ΕΙΣΑΓΩΓΗΗ νευροσφαιρίνη (neuroglobin-ngb) ανήκει μαζί με την κυτταροσφαιρίνη σε μια νέα υποοικογένεια σφαιρινών, η οποία σχηματίζει εξαγωνικά σύμπλοκα αίμης-σιδήρου. Αυτές οι σφαιρίνες είναι διακριτές από τα πενταγωνικά σύμπλοκα της αιμοσφαιρίνης και της μυοσφαιρίνης.
Η πηγή της νευροσφαιρίνης στο ΕΝΥ είναι οι εγκεφαλικές περιοχές όπως οι υποθαλαμικοί πυρήνες (60%), ο πρόσθιος λοβός , ο θάλαμος , ο ινιακός λοβός , η υπόφυση και ο προμήκης.
Περιοχές με υψηλή ευαισθησία στην υποξία , όπως ο εγκεφαλικός φλοιός παρουσιάζουν σαφέστατη έκφραση της νευροσφαιρίνης. Ο νωτιαίος μυελός αποτελεί πηγή μικρότερης σημασίας , δεδομένου ότι η έκφραση του mRNA είναι μικρότερη του 10% του ποσοστού των υποθαλαμικών πυρήνων. Η νευροσφαιρίνη εκφράζεται επίσης στον αμφιβληστροειδή και στα περιφερικά νεύρα, πιθανά μέσω της μεταφοράς της δια των νευρικών αξόνων και της έκφρασης της στα απώτερα νεύρα.
Η πρωτεΐνη έχει κυτταροπλασματική κατανομή και μπορεί να προσφέρει οξυγόνο για διεργασίες με υψηλή κατανάλωση ενέργειας όπως είναι η συναπτική δραστηριότητα , η πλαστικότητα των νευρώνων ή η φυγόκεντρη απελευθέρωση διαβιβαστών .Το mRNA της νευροσφαιρίνης ανευρίσκεται στα επινεφριδιακά κύτταρα και στα β-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων (σακχαρώδης διαβήτης?).
Η νευροσφαιρίνη ενδοκυττάρια αποτελεί μια αποθήκη οξυγόνου , η οποία διευκολύνει τη διάχυση του οξυγόνου στα μιτοχόνδρια .
Η νευροσφαιρίνη μπορεί κάτω από ορισμένες συνθήκες να περιορίζει την καταστροφή των νευρικών κυττάρων, κατά τη διάρκεια της υποξίας . Η έκφραση της νευροσφαιρίνης είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ευαισθησία των εγκεφαλικών περιοχών στην ισχαιμία. Για παράδειγμα , η έκφραση της νευροσφαιρίνης στον εγκεφαλικό φλοιό είναι 4 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τον ιππόκαμπο, συγκριτικά με τον χρόνο που η ισχαιμία προκαλεί την ημίσεια μέγιστη καταστροφή. Η νευροσφαιρίνη είναι αυξημένη στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων , οι οποίοι θα επιβιώσουν από την οξεία εγκεφαλική ισχαιμία, ενώ είναι ελαττωμένη στους αποπτωτικούς νευρώνες. Η υποξική επαγωγή της νευροσφαιρίνης αναστέλλεται από τον μιτογονικά-ενεργοποιούμενη πρωτεϊνική κινάση (MAPK)/ εξωκυττάρια διαβιβαστικά-ρυθμιζόμενη κινάση-κινάση αναστολέα PD980594. Οπως με την αιμοσφαιρίνη και την μυοσφαιρίνη , η αιμίνη αύξησε την νευροσφαιρίνη 4 φορές μέσω μιας ξεχωριστής διαβιβαστικής διαδικασίας, διά της G-πρωτεϊνικής κινάσης και της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης. Ο υποξικά-επαγόμενος νευροπροστατευτικός παράγοντας (hypoxia-inducible neuroprotective factor , HIF-1), ο οποίος μπορεί να επάγει την παραγωγή των σφαιρινών-μέσω της αλληλεπίδρασής του με τον PD98059- παίζει ρόλο στην επαγωγή της νευροσφαιρίνης.
