής υποθυροειδισμός & καλοήθης χορεία (μεταλλάξεις στο NKX2.1)
4. Συγγενής υποθυροειδισμός και καρδιακές ανωμαλίες (μεταλλάξεις στο NKX2.5)
5. Δυσγενεσία θυροειδούς (μεταλλάξεις στο PAX8)
6. Συγγενής υποθυροειδισμός & ανωμαλίες ουροποιητικού (μεταλλάξεις στο PAX8)

ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΣΗ

• ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΑ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

• ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΑΝΕΝΑΣ ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΕΠΙΚΡΑΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ:

1. οι πρωτεΐνες/ένζυμα είναι άφθονες/α
2. συμπεριφέρονται λειτουργικά ως μονομερή (Tg-διμερή)

• ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

1. Σπινθηρογράφημα (δείχνει την παρουσία ή όχι του αδένα & τη θέση του)
2. Υπερηχογράφημα (επί αρνητικού σπινθηρογραφήματος, δείχνει την ύπαρξη του αδένα ή μη-θέλει έμπειρο υπερηχογραφιστή)
3. Δοκιμασία χορήγησης Υπερχλωρικού άλατος (δδιάγνωση μεταξύ βλαβών οργανοποίησης & διαταραχών θυρεοσφαιρίνης, αποιωδιοποίησης/(+) δοκιμασία είναι ενδεικτική βλάβης της οργανοποίησης)
4. Θυρεοσφαιρίνη (αν είναι μετρήσιμη στον ορό, αυτό σημαίνει ότι υπάρχει αδένας, ακόμα και επί απεικονιστικής ανυπαρξίας)

ΘΥΡΕΟΣΦΑΙΡΙΝΗ

• Γονίδιο-8q24.2-24.3
• Ομοδιμερής γλυκοπρωτείνη με Μ.Β.=660.000
• Κάθε αλυσίδα αποτελείται από 2.750 βάσεις αμινοξέων
• Βασικός ρόλος στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών
• Αποθηκεύει ιώδιο & ορμόνες σε ανενεργή μορφή (27S τετραμερή & αδιάλυτη μορφή) στο κολλοειδές

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πρόκειται για ετερογενή ομάδα βιοχημικών διαταραχών, οι οποίες κατατάσσονται σε 2 ομάδες:

1. Ποσοτικές-τα επίπεδα της Tg στον ορό & στο θυροειδή είναι πολύ χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα (RIA)
2. Ποιοτικές- τα επίπεδα της Tg στον ορό & στο θυροειδή είναι χαμηλά ή φυσιολογικά, αλλά η δομή της, η γλυκοσυλίωσή της ή η μεταφορά της στον αυλό είναι διαταραγμένες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι περισσότεροι εκ των ασθενών έχουν συγγενή βρογχοκήλη με συνοδό υποθυροειδισμό. Οι βρογχοκήλες συνήθως είναι πολύ μεγάλες & έχουν ελαστική, μαλακή υφή. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς παρουσιάζονται ως ενήλικες με οζώδη υπερπλασία. Συμπτώματα συμπίεσης των πέριξ ιστών είναι συχνά. Ο υποθυροειδισμός μπορεί να είναι μερικά αντισταθμιζόμενος λόγω αυξημένης έκκρισης Τ3 & φυσιολογικών επιπέδων Τ3 στον ορό.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

1. Ποσοτικές-↓ή (-) Tg στον ορό, ↑ απέκκριση στα ούρα χαμηλού Μ.Β. ιωδοπρωτείνης (LOMWIOM), δοκιμασία διέγερσης με TSH- ↓ή (-) Tg στον ορό 48 ώρες μετά την ένεση
2. Ποιοτικές-(n) ή ↑ Tg στον ορό, ↑ απέκκριση στα ούρα χαμηλού Μ.Β. ιωδοπρωτείνης (LOMWIOM),δοκιμασία διέγερσης με TSH- (n) ή ↑ Tg στον ορό (Ν.Β! ίδια ευρήματα στην ελάττωση ή έλλειψη της ΤΡΟ).

Η πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου είναι αυξημένη. Η δοκιμασία χορήγησης υπερχλωρικού είναι αρνητική, εκτός από τα μικρά παιδιά
Η παρουσία ιωδοπρωτείνων στον ορό είναι μόνο ενδεικτική πιθανής διαταραχής της Tg.

ΒΙΟΨΙΑ

-Απουσία ή ελάττωση του κολλοειδούς
-Μεγάλα κολλοειδή διαστήματα επικαλυπτόμενα από κυβοειδές επιθήλιο με συχνές πυρηνικές ατυπίες. (έλλειψη Tg-σύνθεσης & χρόνια διέγερση με TSH).
-Κατάτμηση των δεξαμενών του ενδοπλασματικού δικτύου, με ανώμαλα όρια, οι οποίες εμφανίζονται υπερδιατεταμένες. Τα συμπλέγματα Golgi είναι πολυάριθμα & έχουν μεγάλη επιφάνεια (διαταραχή της εξαγωγής της Tg)
Στη βάση των ιστοχημικών μελετών έχει αποδειχθεί ότι τα χαμηλά ή παντελώςαπουσιάζοντα επίπεδα της Tg συνοδεύονται από αύξηση των ιωδοπρωτεινών (ιωδο-αλβουμίνη), ενώ στους ασθενείς με ποιοτική διαταραχή της Tg η ιωδοαλβουνίνη απουσιάζει ή μπορεί να υπάρχει σε μέτρια επίπεδα.
Κλινικά οι ασθενείς με ποσοτικές διαταραχές της Tg δεν απαντούν στη χορήγηση βόειας TSH.Φαίνεται ότι αυτές οι διαταραχές μπορούν να διαφοροδιαγνωσθούν από τις άλλες διαταραχές της δυσορμονογένεσης χρησιμοποιώντας 2 μεθόδους:

1. (Tg) ορού<3ng/ml-ποσοτικές διαταραχές, (Tg) ορού=7-35ng/ml-ποιοτικές διαταραχές
2. LOMWIOM ούρων =7-35% στους ασθενείς με Tg διαταραχές και <5% στους υπόλοιπους υποθυροειδικούς ασθενείς.

Οι ποιοτικές διαταραχές μπορούν να καταταχθούν σε 3 ομάδες:

1. δομικά διαταραγμένη Tg
2. διαταραχή της εξαγωγής της Tg στον αυλό του θυλακιώδους κυττάρου
3. διαταραχή της γλυκοσυλίωσης της Tg

ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΑΣΗ ΘΥΡΟΕΙΔΟΥΣ (TPO)

• Πρόκειται για γλυκοσυλιωμένη αιμοπρωτείνη της αυλικής επιφάνειας της μεμβράνης του θυμοκυττάρου, με την καταλυτική περιοχή της πρωτεΐνης να «κοιτά» την περιοχή του κολλοειδούς-αυτή η τοποθέτηση ταιριάζει με τη θέση των υποστρωμάτων της ιωδιοποίησης των πρωτεϊνών (ιωδίου & θυρεοσφαιρίνης), τα οποία βρίσκονται στον αυλό του θυλακιώδους κυττάρου & του κυτοσολικού co-ενζύμου NADPH του Η2Ο2-γενεσιουργού συστήματος (αυτή η διάταξη επιτρέπει στα κύτταρα να απομονώσουν το Η2Ο2 , τις οξειδωτικές ρίζες & την ιωδιοποίηση των πρωτεϊνών εξωκυττάρια, προσλαμβάνοντας έτσι την οξείδωση ή την ιωδιοποίηση των κυτταρικών λιπιδίων & πρωτεϊνών επί απουσίας της Tg).

