ΝΟΣΟΣ BATTEN

(ΝΕΥΡΩΝΙΚΕΣ ΚΗΡΟΕΙΔΕΙΣ ΛΙΠΟΦΟΥΣΚΙΝΩΣΕΙΣ)

Πρόκειται για οικογένεια σπάνιων κληρονομικών, νευροεκφυλιστικών, λυσοσωμικών διαταραχών  αποθήκευσης, που κληρονομούνται κατά τον αυτοσωματικά υπολειπούμενο τρόπο, είναι πολυγονιδιακής αιτιολογίας, οι μεταλλάξεις των οποίων διαταρράσουν την ικανότητα των κυττάρων να αποβάλλουν τα άχρηστα προιόντα του μεταβολισμού, με αποτέλεσμα την κυτταρική εναπόθεση τους και τη διαταραχή του κυτταρικού μεταβολισμού. Χαρακτηρίζονται από απώλεια όρασης, προοδευτική άνοια, επιληπτικές κρίσεις, κινητική επιδείνωση και πρόωρο θάνατο. Οι NCLs ονομάζονται έτσι λόγω της ενδοκυτταρικής συσσώρευσης φθοριζόντων λιποχρωστικών κηροειδούς και λιποφουσκίνης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ : 2-4 μωρά/100.000 γεννήσεις στις ΗΠΑ

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ : Αυτοσωματική υπολειπόμενη , CLN 4-Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα

ΤΥΠΟΙ : 15 διαφορετικοί τύποι

ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ	ΔΙΑΦΟΡΕΣ
Εναπόθεση λιποφουσκίνης	Ειδικά συμπτώματα
Νευροεκφύλιση	Ηλικία έναρξης
Οφθαλμική νόσος	Σειρά έναρξης συμπτωμάτων
Κρίσεις	Ρυθμός εξέλιξης
Κινητικές διαταραχές	Κυτταρικοί δείκτες και μοτίβα

 

ΈΝΑΡΞΗ : 1) Βρέφη 2) Παιδιά (πρώιμη, όψιμη) 3) ενήλικες

ΤΟΠΟΣ ΒΛΑΒΗΣ : Λυσσοσώματα, τα οποία βρίσκονται σε κάθε κύτταρο και είναι ο τόπος επεξεργασίας και καταβολισμού των άχρηστων προϊόντων του μεταβολισμού. Η διαταραχή στη λειτουργία ενός ενζύμου , οδηγεί σε μη καταβολισμό και σε συσσώρρευση λιποχρωστικών δηλ της κηροειδούς λιποφουσκίνης .

Οι διάφορες μορφές της νόσου προκύπτουν από το γεγονός ότι διαφορετικά τμήματα του λυσσοσώματος δεν λειτουργούν κατάλληλα, γεγονός το οποίο προκαλεί το μοτίβο της λιποφουσκίνης να φαίνεται διαφορετικό σε κάθε τύπο.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ CLN

Χρωμόσωμα	Φαινότυπος	Κληρονομικότητα	Phenotype MIM number	Γονίδιο/Τόπος	Gene/Locus MIM number
1p34.2	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 1	AR	256730	PPT1	600722
11p15.4	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 2	AR	204500	TPP1	607998
16p12.1	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 3	AR	204200	CLN3	607042
20q13.33	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 4 (Kufs type), autosomal dominant	AD	162350	DNAJC5	611203
13q22.3	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 5	AR	256731	CLN5	608102
15q23	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 6A	AR	601780	CLN6	606725
15q23	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 6B (Kufs type)	AR	204300	CLN6	606725
4q28.2	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 7	AR	610951	MFSD8	611124
8p23.3	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8	AR	600143	CLN8	607837
8p23.3	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8, Northern epilepsy variant	AR	610003	CLN8	607837
Not Mapped	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 9	AR	609055	CLN9	609055
11p15.5	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 10	AR	610127	CTSD	116840
17q21.31	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 11	AR	614706	GRN	138945
11q13.2	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 13 (Kufs type)	AR	615362	CTSF	603539
7q11.21	Epilepsy, progressive myoclonic 3, with or without intracellular inclusions	AR	611726	KCTD7	611725

 Ν.Β.!!! Σε ηλικιωμένους χωρίς νόσο Batten , παρατηρείται άθροιση της κηροειδούς λιποφουσκίνης, γεγονός το οποίο μπορεί να σχετίζεται με τη γήρανση των κυττάρων

Η νόσος Batten προκαλεί νευρολογικά συμπτώματα δεδομένου ότι η λιποφουσκίνη , αθροίζεται στα νευρικά κύτταρα. Η λιποφουσκίνη από μόνη της δεν προκαλεί συμπτώματα. Είναι όμως ένας δείκτης ότι οι νευρώνες δεν λειτουργούν σωστά.