Η έλλειψη οξυγόνου και επομένως η απενεργοποίηση των ενζύμων PHD (prolyl hydroxylase domain) & FIH (factor inhibiting HIF-1) οδηγούν στο σχηματισμό ενεργού HIF , ο οποίος διευκολύνει την έκφραση εξαρτώμενων από την υποξία γονιδίων , όπως για παράδειγμα της ερυθροποιητίνης (EPO- νευροπροστασία, νευροτροφικές ιδιότητες) και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF- αγγειογένεση, νευροτροφικές ιδιότητες).
Δεν είναι ξεκαθαρισμένο αν υπάρχουν διαφορετικές απαντήσεις στη διαλείπουσα, υποτροπιάζουσα ή στη χρόνια εγκεφαλική ισχαιμία.
Η νευροσφαιρίνη συνυπάρχει με τη συνθετάση του νιτρικού οξειδίου στον πλάγιο ερυθρό πυρήνα της καλύπτρας, στην τελική ταινία του θαλάμου, στην ηνία του εγκεφάλου, στον τελικό πυρήνα του πνευμονογαστρικού και του γλωσσοφαρυγγικού, στη φαιά ουσία πέριξ του υδραγωγού του Sylvius, στον αμυγδαλοειδή πυρήνα και στην υποψαλίδεια περιοχή του εγκεφάλου10. Η πρωτεΐνη μπορεί να δρα δεσμευτικά έναντι του νιτρικού οξειδίου, ένας ρόλος ο οποίος έχει προταθεί για τη μυοσφαιρίνη. Αυτή η λειτουργία θα μπορούσε να προστατέψει έναντι της επαγόμενης από το νιτρικό οξείδιο καταστροφής, η οποία είναι μέρος της νευρωνικής καταστροφής από υποξία-ισχαιμία Το νιτρικό οξείδιο φαίνεται ότι ενώνεται με την εξαγωνική θειούχο μορφή (F8His-Fe2+-E7His) και αντικαθιστά την πρωτεΐνη στην ένωση της με τη σφαιρίνη. Αυτή η συγγένεια αποτελεί μαχαίρι με δύο όψεις, διότι η νευροσφαιρίνη, η αιμοσφαιρίνη και η μυοσφαιρίνη μπορούν να προστατέψουν το Plasmodium και το Trypanosoma από τις αντιπαρασιτικές δράσεις του νιτρικού οξειδίου. Η νευροσφαιρίνη φαίνεται επίσης , ότι παίζει προστατευτικό ρόλο στη δηλητηρίαση από το μονοξείδιο του άνθρακα14.
ΓΕΝΕΤΙΚΗ
Tο γονίδιο της νευροσφαιρίνης βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q24 μεταξύ των περιοχών D14S76 και WI-4643.Η περιοχή του προκινητή περιέχει αρκετές θεωρούμενες Sp1 δεσμευτικές περιοχές και τουλάχιστο 3 μεταγραφικά σημεία έναρξης, αλλά απουσιάζει η ΤΑΤΑ περιοχή. Αυτά τα στοιχεία καταδεικνύουν ένα «διευθυντικό» γονιδιακό προκινητή .
Το ngb-γονίδιο έχει 3 ιντρόνια στις θέσειςΒ12-2 , Ε11-0 και G7-0 .Τα ιντρόνια Β12-2 και G7-0 στην ngb διατηρούνται στις αιμοσφαιρίνες και μυοσφαιρίνες των σπονδυλωτών, αλλά όχι και το κεντρικό ιντρόνιο στη θέση Ε11-0. Με βάση τις μελέτες της δομής των πρωτεϊνών, η παρουσία ενός κεντρικού ιντρονίου στα αρχαία γονίδια των σφαιρινών, είχε από παλαιότερα προταθεί, ότι θα έπρεπε να βρίσκεται ακριβώς σ`αυτή τη θέση.
Επομένως το προγονικό γονίδιο των σφαιρινών των σπονδυλωτών θα μπορούσε να έχει μια δομή 3 ιντρονίων/4 εξονίων. Διαφορετικά, το κεντρικό Ε11-0 ιντρόνιο των νευροσφαιρινών μπορεί να αποτελεί μια ανεξάρτητη εμφάνιση ιντρονίου.