• Αντιστοιχεί στο βασικό αντιγονικό συστατικό του θυροειδικού «μικροσωμιακού αντιγόνου», το οποίο ενέχεται στα αυτοάνοσα νοσήματα του θυροειδούς.

• Το γονίδιο που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 2 (2p25).

• 3 λειτουργίες:-οξείδωση του ιωδίου
                         -«ιωδιοποίηση» ιωδοτυροσινών
                         -σύζευξη ιωδοθυροδινών
απαραίτητη η παρουσία Η2Ο2 & Ca αλλά η περίσσεια Η2Ο2 αναστέλλει την ΤΡΟ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η νόσος αποτελεί ομάδα διαταραχών με κοινό παρανομαστή την αποβολή σημαντικού ποσοστού σημασμένου ιωδίου από το θυροειδή κατά τη χορήγηση θειοκυανικών ή υπερχλωρικού, καταδεικνύοντας τη διαταραχή της μετατροπής του αποθηκευμένου ιωδιούχου άλατος σε οργανικά συνδεδεμένο ιώδιο. Η αποβολή μπορεί να είναι μερική ή πλήρης & επομένως η διαταραχή μπορεί να είναι μερική ή πλήρης.
Εκδηλώνεται ως υποθυροειδισμός με συνοδό βρογχοκήλη

ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ Na/J

• Βρίσκεται στη βασικοπλάγια πλευρά της μεμβράνης του θυλακιώδους κυττάρου (& στους σιαλογόνους αδένες, στο γαστρικό βλεννογόνο, στο χοριοειδές πλέγμα, στο μαστικό αδένα & στο παχύ έντερο, στις ωοθήκες, στο περιτόναιο και στη χοληδόχο κύστη)
• Μεταφέρει ενεργά J στο εσωτερικό του κυττάρου, διαδικασία που απαιτεί ενέργεια, η οποία απελευθερώνεται από τη μεταφορά του Να
• Διεγείρεται από: TSH
• Αναστέλλεται από: θειοκυανίδια, υπερχλωρικό, ουαμπαίνη
• Γονίδιο: 19p13.2-p12

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

• Εμφανίζεται ως συγγενής υποθυρεοειδισμός (με μεταβλητό κλινικό φαινότυπο)
• Νεογνά-στα πλαίσια αυξημένων επιπέδων TSH
• Παιδιά-διαταραχές της ανάπτυξης & διόγκωση του λαιμού
• Ενήλικες-υποθυρεοειδισμός, διόγκωση θυροειδούς ή θυροειδικός όζος
Δεδομένου ότι οι ετεροζυγώτες δεν εκφράζουν τον φαινότυπο, οι γονιδιακές βλάβες μπορούν να εμφανισθούν μόνο όταν και τα 2 αλλήλια είναι προσβεβλημένα
• ♂:♀=1:1
• Βρογχοκήλη: μεγάλες ή μικρές, διάχυτη ή οζώδης
• Tg-αυξημένη

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ

Σημαντικός πυρηνικός πολυμορφισμός (γι αυτό & διαγιγνώσκονται ως κακοήθειες) με έντονη θυλακιώδη υπερπλασία. (αυτά τα ευρήματα συνήθως οδηγούν σε χειρουργείο)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ

1. Σπινθηρογράφημα-ελαττωμένη ή απουσιάζουσαπρόσληψη σημασμένου J ή τεχνητίου
2. ↓ S/P ιωδίου (φ.τ.≥25, <1-πλήρης έλλειψη, 1-20-μερική)
3. Tg : αυξημένη

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

6 γνωστές μεταλλάξεις του γονιδίου του συμμεταφορέα ευθύνονται ως τώρα για την παραπάνω κλινική εικόνα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Χορήγηση περίσσειας ιωδίου-14mg/ ιωδίου/24 ώρες
• Θυροξίνη

PENDRIN

Η σχέση μεταξύ βρογχοκήλης & συγγενούς κώφωσης περιγράφηκε το 1896 από τον Vaughan Pendred.To σύνδρομο κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικά υπολειπόμενο χαρακτήρα, ενώ χαρακτηρίζεται από μερική αποβολή ραδιοσημασμένου ιωδίου, χαρακτηριστική της διαταραγμένης ιωδιοποίησης της Tg. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυροειδικοί- (& άρα είναι απίθανο η έλλειψη θυροειδικών ορμονών να αποτελεί την αιτία της κώφωσης) μετά τη 2η 10ετία γίνονται υποθυροειδικοί & σ` αυτό το διάστημα έχουν TSH στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα. Η νευροαισθητήρια κώφωση τυπικά, αλλά όχι πάντα, σχετίζεται με ανωμαλίες του έσω ωτός (ανωμαλία Mondini, EVA, απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων & των hair-cells). Η συχνότητα του συνδρόμου είναι 7,5-10:100.000 άτομα, διότι έχει υπολογισθεί ότι αποτελεί το 10% των περιπτώσεων κληρονομικής κώφωσης. Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q31 & κωδικοποιεί για την Pendrin, η οποία με τη σειρά της βρίσκεται τοποθετημένη στην αυλική επιφάνεια του θυλακιώδους κυττάρου, έχοντας ως βασική λειτουργία την αύξηση της συγκέντρωσης του ιωδίου (& χλωρίου) στο κολλοειδές

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΓΕΝΝΗΤΡΙΑ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΥΔΡΟΓΟΝΟΥ

Ο σχηματισμός του υπεροξειδίου του υδρογόνου (Υ.Υ.) αποτελεί σημαντικό βήμα στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών. Το Υ.Υ. χρησιμοποιείται ως υπόστρωμα από την ΤΡΟ κατά την ενσωμάτωση του ιωδίου στην Tg,ένα απαραίτητο στάδιο στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών, γνωστό ως οργανοποίηση. Οι Θυροειδικές Οξειδάσες 1 (THOX1) & 2 (THOX2) έχουν προσφάτως ταυτοποιηθεί ως συστατικά της γεννήτριας του υπεροξειδίου του υδρογόνου. Η έκφραση της THOX2 είναι 5 φορές μεγαλύτερη από αυτή της THOX1. Τα THOX1 & THOX2 γονίδια κωδικοποιούν για 2 παρόμοιες πρωτεΐνες, οι οποίες είναι τοποθετημένες στην αυλική επιφάνεια του θυλακιώδους κυττάρου. Η δομή αυτών των πρωτεϊνών αποτελείται από 7 διαμεμβρανικές περιοχές, 4 NADPH-συνδεόμενες περιοχές, 1φλαβινο-συνδεόμενη περιοχή & 2 EF-περιοχές, οι οποίες ρυθμίζουν την ενζυμική δραστηριότητα μέσω της πρόσδεσης του ασβεστίου


ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Οι διαταραχές της THOX2 που αποτελεί τη μια εκ των 2 πρωτεϊνών της γεννήτριας του Υ.Υ. εμφανίζονται ως ήπιος παροδικός υποθυροειδισμός με συνοδό μερική διαταραχή της ιωδιοποίησης (ετεροζυγώτες) ή ως σοβαρός συγγενής υποθυροειδισμός με πλήρη διαταραχή της ιωδιοποίησης (ομοζυγώτες). Σ` αυτούς τους ασθενείς δεν διεγνώσθη βρογχοκήλη.

