ΚΕΝΟΤΟΠΙΩΔΗ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

Πρόκειται για λεμφοκύτταρα, τα οποία παρουσιάζουν κενοτόπια στο κυτταρόπλασμά τους και η παρουσία τους κατά η μικροσκόπηση είναι χαρακτηριστική για ένα από τα παρακάτω νοσήματα:



1. Ασπαρτυλ-Γλυκοζαμινουρία

2. Φουκοσίδωση

3. α-Μαννοσίδωση

4. Σιαλίδωση Ι

5. Σιαλίδωση ΙΙ

6. Βλεννολιπίδωση II (I-Cell Disease)

7. Βλεννολιπίδωση III (pseudo-Hurler)

8. Γαλακτοσιαλίδωση

9. Νόσος Niemann-Pick τύπου II

10. Νόσος Wolman

11. Κηροειδής Λιποφουσκίνωση (Santavuori-Hantia , Jansky-Bielschowsky)

12. Νόσος Pompe

13. Νόσος Salla

14. GM1 Γαγγλιοσίδωση

Πάνος Πουλόπουλος

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

Η Οξειδωτική Φωσφορυλίωση (Ο.Φ.) δηλαδή η σύνθεση του ATP από την αναπνευστική αλυσίδα, αποτελεί ένα μοναδικό μεταβολικό γεγονός, το οποίο τροφοδοτεί τα περισσότερα όργανα και ιστούς με ενέργεια. Η μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα καταλύει την οξείδωση των ενεργειακών μορίων από το οξυγόνο και την ενεργειακή μεταφορά στο ATP μέσω πέντε συμπλεγμάτων (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV, V), τα οποία βρίσκονται τοποθετημένα στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η απελευθερούμενη ενέργεια από αυτές τις αντιδράσεις μετατρέπεται σε μια διαμεμβρανική ροή πρωτονίων. Τα πρωτόνια μεταφέρονται μέσω των συμπλεγμάτων I, III & IV της αναπνευστικής αλύσου, δημιουργώντας μια διαφορά δυναμικού. Το σύμπλεγμα V επιτρέπει στα πρωτόνια να επιστρέψουν στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων, ενώ χρησιμοποιεί την απελευθερούμενη ενέργεια προκειμένου να συνθέσει ATP. Τρία μόρια ATP δημιουργούνται για κάθε ένα μόριο NADH που οξειδώνεται
Εφόσον η αναπνευστική αλυσίδα μεταφέρει NADH στο οξυγόνο, μια διαταραχή της Ο.Φ. θα έπρεπε να καταλήγει:
1. σε αύξηση των αναγωγικών ουσιών στο κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια και      
2. στη λειτουργική διαταραχή του κύκλου του κιτρικού οξέος , λόγω της περίσσειας NADH και της έλλειψης NAD.
Έτσι στο αίμα αυτών των ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των κετονικών σωμάτων, της αναλογίας γαλακτικού οξέος/πυροσταφυλικού οξέος και μια παράδοξη υπερκετοναιμία μετά το φαγητό, παρόλο που θα περίμενε κάποιος το αντίθετο αποτέλεσμα λόγω της απελευθέρωσης της ινσουλίνης

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

ΚΝΣ- κορμική υποτονία, φτωχός έλεγχος κεφαλής, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νοητική καθυστέρηση, συμμετοχή των εγκεφαλικών νεύρων, σπαστικότητα άκρων, περιφερική νευροπάθεια, παρεγκεφαλιδική αταξία, υποξία νέκρωση εγκεφαλικού στελέχους, λευκοδυστροφία, πολιοδυστροφία, μυόκλωνος, γενικευμένοι σπασμοί, ημικρανία, εγκεφαλικά επεισόδια δίκην «εγκεφαλικού», υποτροπιάζουσα άπνοια, λήθαργος, πνιγμός.

ΜΑΖΑ ΣΩΜΑΤΟΣ- διαταραχές ανάπτυξης μετά τη γέννηση, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης

ΜΥΕΣ- μυϊκή αδυναμία, μυαλγίες, μυοπάθεια, μυϊκή δυσκαμψία, δυσανεξία άσκησης, υποτροπιάζουσα μυοσφαιρινουρία

ΗΠΑΡ- εξελισσόμενη διόγκωση ήπατος, ηπατοκυτταρική δυσλειτουργία, ηπατική ανεπάρκεια (επαγόμενη από το βαλπροικό)

ΚΑΡΔΙΑ- καρδιομυοπάθεια (υπερτροφική>>>διατατική), πλήρης σκελικός αποκλεισμός, ενδοκοιλιακός αποκλεισμός αγωγής, δεξιός σκελικός αποκλεισμός