ΦΥΛΟΓΕΝΕΣΗ
Οι σφαιρίνες αποτελούν ένα πολύ καλό μοντέλο μελέτης σε μοριακό επίπεδο. Αν και η ανάλυση του φυλογενετικού δένδρου είναι φτωχή, η ανάλυση της εξέλιξης δείχνει ότι οι νευροσφαιρίνες δεν αποτελούν την ίδια ομάδα με τις αιμοσφαιρίνες και τις μυοσφαιρίνες των σπονδυλωτών. Οι αιμοσφαιρίνες και οι μυοσφαιρίνες των σπονδυλωτών εμφανίζονται πριν 500 εκατομμύρια χρόνια, αλλά οι νευροσφαιρίνες θεωρείται ότι είναι παλαιότερες .
Μια σαφής θέση των νευροσφαιρινών στην εξέλιξη μπορεί να υποτεθεί και από τη μοναδική δομή ιντρονίων-εξονίων.
Υπάρχει μια ασθενής, αλλά συνεπής θέση για τη σχέση των νευροσφαιρινών με τις ενδοκυττάριες σφαιρίνες των αννελιδών Aphrodite aculeate16& Glycera dibranchiate, οι οποίες είναι φυλογενετικά διαφορετικές από τις εξωκυττάριες σφαιρίνες αυτής της οικογένειας. Η σφαιρίνη της Aphrodite παρουσιάζει τη μεγαλύτερη ομοιότητα με τη νευροσφαιρίνη (30% ομοιότητα αμινοξέων).
Λαμβάνοντας υπόψη τη νευρολογική βάση έκφρασης της σφαιρίνης της Aphrodite και των σπονδυλωτών νευροσφαιρινών, φαίνεται ότι είναι λειτουργικά και φυλογενετικά ομόλογες. Οι αναλύσεις δείχνουν ότι αυτές οι νευρολογικά εκφραζόμενες σφαιρίνες διαχωρίστηκαν από τις άλλες σφαιρίνες πριν το διαχωρισμό των Protostomia & Deuterostomia1.
Η παρουσία ενός τρίτου τύπου σφαιρίνης στα σπονδυλωτά προκαλεί έκπληξη, διότι καμία εξειδικευμένη πρωτεΐνη δεν είναι απαραίτητη για την αύξηση της ενδοκυττάριας πίεσης του οξυγόνου στους ιστούς (εξαίρεση οι μύες).
Όπως και να`χει οι σφαιρίνες αυτού του τύπου έχουν παρατηρηθεί στα ασπόνδυλα όπως οι αννελίδες, τα μαλάκια και τα νηματώδη. Στο μαλάκιο Tellina alternata, η νευρική εκπόλωση εξαρτάται από το αποθηκευμένο οξυγόνο από μια νευρική σφαιρίνη.
Η ανακάλυψη της νευροσφαιρίνης δεν αποτελεί έκπληξη πρώτου βαθμού, διότι οι παρόμοιες με τη νευροσφαιρίνη (neuroglobin-like) σφαιρίνες (τύπου νευροσφαιρίνης) είναι γνωστές από τα νευρικά συστήματα αρκετών ασπόνδυλων. Η παρουσία τους στους οργανισμούς αυτούς παρόλα αυτά δεν αποτελεί γενικό χαρακτηριστικό . Οι τύπου-νευροσφαιρίνης σφαιρίνες πιθανόν να υπάρχουν προκειμένου να εξυπηρετήσουν εξειδικευμένες ανάγκες, οι οποίες γεννιώνται λόγω των συνθηκών στις οποίες ζουν οι οργανισμοί αυτοί. Σε τέτοια είδη η λειτουργία του νευρικού ιστού εξαρτάται κυρίως από την κατάσταση οξυγόνωσης της σχετικής σφαιρίνης. Στην Aplysia, ένα γαστρόποδο μαλάκιο, η εκπολωτική δραστηριότητα των νευρικών γαγγλίων (τα οποία αποτελούν το ΚΝΣ των ζώων) είναι ανάλογη με το βαθμό οξυγόνωσης της νευρικής σφαιρίνης. Και όταν η Tellina, ένα δίθυρο μαλάκιο βρίσκεται σε αναερόβιες συνθήκες, η νευρική διεγερσιμότητα διατηρείται για όσο χρονικό διάστημα το οξυγόνο μπορεί να προσλαμβάνεται από τη νευρική σφαιρίνη.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Οι δυνατότητες πρόσδεσης οξυγόνου της νευροσφαιρίνης είναι παρόμοιες των αναλόγων δυνατοτήτων της τυπικής μυοσφαιρίνης των σπονδυλωτών, παρέχοντας τη δυνατότητα να γίνει η υπόθεση ότι , η νευροσφαιρίνη έχει την ίδια δράση στον εγκέφαλο. Ο εφοδιασμός του εγκεφάλου με επιπλέον οξυγόνο είναι απαραίτητος: αν και αποτελεί μόνο το 2% του βάρους σώματος, καταναλώνει το 20% του υπάρχοντος οξυγόνου κατά την ανάπαυση. Παρά τη χαμηλή ενδοκυττάρια συγκέντρωση, η υψηλή συγγένεια της νευροσφαιρίνης με το οξυγόνο μπορεί να βοηθά στη μεταφορά του τελευταίου μέσω του αιματεγκεφαλικού φραγμού αυξάνοντας την προσφορά του στους μεταβολικά ενεργείς νευρικούς ιστούς.
