Αδρενολευκοδυστροφία
Η ALD είναι μια Χ-σύνδετη διαταραχή που σχετίζεται με τη
συσσώρευση κορεσμένων VLCFA και μια προοδευτική
δυσλειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων και του νευρικού συστήματος. Είναι η
πιο συχνή υπεροξεισωμική διαταραχή.
Μεταβολισμός των Λιπαρών Οξέων Πολύ Μακράς Αλύσου (VLCFA)
Τα πολύ μακράς αλυσίδας λιπαρά οξέα (VLCFAs), με 22 ή
περισσότερους άνθρακες, μεταβολίζονται κυρίως μέσω β-οξείδωσης εντός των
υπεροξυσωμάτων. Αυτή η διαδικασία διασπά τα VLCFAs σε βραχύτερα λιπαρά οξέα, τα
οποία στη συνέχεια μπορούν να μεταβολιστούν περαιτέρω στα μιτοχόνδρια. Ο
μεταβολισμός των VLCFAs είναι κρίσιμος για τη διατήρηση της κυτταρικής
λιπιδικής ομοιόστασης και σχετίζεται με αρκετές κληρονομικές διαταραχές όταν
διαταράσσεται.
Επεξεργασία:
1. Σύνθεση:
Τα VLCFAs συντίθενται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER) μέσω
μιας σειράς αντιδράσεων επιμήκυνσης που προσθέτουν δύο άνθρακες κάθε φορά σε
μια αναπτυσσόμενη αλυσίδα λιπαρών οξέων.
2. Υπεροξισωματική β-οξείδωση:
Τα VLCFAs είναι πολύ μακριά για να μεταβολιστούν απευθείας
στα μιτοχόνδρια. Αντ' αυτού, μεταφέρονται σε υπεροξυσώματα, όπου υφίστανται
β-οξείδωση. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει διάφορα ενζυματικά βήματα που
μειώνουν διαδοχικά την αλυσίδα λιπαρών οξέων κατά δύο άνθρακες.
3. Μιτοχονδριακή β-οξείδωση:
Τα προϊόντα της υπεροξεισωμικής β-οξείδωσης, τα οποία είναι
πλέον βραχύτερα λιπαρά οξέα, μπορούν να μεταφερθούν στα μιτοχόνδρια για
περαιτέρω διάσπαση και παραγωγή ενέργειας.
4. Ρύθμιση και Σημασία:
Ο μεταβολισμός των VLCFA ρυθμίζεται αυστηρά για τη διατήρηση
της κυτταρικής λιπιδικής ισορροπίας. Διαταραχές σε αυτή τη διαδικασία μπορούν
να οδηγήσουν στη συσσώρευση VLCFA, τα οποία μπορεί να είναι τοξικά για τα
κύτταρα και σχετίζονται με διάφορα νοσήματα.
Αιτιολογία
Η βασική βιοχημική ανωμαλία στην ALD είναι η συσσώρευση
κορεσμένων VLCFA στους ιστούς, με μήκος αλυσίδας άνθρακα 24 ή
περισσότερο. Η περίσσεια εξακοσανοϊκού οξέος (C26:0) είναι το πιο
εντυπωσιακό χαρακτηριστικό. Αυτή η συσσώρευση λιπαρών οξέων προκαλείται από
γενετικά ανεπαρκή υπεροξεισωμική αποικοδόμηση του λιπαρού οξέος.
Μηχανισμός
Ο μηχανισμός με τον οποίο το ελάττωμα ALDP οδηγεί σε
συσσώρευση VLCFA φαίνεται να είναι μια διαταραχή της μεταφοράς κορεσμένων
λιπαρών οξέων στο υπεροξυσώμα, με αποτέλεσμα τη συνεχή επιμήκυνση των
προοδευτικά μακρύτερων λιπαρών οξέων.
Στην φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία (X-ALD), τα κύτταρα της ζώνης fasciculata είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα λόγω της συσσώρευσης πολύ
μακράς αλυσίδας λιπαρών οξέων (VLCFAs)
σε αυτά τα κύτταρα, οδηγώντας σε κυτταρική βλάβη και μειωμένη λειτουργία. Η
ζώνη fasciculata,
υπεύθυνη για την παραγωγή κορτιζόλης, είναι ευαίσθητη επειδή τα κύτταρά της
βασίζονται στην σωστή διάσπαση των VLCFAs, μια διαδικασία που διαταράσσεται στην X-ALD λόγω ενός ελαττωματικού γονιδίου ABCD1.
Συσσώρευση VLCFAs:
Η X-ALD προκαλείται από μια
μετάλλαξη στο γονίδιο ABCD1,
το οποίο είναι κρίσιμο για τη μεταφορά των VLCFAs σε υπεροξυσώματα για διάσπαση. Αυτό οδηγεί σε συσσώρευση VLCFAs σε διάφορους ιστούς,
συμπεριλαμβανομένου του φλοιού των επινεφριδίων.
Ο ρόλος της ζώνης fasciculata:
Η ζώνη fasciculata,
ένα στρώμα του φλοιού των επινεφριδίων, στοχεύεται ειδικά επειδή τα κύτταρά της
πρέπει να συνθέτουν και να εκκρίνουν κορτιζόλη, μια ορμόνη που προέρχεται από
τη χοληστερόλη και τα λιπαρά οξέα.