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΩΔΟΤΥΡΟΣΙΝΙΚΗΣ ΔΕΙΩΔΙΝΑΣΗΣ

Αποτελεί σπάνια μορφή διαταραγμένης ορμονογένεσης στο θυροειδή αδένα. Η απελευθέρωση του ιωδίου από τις ιωδοτυροσίνες καταλύεται από μια ιωδοτυροσινική δειωδοδινάση, η οποία βρίσκεται σε αρκετούς ιστούς, μεταξύ των οποίων ο θυροειδής, οι νεφροί και το ήπαρ. Στο θυροειδή το ένζυμο αυτό επιδρά στις ιωδοτυροσίνες (ΜΙΤ & DIT), που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της υδρόλυσης της θυρεοσφαιρίνης, ελευθερώνοντας το ιώδιο, το οποίο μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί στην οργανική σύνδεση του. Φυσιολογικά η δραστηριότητα αυτού του ενζύμου είναι τόσο έντονη, που μόνο αμελητέες ποσότητες των ιωδοτυροσινών εκκρίνονται από το θυροειδή. Οι ασθενείς με τη βλάβη είναι αδύνατο να απελευθερώσουν το ιώδιο από τις ιωδοτυροσίνες, οι οποίες αποβάλλονται σε μεγάλα ποσά από τα ούρα. Αυτή η μεγάλη απώλεια ιωδοτυροσινών προκαλεί χρόνια ανεπάρκεια ιωδίου, η οποία είναι αδύνατο να αντισταθμισθεί από το ιώδιο της τροφής, οπότε προκύπτει υποθυροειδισμός. Η βλάβη μπορεί να είναι ολική (πλήρης) ή μερική (περιοριζόμενη στο θυροειδή). Στην πλήρη μορφή εμφανίζεται βρογχοκήλη με υποθυροειδισμό και συνοδό νοητική στέρηση, ενώ η 24ωρη πρόσληψη σημασμένου ιωδίου είναι ταχύτατη; σημασμένες DIT & MIT σε αυξημένα ποσά & χαμηλά επίπεδα Τ3 & Τ4 ανευρίσκονται στη χρωματογραφία ορού. Στη μερική μορφή υπάρχει ευθυροειδική βρογχοκήλη, η 24ωρη πρόσληψη & αποβολή του σημασμένου ιωδίου είναι αυξημένες, αλλά η περιφερική αποιωδιοποίηση των σημασμένων DIT & MIT είναι φυσιολογική

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ

Απαραίτητα

1. Βρογχοκήλη
2. Υποθυροειδισμός ή αντισταθμισμένος υποθυροειδισμός
3. Ταχεία & έντονη πρόσληψη του σημασμένου ιωδίου
4. ΜΙΤ, DIT & συζυγείς ενώσεις στο πλάσμα & τα ούρα
5. Καμία αποιωδιοποίηση του ενιόμενου ΜΙΤ, DIT

Επικουρικά

1. Βιοψία θυροειδούς: διαταραγμένη αποιωδιοποίηση των ΜΙΤ & DIT, υπερπλασία αδένος, φυσιολογική περιεκτικότητα θυρεοσφαιρίνης.
2. Αποκατάσταση της παραγωγής της ορμόνης κατά τη χορήγηση ιωδίου ή σκευασμάτων θυροειδικής ορμόνης.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ TSH

Πρόκειται για μεταλλάξεις (loss of function) του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της TSH.Όλοι οι μεταλλαγμένοι υποδοχείς της TSH σχετίζονται με διαταραγμένη απαντητικότητα του cAMP κατά τη διέγερση με TSH.
Οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν σε απώλεια της λειτουργικότητας των TSHrs από αυτές τις μεταλλάξεις περιλαμβάνουν:

1. διαταραγμένη σύνθεση του υποδοχέα
2. απώλεια της συγγένειας σύνδεσης
3. διαταραγμένη έκφραση του υποδοχέα στη μεμβράνη
4. διαταραχή της μετατροπής του σήματος.

Παθοφυσιολογικά η αντίσταση στην TSH περιλαμβάνει την αντίσταση-αποτέλεσμα μεταλλάξεων (πλήρης, μερική, ετερόζυγες, επικρατούσα αρνητική επίδραση των μεταλλαγμένων TSHr) και την αντίσταση-ελεύθερη μεταλλάξεων (περιλαμβάνονται μεταλλάξεις του Gsa-γονιδίου (inactivating mutations), οι οποίες οδηγούν σε ένα σύνδρομο πολλαπλής ορμονικής αντίστασης-ψευδουποπαραθυροειδισμός τύπου Ia).
Κλινικοεργαστηριακά η διάγνωση τίθεται λόγω των :↑TSH, n/↓T4 & του φυσιολογικού / υποπλαστικού θυροειδικού αδένα επί απουσίας αυτοάνοσης θυροειδικής νόσου.

Αναλόγως του βαθμού της TSH αντίστασης, τα συμπτώματα είναι εξαιρετικά ευμετάβλητα, από σοβαρό συγγενή υποθυροειδισμό έως ήπιες αυξήσεις της τιμής της TSH απουσία σημείων & συμπτωμάτων υποθυροειδισμού.
Έτσι επί πλήρους TSH αντίστασης, οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από σοβαρό υποθυροειδισμό, σημαντική θυροειδική υποπλασία & σημαντικά αυξημένη TSH.
Όταν η αντίσταση στην TSH είναι μερική, η αύξηση της TSH μπορεί κατά κάποιο τρόπο να αντισταθμίσει την ελαττωμένη ευαισθησία του θυροειδούς αδένα & γι αυτό εμφανίζονται ηπιότερες μορφές υποθυροειδισμού. Οι ασθενείς παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα TSH, φυσιολογικό / υποπλαστικό θυροειδή αδένα & φυσιολογική FT4.
Οι ετερόζυγες TSHr μεταλλάξεις κληρονομούνται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα & προκαλούν ήπια αντίσταση στην TSH, χαρακτηριζόμενες από ήπιες αυξήσεις της TSH, φυσιολογική FT4 & απουσία υποθυροειδικών συμπτωμάτων.
Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την αυτοάνοση θυροειδική νόσο, τις άλλες μορφές συγγενούς υποθυροειδισμού ακόμα & διαταραχές των μεταγραφικών παραγόντων, τον υποθαλαμικό υποθυροειδισμό (ελαττωμένη βιολογική δραστηριότητα της TSH).