Ο νευρικός ιστός έχει μεγάλες ενεργειακές ανάγκες. Η ενέργεια αυτή προέρχεται από την καύση της γλυκόζης. Χρησιμοποιείται δε, για τη διατήρηση του ρεύματος των ιόντων δια της κυτταρικής μεμβράνης , τα οποία είναι απαραίτητα για τη γένεση των ενεργειακών δυναμικών χρειαζούμενα για τη νευρική εκπόλωση, αλλά και για την ενίσχυση των κινητικών πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για τη μεταφορά υλικών από και προς το νεύρο. Μια παροδική, τοπική έλλειψη οξυγόνου (ισχαιμία) στον εγκέφαλο, όπως συμβαίνει στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο και στη μερική έλλειψη της νευρικής λειτουργίας. Το οξυγόνο το οποίο έχει αποθηκευθεί από τη νευροσφαιρίνη μπορεί να βοηθήσει να διατηρηθεί η νευρική λειτουργία κάτω από αυτές τις συνθήκες, όπως συμβαίνει στα ασπόνδυλα.
Μ` αυτή τη λογική η νευροσφαιρίνη θα μπορούσε να λειτουργεί με παρόμοιο, με τη μυοσφαιρίνη, τρόπο στο καρδιακό μυ. Όπως αποδείχθηκε τον τελευταίο χρόνο στα ποντίκια με έλλειψη μυοσφαιρίνης, η τελευταία βοηθά στη διάχυση του οξυγόνου στα μιτοχόνδρια δηλαδή στη μεταφορά του οξυγόνου από την περιφέρεια του κυττάρου τα μιτοχόνδρια.
Η δυνατότητα της νευροσφαιρίνης να εκφράζεται σε αυξημένα επίπεδα στις ισχαιμικές περιοχές του εγκεφάλου δίνει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί η τελευταία για τη διάγνωση και αποκατάσταση των ισχαιμικών βλαβών σε παθήσεις όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά και οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Στη μελέτη των D. Greenberg et al., οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δυο ομάδες μυϊκών κυττάρων-χαρακτηριστικό της πρώτης ήταν η υπερέκφραση της νευροσφαιρίνης και της δεύτερης η περιορισμένη έκφραση της τελευταίας-και βρήκαν ότι αυξάνοντας την έκφραση της πρωτεΐνης ελαττώνονταν η υποξική βλάβη, ενώ η ελάττωση της έκφρασής της επιδείνωνε την εγκεφαλική προσβολή.
Το πλέον σημαντικό στην περίπτωση της νευροσφαιρίνης είναι ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό της εγκεφαλικής βλάβης σε συνθήκες ελαττωμένης εγκεφαλικής ροής.
Σ` αυτή την περίπτωση η ανεύρεση φαρμάκων τα οποία μπορούν να επάγουν την έκφραση της νευροσφαιρίνης μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες σε παθήσεις όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα (καταρράκτης κασπάσης), η υποξική/ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, η μηνιγγίτιδα (φλεγμονή), οι εγκεφαλικές αιμορραγίες, οι κακώσεις της κεφαλής (σοβαρές και μέσης βαρύτητας), ο σακχαρώδης διαβήτης (παραγωγή ngb από τα β-κύτταρα), οι παθήσεις των επινεφριδίων (παραγωγή ngb από τα επινεφρίδια).
Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας:copodo@gmail.com)
Η πηγή της νευροσφαιρίνης στο ΕΝΥ είναι οι εγκεφαλικές περιοχές όπως οι υποθαλαμικοί πυρήνες (60%), ο πρόσθιος λοβός , ο θάλαμος , ο ινιακός λοβός , η υπόφυση και ο προμήκης.
Περιοχές με υψηλή ευαισθησία στην υποξία , όπως ο εγκεφαλικός φλοιός παρουσιάζουν σαφέστατη έκφραση της νευροσφαιρίνης. Ο νωτιαίος μυελός αποτελεί πηγή μικρότερης σημασίας , δεδομένου ότι η έκφραση του mRNA είναι μικρότερη του 10% του ποσοστού των υποθαλαμικών πυρήνων. Η νευροσφαιρίνη εκφράζεται επίσης στον αμφιβληστροειδή και στα περιφερικά νεύρα, πιθανά μέσω της μεταφοράς της δια των νευρικών αξόνων και της έκφρασης της στα απώτερα νεύρα.
Η πρωτεΐνη έχει κυτταροπλασματική κατανομή και μπορεί να προσφέρει οξυγόνο για διεργασίες με υψηλή κατανάλωση ενέργειας όπως είναι η συναπτική δραστηριότητα , η πλαστικότητα των νευρώνων ή η φυγόκεντρη απελευθέρωση διαβιβαστών .Το mRNA της νευροσφαιρίνης ανευρίσκεται στα επινεφριδιακά κύτταρα και στα β-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων (σακχαρώδης διαβήτης?).
Η νευροσφαιρίνη ενδοκυττάρια αποτελεί μια αποθήκη οξυγόνου , η οποία διευκολύνει τη διάχυση του οξυγόνου στα μιτοχόνδρια .
Η νευροσφαιρίνη μπορεί κάτω από ορισμένες συνθήκες να περιορίζει την καταστροφή των νευρικών κυττάρων, κατά τη διάρκεια της υποξίας . Η έκφραση της νευροσφαιρίνης είναι αντιστρόφως ανάλογη με την ευαισθησία των εγκεφαλικών περιοχών στην ισχαιμία. Για παράδειγμα , η έκφραση της νευροσφαιρίνης στον εγκεφαλικό φλοιό είναι 4 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τον ιππόκαμπο, συγκριτικά με τον χρόνο που η ισχαιμία προκαλεί την ημίσεια μέγιστη καταστροφή. Η νευροσφαιρίνη είναι αυξημένη στο κυτταρόπλασμα των νευρώνων , οι οποίοι θα επιβιώσουν από την οξεία εγκεφαλική ισχαιμία, ενώ είναι ελαττωμένη στους αποπτωτικούς νευρώνες. Η υποξική επαγωγή της νευροσφαιρίνης αναστέλλεται από τον μιτογονικά-ενεργοποιούμενη πρωτεϊνική κινάση (MAPK)/ εξωκυττάρια διαβιβαστικά-ρυθμιζόμενη κινάση-κινάση αναστολέα PD980594. Οπως με την αιμοσφαιρίνη και την μυοσφαιρίνη , η αιμίνη αύξησε την νευροσφαιρίνη 4 φορές μέσω μιας ξεχωριστής διαβιβαστικής διαδικασίας, διά της G-πρωτεϊνικής κινάσης και της διαλυτής γουανυλικής κυκλάσης. Ο υποξικά-επαγόμενος νευροπροστατευτικός παράγοντας (hypoxia-inducible neuroprotective factor , HIF-1), ο οποίος μπορεί να επάγει την παραγωγή των σφαιρινών-μέσω της αλληλεπίδρασής του με τον PD98059- παίζει ρόλο στην επαγωγή της νευροσφαιρίνης.
Η έλλειψη οξυγόνου και επομένως η απενεργοποίηση των ενζύμων PHD (prolyl hydroxylase domain) & FIH (factor inhibiting HIF-1) οδηγούν στο σχηματισμό ενεργού HIF , ο οποίος διευκολύνει την έκφραση εξαρτώμενων από την υποξία γονιδίων , όπως για παράδειγμα της ερυθροποιητίνης (EPO- νευροπροστασία, νευροτροφικές ιδιότητες) και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF- αγγειογένεση, νευροτροφικές ιδιότητες).