Κυτταροτοξικές Επιδράσεις:
Τα συσσωρευμένα VLCFA είναι τοξικά για τα κύτταρα και διαταράσσουν τις κυτταρικές
διεργασίες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων στη ζώνη fasciculata. Αυτή η τοξικότητα συμβάλλει
στη δυσλειτουργία και τελικά στην ατροφία αυτών των κυττάρων.
Μειωμένη Παραγωγή Κορτιζόλης:
Ως αποτέλεσμα της βλάβης στα κύτταρα της ζώνης fasciculata, η παραγωγή
κορτιζόλης μειώνεται, οδηγώντας σε επινεφριδιακή ανεπάρκεια, ένα χαρακτηριστικό
γνώρισμα της X-ALD.
Βλάβη στα κύτταρα Leydig:
Τα κύτταρα Leydig,
τα οποία παράγουν τεστοστερόνη, είναι ιδιαίτερα ευάλωτα σε αυτή τη συσσώρευση.
Η περίσσεια VLCFA
διαταράσσει την κανονική τους λειτουργία, οδηγώντας ενδεχομένως σε βλάβη των
κυττάρων και μειωμένη παραγωγή τεστοστερόνης.
Ανεπάρκεια των όρχεων:
Αυτή η διαταραχή στη λειτουργία των κυττάρων Leydig μπορεί να εκδηλωθεί ως
ανεπάρκεια των όρχεων, που χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα τεστοστερόνης
και αυξημένη ωχρινοτρόπο ορμόνη.
Συνέπειες:
Η συσσώρευση VLCFA
και η επακόλουθη βλάβη στα κύτταρα Leydig μπορεί να οδηγήσει σε υπογοναδισμό, επηρεάζοντας τη
γονιμότητα και προκαλώντας ενδεχομένως άλλες ορμονικές ανισορροπίες.
Επιδημιολογία
Η ελάχιστη συχνότητα εμφάνισης ALD σε άνδρες είναι 1
στις 21.000 και η συνδυασμένη συχνότητα εμφάνισης ανδρών και ετερόζυγων
γυναικών με ALD στον γενικό πληθυσμό εκτιμάται ότι είναι 1 στις 17.000.
Όλες οι φυλές επηρεάζονται. Οι διάφοροι φαινότυποι συχνά εμφανίζονται σε μέλη
της ίδιας συγγένειας.
Η αυξημένη εφαρμογή του νεογνικού ελέγχου στις Ηνωμένες
Πολιτείες και σε άλλες χώρες αναμένεται να βελτιώσει την ακρίβεια αυτών των
εκτιμήσεων συχνότητας εμφάνισης.
Παθολογοανατομία
Χαρακτηριστικά ελασματοειδή κυτταροπλασματικά έγκλειστα μπορούν να αποδειχθούν με ηλεκτρονική μικροσκοπία σε κύτταρα του φλοιού των επινεφριδίων, κύτταρα Leydig των όρχεων και μακροφάγα του νευρικού συστήματος. Αυτά τα έγκλειστα πιθανώς αποτελούνται από χοληστερόλη εστεροποιημένη με VLCFA. Είναι πιο εμφανή στα κύτταρα της στηλίδωτής ζώνης (fasciculata-κορτιζόλη) του φλοιού των επινεφριδίων, τα οποία αρχικά είναι διογκωμένα με λιπίδια και αργότερα ατροφούν.
Το νευρικό σύστημα εμφανίζει 2 τύπους αλλοιώσεων ALD. Στη σοβαρή εγκεφαλική μορφή, η απομυελίνωση σχετίζεται με μια φλεγμονώδη απόκριση που εκδηλώνεται με τη συσσώρευση περιαγγειακών λεμφοκυττάρων που είναι πιο έντονη στην εμπλεκόμενη περιοχή. Στην αργά εξελισσόμενη ενήλικη μορφή, την αδρενομυελονευροπάθεια,το κύριο εύρημα είναι μια περιφερική αξονοπάθεια που επηρεάζει τις μακριές οδούς του νωτιαίου μυελού. Σε αυτή τη μορφή η φλεγμονώδης απόκριση είναι ήπια ή απουσιάζει.
Παθογένεση
Η δυσλειτουργία των επινεφριδίων είναι πιθανώς άμεση
συνέπεια της συσσώρευσης VLCFAs. Τα κύτταρα στη ζώνη fasciculata των
επινεφριδίων είναι διογκωμένα με μη φυσιολογικά λιπίδια. Η χοληστερόλη που
εστεροποιείται με VLCFA είναι σχετικά ανθεκτική στις υδρολάσες εστέρων
χοληστερόλης που διεγείρονται από την αδρενοκορτικοτρόπο ορμόνη (ACTH)-αντίσταση στην ACTH? και αυτό περιορίζει την ικανότητα μετατροπής
της χοληστερόλης σε ενεργά στεροειδή. Επιπλέον, η περίσσεια C26:0 αυξάνει το
ιξώδες της πλασματικής μεμβράνης, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει τις
λειτουργίες του υποδοχέα και άλλες κυτταρικές λειτουργίες.
Δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του νευρολογικού φαινοτύπου και
της φύσης της μετάλλαξης ή της σοβαρότητας του βιοχημικού ελαττώματος, όπως
αξιολογείται από τα επίπεδα VLCFA στο πλάσμα ή μεταξύ του βαθμού εμπλοκής των
επινεφριδίων και της εμπλοκής του νευρικού συστήματος.
Η σοβαρότητα της νόσου και ο ρυθμός εξέλιξης συσχετίζονται
με την ένταση της φλεγμονώδους απόκρισης. Η φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να
προκαλείται εν μέρει από κυτοκίνες και μπορεί να περιλαμβάνει μια αυτοάνοση
απόκριση που πυροδοτείται με άγνωστο τρόπο από την περίσσεια VLCFA. Η
μιτοχονδριακή βλάβη και το οξειδωτικό στρες φαίνεται επίσης να συμβάλλουν.
Περίπου οι μισοί ασθενείς δεν βιώνουν την φλεγμονώδη απόκριση. Αυτή η διαφορά
δεν είναι κατανοητή.
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Στην παιδική εγκεφαλική μορφή της ALD, τα συμπτώματα παρατηρούνται συχνότερα για πρώτη φορά μεταξύ 4 και 8 ετών. Οι πιο συχνές αρχικές εκδηλώσεις είναι υπερκινητικότητα, απροσεξία και επιδείνωση της σχολικής επίδοσης σε ένα παιδί που ήταν προηγουμένως καλός μαθητής. Η διακριτική ικανότητα της ακοής είναι συχνά μειωμένη, αν και η αντίληψη του τόνου διατηρείται. Αυτό μπορεί να αποδεικνύεται από τη δυσκολία στη χρήση του τηλεφώνου και τη σημαντική μειωμένη απόδοση σε τεστ νοημοσύνης σε θέματα που παρουσιάζονται προφορικά. Ο χωρικός προσανατολισμός είναι συχνά μειωμένος. Άλλα αρχικά συμπτώματα είναι οι διαταραχές της όρασης, η αταξία, η κακή γραφή, οι επιληπτικές κρίσεις και ο στραβισμός. Οι οπτικές διαταραχές συχνά προκαλούνται από τη συμμετοχή του βρεγματοινιακού φλοιού και όχι των ανωμαλιών του οφθαλμού ή της οπτικής οδού, γεγονός που οδηγεί σε μεταβλητή και φαινομενικά ασυνεπή οπτική ικανότητα. Οι επιληπτικές κρίσεις εμφανίζονται σχεδόν σε όλους τους ασθενείς και μπορεί να αντιπροσωπεύουν την πρώτη εκδήλωση της νόσου. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση. Μειωμένη απόκριση κορτιζόλης στην διέγερση από ACTH είναι παρούσα στο 85% των ασθενών και παρατηρείται ήπια υπερμελάγχρωση. Στους περισσότερους ασθενείς με αυτόν τον φαινότυπο, η δυσλειτουργία των επινεφριδίων αναγνωρίζεται μόνο μετά τη διάγνωση της πάθησης λόγω του εγκεφαλικού συμπτώματος. Η εγκεφαλική ALD στην παιδική ηλικία τείνει να εξελίσσεται ταχέως με αυξανόμενη σπαστικότητα και παράλυση, απώλεια όρασης και ακοής, και απώλεια ικανότητας ομιλίας ή κατάποσης. Το μέσο διάστημα μεταξύ του πρώτου νευρολογικού συμπτώματος και μιας φαινομενικά φυτικής κατάστασης είναι 1,9 έτη. Οι ασθενείς μπορεί να συνεχίσουν σε αυτή τη φαινομενικά φυτική κατάσταση για ≥10 έτη.
Η εφηβική ALD χαρακτηρίζει ασθενείς που εμφανίζουν νευρολογικά συμπτώματα μεταξύ 10 και 21 ετών. Οι
εκδηλώσεις μοιάζουν με εκείνες της παιδικής εγκεφαλικής ALD, εκτός από το ότι η εξέλιξη είναι βραδύτερη. Περίπου το 10% των
ασθενών εμφανίζονται οξέως με status
epilepticus, επινεφριδιακή κρίση, οξεία εγκεφαλοπάθεια ή κώμα.
Η αδρενομυελονευροπάθεια εκδηλώνεται για πρώτη φορά
στα τέλη
της εφηβείας ή στην ενήλικη ζωή ως μια προοδευτική παραπάρεση που
προκαλείται από εκφύλιση των μακρών οδών στον νωτιαίο μυελό. Περίπου οι μισοί
από τους άνδρες που έχουν προσβληθεί έχουν επίσης εμπλοκή της εγκεφαλικής λευκής
ουσίας.
Ο φαινότυπος μόνο Addison είναι μια σημαντική πάθηση.