ΝΕΦΡΟΙ- εγγύς σωληναριοπάθεια (σύνδρομο De Toni-Debre-Fanconi), διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα (μιμείται τη νεφρονόφθιση), νεφρωσικό σύνδρομο, νεφρική ανεπάρκεια, αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο

ΓΕΣ- χρόνια διάρροια, ατροφία λαχνών, υποτροπιάζοντες έμετοι, ανορεξία, χρόνια εντερική ψευδοαπόφραξη, δυσλειτουργία εξωκρινούς μοίρας παγκρέατος, δωδεκαδακτυλική ατρησία, failure to thrive

ΜΥΕΛΟΣ ΟΣΤΩΝ- αναιμία (με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες), ουδετεροπενία (με κενοτόπια), θρομβοπενία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, δυσερυθροποίηση

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ- χαμηλό ανάστημα, καθυστερημένη οστική ηλικία, ανεπάρκεια IGF1(GH-ανεξάρτητη), υποτροπιάζουσα υπογλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης (μη- ή ινσουλινοεξαρτώμενος), υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυροειδισμός, ανεπάρκεια της ACTH, κρυψορχία

ΩΤΑ- διαταραχή ακοής, νευροαισθητήρια κώφωση, ωτοτοξικότητα (επαγόμενη από αμινογλυκοσίδες)

ΟΦΘΑΛΜΟΙ- βλεφαρόπτωση, διπλωπία, εξελισσόμενη εξωτερική οφθαλμοπληγία (PEO), περιορισμός στις κινήσεις των ματιών (προς όλες τις κατευθύνσεις, ιδιαίτερα προς επάνω), καταρράκτης, θολώσεις επιπεφυκότα, ατροφία οπτικού νεύρου, εκφυλιστική αμφιβληστροειδοπάθεια (χρωστικής)

ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΚΡΑΝΙΟΥ/ΑΚΡΩΝ- μικροκεφαλία, στρογγυλό πρόσωπο, υψηλό μέτωπο, χαμηλό φίλτρο (η κάθετη αύλακα κατά το μέσο του άνω χείλους), χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, βραχύς λαιμός, βραχέα άκρα, υποπλαστικά νύχια, υποπλασία μέσων/άπω φαλάγγων, συνδρομή VACTERL

ΔΕΡΜΑ- λιπώδης διήθηση του δέρματος, στικτή μελάγχρωση (στις εκτεθειμένες στο φως περιοχές), τριχοθειοδυστροφία, ξηρά-παχιά-εύθραυστα μαλλιά, παλαμο-πελματιαία κερατοδερμία

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ- κετοξέωση, μεταβολική οξέωση, υπογλυκαιμία, αύξηση γαλακτικού οξέος πλάσματος (υπέρ α-αλανιναιμία), υπερμεθειονιναιμία, υποκιτρουλλιναιμία

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

Οι συχνότερες συνδρομικές μορφές της ανεπάρκειας της αναπνευστικής αλύσου είναι:

ΕΞΕΛΙΣΣΟΜΕΝΗ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΠΟΛΙΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ ALPERS

Τα παιδιά παρουσιάζουν μυοκλονική επιληψία, με σταδιακή συμμετοχή της φαιάς ουσίας και όψιμη έναρξη της ηπατικής συμμετοχής, συνήθως επαγόμενη από τη λήψη βαλπροικού. Παρατηρείται ηπατική διόγκωση, με ήπιου βαθμού κυτταρόλυσης και στεάτωσης, ενώ τα παιδιά καταλήγουν λίγο μετά. Το γαλακτικό οξύ του πλάσματος και του ΕΝΥ είναι φυσιολογικό, ενώ η έκφραση της ενζυμικής ανεπάρκειας περιορίζεται στο ήπαρ. Λόγω της άσχημης πρόγνωσης & του αναμενόμενου υποτροπιάζοντος κινδύνου, τα παιδιά με ανεξήγητη μυοκλονική επιληψία της πρώιμης βρεφικής ηλικίας, θα πρέπει να ελέγχονται με βιοψία ήπατος για πιθανή ενζυμική ανεπάρκεια της αναπνευστικής αλύσου

ΣΥΝΔΡΟΜΟ BARTH

Φυλοσύνδετη διατατική καρδιομυοπάθεια, κυκλική ουδετεροπενία, σκελετική μυοπάθεια και ανώμαλα μιτοχόνδρια (χρωμόσωμα Χq28, μεταλλάξεις του γονιδίου της tafazzin)

ΑΤΑΞΙΑ FRIEDREICH (FRDA)