Δεν είναι ξεκαθαρισμένο αν υπάρχουν διαφορετικές απαντήσεις στη διαλείπουσα, υποτροπιάζουσα ή στη χρόνια εγκεφαλική ισχαιμία.
Η νευροσφαιρίνη συνυπάρχει με τη συνθετάση του νιτρικού οξειδίου στον πλάγιο ερυθρό πυρήνα της καλύπτρας, στην τελική ταινία του θαλάμου, στην ηνία του εγκεφάλου, στον τελικό πυρήνα του πνευμονογαστρικού και του γλωσσοφαρυγγικού, στη φαιά ουσία πέριξ του υδραγωγού του Sylvius, στον αμυγδαλοειδή πυρήνα και στην υποψαλίδεια περιοχή του εγκεφάλου10. Η πρωτεΐνη μπορεί να δρα δεσμευτικά έναντι του νιτρικού οξειδίου, ένας ρόλος ο οποίος έχει προταθεί για τη μυοσφαιρίνη. Αυτή η λειτουργία θα μπορούσε να προστατέψει έναντι της επαγόμενης από το νιτρικό οξείδιο καταστροφής, η οποία είναι μέρος της νευρωνικής καταστροφής από υποξία-ισχαιμία Το νιτρικό οξείδιο φαίνεται ότι ενώνεται με την εξαγωνική θειούχο μορφή (F8His-Fe2+-E7His) και αντικαθιστά την πρωτεΐνη στην ένωση της με τη σφαιρίνη. Αυτή η συγγένεια αποτελεί μαχαίρι με δύο όψεις, διότι η νευροσφαιρίνη, η αιμοσφαιρίνη και η μυοσφαιρίνη μπορούν να προστατέψουν το Plasmodium και το Trypanosoma από τις αντιπαρασιτικές δράσεις του νιτρικού οξειδίου. Η νευροσφαιρίνη φαίνεται επίσης , ότι παίζει προστατευτικό ρόλο στη δηλητηρίαση από το μονοξείδιο του άνθρακα14.
ΓΕΝΕΤΙΚΗ
Tο γονίδιο της νευροσφαιρίνης βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q24 μεταξύ των περιοχών D14S76 και WI-4643.Η περιοχή του προκινητή περιέχει αρκετές θεωρούμενες Sp1 δεσμευτικές περιοχές και τουλάχιστο 3 μεταγραφικά σημεία έναρξης, αλλά απουσιάζει η ΤΑΤΑ περιοχή. Αυτά τα στοιχεία καταδεικνύουν ένα «διευθυντικό» γονιδιακό προκινητή .
Το ngb-γονίδιο έχει 3 ιντρόνια στις θέσειςΒ12-2 , Ε11-0 και G7-0 .Τα ιντρόνια Β12-2 και G7-0 στην ngb διατηρούνται στις αιμοσφαιρίνες και μυοσφαιρίνες των σπονδυλωτών, αλλά όχι και το κεντρικό ιντρόνιο στη θέση Ε11-0. Με βάση τις μελέτες της δομής των πρωτεϊνών, η παρουσία ενός κεντρικού ιντρονίου στα αρχαία γονίδια των σφαιρινών, είχε από παλαιότερα προταθεί, ότι θα έπρεπε να βρίσκεται ακριβώς σ`αυτή τη θέση.
Επομένως το προγονικό γονίδιο των σφαιρινών των σπονδυλωτών θα μπορούσε να έχει μια δομή 3 ιντρονίων/4 εξονίων. Διαφορετικά, το κεντρικό Ε11-0 ιντρόνιο των νευροσφαιρινών μπορεί να αποτελεί μια ανεξάρτητη εμφάνιση ιντρονίου.
ΦΥΛΟΓΕΝΕΣΗ
Οι σφαιρίνες αποτελούν ένα πολύ καλό μοντέλο μελέτης σε μοριακό επίπεδο. Αν και η ανάλυση του φυλογενετικού δένδρου είναι φτωχή, η ανάλυση της εξέλιξης δείχνει ότι οι νευροσφαιρίνες δεν αποτελούν την ίδια ομάδα με τις αιμοσφαιρίνες και τις μυοσφαιρίνες των σπονδυλωτών. Οι αιμοσφαιρίνες και οι μυοσφαιρίνες των σπονδυλωτών εμφανίζονται πριν 500 εκατομμύρια χρόνια, αλλά οι νευροσφαιρίνες θεωρείται ότι είναι παλαιότερες .