ΑΓΩΓΗ.

Οι ασθενείς με πλήρη αντίσταση πρέπει να λάβουν θυροξίνη, όσο πιο νωρίς γίνεται. Είναι θέμα συζήτησης αν πρέπει οι υπόλοιπες μορφές αντίστασης να λάβουν αγωγή

ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

Η μεμονωμένη διαταραχή περιλαμβάνει την : ανεπάρκεια της TSH και την αντίσταση στην TRH (Thyrotropin-releasing hormone), ενώ στα πλαίσια του συγγενούς υπο-υποφυσιασμού αποτελεί μέρος μιας πιο πολύπλοκης διαταραχής που σχετίζεται με διαταραχές της μέσης γραμμής, λαγόχειλο, λυκόστομα κ.ά. Έτσι εκτός της TSH, μπορούν να ανεπαρκούν η GH, η ACTH, η ADH κ.ά., καθώς και συνδυασμοί αυτών.

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ (RTH)

Πρόκειται για σπάνιο σύνδρομο προκαλούμενο από διαφορετικές μοριακές διαταραχές, οι οποίες οδηγούν σε ελαττωμένη απαντητικότητα των ιστών-στόχων στα υψηλά κυκλοφορούντα ποσά θυροειδικών ορμονών. Οι προκαλούμενοι κλινικοί φαινότυποι είναι εξαιρετικά μεταβλητοί. Τουλάχιστον 3 μοριακές διαταραχές μπορούν να προκαλέσουν RTH στους ανθρώπους:

1. Μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον β-υποδοχέα της θυροειδικής ορμόνης (TRβ-σ-μο REFETOFF)
2. Μεταλλάξεις ενός ειδικού για τη θυροειδική ορμόνη μεταφορέα, μονοκαρβοξυλικός μεταφορέας 8 (MCT8) 
3. Μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη-σύνδεσης 2 της αλληλουχίας εισαγωγής του σεληνίου (σελήνιο-κυστείνη, SECISBP2)-πρόκειται για πρωτεΐνη σύνδεσης, που επιτρέπει την ενσωμάτωση του σεληνίου στις δειωδινάσες της θυροειδικής ορμόνης (DIOs).

Κλινικά οι ασθενείς με μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου εμφανίζονται με μεγάλο εύρος κλινικών συμπτωμάτων από νοητική στέρηση & καθυστέρηση της οστικής ωρίμανσης (γενικευμένη RTH, GRTH) έως σημεία & συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης (υποφυσιακή RTH, PRTH).Παρόλα αυτά οι περισσότεροι ασθενείς έχουν περιγραφεί ως ευθυροειδικοί με χαρακτηριστικό εύρημα τη βρογχοκήλη.
Εργαστηριακά οι ασθενείς αυτοί χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων FT3 & FT4 και φυσιολογική ή ελαφρά αυξημένη TSH στο πλάσμα.

Οι άρρενες ασθενείς με μεταλλάξεις του MCT8 χαρακτηρίζονται κλινικά από την παρουσία δραματικών νευρολογικών διαταραχών (γενικευμένη καθυστέρηση της ανάπτυξης, κεντρική υποτονία, σπαστική τετραπληγία, δυστονικές κινήσεις, κυκλικό νυσταγμό, διαταραγμένη προσήλωση και ακοή-σ-μο Allan-Herndon-Dudley, X-συνδεδεμένη νοητική στέρηση). Οι θήλεις ετεροζυγώτες έχουν ηπιότερο θυροειδικό φαινότυπο & καμία νευρολογική διαταραχή. Εργαστηριακά οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα ολικής & ελεύθερης Τ3, αυξημένα επίπεδα TSH, χαμηλές συγκεντρώσεις ολικής & ελεύθερης Τ4 & χαμηλή συγκέντρωση ολικής rT3.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις της SECISBP2 δεν παρουσιάζουν κάποιο εξειδικευμένο φαινότυπο, ενώ εργαστηριακά παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα ολικής & ελεύθερης Τ3, υψηλά επίπεδα Τ4 & rT3 & υψηλά/φυσιολογικά επίπεδα TSH

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1. Μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου : δυσαλβουμιναιμία, αντι-ιωδοτυροσινικά αντισώματα, μη θυροειδική νόσος, ψυχιατρικό νόσημα, νεογνική περίοδος, φάρμακα, TSH-εκκρίνον υποφυσιακό αδένωμα (οπτικές διαταραχές, κεφαλαλγία, ακρομεγαλία, γαλακτόρροια/αμηνόρροια, MRI, C/T, ΔΕΝ ΈΧΟΥΝ ΑΝΑΦΕΡΘΕΊ ΠΟΤΈ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ, ↑ συγκέντρωση α-υπομονάδας, ↑ αναλογία α-υπομονάδας/TSH, καμία TSH-απάντηση στη δοκιμασία διέγερσης με TSH & στη δοκιμασία καταστολής με Τ3, ↓SHBG προσοχή-GH/TSH αδένωμα- φυσιολογική SHBG, RTH ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα ή παρουσιάζουν σημαντικό υπογοναδισμό-↑SHBG)
2. Μεταλλάξεις του MCT8 & της SECISBP2: αυτές διαφοροδιαγιγνώσκονται από τις μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου: Στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με RTH, τα υψηλά επίπεδα θυροειδικών ορμονών αντισταθμίζουν την ανωμαλία του υποδοχέα. Έτσι οι ασθενείς παρουσιάζονται ευθυροειδικοί με βρογχοκήλη διαφορετικού μεγέθους. ΓΙ`ΑΥΤΌ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΜΕ ΣΚΟΠΟ ΤΗΝ ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΩΝ ΥΨΗΛΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΩΝ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ (ΘΥΡΟΕΙΔΕΚΤΟΜΗ Ή ΑΝΤΙΘΥΡΟΕΙΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ) ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΕ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟ.Στα παιδιά με καθυστέρηση της αύξησης ή νοητική καθυστέρηση ή με ADHD μπορεί να χορηγηθεί L-T4 (προσοχή συχνή μέτρηση ελεύθερων κλασμάτων, SHBG, sIL-2R, ACE, οστική Gla κ,ά).Στους ασθενείς με σημεία & συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης (PRTH), η λογική είναι ότι μια ελάττωση της TSH-έκκρισης (block της υποφυσιακής έκκρισης) μπορεί να οδηγήσει σε μια ελάττωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων θυροειδικών ορμονών. Προτείνεται η χορήγηση Τρι-Ιωδο-Θυροξικού Οξέος (TRIAC). Το TRIAC, όπως άλλο ένα ανάλογο της θυροειδικής ορμόνης, D-L4, είναι αποτελεσματικό στην καταστολή της TSH έκκρισης, οδηγώντας έτσι στην ελάττωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων θυροειδικών ορμονών & στην αποκατάσταση ευθυροειδικού επιπέδου στους ασθενείς. Τελευταία έχει αποδειχθεί ότι το TRIAC αυξάνει επιλεκτικά τη λειτουργία του TRβ, χωρίς να επηρεάζει τον TRa, είναι αποτελεσματικότερο στην αύξηση της λειτουργίας του μεταλλαγμένου TRβ (σε σχέση με την Τ3) & ΥΠΕΡΝΙΚΆ τις επικρατούσες αρνητικές δράσεις του μεταλλαγμένου υποδοχέα.Σε περίπτωση ταχυκαρδίας οι β-αναστολείς έχουν αποδειχθεί πολύ χρήσιμοι.
• Μεταλλάξεις του MCT8 & της SECISBP2:-καμία αγωγή για την ώρα

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Σ.Υ.