 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ CLN ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ

ΗΛΙΚΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ	Ποικίλη	2-4 ετων	4-10 ετών	30-40 ετών
ΤΥΠΟΙ CLN	CLN1, CLN5, CLN6A, CLN10, CLN11	CLN2, CLN7, CLN8	CLN3,CLN7, CLN8, CLN8NEV, CLN9	CLN4. CLN6B, CLN13

 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η βρεφικής μορφής νευρωνική κηροειδής λιποφουσκίνωση (INCL, Haltia-Santavuori, CLN1) ξεκινά στο 1ο έτος της ζωής (6 μηνών -2 ετών) με μυοκλονικές κρίσεις, νοητική έκπτωση και τύφλωση. Η οπτική ατροφία και ο καφέ αποχρωματισμός της ωχράς κηλίδας είναι εμφανείς κατά την εξέταση του αμφιβληστροειδούς, ενώ η παρεγκεφαλιδική αταξία είναι εμφανής. Το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα συνήθως δείχνει μικρού εύρους ή απούσες κυματομορφές. Ο θάνατος επέρχεται κατά την παιδική ηλικία.

ΑΙΤΙΑ

Η βρεφική μορφή προκαλείται από υπολειπόμενες μεταλλάξεις του γονιδίου για το λυσοσωμικό ένζυμο παλμιτοϋλ-πρωτεΐνη θειοεστεράση-1 (PPT1) στο χρωμόσωμα 1p32. Ορισμένοι κυτταρικοί τύποι σε ασθενείς με INCL εμφανίζουν χαρακτηριστικές ενδοκυτταρικές λεπτές κοκκιώδεις οσμιοφιλικές εναποθέσεις που διακρίνονται με ηλεκτρονική μικροσκοπία.

Ένα υποσύνολο παιδιών με ανεπάρκεια ενζύμου PPT1 έχει πολύ λιγότερο σοβαρή πορεία με κλινικά χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αυτά των ασθενών με νεανική έναρξη NCL (3 ετών -ενήλικη ζωή). Κλινικά, αυτοί οι ασθενείς με παραλλαγή INCL έχουν μια πορεία που συχνά είναι αρκετά διαφορετική από την τυπική, κλασική ταχέως εκφυλιζόμενη βρεφική μορφή και παρουσιάζουν αρχική απώλεια όρασης ακολουθούμενη από αργή νοητική και κινητική έκπτωση και επιληπτικές κρίσεις.

ΑΙΤΙΑ

Εμφανίζουν  ανεπάρκεια PPT1 και παθολογοανατομικά κοκκιώδεις οσμιοφιλικές εναποθέσεις.

Δεν υπάρχει σαφής γονότυπος CLN1 που να προβλέπει τη σοβαρότητα του φαινοτύπου.

Η όψιμη βρεφική νευρωνική κηροειδής λιποφουσκίνωση (LINCL, Jansky-Bielschowsky,CLN2, ΜΑΤΙΑ-ΚΝΣ ) γενικά εμφανίζεται με μυοκλονικές κρίσεις που ξεκινούν μεταξύ 2 και 4 ετών σε ένα προηγουμένως φυσιολογικό παιδί. Η άνοια και η αταξία συνδυάζονται με προοδευτική απώλεια οπτικής οξύτητας και μικροκεφαλία. Η εξέταση του αμφιβληστροειδούς δείχνει έντονη εξασθένηση των αγγείων, περιφερειακές μαύρες οστικές ακίδες, οπτική ατροφία και μια ανεπαίσθητη καφέ χρωστική στην περιοχή της ωχράς κηλίδας. Το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και τα VEP είναι ανώμαλα νωρίς στην πορεία της νόσου. Το αυτοφθορίζον υλικό εναποτίθεται σε νευρώνες, ινοβλάστες και εκκριτικά κύτταρα. Η ηλεκτρονική μικροσκοπική εξέταση του αποθηκευμένου υλικού στο υλικό βιοψίας του δέρματος ή του επιπεφυκότα συνήθως δείχνει καμπυλόγραμμα προφίλ.

ΑΙΤΙΑ

Η LINCL μπορεί να προκληθεί από αυτοσωμικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια: το γονίδιο CLN2, το οποίο κωδικοποιεί μια τριπεπτιδυλική πεπτιδάση-1 (TPP1) που είναι απαραίτητη για την αποικοδόμηση της χολοκυστοκινίνης-8, καθώς και τα γονίδια CLN5, CLN6 και CLN8, τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες μεμβράνης που δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως.

