GM2 ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΙΣ

Οι γαγγλιοσιδώσεις GM2 περιλαμβάνουν:  τη νόσο Tay-Sachs και τη νόσο Sandhoff.

ΑΙΤΙΑ

Καθεμία από αυτές προκύπτει από ανεπάρκεια της δραστικότητας της β-εξοσαμινιδάσης και λυσοσωμική συσσώρευση γαγγλιοσιδών GM2, ιδιαίτερα στο ΚΝΣ.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Και οι δύο διαταραχές έχουν ταξινομηθεί σε:

-βρεφικές

-νεανικές

-ενήλικου τύπου

με βάση την ηλικία έναρξης και τα κλινικά χαρακτηριστικά.

β-ΕΞΟΣΑΜΙΝΙΔΑΣΗ

Η β-εξοσαμινιδάση εμφανίζεται ως 2 ισοένζυμα:

-β-εξοσαμινιδάση Α, η οποία αποτελείται από 1 α και 1 β υπομονάδα

-β-εξοσαμινιδάση Β, η οποία έχει 2 β υπομονάδες.

Η ανεπάρκεια της β-εξοσαμινιδάσης Α προκύπτει από μεταλλάξεις στην α υπομονάδα και προκαλεί νόσο Tay-Sachs, ενώ οι μεταλλάξεις στην β υπομονάδα έχουν ως αποτέλεσμα την ανεπάρκεια και των β-εξοσαμινιδασών Α και Β και προκαλούν νόσο Sandhoff.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Και τα δύο είναι αυτοσωμικά υπολειπόμενα χαρακτηριστικά, με τη νόσο Tay-Sachs να είναι πιο συχνή στον εβραϊκό πληθυσμό Ασκενάζι, στον οποίο η συχνότητα φορέων είναι περίπου 1 στους 25.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 50 μεταλλάξεις. Οι περισσότερες σχετίζονται με τις βρεφικές μορφές της νόσου. Τρεις μεταλλάξεις αντιπροσωπεύουν >98% των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων μεταξύ των Εβραίων Ασκενάζι φορέων της νόσου Tay-Sachs, συμπεριλαμβανομένου ενός αλληλόμορφου που σχετίζεται με την ενήλικη μορφή. Οι μεταλλάξεις που προκαλούν τις υποξείες ή τις ενήλικες μορφές έχουν ως αποτέλεσμα ενζυμικές πρωτεΐνες με υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα, τα επίπεδα των οποίων συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της νόσου.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Νόσος Tay-Sachs

Οι ασθενείς με τη βρεφική μορφή της νόσου Tay-Sachs έχουν κλινικές εκδηλώσεις στη βρεφική ηλικία, όπως απώλεια κινητικών δεξιοτήτων, αυξημένη αντίδραση ξαφνιάσματος και κερασόχροη κηλίδα του αμφιβληστροειδούς (βλ. Πίνακα 104.15). Τα προσβεβλημένα βρέφη συνήθως αναπτύσσονται κανονικά μέχρι την ηλικία των 4-5 μηνών, όταν παρατηρείται μειωμένη οπτική επαφή και υπερβολική αντίδραση ξαφνιάσματος στον θόρυβο (υπερακουσία). Μπορεί να αναπτυχθεί μακροκεφαλία, η οποία δεν σχετίζεται με υδροκέφαλο. Στο 2ο έτος της ζωής, αναπτύσσονται επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες μπορεί να είναι ανθεκτικές στην αντισπασμωδική θεραπεία.

Η νευροεκφύλιση είναι αμείλικτη, με τον θάνατο να επέρχεται μέχρι την ηλικία των 4 ή 5 ετών.

Οι νεανικές και οι μεταγενέστερες μορφές εμφανίζονται αρχικά με αταξία και δυσαρθρία και μπορεί να μην σχετίζονται με κερασόχροη κηλίδα.

Νόσος Sandhoff

Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου Sandhoff είναι παρόμοιες με εκείνες της νόσου TaySachs. Τα βρέφη με νόσο Sandhoff έχουν ηπατοσπληνομεγαλία, καρδιακή εμπλοκή και ήπιες οστικές ανωμαλίες. Η νεανική μορφή αυτής της διαταραχής εμφανίζεται ως αταξία, δυσαρθρία και νοητική επιδείνωση, αλλά χωρίς σπλαχνική συμμετοχή ή κερασόχροη  κηλίδα.

Δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία για τη νόσο TaySachs ή τη νόσο Sandhoff, αν και αξιολογούνται πειραματικές προσεγγίσεις.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση της βρεφικής νόσου Tay-Sachs και της νόσου Sandhoff συνήθως τίθεται σε:

- ένα βρέφος

-με νευρολογικά χαρακτηριστικά και

-κερασόχροη κηλίδα.