Από τους άνδρες ασθενείς με νόσο Addison, το 25% μπορεί να έχει το βιοχημικό
ελάττωμα της ALD. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς έχουν άθικτο νευρολογικό
σύστημα, ενώ άλλοι έχουν ανεπαίσθητα νευρολογικά σημεία. Πολλοί αποκτούν αδρενομυελονευροπάθεια
στην ενήλικη ζωή.
|
Οξέα Σημάδια
& Συμπτώματα Κρίσης Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας |
Χρόνια Σημεία
& Συμπτώματα Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας |
|
Έμετος/Ναυτία/Κοιλιακοί
Πόνοι |
Υπερμελάγχρωση
(συχνά παρατηρείται στα γεννητικά όργανα, τις θηλές, τις παλάμες και τα
πέλματα, τα ούλα, την οπίσθια έλικα του αυτιού και τις ουλές) |
|
Χαμηλή
Αρτηριακή Πίεση (Υπόταση) |
Κόπωση |
|
Χαμηλό
Σάκχαρο Αίματος (Υπογλυκαιμία) |
Μειωμένη
Όρεξη |
|
Αφυδάτωση |
Απώλεια
Βάρους ή Έλλειψη Αύξησης Βάρους |
|
Ζάλη/Απώλεια
Συνείδησης |
Διαλείπων
Κοιλιακός Πόνος/Ναυτία |
|
Αλλαγή στην Νοητική
Κατάσταση/Παραλήρημα |
Απώλεια/Έλλειψη
Ηβικής Τρίχας και Τρίχας στις Μασχάλες |
Ο όρος ασυμπτωματική ALD εφαρμόζεται σε άτομα που
έχουν το βιοχημικό ελάττωμα της ALD αλλά δεν εμφανίζουν νευρολογικές ή
ενδοκρινικές διαταραχές. Σχεδόν όλα τα άτομα με το γονιδιακό ελάττωμα τελικά εμφανίζουν νευρολογικά συμπτώματα.
Στα θήλεα διακρίνονται 4 φαινότυποι: ι) Ασυμπτωματικός ιι) ΑΜΝ (θυμίζει την ΑΜΝ των αρρένων , με πιό όψιμη έναρξη & βραδύτερη εξέλιξη) ιιι) Εγκεφαλική Συμμετοχή (σπάνια, σε θήλεα με Χ-απενεργοποίηση) ιν) Νόσος Addison (σπάνια, δεν προηγείται ΑΜΝ)
Περίπου το 50% των γυναικών ετερόζυγων αποκτούν ένα σύνδρομο που μοιάζει
με αδρενομυελονευροπάθεια αλλά είναι ηπιότερο και με όψιμη έναρξη. Η
επινεφριδιακή ανεπάρκεια και η εγκεφαλική νόσος είναι σπάνιες.
Περιπτώσεις τυπικής ALD έχουν εμφανιστεί σε συγγενείς
ατόμων με αδρενομυελονευροπάθεια. Ένα από τα πιο δύσκολα προβλήματα στη
διαχείριση της ALD είναι η κοινή παρατήρηση ότι τα προσβεβλημένα άτομα στην
ίδια οικογένεια μπορεί να έχουν αρκετά διαφορετικές κλινικές πορείες. Για
παράδειγμα, σε μια οικογένεια, ένα προσβεβλημένο αγόρι μπορεί να έχει σοβαρή
κλασική ALD που κορυφώνεται με θάνατο μέχρι την ηλικία των 10 ετών, και ένας άλλος
αδελφός θα έχει την όψιμη έναρξη αδρενομυελονευροπάθειας.
Εργαστηριακά και Ακτινογραφικά Ευρήματα
Το πιο συγκεκριμένο και σημαντικό εργαστηριακό εύρημα είναι
η επίδειξη παθολογικά υψηλών επιπέδων VLCFA σε πλάσμα, ερυθρά
αιμοσφαίρια ή καλλιεργημένους δερματικούς ινοβλάστες. Θετικά αποτελέσματα
λαμβάνονται σε όλους τους άνδρες ασθενείς με ALD και σε περίπου το 85% των
γυναικών φορέων ALD. Η ανάλυση μεταλλάξεων είναι η πιο αξιόπιστη μέθοδος
για την αναγνώριση φορέων. Η απλή εύρεση μιας παραλλαγής στο ABCD1 δεν επαρκεί
για τη διάγνωση της ALD. Πρέπει να αποδειχθεί ότι συνοδεύεται με αυξημένα
επίπεδα VLCFA.
Νευροαπεικόνιση
Οι ασθενείς με ALD στην παιδική ηλικία ή στην εφηβεία έχουν
χαρακτηριστικές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας στην μαγνητική τομογραφία.
Στο 80% των ασθενών οι αλλοιώσεις είναι συμμετρικές
και περιλαμβάνουν το σπληνίο του μεσολόβιου και την περικοιλιακή
λευκή ουσία στους οπίσθιους βρεγματικούς και ινιακούς λοβούς.
Πολλοί θα εμφανίσουν μια γιρλάντα από ενίσχυση αντίθεσης δίπλα
και πρόσθια
στις οπίσθιες
υποπυκνές
αλλοιώσεις. Αυτή η ζώνη αντιστοιχεί στις ζώνες έντονης περιαγγειακής
λεμφοκυτταρικής διήθησης όπου διασπάται ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός.
Στο 10-15% των ασθενών, οι αρχικές βλάβες είναι μετωπιαίες.
Ετερόπλευρες βλάβες που προκαλούν μαζική επίδραση υποδηλώνοντας
όγκο στον εγκέφαλο μπορεί να εμφανιστούν σπάνια.