• ♀>♂=2:1
• επιμονή φυσιολογικού ίκτερου
• δυσχέρειες στο θηλασμό-νωθρότητα, έλλειψη ενδιαφέροντος, υπνηλία, κρίσεις πνιγμονής
• αναπνευστική δυσχέρεια
• μάκρο- & μεγαλογλωσσία
• περιορισμένο βραχνό κλάμα
• παρατεταμένος ύπνος
• ανορεξία
• νωθρότητα
• δυσκοιλιότητα
• μετεωρισμένη κοιλιά
• ομφαλοκήλη
• χαμηλή θερμοκρασία (<35ο C)
• ψυχρά άκρα
• διάστικτο δέρμα
• οίδημα γεννητικών οργάνων & άκρων
• βραδυσφυγμία
• καρδιακά φυσήματα
• μεγαλοκαρδία
• επιβράδυνση στην σωματική & πνευματική ανάπτυξη

Πάνος Πουλόπουλος

ΧΕΡΟΥΒΙΣΜΟΣ

Αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τον Jones το 1933, ο οποίος περιέγραψε την οικογενή εμφάνιση διόγκωσης των γνάθων 3 αδελφών-«οικογενής πολύχωρη κυστική νόσος των γνάθων». Ο όρος χερουβισμός χρησιμοποιήθηκε λόγω τη ομοιότητας των νοσούντων με τα χερουβίμ της Αναγέννησης, δηλαδή λόγω των γεμάτων παρειών, του στρογγυλού προσώπου και της προς τα πάνω κατεύθυνσης του βλέμματος, δίνοντας στα παιδιά που παρουσιάζουν την ανωμαλία εμφάνιση δίκην «χερουβίμ»

Κληρονομικότητα

-Αυτοσωματική επικρατούσα

-Οικογενής στο 80% των περιπτώσεων

-♂:♀=2:1

-Διεισδυτικότητα : συνολικά 80%

1. 100% στα άρρενα
2. 50-70% στα θήλεα

-Εκφραστικότητα : ποικίλλουσα

Αιτία

-Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την c-Abl-δεσμεύουσα πρωτεΐνη SH3BP2

-Το γονίδιο για το χερουβισμό βρίσκεται στην χρωμοσωμιακή περιοχή 4p16.3

Κλινική εικόνα

-Ποικίλο μέγεθος βλαβών στις γνάθους, από μικρές βλάβες έως μεγάλη συμμετοχή των 2 γνάθων

-Εξέλιξη της ανωμαλίας : στις περισσότερες περιπτώσεις τα παιδιά είναι φυσιολογικά κατά την γέννηση και η ανωμαλία γίνεται εμφανής από την ηλικία των 14 μηνών έως την ηλικία των 5 ετών. Παρ` όλα αυτά οι σοβαρές περιπτώσεις γίνονται αντιληπτές από την γέννηση. Η ανωμαλία εξελίσσεται συνήθως μέχρι την εφηβεία, οπότε σταματά η εξέλιξη της, ενώ παρατηρείται υποστροφή των βλαβών. Στις σοβαρές περιπτώσεις είναι ορατή η ταχεία αύξηση των βλαβών και η μαζική τους έκταση στην άνω και κάτω γνάθο, περιλαμβάνοντας τις κορωνοειδείς αποφύσεις και τους κονδύλους των γνάθων.

-Χαρακτηριστική χερουβιμική εμφάνιση-«μάτια υψωμένα στον ουρανό» : η απεικόνιση των χερουβίμ κατά την Αναγεννησιακή τέχνη

1.  Διόγκωση του κατώτερου μισού του προσώπου (παρειές & κάτω γνάθος)
2. Συστολή των κάτω βλεφάρων από το τεταμένο δέρμα των παρειών, γεγονός το οποίο «τραβάει» προς τα κάτω τα κατώτερα βλέφαρα. Επομένως μια λεπτή γραμμή σκληρού εμφανίζεται κάτω από την ίριδα, ενώ τα μάτια φαίνεται ότι είναι υψωμένα προς τον ουρανό κατά τρόπο που θυμίζει τα χερουβίμ των Αναγεννησιακών ζωγράφων

-Ανώδυνη σκληρή διόγκωση των γνάθων

-Αποκλειστική προσβολή της άνω ή/και κάτω γνάθου

1.  Η κάτω γνάθος συμμετέχει σχεδόν πάντα
2.  Η άνω γνάθος συμμετέχει στο 60% των περιπτώσεων
3. Ανώδυνες διογκώσεις
4. Αμφοτερόπλευρη διόγκωση με απώλεια οστίτη ιστού των γνάθων και αντικατάσταση του με ινώδη ιστό.
5. Οδοντικές διαταραχές από τις οστικές βλάβες:

• Πρώιμη απώλεια των νεογιλών οδόντων
• Μετατόπιση των μόνιμων δοντιών

     6.   Η διόγκωση συνήθως υποχωρεί κατά την τρίτη δεκαετία, ενώ οι ακτινολογικές διαταραχές       

συνήθως παραμένουν και την τέταρτη δεκαετία

-Υπογνάθια διόγκωση των λεμφαδένων στο 45% των περιπτώσεων

-Οφθαλμικές διαταραχές

1.  Σύσπαση των κάτω βλεφάρων
2. Πρόπτωση
3. Διπλωπία
4. Μετατόπιση του οφθαλμού
5. Απώλεια όρασης, λόγω της ατροφίας του οπτικού νεύρου
6.  Σπανίως, επέκταση της βλάβης μέσα στον κόγχο

-Συμμετοχή του ανώτερου αναπνευστικού, σπανίως

1. Μετατόπιση της γλώσσας, γεγονός το οποίο επηρεάζει την εκφορά του λόγου, τη μάσηση, την κατάποση και την αναπνοή
2. Αποφρακτική άπνοια

-Εξαιρετικά σπάνια σκελετική συμμετοχή εκτός του προσώπου

1. Άνω μισό βραχιόνιου οστού
2.  Πυραμοειδή οστά (καρπός), αμφοτερόπλευρα
3. Ανώτερες πλευρές
4.  Εγγύτερα άκρα των μηριαίων οστών