Η οριστική διάγνωση γίνεται με τον προσδιορισμό της δραστηριότητας της β-εξοσαμινιδάσης Α και Β στα περιφερικά λευκοκύτταρα. Οι 2 διαταραχές διακρίνονται με την ενζυμική δοκιμασία, επειδή στη νόσο Tay-Sachs μόνο το ισοένζυμο β-εξοσαμινιδάσης Α είναι ανεπαρκές, ενώ στη νόσο Sandhoff τόσο τα ισοένζυμα β-εξοσαμινιδάσης Α όσο και Β είναι ανεπαρκή.

Οι κυήσεις υψηλού κινδύνου και για τις δύο διαταραχές μπορούν να διαγνωστούν προγεννητικά με τον προσδιορισμό των επιπέδων ενζύμων σε εμβρυϊκά κύτταρα που λαμβάνονται με αμνιοπαρακέντηση ή δειγματοληψία χοριακών λαχνών.

Η ταυτοποίηση φορέων σε οικογένειες είναι επίσης δυνατή με τον προσδιορισμό των β-εξοσαμινιδασών Α και Β. Πράγματι, για τη νόσο Tay-Sachs, συνιστάται ο έλεγχος φορέων όλων των ζευγαριών στα οποία τουλάχιστον 1 μέλος είναι εβραϊκής καταγωγής Ασκενάζι πριν από την έναρξη της εγκυμοσύνης για τον εντοπισμό ζευγαριών που διατρέχουν κίνδυνο. Αυτές οι μελέτες μπορούν να διεξαχθούν με τον προσδιορισμό του επιπέδου δραστηριότητας της β-εξοσαμινιδάσης Α στα περιφερικά λευκοκύτταρα ή στο πλάσμα. Θα πρέπει επίσης να διεξάγονται μοριακές μελέτες για τον εντοπισμό του ακριβούς μοριακού ελαττώματος σε ενζυματικά ταυτοποιημένους φορείς, ώστε να επιτρέπεται η πιο συγκεκριμένη ταυτοποίηση των φορέων στην οικογένεια και να επιτρέπεται η προγεννητική διάγνωση σε ζευγάρια υψηλού κινδύνου, τόσο με ενζυματικούς όσο και με γονότυπικους προσδιορισμούς. Η συχνότητα εμφάνισης της νόσου Tay-Sachs έχει μειωθεί σημαντικά από την εισαγωγή προγραμμάτων διαλογής φορέων στον εβραϊκό πληθυσμό των Ασκενάζι. Ο νεογνικός έλεγχος μπορεί να είναι εφικτός με τη μέτρηση συγκεκριμένων γλυκοσφιγγολιπιδικών δεικτών ή των σχετικών ενζυματικών δραστηριοτήτων σε αποξηραμένες κηλίδες αίματος.

ΟΞΕΙΑ ΒΡΕΦΙΚΗ GM2

Από τους τρεις υποτύπους, η οξεία βρεφική νόσος εμφανίζεται με αμελητέα υπολειμματική δραστικότητα β-εξοζαμινιδάσης Α, παρουσιάζοντας έτσι τα πιο σοβαρά κλινικά σημεία και συμπτώματα, όπως :

-προοδευτική αδυναμία

-υπερβολική αντίδραση ξαφνιάσματος

-χαρακτηριστικές κερασόχροες κηλίδες.

Το βρέφος μπορεί να φαίνεται φυσιολογικό ή ελαφρώς υποτονικό κατά τη γέννηση.

Στους 6 έως 8 μήνες τα βρέφη εμφανίζουν στασιμότητα (plateau).

Στη συνέχεια εμφανίζουν απώλεια οροσήμων με αδυναμία να κάθονται ή να κυλούν από τη μία πλευρά στην άλλη.

Μέχρι τους 18 μήνες, οι σπασμοί, οι μυοκλονικές κράμπες και η προοδευτική μακροκεφαλία που προκύπτουν από τον αντιδραστικό πολλαπλασιασμό των εγκεφαλικών νευρογλοιακών κυττάρων είναι συχνές.

Η απώλεια προηγουμένως αποκτημένων δεξιοτήτων, όπως η κατάποση, σε συνδυασμό με σοβαρή επιδείνωση κατά το δεύτερο έτος της ζωής, συνήθως οδηγεί σε θάνατο μεταξύ των ηλικιών δύο και τριών ετών.

Με βελτιωμένη υποστηρικτική φροντίδα, συμπεριλαμβανομένης της επιθετικής χρήσης πνευμονικής φροντίδας και της τοποθέτησης σωλήνα γαστροστομίας, τα παιδιά με βρεφικό σύνδρομο GM2 επιβιώνουν πλέον έως την ηλικία των 5 έως 7 ετών.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Τα νευρολογικά συμπτώματα και η ταχεία εξέλιξη της νόσου συχνά μπορούν και έχουν λανθασμένες διαγνώσεις, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Canavan, των βρεφικών νευρωνικών κηροειδών λιποφουσκινώσεων, της βρεφικής νόσου Alexander, της γαγγλιοσιδώσεως GM1 τύπου 1, της βλεννολιπιδίωσης τύπου II, της σιαλιδώσεως τύπου 2, της νόσου Gaucher τύπου 2 και της νόσου Niemann-Pick τύπου Α.