Η CLN8 είναι επίσης γνωστή ως ποικιλία βόρειας επιληψίας, η οποίο συχνά ονομάζεται προοδευτική επιληψία με γνωστική εξασθένηση.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η CLN2 έχει αντιμετωπιστεί με ενδοκοιλιακή σεριπονάση άλφα με μικρότερη έκπτωση της γλωσσικής και κινητικής λειτουργίας αλλά με σοβαρές παρενέργειες.

Η νεανική νευρωνική κηροειδής λιποφουσκίνωση (JNCL, νόσος Spielmeyer-Vogt ή Batten, CLN3, MATIA-ΚΑΡΔΙΑ-ΜΥΕΣ-ΚΝΣ-ΑΙΜΑ) είναι η πιο κοινή μορφή νόσου NCL και γενικά προκαλείται από αυτοσωμικές-υπολειπόμενες μεταλλάξεις στο CLN3. (Οι ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά JNCL αλλά έχουν ανεπάρκεια PPT1 ή TPP1 λέγεται ότι έχουν παραλλαγή INCL ή LINCL, αντίστοιχα.) Τα παιδιά που πάσχουν από JNCL τείνουν να αναπτύσσονται κανονικά για τα πρώτα 5 χρόνια της ζωής τους. Το αρχικό τους σύμπτωμα είναι συνήθως προοδευτική απώλεια όρασης και οι αλλαγές στην χρωστική του αμφιβληστροειδούς συχνά οδηγούν σε μια αρχική διάγνωση μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδίτιδας. Οι βυθοσκοπικές αλλαγές είναι παρόμοιες με εκείνες του όψιμου βρεφικού τύπου. Μετά την έναρξη της νόσου, μπορεί να υπάρξει ταχεία επιδείνωση με αλλαγές στη γνωστική λειτουργία και την προσωπικότητα, κινητική απώλεια συντονισμού και επιληπτικές κρίσεις.

Οι μυοκλονικές κρίσεις δεν είναι τόσο έντονες όσο στη LINCL, αλλά ο παρκινσονισμός μπορεί να αναπτυχθεί και να επηρεάσει την βάδιση. Οι ασθενείς πεθαίνουν στα τέλη της δεκαετίας των είκοσι έως τις αρχές της δεκαετίας των τριάντα. Στη JNCL που προκαλείται από CLN3, η ηλεκτρονική μικροσκοπία των ιστών δείχνει εναποθέσεις που ονομάζονται προφίλ δακτυλικών αποτυπωμάτων, και η συνήθης οπτική μικροσκοπία ενός επιχρίσματος περιφερικού αίματος μπορεί να δείξει κενοτόπια λεμφοκυττάρων.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΔΙΑΦΟΡΟΥΣ ΥΠΟΤΥΠΟΥΣ

1.        Μικροκεφαλία : CLN1, 3, 10

2.        Κεκλιμμένο μέτωπο : CLN 10

3.        Ευρεία Ράχη Μύτης : CLN 10

4.        Χαμηλά Τοποθετημένα Αυτιά : CLN 10

5.        Καμπτικές Συσπάσεις : CLN 10

6.        Εφίππευση ραφών : CLN 10

7.        Πρώιμη σύγκλειση πηγών : CLN 10

8.        Συγκεντρική Υπερτροφική Καρδιομυοπάθεια : CLN 3

9.        Δυσφαγία : CLN 11

10.   Περιφερικό Νευρικό Σύστημα : CLN 10

11.   Συμπεριφοριολογικές Ψυχιατρικές Εκδηλώσεις : CLN 1, 3, 4, 5, 6Β, 8, 11, 13

- Ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις : CLN 1, 4, 6B

- Κατάθλιψη : CLN 1,4, 6Β, 13

- Δυσκολία Συγκέντρωσης : CLN 5

- Ψύχωση : CLN 3

- Άγχος : CLN 3

12.   Κενοτοπιώδη Λεμφοκύτταρα :  CLN 3, 9

ΠΟΙΟΙ ΥΠΟΤΥΠΟΙ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΠΟ ΤΑ ΜΑΤΙΑ?

-CLN 4

-CLN 6B

-CLN 8 Βόρεια Επιληπτική Ποικιλία

-CLN 13

ΕΛΕΓΧΟΣ

Ανάλυση DNA/γενετικός έλεγχος. Η ανάλυση DNA μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία ενός από τα μεταλλαγμένα γονίδια που προκαλούν μια νόσο NCL, καθώς και να χρησιμοποιηθεί στην προγεννητική διάγνωση της νόσου. Όλο και περισσότερο, τα γονίδια NCL περιλαμβάνονται σε εμπορικά διαθέσιμα πάνελ γονιδίων επιληψίας.