-Σπάνια σχετιζόμενα σύνδρομα

1. Noonan
2. Ramon (χερουβισμός, βραχύ ανάστημα, νοητική στέρηση, ινωμάτωση ούλων)
3. Εύθραυστο Χ
4. Κρανιοσυνόστωση

-Λειτουργικές διαταραχές

1. Προβλήματα στη μάσηση
2.  Δυσκολίες στην ομιλία
3. Προσβολή των οδόντων
4. Απώλεια φυσιολογική όρασης

Διαφορική διάγνωση

-Ινώδης δυσπλασία

-Βρεφική Φλοιώδης Υπερόστωση

-Υπερπαραθυροειδισμός

Διαγνωστική προσέγγιση

-Αλκαλική φωσφατάση ορού αυξημένη

-Ακτινογραφίες

-C/T

-Ιστολογικά ευρήματα

-Μοριακή γενετική ανάλυση

Γενετική συμβουλή

Κίνδυνος υποτροπής

-Αδελφός/ή ασθενούς : δεν αυξάνεται εκτός αν ο ένας εκ των 2 γονιών είναι προσβεβλημένος

-Απόγονος ασθενούς : 50%

Προγεννητική διάγνωση

-Υπερηχογράφημα, δεν προσφέρει τίποτα δεδομένου ότι η ανωμαλία κατά τη φύση της εμφανίζεται μετά τη γέννηση

-Η μοριακή ανάλυση είναι πιθανή, αν είναι γνωστή η μετάλλαξη από άλλο προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας.

Αντιμετώπιση

-Παρακολούθηση

1. Γενικά πρόκειται για αυτοπεριοριζόμενες βλάβες που υποχωρούν με την ηλικία
2. Η χειρουργική παρέμβαση είναι απαραίτητη μόνο για αισθητικούς ή λειτουργικούς λόγους

-Η τραχειοστομία είναι απαραίτητη όταν πρέπει να αποφευχθεί η απόφραξη των αεραγωγών

-Αφαίρεση των οδόντων από την πλευρά των ινωδών αλλοιώσεων

-Απόξεση μόνο ή μαζί με χειρουργικό καθαρισμό

-Αφαίρεση των κογχικών βλαβών για τη βελτίωση της οφθαλμικής προσβολής

-Πιθανή υποτροπή των βλαβών αν το χειρουργείο πραγματοποιηθεί σε μικρή ηλικία

Πάνος Πουλόπουλος

ΚΕΝΟΤΟΠΙΩΔΗ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

Πρόκειται για λεμφοκύτταρα, τα οποία παρουσιάζουν κενοτόπια στο κυτταρόπλασμά τους και η παρουσία τους κατά η μικροσκόπηση είναι χαρακτηριστική για ένα από τα παρακάτω νοσήματα:



1. Ασπαρτυλ-Γλυκοζαμινουρία

2. Φουκοσίδωση

3. α-Μαννοσίδωση

4. Σιαλίδωση Ι

5. Σιαλίδωση ΙΙ

6. Βλεννολιπίδωση II (I-Cell Disease)

7. Βλεννολιπίδωση III (pseudo-Hurler)

8. Γαλακτοσιαλίδωση

9. Νόσος Niemann-Pick τύπου II

10. Νόσος Wolman

11. Κηροειδής Λιποφουσκίνωση (Santavuori-Hantia , Jansky-Bielschowsky)

12. Νόσος Pompe

13. Νόσος Salla

14. GM1 Γαγγλιοσίδωση

Πάνος Πουλόπουλος

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

Η Οξειδωτική Φωσφορυλίωση (Ο.Φ.) δηλαδή η σύνθεση του ATP από την αναπνευστική αλυσίδα, αποτελεί ένα μοναδικό μεταβολικό γεγονός, το οποίο τροφοδοτεί τα περισσότερα όργανα και ιστούς με ενέργεια. Η μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα καταλύει την οξείδωση των ενεργειακών μορίων από το οξυγόνο και την ενεργειακή μεταφορά στο ATP μέσω πέντε συμπλεγμάτων (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV, V), τα οποία βρίσκονται τοποθετημένα στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η απελευθερούμενη ενέργεια από αυτές τις αντιδράσεις μετατρέπεται σε μια διαμεμβρανική ροή πρωτονίων. Τα πρωτόνια μεταφέρονται μέσω των συμπλεγμάτων I, III & IV της αναπνευστικής αλύσου, δημιουργώντας μια διαφορά δυναμικού. Το σύμπλεγμα V επιτρέπει στα πρωτόνια να επιστρέψουν στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων, ενώ χρησιμοποιεί την απελευθερούμενη ενέργεια προκειμένου να συνθέσει ATP. Τρία μόρια ATP δημιουργούνται για κάθε ένα μόριο NADH που οξειδώνεται
Εφόσον η αναπνευστική αλυσίδα μεταφέρει NADH στο οξυγόνο, μια διαταραχή της Ο.Φ. θα έπρεπε να καταλήγει:
1. σε αύξηση των αναγωγικών ουσιών στο κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια και      
2. στη λειτουργική διαταραχή του κύκλου του κιτρικού οξέος , λόγω της περίσσειας NADH και της έλλειψης NAD.
Έτσι στο αίμα αυτών των ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των κετονικών σωμάτων, της αναλογίας γαλακτικού οξέος/πυροσταφυλικού οξέος και μια παράδοξη υπερκετοναιμία μετά το φαγητό, παρόλο που θα περίμενε κάποιος το αντίθετο αποτέλεσμα λόγω της απελευθέρωσης της ινσουλίνης

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

ΚΝΣ- κορμική υποτονία, φτωχός έλεγχος κεφαλής, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νοητική καθυστέρηση, συμμετοχή των εγκεφαλικών νεύρων, σπαστικότητα άκρων, περιφερική νευροπάθεια, παρεγκεφαλιδική αταξία, υποξία νέκρωση εγκεφαλικού στελέχους, λευκοδυστροφία, πολιοδυστροφία, μυόκλωνος, γενικευμένοι σπασμοί, ημικρανία, εγκεφαλικά επεισόδια δίκην «εγκεφαλικού», υποτροπιάζουσα άπνοια, λήθαργος, πνιγμός.