ΝΕΑΝΙΚΕΣ ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΙΣ GM2

Οι νεανικές γαγγλιοσιδώσεις GM2, η λιγότερο συχνή από τις τρεις υποκατηγορίες, εκδηλώνονται με φυσιολογική πρώιμη ανάπτυξη ακολουθούμενη από διακοπή της απόκτησης νέων δεξιοτήτων μέχρι την ηλικία των 3 έως 5 ετών, ακολουθούμενη από απώλεια ορόσημων και προοδευτική παρακμή. Μέχρι το τέλος της πρώτης δεκαετίας της ζωής, τα παιδιά αναπτύσσουν δυσφαγία, σπαστικότητα και μείωση της οπτικής οξύτητας. Η σοβαρή επιδείνωση των κινητικών δεξιοτήτων, συμπεριλαμβανομένης της αδυναμίας κατάποσης και της απεγκεφαλικής στάσης, οδηγεί σε θάνατο, συνήθως από εισρόφηση, στη δεύτερη δεκαετία.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Οι ταχέως εξελισσόμενες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, όπως η νόσος Gaucher τύπου 3, οι γαγγλιοσιδώσεις GM1 τύπου 2, η νόσος Canavan, η σιαλίδωση τύπου II, η βρεφική νόσος Alexander, οι κηροειδείς λιποφουσκινώσεις, η νεανική νόσος Niemann-Pick C (NPC) και η σπονδυλοπαρεγκεφαλιδική αταξία πρώιμης έναρξης, μεταξύ άλλων, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στις διαφορικές διαγνώσεις των νεανικών γαγγλιοσιδώσεων GM2.

ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΙΣ GM2

Οι νόσοι Tay-Sachs όψιμης έναρξης (LOTS) και οι νόσοι Sandhoff όψιμης έναρξης (LOSD), που συλλογικά αναφέρονται ως γαγγλιοσιδώσεις GM2 όψιμης έναρξης, έχουν συμπτώματα που εμφανίζονται στα τέλη της εφηβείας και μετά. Η LOTS και η LOSD έχουν τη μεγαλύτερη κλινική μεταβλητότητα στην παρουσίαση και την εξέλιξη όλων των γαγγλιοσιδώσεων GM2. Ενώ η LOTS και η LOSD θεωρούνται σε μεγάλο βαθμό αδιακρίτως μεταξύ τους από κλινικής άποψης, ορισμένα χαρακτηριστικά, που προκύπτουν από μεγαλύτερες παρατηρήσεις ομάδων ασθενών, υποδηλώνουν ότι ορισμένες πτυχές του φάσματος της νόσου μπορεί να είναι πιο συχνές σε μία μορφή της νόσου από ό,τι στην άλλη. Για παράδειγμα, η εμφάνιση ψύχωσης είναι σπάνια στη νόσο Sandhoff, ενώ τα πρώιμα αισθητηριακά συμπτώματα είναι σπάνια στη νόσο Tay-Sachs όψιμης έναρξης.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Στα πρώιμα στάδια της νόσου, καταστάσεις που θα μπορούσαν να μοιάζουν με γαγγλιοσιδώσεις GM2 όψιμης έναρξης, μπορεί να περιλαμβάνουν νωτιαία μυϊκή ατροφία (SMA), αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση (ALS), σπινοπαρεγκεφαλιδικές αταξίες (SCAs), αταξία Friedreich (FA), σιαλίδωση τύπου Ι, νωτιαία προμηκική μυϊκή ατροφία (SBMA), NPC ενηλίκων και πρωτοπαθείς ψυχιατρικές διαγνώσεις

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ των GM2 ΓΑΓΓΛΙΟΣΙΔΩΣΕΩΝ

Η νευροεκφυλιστική φύση των γαγγλιοσιδώσεων GM2 αποδεικνύεται από

-την προοδευτική φύση των ελλειμμάτων που σχετίζονται με τη νόσο

-την εξέλιξη των ανωμαλιών της μαγνητικής τομογραφίας του εγκεφάλου και

-τα παθολογικά ευρήματα στο ΚΝΣ των προσβεβλημένων ασθενών.