Αυτοσωματικά υπολειπόμενη εκφυλιστική νόσος χαρακτηριζόμενη από παρεγκεφαλιδική αταξία, με σταδιακή συμμετοχή αταξίας βάδισης & άκρων, δυσαρθρίας, έλλειψης τενόντιων αντανακλαστικών, πυραμιδικής αδυναμίας κάτω άκρων και υπερτροφικής καρδιομυοπάθειας (χρωμόσωμα 9q13, επαναλαμβανόμενη έκφραση της τριπλέτας GAA του γονιδίου της frataxin)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΠΑΣΤΙΚΗ ΠΑΡΑΠΛΗΓΙΑ

Σταδιακά εξελισσόμενη αδυναμία και σπαστικότητα των κάτω άκρων (χρωμόσωμα 16q24.3, μεταλλάξεις του γoνιδίου της paraplegin)

ΣΥΝΔΡΟΜΟ KEARNS-SAYRE

Πολυσυστηματικό νόσημα χαρακτηριζόμενο από τη σταθερή έκφραση της σταθερής τριάδας συμπτωμάτων: ι) έναρξη πριν την ηλικία των 20 ετών ιι) εξελισσόμενη εξωτερική οφθαλμοπληγία (PEO) ιιι) εκφυλιστική αμφιβληστροειδοπάθεια (χρωστικής) ΣΥΝ κάποιο από τα παρακάτω: πλήρης σκελικός αποκλεισμός, πρωτεΐνη ΕΝΥ>100mg/dl και παρεγκεφαλιδική αταξία

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΠΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ LEBER (LHON)

Ταχεία αμφοτερόπλευρη απώλεια της κεντρικής όρασης (μέση ηλικία 20-24 έτη) με συνοδό καρδιακή δυσρυθμία

ΥΠΟΞΕΙΑ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ LEIGH

Υποτροπιάζουσες προσβολές ψυχοκινητικής παλινδρόμησης με πυραμιδικά και εξωπυραμιδικά συμπτώματα, λευκοδυστροφία και δυσλειτουργία του εγκεφαλικού στελέχους

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ & ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ ΔΙΚΗΝ «ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ» (MELAS)

Έναρξη στην παιδική ηλικία με διαλείπουσα ημικρανία, έμετο, εγγύς αδυναμία άκρων, υποτροπιάζοντα νευρολογικά ελλείματα που θυμίζουν εγκεφαλικό επεισόδιο (ημιπάρεση, φλοιική τύφλωση, ημιανοψία), γαλακτική οξέωση και περιστασιακά στη βιοψία μυός ragged red ίνες. Η CTεγκεφάλου δείχνει χαμηλής έντασης περιοχές στη φαιά και στη λευκή ουσία, ευρήματα που δεν αντιστοιχούν όμως στην κλινική συμπτωματολογία

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ, ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ, ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗ & ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (MNGIE)

Αυτοσωματικά υπολειπόμενο νόσημα το οποίο εμφανίζεται ως διαλείπουσα διάρροια και εντερική ψευδοαπόφραξη

ΣΥΝΔΡΟΜΟ MOHR-TRANEBJAERG (DFN1)

Κώφωση, φλοιική τύφλωση, δυστονία, κατάγματα και νοητική ανεπάρκεια (χρωμόσωμα Xq22, μεταλλάξεις του γονιδίου της DDP)

ΜΥΟΚΛΟΝΙΚΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΜΕ RAGGED RED ΙΝΕΣ(MERFF)
Εγκεφαλομυοπάθεια με μυόκλωνο, αταξία, απώλεια ακοής, μυϊκή αδυναμία και γενικευμένοι σπασμοί

ΝΕΥΡΟΓΕΝΗΣ ΜΥΙΚΗ ΑΔΥΝΑΜΙΑ, ΑΤΑΞΙΑ, ΜΕΛΑΓΧΡΩΣΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ (NARP)

Αισθητική νευροπάθεια, σπασμοί, νοητική στέρηση

ΣΥΝΔΡΟΜΟ PEARSON

Ανθεκτική σιδηροβλαστική αναιμία (μακροκυτταρική), ουδετεροπενία, θρομβοπενία, κενοτόπια στους μυελικούς προγόνους και δυσλειτουργία της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος. Η μεταγγιζοεξαρτώμενη αναιμία εμφανίζεται πριν τη συμπλήρωση του 1ου έτους ζωής και τα 2/3 των ασθενών καταλήγουν πριν τα 3 έτη ζωής. Όσοι επιβιώσουν ανακάμπτουν από τη μυελοδυσπλασία χωρίς βοήθεια, αλλά συνήθως εμφανίζουν σύνδρομο Kearns-Sayre

ΕΞΕΛΙΣΣΟΜΕΝΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΟΦΘΑΛΜΟΠΛΗΓΙΑ (PEO)

Εξελισσόμενη μυϊκή αδυναμία και εξωτερική οφθαλμοπληγία, αταξία, επεισοδιακό κώμα με κετοξέωση και πρώιμος θάνατος

ΣΥΝΔΡΟΜΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΝΕΥΡΟΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΑΚΟΗΣ (μεταλλάξεις του tRNA)

Ο Σ.Δ. & η κώφωση παρατηρούνται από την ίδια μετάλλαξη που προκαλεί MELAS. Η απώλεια ακοής παρατηρείται μετά την έναρξη του Σ.Δ. Στην ίδια κατηγορία ανήκει το σύνδρομο κώφωσης-αταξίας-μυόκλονου, όπως επίσης και η συνδρομή της κώφωσης-παλαμοπελματιαίας κερατοδερμίας

ΣΥΝΔΡΟΜΟ WOLFRAM

Άποιος διαβήτης, σακχαρώδης διαβήτης, οπτική ατροφία και κώφωση (χρωμόσωμα 4p16, mtDNA μεταλλάξεις ή διαγραφές)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

ΒΑΣΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Γίνονται τουλάχιστον 4 μετρήσεις κατά τη διάρκεια του24ώρου (1 σε νηστεία και οι υπόλοιπες 1 ώρα μετά το γεύμα)
-Γαλακτικό οξύ πλάσματος
-Γαλακτικό οξύ/Πυροσταφυλικό οξύ (>20)
-Κετονικά σώματα ορού
-β-ΟΗ βουτυρικό οξύ/ακετοξικό (>2)
-Γλυκόζη ορού & Λιπαρά Οξέα
-Οργανικά οξέα ούρων
-Αμινοξεόγραμμα ορού (έμμεσα στοιχεία αυξημένου γαλακτικού, δηλ. αύξηση α-αλανίνης και προλίνης και υπερμεθειονιναιμία, όπως και υποκιτρουλλιναιμία)

ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ
-Δοκιμασία γλυκόζης (2 g/kg p.os) σε νηστικούς ασθενείς με μετρήσεις γλυκόζης, γαλακτικού, πυρουβικού, κετονικών σωμάτων και των αντίστοιχων αναλογιών στα 15, 30, 45, 60 & 90 min
-Γαλακτικό οξύ/Πυρουβικό οξύ στο ΕΝΥ (μόνο όταν δεν παρατηρείται αύξηση του γαλακτικού στο πλάσμα)
-Γαλακτικό οξύ/Πυρουβικό οξύ μετά από άσκηση

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
Είναι πολαρογραφικές (μέτρηση της κατανάλωσης οξυγόνου από μιτοχονδριακά εμπλουτισμένα στοιχεία παρουσία διαφόρων οξειδωτικών υποστρωμάτων και ΑΠΑΙΤΟΥΝ φρέσκο υλικό και όχι κατεψυγμένο) και φασματοφωτομετρικές (μετρήσεις μεμονωμένων ή πολύπλοκων αναπνευστικών ενζύμων, χρησιμοποιώντας ειδικούς δότες και δέκτες ηλεκτρονίων και μπορούν να γίνουν σε υλικό άμεσα κατεψυγμένο και συντηρημένο σε υγρό άζωτο στους -800c), ιστοπαθολογικές μελέτες (δείγμα μυός-ragged red ίνες), φασματοσκόπηση μαγνητικής αντήχησης (MRS) μυός και εγκεφάλου και μοριακές γενετικές μελέτες

ΑΓΩΓΗ

ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΤΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ
Η αντιμετώπιση παραμένει κυρίως συμπτωματική και δεν επηρεάζει σημαντικά την εξέλιξη της εκάστοτε νόσου. Έτσι πρέπει να αποφεύγεται το βαλπροικό νάτριο και τα βαρβιτουρικά (αναστέλλουν την λειτουργία της αναπνευστικής αλύσου), οι τετρακυκλίνες και η χλωραμφαινικόλη (αναστέλλουν τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνική σύνθεση), οι χηλικοί παράγοντες σιδήρου και τα αντιοξειδωτικά.
Η συμπτωματική αγωγή περιλαμβάνει την αργή έγχυση διττανθρακικού νατρίου (στα οξέα επεισόδια γαλακτικής οξέωσης), τη χορήγηση παγκρεατικών ενζύμων (σε παγκρεατική ανεπάρκεια εξωκρινούς μοίρας) και επαναλαμβανόμενες μεταγγίσεις (επί αναιμίας ή θρομβοπενίας). Η χορήγηση συνενζύμου Q10 εμφανίζει θεαματικά αποτελέσματα στις διαταραχές της κινόνης, η καρνιτίνη είναι σημαντική για τη δευτεροπαθή ανεπάρκεια καρνιτίνης.
Οι διαιτητικές οδηγίες περιλαμβάνουν την αποφυγή υπερθερμιδικών γευμάτων και της παρεντερικής διατροφής καθώς και την χορήγηση τροφής χαμηλής σε υδατάνθρακες


Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο Κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας: copodo@gmail.com)