ΜΑΖΑ ΣΩΜΑΤΟΣ- διαταραχές ανάπτυξης μετά τη γέννηση, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης

ΜΥΕΣ- μυϊκή αδυναμία, μυαλγίες, μυοπάθεια, μυϊκή δυσκαμψία, δυσανεξία άσκησης, υποτροπιάζουσα μυοσφαιρινουρία

ΗΠΑΡ- εξελισσόμενη διόγκωση ήπατος, ηπατοκυτταρική δυσλειτουργία, ηπατική ανεπάρκεια (επαγόμενη από το βαλπροικό)

ΚΑΡΔΙΑ- καρδιομυοπάθεια (υπερτροφική>>>διατατική), πλήρης σκελικός αποκλεισμός, ενδοκοιλιακός αποκλεισμός αγωγής, δεξιός σκελικός αποκλεισμός

ΝΕΦΡΟΙ- εγγύς σωληναριοπάθεια (σύνδρομο De Toni-Debre-Fanconi), διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα (μιμείται τη νεφρονόφθιση), νεφρωσικό σύνδρομο, νεφρική ανεπάρκεια, αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο

ΓΕΣ- χρόνια διάρροια, ατροφία λαχνών, υποτροπιάζοντες έμετοι, ανορεξία, χρόνια εντερική ψευδοαπόφραξη, δυσλειτουργία εξωκρινούς μοίρας παγκρέατος, δωδεκαδακτυλική ατρησία, failure to thrive

ΜΥΕΛΟΣ ΟΣΤΩΝ- αναιμία (με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες), ουδετεροπενία (με κενοτόπια), θρομβοπενία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, δυσερυθροποίηση

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ- χαμηλό ανάστημα, καθυστερημένη οστική ηλικία, ανεπάρκεια IGF1(GH-ανεξάρτητη), υποτροπιάζουσα υπογλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης (μη- ή ινσουλινοεξαρτώμενος), υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυροειδισμός, ανεπάρκεια της ACTH, κρυψορχία

ΩΤΑ- διαταραχή ακοής, νευροαισθητήρια κώφωση, ωτοτοξικότητα (επαγόμενη από αμινογλυκοσίδες)

ΟΦΘΑΛΜΟΙ- βλεφαρόπτωση, διπλωπία, εξελισσόμενη εξωτερική οφθαλμοπληγία (PEO), περιορισμός στις κινήσεις των ματιών (προς όλες τις κατευθύνσεις, ιδιαίτερα προς επάνω), καταρράκτης, θολώσεις επιπεφυκότα, ατροφία οπτικού νεύρου, εκφυλιστική αμφιβληστροειδοπάθεια (χρωστικής)

ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΚΡΑΝΙΟΥ/ΑΚΡΩΝ- μικροκεφαλία, στρογγυλό πρόσωπο, υψηλό μέτωπο, χαμηλό φίλτρο (η κάθετη αύλακα κατά το μέσο του άνω χείλους), χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, βραχύς λαιμός, βραχέα άκρα, υποπλαστικά νύχια, υποπλασία μέσων/άπω φαλάγγων, συνδρομή VACTERL

ΔΕΡΜΑ- λιπώδης διήθηση του δέρματος, στικτή μελάγχρωση (στις εκτεθειμένες στο φως περιοχές), τριχοθειοδυστροφία, ξηρά-παχιά-εύθραυστα μαλλιά, παλαμο-πελματιαία κερατοδερμία

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ- κετοξέωση, μεταβολική οξέωση, υπογλυκαιμία, αύξηση γαλακτικού οξέος πλάσματος (υπέρ α-αλανιναιμία), υπερμεθειονιναιμία, υποκιτρουλλιναιμία

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

Οι συχνότερες συνδρομικές μορφές της ανεπάρκειας της αναπνευστικής αλύσου είναι:

ΕΞΕΛΙΣΣΟΜΕΝΗ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΠΟΛΙΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ ALPERS

Τα παιδιά παρουσιάζουν μυοκλονική επιληψία, με σταδιακή συμμετοχή της φαιάς ουσίας και όψιμη έναρξη της ηπατικής συμμετοχής, συνήθως επαγόμενη από τη λήψη βαλπροικού. Παρατηρείται ηπατική διόγκωση, με ήπιου βαθμού κυτταρόλυσης και στεάτωσης, ενώ τα παιδιά καταλήγουν λίγο μετά. Το γαλακτικό οξύ του πλάσματος και του ΕΝΥ είναι φυσιολογικό, ενώ η έκφραση της ενζυμικής ανεπάρκειας περιορίζεται στο ήπαρ. Λόγω της άσχημης πρόγνωσης & του αναμενόμενου υποτροπιάζοντος κινδύνου, τα παιδιά με ανεξήγητη μυοκλονική επιληψία της πρώιμης βρεφικής ηλικίας, θα πρέπει να ελέγχονται με βιοψία ήπατος για πιθανή ενζυμική ανεπάρκεια της αναπνευστικής αλύσου

ΣΥΝΔΡΟΜΟ BARTH

Φυλοσύνδετη διατατική καρδιομυοπάθεια, κυκλική ουδετεροπενία, σκελετική μυοπάθεια και ανώμαλα μιτοχόνδρια (χρωμόσωμα Χq28, μεταλλάξεις του γονιδίου της tafazzin)

ΑΤΑΞΙΑ FRIEDREICH (FRDA)

Αυτοσωματικά υπολειπόμενη εκφυλιστική νόσος χαρακτηριζόμενη από παρεγκεφαλιδική αταξία, με σταδιακή συμμετοχή αταξίας βάδισης & άκρων, δυσαρθρίας, έλλειψης τενόντιων αντανακλαστικών, πυραμιδικής αδυναμίας κάτω άκρων και υπερτροφικής καρδιομυοπάθειας (χρωμόσωμα 9q13, επαναλαμβανόμενη έκφραση της τριπλέτας GAA του γονιδίου της frataxin)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΠΑΣΤΙΚΗ ΠΑΡΑΠΛΗΓΙΑ

Σταδιακά εξελισσόμενη αδυναμία και σπαστικότητα των κάτω άκρων (χρωμόσωμα 16q24.3, μεταλλάξεις του γoνιδίου της paraplegin)

ΣΥΝΔΡΟΜΟ KEARNS-SAYRE

Πολυσυστηματικό νόσημα χαρακτηριζόμενο από τη σταθερή έκφραση της σταθερής τριάδας συμπτωμάτων: ι) έναρξη πριν την ηλικία των 20 ετών ιι) εξελισσόμενη εξωτερική οφθαλμοπληγία (PEO) ιιι) εκφυλιστική αμφιβληστροειδοπάθεια (χρωστικής) ΣΥΝ κάποιο από τα παρακάτω: πλήρης σκελικός αποκλεισμός, πρωτεΐνη ΕΝΥ>100mg/dl και παρεγκεφαλιδική αταξία

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΠΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ LEBER (LHON)

Ταχεία αμφοτερόπλευρη απώλεια της κεντρικής όρασης (μέση ηλικία 20-24 έτη) με συνοδό καρδιακή δυσρυθμία

ΥΠΟΞΕΙΑ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ LEIGH

Υποτροπιάζουσες προσβολές ψυχοκινητικής παλινδρόμησης με πυραμιδικά και εξωπυραμιδικά συμπτώματα, λευκοδυστροφία και δυσλειτουργία του εγκεφαλικού στελέχους

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ & ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ ΔΙΚΗΝ «ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ» (MELAS)

Έναρξη στην παιδική ηλικία με διαλείπουσα ημικρανία, έμετο, εγγύς αδυναμία άκρων, υποτροπιάζοντα νευρολογικά ελλείματα που θυμίζουν εγκεφαλικό επεισόδιο (ημιπάρεση, φλοιική τύφλωση, ημιανοψία), γαλακτική οξέωση και περιστασιακά στη βιοψία μυός ragged red ίνες. Η CTεγκεφάλου δείχνει χαμηλής έντασης περιοχές στη φαιά και στη λευκή ουσία, ευρήματα που δεν αντιστοιχούν όμως στην κλινική συμπτωματολογία