Μια σαφής θέση των νευροσφαιρινών στην εξέλιξη μπορεί να υποτεθεί και από τη μοναδική δομή ιντρονίων-εξονίων.
Υπάρχει μια ασθενής, αλλά συνεπής θέση για τη σχέση των νευροσφαιρινών με τις ενδοκυττάριες σφαιρίνες των αννελιδών Aphrodite aculeate16& Glycera dibranchiate, οι οποίες είναι φυλογενετικά διαφορετικές από τις εξωκυττάριες σφαιρίνες αυτής της οικογένειας. Η σφαιρίνη της Aphrodite παρουσιάζει τη μεγαλύτερη ομοιότητα με τη νευροσφαιρίνη (30% ομοιότητα αμινοξέων).
Λαμβάνοντας υπόψη τη νευρολογική βάση έκφρασης της σφαιρίνης της Aphrodite και των σπονδυλωτών νευροσφαιρινών, φαίνεται ότι είναι λειτουργικά και φυλογενετικά ομόλογες. Οι αναλύσεις δείχνουν ότι αυτές οι νευρολογικά εκφραζόμενες σφαιρίνες διαχωρίστηκαν από τις άλλες σφαιρίνες πριν το διαχωρισμό των Protostomia & Deuterostomia1.
Η παρουσία ενός τρίτου τύπου σφαιρίνης στα σπονδυλωτά προκαλεί έκπληξη, διότι καμία εξειδικευμένη πρωτεΐνη δεν είναι απαραίτητη για την αύξηση της ενδοκυττάριας πίεσης του οξυγόνου στους ιστούς (εξαίρεση οι μύες).
Όπως και να`χει οι σφαιρίνες αυτού του τύπου έχουν παρατηρηθεί στα ασπόνδυλα όπως οι αννελίδες, τα μαλάκια και τα νηματώδη. Στο μαλάκιο Tellina alternata, η νευρική εκπόλωση εξαρτάται από το αποθηκευμένο οξυγόνο από μια νευρική σφαιρίνη.
Η ανακάλυψη της νευροσφαιρίνης δεν αποτελεί έκπληξη πρώτου βαθμού, διότι οι παρόμοιες με τη νευροσφαιρίνη (neuroglobin-like) σφαιρίνες (τύπου νευροσφαιρίνης) είναι γνωστές από τα νευρικά συστήματα αρκετών ασπόνδυλων. Η παρουσία τους στους οργανισμούς αυτούς παρόλα αυτά δεν αποτελεί γενικό χαρακτηριστικό . Οι τύπου-νευροσφαιρίνης σφαιρίνες πιθανόν να υπάρχουν προκειμένου να εξυπηρετήσουν εξειδικευμένες ανάγκες, οι οποίες γεννιώνται λόγω των συνθηκών στις οποίες ζουν οι οργανισμοί αυτοί. Σε τέτοια είδη η λειτουργία του νευρικού ιστού εξαρτάται κυρίως από την κατάσταση οξυγόνωσης της σχετικής σφαιρίνης. Στην Aplysia, ένα γαστρόποδο μαλάκιο, η εκπολωτική δραστηριότητα των νευρικών γαγγλίων (τα οποία αποτελούν το ΚΝΣ των ζώων) είναι ανάλογη με το βαθμό οξυγόνωσης της νευρικής σφαιρίνης. Και όταν η Tellina, ένα δίθυρο μαλάκιο βρίσκεται σε αναερόβιες συνθήκες, η νευρική διεγερσιμότητα διατηρείται για όσο χρονικό διάστημα το οξυγόνο μπορεί να προσλαμβάνεται από τη νευρική σφαιρίνη.
ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Οι δυνατότητες πρόσδεσης οξυγόνου της νευροσφαιρίνης είναι παρόμοιες των αναλόγων δυνατοτήτων της τυπικής μυοσφαιρίνης των σπονδυλωτών, παρέχοντας τη δυνατότητα να γίνει η υπόθεση ότι , η νευροσφαιρίνη έχει την ίδια δράση στον εγκέφαλο. Ο εφοδιασμός του εγκεφάλου με επιπλέον οξυγόνο είναι απαραίτητος: αν και αποτελεί μόνο το 2% του βάρους σώματος, καταναλώνει το 20% του υπάρχοντος οξυγόνου κατά την ανάπαυση. Παρά τη χαμηλή ενδοκυττάρια συγκέντρωση, η υψηλή συγγένεια της νευροσφαιρίνης με το οξυγόνο μπορεί να βοηθά στη μεταφορά του τελευταίου μέσω του αιματεγκεφαλικού φραγμού αυξάνοντας την προσφορά του στους μεταβολικά ενεργείς νευρικούς ιστούς.
Ο νευρικός ιστός έχει μεγάλες ενεργειακές ανάγκες. Η ενέργεια αυτή προέρχεται από την καύση της γλυκόζης. Χρησιμοποιείται δε, για τη διατήρηση του ρεύματος των ιόντων δια της κυτταρικής μεμβράνης , τα οποία είναι απαραίτητα για τη γένεση των ενεργειακών δυναμικών χρειαζούμενα για τη νευρική εκπόλωση, αλλά και για την ενίσχυση των κινητικών πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για τη μεταφορά υλικών από και προς το νεύρο. Μια παροδική, τοπική έλλειψη οξυγόνου (ισχαιμία) στον εγκέφαλο, όπως συμβαίνει στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οδηγεί στον κυτταρικό θάνατο και στη μερική έλλειψη της νευρικής λειτουργίας. Το οξυγόνο το οποίο έχει αποθηκευθεί από τη νευροσφαιρίνη μπορεί να βοηθήσει να διατηρηθεί η νευρική λειτουργία κάτω από αυτές τις συνθήκες, όπως συμβαίνει στα ασπόνδυλα.
Μ` αυτή τη λογική η νευροσφαιρίνη θα μπορούσε να λειτουργεί με παρόμοιο, με τη μυοσφαιρίνη, τρόπο στο καρδιακό μυ. Όπως αποδείχθηκε τον τελευταίο χρόνο στα ποντίκια με έλλειψη μυοσφαιρίνης, η τελευταία βοηθά στη διάχυση του οξυγόνου στα μιτοχόνδρια δηλαδή στη μεταφορά του οξυγόνου από την περιφέρεια του κυττάρου τα μιτοχόνδρια.
Η δυνατότητα της νευροσφαιρίνης να εκφράζεται σε αυξημένα επίπεδα στις ισχαιμικές περιοχές του εγκεφάλου δίνει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί η τελευταία για τη διάγνωση και αποκατάσταση των ισχαιμικών βλαβών σε παθήσεις όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά και οι νευροεκφυλιστικές παθήσεις. Στη μελέτη των D. Greenberg et al., οι ερευνητές χρησιμοποίησαν δυο ομάδες μυϊκών κυττάρων-χαρακτηριστικό της πρώτης ήταν η υπερέκφραση της νευροσφαιρίνης και της δεύτερης η περιορισμένη έκφραση της τελευταίας-και βρήκαν ότι αυξάνοντας την έκφραση της πρωτεΐνης ελαττώνονταν η υποξική βλάβη, ενώ η ελάττωση της έκφρασής της επιδείνωνε την εγκεφαλική προσβολή.
Το πλέον σημαντικό στην περίπτωση της νευροσφαιρίνης είναι ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον περιορισμό της εγκεφαλικής βλάβης σε συνθήκες ελαττωμένης εγκεφαλικής ροής.
Σ` αυτή την περίπτωση η ανεύρεση φαρμάκων τα οποία μπορούν να επάγουν την έκφραση της νευροσφαιρίνης μπορεί να οδηγήσει σε νέες θεραπείες σε παθήσεις όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, τα νευροεκφυλιστικά νοσήματα (καταρράκτης κασπάσης), η υποξική/ισχαιμική εγκεφαλοπάθεια, η μηνιγγίτιδα (φλεγμονή), οι εγκεφαλικές αιμορραγίες, οι κακώσεις της κεφαλής (σοβαρές και μέσης βαρύτητας), ο σακχαρώδης διαβήτης (παραγωγή ngb από τα β-κύτταρα), οι παθήσεις των επινεφριδίων (παραγωγή ngb από τα επινεφρίδια).
Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας:copodo@gmail.com)