Η μαγνητική τομογραφία παρέχει μια σαφέστερη
οριοθέτηση της φυσιολογικής και της παθολογικής λευκής ουσίας από την αξονική
τομογραφία και είναι η προτιμώμενη απεικονιστική μέθοδος.
Διαταραγμένη Λειτουργία Επινεφριδίων
Περισσότερο από το 85% των ασθενών με παιδική μορφή ALD
έχουν αυξημένα επίπεδα ACTH στο πλάσμα και υποφυσιολογική αύξηση των επιπέδων
κορτιζόλης στο πλάσμα μετά από ενδοφλέβια ένεση 250 µg ACTH (Cortrosyn).
Διάγνωση
Η διάγνωση ασυμπτωματικών αρρένων έχει καταστεί διαθέσιμη μέσω του
νεογνικού ελέγχου που έχει προστεθεί στο συνιστώμενο ενιαίο πάνελ ελέγχου. Μετά
τη διάγνωση, θα πρέπει να παρέχονται επιβεβαιωτικές εξετάσεις, γονιδιακός έλεγχος και γενετική
συμβουλευτική.
Στη συνέχεια, οι άρρενες εντάσσονται σε πρόγραμμα επιτήρησης
για επινεφριδιακή ανεπάρκεια και έγκαιρη ανίχνευση πιθανής
εγκεφαλικής νόσου.
Τα θήλεα που
εντοπίζονται μέσω αυτών των προγραμμάτων θα πρέπει επίσης να υποβάλλονται σε
επιβεβαιωτικές εξετάσεις, γενετική συμβουλευτική για την οικογένεια και έλεγχο
άλλων ανδρών που διατρέχουν κίνδυνο. Τα θήλεα γενικά δεν χρειάζονται καμία άλλη
παρακολούθηση στην παιδική ηλικία.
Διαφορική Διάγνωση
Οι πρώιμες εκδηλώσεις της παιδικής εγκεφαλικής ALD είναι δύσκολο να διακριθούν
από τις πιο συχνές διαταραχές ελλειμματικής προσοχής ή τις μαθησιακές
δυσκολίες των παιδιών σχολικής ηλικίας. Η ταχεία εξέλιξη, τα σημάδια άνοιας
ή η δυσκολία στην ακουστική διάκριση υποδηλώνουν ALD. Ακόμα και σε πρώιμα στάδια,
η νευροαπεικόνιση δείχνει μη φυσιολογικές αλλαγές. Άλλες
λευκοδυστροφίες ή σκλήρυνση κατά πλάκας μπορεί μερικές φορές να μιμούνται αυτά
τα ακτινογραφικά ευρήματα, αν και η πρώιμη ALD έχει μεγαλύτερη προτίμηση για το
οπίσθιο τμήμα του εγκεφάλου. Η οριστική διάγνωση εξαρτάται από την επίδειξη
περίσσειας VLCFA, η
οποία εμφανίζεται μόνο στην ALD
και στις άλλες υπεροξεισωματικές διαταραχές.
Οι εγκεφαλικές μορφές της ALD, ειδικά αν είναι ασύμμετρες,
μπορεί να διαγνωστούν λανθασμένα ως γλοιώματα ή άλλες μαζικές
αλλοιώσεις. Τα άτομα έχουν υποβληθεί σε βιοψία εγκεφάλου και σπάνια σε
άλλες θεραπείες πριν γίνει η σωστή διάγνωση. Η μέτρηση των VLCFA στο πλάσμα είναι η πιο αξιόπιστη
διαφοροποιητική εξέταση.
Η εγκεφαλική ALD σε εφήβους ή ενήλικες μπορεί να συγχέεται με ψυχιατρικές
διαταραχές, διαταραχές άνοιας, σκλήρυνση κατά πλάκας ή επιληψία.
Η πρώτη ένδειξη για τη διάγνωση της ALD μπορεί να είναι η επίδειξη χαρακτηριστικών αλλοιώσεων της
λευκής ουσίας με νευροαπεικόνιση. Οι δοκιμασίες VLCFA είναι επιβεβαιωτικές.
Η ALD δεν μπορεί να διακριθεί κλινικά από άλλες μορφές νόσου Addison.
Συνιστάται η διεξαγωγή δοκιμασιών των επιπέδων VLCFA σε όλους τους άνδρες
ασθενείς με νόσο Addison.
Οι ασθενείς με ALD
συνήθως δεν έχουν αντισώματα στον επινεφριδιακό ιστό στο πλάσμα τους
Παρακολούθηση
Α. Πώς πρέπει να παρακολουθούνται οι άρρενες με ALD για
την ανάπτυξη επινεφριδιακής ανεπάρκειας;
Επειδή δεν υπάρχει γνωστός τρόπος να προβλεφθεί με ακρίβεια
πότε θα αναπτυχθεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε αγόρια με ALD, οι συστάσεις
είναι να ξεκινά ο έλεγχος λίγο μετά την επιβεβαίωση της διάγνωσης και να
παρακολουθείται :
ι) κάθε 3-4 μήνες για τα πρώτα δύο χρόνια ζωής και
ιι) κάθε 4-6 μήνες στη συνέχεια.