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ, ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ, ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗ & ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (MNGIE)

Αυτοσωματικά υπολειπόμενο νόσημα το οποίο εμφανίζεται ως διαλείπουσα διάρροια και εντερική ψευδοαπόφραξη

ΣΥΝΔΡΟΜΟ MOHR-TRANEBJAERG (DFN1)

Κώφωση, φλοιική τύφλωση, δυστονία, κατάγματα και νοητική ανεπάρκεια (χρωμόσωμα Xq22, μεταλλάξεις του γονιδίου της DDP)

ΜΥΟΚΛΟΝΙΚΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΜΕ RAGGED RED ΙΝΕΣ(MERFF)
Εγκεφαλομυοπάθεια με μυόκλωνο, αταξία, απώλεια ακοής, μυϊκή αδυναμία και γενικευμένοι σπασμοί

ΝΕΥΡΟΓΕΝΗΣ ΜΥΙΚΗ ΑΔΥΝΑΜΙΑ, ΑΤΑΞΙΑ, ΜΕΛΑΓΧΡΩΣΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ (NARP)

Αισθητική νευροπάθεια, σπασμοί, νοητική στέρηση

ΣΥΝΔΡΟΜΟ PEARSON

Ανθεκτική σιδηροβλαστική αναιμία (μακροκυτταρική), ουδετεροπενία, θρομβοπενία, κενοτόπια στους μυελικούς προγόνους και δυσλειτουργία της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος. Η μεταγγιζοεξαρτώμενη αναιμία εμφανίζεται πριν τη συμπλήρωση του 1ου έτους ζωής και τα 2/3 των ασθενών καταλήγουν πριν τα 3 έτη ζωής. Όσοι επιβιώσουν ανακάμπτουν από τη μυελοδυσπλασία χωρίς βοήθεια, αλλά συνήθως εμφανίζουν σύνδρομο Kearns-Sayre

ΕΞΕΛΙΣΣΟΜΕΝΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΟΦΘΑΛΜΟΠΛΗΓΙΑ (PEO)

Εξελισσόμενη μυϊκή αδυναμία και εξωτερική οφθαλμοπληγία, αταξία, επεισοδιακό κώμα με κετοξέωση και πρώιμος θάνατος

ΣΥΝΔΡΟΜΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΝΕΥΡΟΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΑΚΟΗΣ (μεταλλάξεις του tRNA)

Ο Σ.Δ. & η κώφωση παρατηρούνται από την ίδια μετάλλαξη που προκαλεί MELAS. Η απώλεια ακοής παρατηρείται μετά την έναρξη του Σ.Δ. Στην ίδια κατηγορία ανήκει το σύνδρομο κώφωσης-αταξίας-μυόκλονου, όπως επίσης και η συνδρομή της κώφωσης-παλαμοπελματιαίας κερατοδερμίας

ΣΥΝΔΡΟΜΟ WOLFRAM

Άποιος διαβήτης, σακχαρώδης διαβήτης, οπτική ατροφία και κώφωση (χρωμόσωμα 4p16, mtDNA μεταλλάξεις ή διαγραφές)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

ΒΑΣΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Γίνονται τουλάχιστον 4 μετρήσεις κατά τη διάρκεια του24ώρου (1 σε νηστεία και οι υπόλοιπες 1 ώρα μετά το γεύμα)
-Γαλακτικό οξύ πλάσματος
-Γαλακτικό οξύ/Πυροσταφυλικό οξύ (>20)
-Κετονικά σώματα ορού
-β-ΟΗ βουτυρικό οξύ/ακετοξικό (>2)
-Γλυκόζη ορού & Λιπαρά Οξέα
-Οργανικά οξέα ούρων
-Αμινοξεόγραμμα ορού (έμμεσα στοιχεία αυξημένου γαλακτικού, δηλ. αύξηση α-αλανίνης και προλίνης και υπερμεθειονιναιμία, όπως και υποκιτρουλλιναιμία)

ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ
-Δοκιμασία γλυκόζης (2 g/kg p.os) σε νηστικούς ασθενείς με μετρήσεις γλυκόζης, γαλακτικού, πυρουβικού, κετονικών σωμάτων και των αντίστοιχων αναλογιών στα 15, 30, 45, 60 & 90 min
-Γαλακτικό οξύ/Πυρουβικό οξύ στο ΕΝΥ (μόνο όταν δεν παρατηρείται αύξηση του γαλακτικού στο πλάσμα)
-Γαλακτικό οξύ/Πυρουβικό οξύ μετά από άσκηση

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
Είναι πολαρογραφικές (μέτρηση της κατανάλωσης οξυγόνου από μιτοχονδριακά εμπλουτισμένα στοιχεία παρουσία διαφόρων οξειδωτικών υποστρωμάτων και ΑΠΑΙΤΟΥΝ φρέσκο υλικό και όχι κατεψυγμένο) και φασματοφωτομετρικές (μετρήσεις μεμονωμένων ή πολύπλοκων αναπνευστικών ενζύμων, χρησιμοποιώντας ειδικούς δότες και δέκτες ηλεκτρονίων και μπορούν να γίνουν σε υλικό άμεσα κατεψυγμένο και συντηρημένο σε υγρό άζωτο στους -800c), ιστοπαθολογικές μελέτες (δείγμα μυός-ragged red ίνες), φασματοσκόπηση μαγνητικής αντήχησης (MRS) μυός και εγκεφάλου και μοριακές γενετικές μελέτες

ΑΓΩΓΗ

ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΤΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ
Η αντιμετώπιση παραμένει κυρίως συμπτωματική και δεν επηρεάζει σημαντικά την εξέλιξη της εκάστοτε νόσου. Έτσι πρέπει να αποφεύγεται το βαλπροικό νάτριο και τα βαρβιτουρικά (αναστέλλουν την λειτουργία της αναπνευστικής αλύσου), οι τετρακυκλίνες και η χλωραμφαινικόλη (αναστέλλουν τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνική σύνθεση), οι χηλικοί παράγοντες σιδήρου και τα αντιοξειδωτικά.
Η συμπτωματική αγωγή περιλαμβάνει την αργή έγχυση διττανθρακικού νατρίου (στα οξέα επεισόδια γαλακτικής οξέωσης), τη χορήγηση παγκρεατικών ενζύμων (σε παγκρεατική ανεπάρκεια εξωκρινούς μοίρας) και επαναλαμβανόμενες μεταγγίσεις (επί αναιμίας ή θρομβοπενίας). Η χορήγηση συνενζύμου Q10 εμφανίζει θεαματικά αποτελέσματα στις διαταραχές της κινόνης, η καρνιτίνη είναι σημαντική για τη δευτεροπαθή ανεπάρκεια καρνιτίνης.
Οι διαιτητικές οδηγίες περιλαμβάνουν την αποφυγή υπερθερμιδικών γευμάτων και της παρεντερικής διατροφής καθώς και την χορήγηση τροφής χαμηλής σε υδατάνθρακες


Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο Κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας: copodo@gmail.com)