Μέτρηση της ενζυμικής δραστηριότητας. Διάφορα ένζυμα είτε είναι ελλιπή είτε απουσιάζουν στις διαταραχές NCL. Η μέτρηση των επιπέδων των ενζύμων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό της νόσου CLN1 και CLN2.

Εξετάσεις αίματος ή ούρων. Αυτές οι εξετάσεις μπορούν να ανιχνεύσουν ανωμαλίες που μπορεί να υποδηλώνουν νόσο Batten. Για παράδειγμα, αυξημένα επίπεδα μιας χημικής ουσίας που ονομάζεται δολιχόλη βρίσκονται στα ούρα πολλών ατόμων με NCL. Και η παρουσία μη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων, των κενοτοπιωδών λεμφοκύτταρων, είναι συχνή σε ορισμένες μεταλλάξεις της νόσου.

Δειγματοληψία δέρματος ή ιστού. Οι συσσωρευμένες λιποφουσίνες σχηματίζουν διακριτικά σχήματα - μερικά μοιάζουν με μισοφέγγαρα ενώ άλλα μοιάζουν με δακτυλικά αποτυπώματα - όταν παρατηρούνται στο μικροσκόπιο. Οι λιποφουσίνες λαμβάνουν επίσης ένα πρασινωπό-κίτρινο χρώμα όταν παρατηρούνται στο μικροσκόπιο υπεριώδους φωτός. Ένας από τους τρόπους διερεύνησης της νόσου και των διαφόρων τύπων της είναι η ανίχνευση των ειδικών  μοτίβων εναπόθεσης της λιποφουσκίνης στα κύτταρα. Σε αυτό βοηθά η χρήση ειδικών χρωστικών , η ιστική βιοψία και η μικροσκόπηση (κοινή, ΗΜ)

Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG). Ένα ΗΕΓ παρακολουθεί την εγκεφαλική δραστηριότητα μέσω του κρανίου, χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια που τοποθετούνται στο τριχωτό της κεφαλής. Τα ενδεικτικά μοτίβα στην ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου υποδηλώνουν ότι ένα άτομο έχει επιληπτικές κρίσεις.

Ηλεκτρικές μελέτες των ματιών. Αυτές οι εξετάσεις, οι οποίες περιλαμβάνουν οπτικές προκλητές αντιδράσεις (οι οποίες μετρούν την ηλεκτρική δραστηριότητα στον εγκέφαλο που παράγεται από την όραση) και ηλεκτροαμφιβληστροειδογράμματα (που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση ανωμαλιών στον αμφιβληστροειδή), μπορούν να εντοπίσουν διάφορα οφθαλμικά προβλήματα που είναι κοινά σε αρκετά NCL. Και το πρασινωπό-κίτρινο χρώμα των λιποφουσκινών μπορεί μερικές φορές να ανιχνευθεί εξετάζοντας το πίσω μέρος του ματιού.

Διαγνωστική απεικόνιση. Η αξονική τομογραφία (CT) και η μαγνητική τομογραφία (MRI) δημιουργούν σαρώσεις που μπορούν να βοηθήσουν τους γιατρούς να αναζητήσουν αλλαγές στην εμφάνιση του εγκεφάλου.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1.        Υποψία νόσου-είναι το βασικότερο βήμα να σκεφτούμε τη νόσο

2.        Ηλικία έναρξης- είναι σημαντική για να ξεκαθαρίσει η προσέγγιση στους υποτύπους

3.        Βιοχημικός έλεγχος

4.        Γονιδιακός έλεγχος

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.        Συμπτωματική αγωγή : αντιεπιληπτικά, θεραπεία κινητικών διαταραχών, φάρμακα για τη διάθεση & τη συμπεριφορά, φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία, θεραπεία για τις διαταραχές της όρασης, παρηγορητική θεραπεία (βελτίωση ποιότητας ζωής), υποστήριξη σίτισης

2.        Ενζυμική Θεραπεία Υποκατάστασης : cerliponase -a (Brineura) για την CLN2

3.        Γονιδιακή θεραπεία : (ΜΗ ΕΦΑΡΜΟΣΙΜΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΩΡΑ)

·        In vivo-άμεση: γονίδιο-φορέας (avv ιός) εγχέονται στο αίμα του ασθενούς

·        Ex-vivo-κυτταροβασιζόμενη : αφαίρεση κυττάρων από τον ασθενή →έγχυση γονιδίου -φορέα στα κύτταρα→καλλιέργεια→επανέγχυση στον ασθενή