Ο έλεγχος συνήθως περιλαμβάνει τη μέτρηση της
κορτιζόλης (του γλυκοκορτικοειδούς που παράγεται από τα επινεφρίδια) και της
ACTH (της ορμόνης που διεγείρει την παραγωγή κορτιζόλης). Μερικές φορές ο
ενδοκρινολόγος θα συστήσει επίσης μια δοκιμασία διέγερσης κοσυντροπίνης
(συνθετικής ACTH) για να βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση της ικανότητας των
επινεφριδίων να ανταποκρίνονται στο στρες. Η δραστικότητα της ρενίνης στο
πλάσμα και οι ηλεκτρολύτες είναι οι εξετάσεις διαλογής για την
ανεπάρκεια αλατοκορτικοειδών. Επειδή αυτό συμβαίνει λιγότερο συχνά στην
ALD, ο έλεγχος συνιστάται συνήθως :
ι) κάθε 6 μήνες κατά τη βρεφική ηλικία και
ιι) κάθε 6-12 μήνες στη συνέχεια
ιιι) ή νωρίτερα εάν παρατηρηθούν συμπτώματα λαχτάρας για
αλάτι σε μεγαλύτερα παιδιά.
Β. Η αναφερόμενη συχνότητα εμφάνισης επινεφριδιακής
ανεπάρκειας σε θήλεα με ALD είναι μικρότερη από 1% και δεν
συνιστάται η τακτική παρακολούθηση για δυσλειτουργία των επινεφριδίων (αλλά εάν
ένα θήλυ έχει σημεία ή συμπτώματα επινεφριδιακής ανεπάρκειας, θα πρέπει να
ελέγχεται).
|
Συστάσεις
παρακολούθησης με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου |
||
|
Ηλικία |
Συχνότητα
μαγνητικής τομογραφίας |
Συνιστάται
χορήγηση σκιαγραφικού;* |
|
1 – 1,5 ετών |
Μία φορά |
Όχι |
|
2 – 2,5 ετών |
Μία φορά |
Όχι |
|
3 – 12 ετών |
Κάθε 6 μήνες |
Ναι, εκτός
εάν είναι διαθέσιμη η ανάγνωση σε πραγματικό χρόνο |
|
12+ ετών |
Ετήσια |
Θετική βλάβη;
Ναι Αρνητική
βλάβη; Όχι |
|
*Εάν, οποιαδήποτε στιγμή εμφανιστεί μια
βλάβη, θα πρέπει να επαναληφθεί μια επαναληπτική μαγνητική τομογραφία με
σκιαγραφικό 3 μήνες αργότερα |
||
Επιπλοκές
Μια επιπλοκή που μπορεί να αποφευχθεί είναι η εμφάνιση επινεφριδιακής
ανεπάρκειας. Τα πιο δύσκολα νευρολογικά προβλήματα είναι αυτά που
σχετίζονται με την κατάκλιση, τις συσπάσεις, το κώμα και
τις διαταραχές κατάποσης. Άλλες επιπλοκές περιλαμβάνουν διαταραχές
συμπεριφοράς και τραυματισμούς που σχετίζονται με ελαττώματα χωρικού
προσανατολισμού, μειωμένη όραση και ακοή και επιληπτικές κρίσεις.
Θεραπεία
Η υποκατάσταση με κορτικοστεροειδή για την
επινεφριδιακή ανεπάρκεια ή την υπολειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων είναι
αποτελεσματική. Μπορεί να είναι σωτήρια και μπορεί να αυξήσει τη γενική δύναμη και
την ευεξία, αλλά δεν μεταβάλλει την πορεία της
νευρολογικής αναπηρίας.
Μεταμόσχευση μυελού των οστών
Η μεταμόσχευση μυελού των οστών (BMT) ή η θεραπεία με
αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα ωφελεί ασθενείς που εμφανίζουν πρώιμα σημάδια
φλεγμονώδους απομυελίνωσης χαρακτηριστικό της ταχέως εξελισσόμενης νευρολογικής
αναπηρίας σε αγόρια και εφήβους με φαινότυπο ALD στον εγκέφαλο. Η BMT ενέχει
κίνδυνο και οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται και να επιλέγονται με προσοχή.
Ο μηχανισμός του ευεργετικού αποτελέσματος δεν είναι πλήρως κατανοητός. Τα
κύτταρα που προέρχονται από τον μυελό των οστών εκφράζουν ALDP, την πρωτεΐνη
που είναι ανεπάρκής στην ALD. Περίπου το 50% των μικρογλοιακών κυττάρων του
εγκεφάλου προέρχονται από τον μυελό των οστών. Το ευνοϊκό αποτέλεσμα μπορεί να
προκληθεί από τροποποίηση της φλεγμονώδους απόκρισης του εγκεφάλου. Η
παρακολούθηση αγοριών και εφήβων που είχαν πρώιμη εγκεφαλική εμπλοκή έχει
δείξει σταθεροποίηση.
Από την άλλη πλευρά, η BMT δεν αναστέλλει την πορεία σε
όσους είχαν ήδη σοβαρή εγκεφαλική εμπλοκή και μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη
της νόσου υπό αυτές τις συνθήκες. Η βαθμολογία ALD MRI και η χρήση μετρήσεων
απόδοσης σε τεστ IQ έχουν δείξει κάποια προγνωστική ικανότητα για
αγόρια που είναι πιθανό να ωφεληθούν από αυτή τη διαδικασία.
Η μεταμόσχευση δεν
συνιστάται σε ασθενείς με IQ απόδοσης σημαντικά <80. Δυστυχώς, σε
περισσότερους από τους μισούς ασθενείς που διαγιγνώσκονται λόγω νευρολογικών συμπτωμάτων,
η ασθένεια είναι τόσο προχωρημένη κατά τη διάγνωση που δεν είναι υποψήφιοι για μεταμόσχευση.
Η πιθανότητα της BMT
είναι πιο σημαντική σε νευρολογικά ασυμπτωματικούς ή ελαφρά εμπλεκόμενους
ασθενείς.
Ο έλεγχος συγγενών υψηλού κινδύνου συμπτωματικών ασθενών εντοπίζει
αυτούς τους ασθενείς πιο συχνά.
Ο έλεγχος με μέτρηση των επιπέδων VLCFA στο πλάσμα σε
ασθενείς με νόσο Addison μπορεί επίσης να εντοπίσει υποψηφίους για BMT.
Λόγω του κινδύνου (θνησιμότητα 10-20%) και επειδή έως και
50% των μη θεραπευμένων ασθενών με ALD δεν αναπτύσσουν φλεγμονώδη απομυελίνωση
εγκεφάλου, η μεταμόσχευση δεν
συνιστάται σε ασθενείς που δεν εμφανίζουν εμφανή εγκεφαλική εμπλοκή στην
μαγνητική τομογραφία. Η μαγνητική τομογραφία είναι επίσης καθοριστικής σημασίας
για την κρίσιμη απόφαση για το εάν πρέπει να πραγματοποιηθεί μεταμόσχευση. Οι ανωμαλίες στην μαγνητική τομογραφία προηγούνται
κλινικά εμφανών νευρολογικών ή νευροψυχολογικών ανωμαλιών. Η
μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου θα πρέπει να διενεργείται σε διαστήματα 6
μηνών σε νευρολογικά ασυμπτωματικά αγόρια και εφήβους ηλικίας 3-15 ετών.
Εάν η μαγνητική τομογραφία είναι φυσιολογική, η μυελογενής οστική μεταμόσχευση
(BMT) δεν ενδείκνυται. Εάν αναπτυχθούν ανωμαλίες στην μαγνητική τομογραφία
εγκεφάλου, το αγόρι θα πρέπει να αξιολογηθεί από ένα κέντρο εξοικειωμένο με τις
μεταμοσχεύσεις για ALD. Αυτό θα πρέπει να περιλαμβάνει μαγνητική τομογραφία,
νευρολογικές και νευροψυχολογικές αξιολογήσεις. Δεν είναι γνωστό εάν η BMT έχει
ευνοϊκή επίδραση στη μη φλεγμονώδη εμπλοκή του νωτιαίου μυελού σε ενήλικες με
τον φαινότυπο της αδρενομυελονευροπάθειας.
Θεραπεία με Έλαιο Lorenzo
Το έλαιο Lorenzo (μείγμα 4:1 τριελαϊκού γλυκερυλίου και
τριερουκικού γλυκερυλίου) σε συνδυασμό με ένα διατροφικό σχήμα έχει διερευνηθεί
για την πρόληψη της ανάπτυξης διαφόρων πτυχών της ALD. Το μείγμα μειώνει τα επίπεδα VLCFA στο πλάσμα, αλλά παρά
τον αρχικό ενθουσιασμό, οι κλινικές δοκιμές ήταν αμφιλεγόμενες. Το έλαιο
Lorenzo δεν έχει αποδειχθεί ότι μεταβάλλει την εξέλιξη της νόσου σε άνδρες με
εγκεφαλική νόσο. Το αν αυτό ή κάποιος άλλος παράγοντας που μειώνει τα επίπεδα
VLCFA έχει τροποποιητικές επιδράσεις στη νόσο είναι ακόμη αβέβαιο.
Υποστηρικτική Θεραπεία
Οι προοδευτικές συμπεριφορικές και νευρολογικές διαταραχές που σχετίζονται με την παιδική μορφή της ALD είναι εξαιρετικά δύσκολες για την οικογένεια. Οι ασθενείς με ALD απαιτούν τη δημιουργία ενός ολοκληρωμένου προγράμματος διαχείρισης και συνεργασίας μεταξύ της οικογένειας, του γιατρού, του νοσηλευτικού προσωπικού, των σχολικών αρχών και των συμβούλων. Επιπλέον, οι ομάδες υποστήριξης γονέων (π.χ., United Leukodystrophy Foundation) είναι συχνά χρήσιμες. Ανάλογα με τον ρυθμό εξέλιξης της νόσου, οι ειδικές ανάγκες μπορεί να κυμαίνονται από σχετικά χαμηλού επιπέδου υπηρεσίες πόρων στο πλαίσιο ενός κανονικού σχολικού προγράμματος έως προγράμματα διδασκαλίας στο σπίτι και στο νοσοκομείο για παιδιά που δεν μετακινούνται.
Οι προκλήσεις διαχείρισης ποικίλλουν ανάλογα με το στάδιο
της νόσου. Τα πρώιμα στάδια χαρακτηρίζονται από ανεπαίσθητες αλλαγές στο
συναίσθημα, τη συμπεριφορά και το εύρος προσοχής.
Η συμβουλευτική και η επικοινωνία με τις σχολικές αρχές
είναι πρωταρχικής σημασίας.
Οι αλλαγές στον κύκλο ύπνου-αφύπνισης μπορούν να
ωφεληθούν από τη συνετή χρήση νυχτερινών φαρμάκων για ύπνο.
Καθώς η λευκοδυστροφία εξελίσσεται, η ρύθμιση του μυϊκού
τόνου και η υποστήριξη της λειτουργίας των προμηκικών μυών αποτελούν σημαντικές
ανησυχίες. Η βακλοφαίνη σε σταδιακά αυξανόμενες δόσεις (5 mg δύο
φορές την ημέρα έως 25 mg 4 φορές την ημέρα) είναι ένας αποτελεσματικός
φαρμακολογικός παράγοντας για τη θεραπεία οξέων επεισοδιακών επώδυνων μυϊκών
σπασμών.
Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν και άλλοι παράγοντες,
με προσοχή στην παρακολούθηση της εμφάνισης παρενεργειών και αλληλεπιδράσεων
φαρμάκων. Καθώς η λευκοδυστροφία εξελίσσεται, ο έλεγχος των προμηκικών μυών
χάνεται. Αν και αρχικά αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί αλλάζοντας τη διατροφή σε
μαλακές και πουρέ τροφές, οι περισσότεροι ασθενείς τελικά χρειάζονται γαστροστομία.
Τουλάχιστον το 30% των ασθενών έχουν εστιακές ή
γενικευμένες κρίσεις που συνήθως ανταποκρίνονται άμεσα στα τυπικά
αντισπασμωδικά φάρμακα.
Γενετική Συμβουλευτική και Πρόληψη
Η γενετική συμβουλευτική και η κατάλληλη παρακολούθηση είναι
ζωτικής σημασίας.
Ο εκτεταμένος οικογενειακός έλεγχος θα πρέπει να προσφέρεται
σε όλους τους συγγενείς υψηλού κινδύνου συμπτωματικών ασθενών. Ένα
πρόγραμμα οδήγησε στην αναγνώριση >250 ασυμπτωματικών προσβεβλημένων ανδρών
και 1.200 γυναικών ετερόζυγων για ALD. Η δοκιμασία πλάσματος επιτρέπει
την αξιόπιστη αναγνώριση των προσβεβλημένων ανδρών στους οποίους τα επίπεδα
VLCFA στο πλάσμα είναι αυξημένα ήδη από την ημέρα γέννησης.
Η αναγνώριση των ασυμπτωματικών ανδρών επιτρέπει την
έναρξη θεραπείας υποκατάστασης με στεροειδή όταν είναι απαραίτητο και αποτρέπει
την επινεφριδιακή κρίση, η οποία μπορεί να είναι θανατηφόρα.
Η παρακολούθηση της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου
επιτρέπει επίσης την αναγνώριση ασθενών που είναι υποψήφιοι για BMT σε ένα στάδιο
όπου αυτή η διαδικασία έχει τις μεγαλύτερες πιθανότητες επιτυχίας.
Η δοκιμασία VLCFA πλάσματος συνιστάται σε όλους
τους άνδρες ασθενείς με νόσο Addison. Η ALD έχει αποδειχθεί ότι είναι η
αιτία της επινεφριδιακής ανεπάρκειας σε >25% των αγοριών με νόσο Addison
άγνωστης αιτίας. Η αναγνώριση των γυναικών ετερόζυγων για ALD είναι πιο δύσκολη
από αυτή των προσβεβλημένων ανδρών. Τα επίπεδα VLCFA στο πλάσμα είναι
φυσιολογικά στο 15-20% των ετερόζυγων γυναικών και η μη παρατήρηση αυτού έχει
οδηγήσει σε σοβαρά λάθη στη γενετική συμβουλευτική.
Η ανάλυση DNA επιτρέπει την ακριβή ταυτοποίηση των
φορέων, υπό την προϋπόθεση ότι η μετάλλαξη έχει οριστεί σε ένα μέλος της
οικογένειας και αυτή είναι η διαδικασία που συνιστάται για την ταυτοποίηση
των ετερόζυγων γυναικών.
Η προγεννητική διάγνωση των προσβεβλημένων αρρένων
εμβρύων μπορεί να επιτευχθεί με τον προσδιορισμό της γνωστής μετάλλαξης
ή με τη μέτρηση των επιπέδων VLCFA σε καλλιεργημένα αμνιοκύτταρα ή
κύτταρα χοριακής λάχνης.
Κάθε φορά που εντοπίζεται ένας νέος ασθενής με ALD, θα πρέπει να δημιουργείται ένα λεπτομερές γενεαλογικό δέντρο και να καταβάλλονται προσπάθειες για την ταυτοποίηση όλων των γυναικών φορέων υψηλού κινδύνου και των προσβεβλημένων ανδρών. Αυτές οι έρευνες θα πρέπει να συνοδεύονται από προσεκτική και συμπονετική προσοχή σε κοινωνικά, συναισθηματικά και ηθικά ζητήματα κατά τη διάρκεια της συμβουλευτικής