Η χαμηλή ή απούσα ενζυμική δραστηριότητα της β-εξοζαμινιδάσης, που προκύπτει από την απουσία ή την ανεπάρκεια των γονιδιακών προϊόντων HEXA ή HEXB (οι α ή β υπομονάδες του ενζύμου β-εξοζαμινιδάσης Α), βρίσκεται αναμφισβήτητα στη ρίζα της παθοφυσιολογίας της νόσου. Η άπεπτη γαγγλιοσίδη GM2, ένα ενδιάμεσο σφιγγολιπίδιο στη σύνθεση και την αποικοδόμηση των ανώτερων γαγγλιοσιδών του εγκεφάλου, συσσωρεύεται σε διάφορους ιστούς του σώματος, αλλά κυρίως στον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, της μικρογλοίας και της νευρογλοίας. Στους νευρώνες, οδηγεί σε διακριτά μεμβρανώδη κυτταροπλασματικά σωμάτια (MCBs), σωματια δίκην ζέβρας και ηλεκτρονιακά πυκνές εναποθέσεις λιποφουσκίνης. Η κυτταροπλασματική συσσώρευση αυτών των ανώμαλων δομών στον εγκέφαλο των ασθενών και σε ζωικά μοντέλα γαγγλιοσιδώσεων GM2, δίνει στους νευρώνες την χαρακτηριστική διογκωμένη εμφάνισή τους  Λόγω των διακυμάνσεων στην ηλικία έναρξης και τον ρυθμό εξέλιξης, η έκταση και ο τύπος των νευροπαθολογικών ευρημάτων θα μπορούσαν να διαφέρουν. Για παράδειγμα, οι νευροπαθολογικές περιγραφές της πρώιμης έναρξης της νόσου συσχετίζουν οίδημα και πάχυνση των λεπτομηνίγγων που σχηματίζουν ένα πλέγμα πολλαπλασιαζόμενων ινοβλαστών και μακροφάγων και φλοιώδη ατροφία που εμφανίζεται κατά το πρώτο έτος της ζωής. Οι νευρώνες αρχίζουν να χάνουν το χαρακτηριστικό τους σχήμα καθώς τα κυτταροπλασματικά κοκκία διευρύνονται και πολλαπλασιάζονται με αποθήκευση GM2.

Μεταξύ 15 και 24 μηνών, το οίδημα της λευκής ουσίας οδηγεί σε συμπίεση των πλάγιων κοιλιών και το βάρος του εγκεφάλου αρχίζει να αυξάνεται. Ο πολλαπλασιασμός των μακροφάγων και των αντιδραστικών αστροκυττάρων σχετίζεται με μείωση του αριθμού των νευρώνων. Μέχρι την ηλικία των δύο ετών υπάρχει σημαντική αύξηση στο μέγεθος του εγκεφάλου και οίδημα των εγκεφαλικών ημισφαιρίων. Η συσσώρευση λιπιδίων στα γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς συμβάλλει στη χαρακτηριστική κόκκινη κερασόχροη κηλίδα.

Σε νόσο όψιμης έναρξης, η κατανομή και το μέγεθος της συσσώρευσης μπορεί να είναι αραιά, με ανατομικές δομές όπως ο νωτιαίος μυελός και η παρεγκεφαλίδα να εμφανίζονται περισσότερο επηρεασμένες από τον χρόνο της νεκροψίας, ενώ άλλες περιοχές μπορεί να είναι σχετικά προστατευμένες.

 

 ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ

Το φάσμα της μοριακής παθολογίας, η οποία αποτελεί συνάρτηση όλων των πιθανών διαλληλικών συνδυασμών γνωστών παθογόνων "μηδενικών" και "λανθασμένων" αλληλόμορφων, αντικατοπτρίζεται άμεσα στον βαθμό της υπολειμματικής ενζυμικής δραστηριότητας. Η υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα επηρεάζει την έναρξη της νόσου και, σε μεγάλο βαθμό, την κλίση της εξέλιξης της νόσου. Τα χρονικά εξαρτώμενα πειράματα γονιδιακής έκφρασης ανακεφαλαιώνουν ορισμένες πτυχές του φαινοτύπου της ανθρώπινης νόσου. Είναι σημαντικό να ληφθεί υπόψη ότι οι νευρώνες, η μικρογλοία και τα ολιγοδενδροκύτταρα εξαρτώνται από την «ικανότητα» αποικοδόμησης της λυσοσωμικής GM2 για την κανονική τους λειτουργία σε διεργασίες που περιλαμβάνουν λιπιδική σηματοδότηση, συναρμολόγηση μεμβράνης, ανακύκλωση και ρύθμιση της μεμβράνης, αξονική και δενδριτική βλάστηση, συναπτικό κλάδεμα και αξονική μυελίνωση. Αυτά τα γεγονότα είναι κρίσιμα όχι μόνο κατά τη διάρκεια της κύησης και στα πρώτα χρόνια της ζωής, αλλά και στη διαδικασία ωρίμανσης του εγκεφάλου, της μάθησης, της προσαρμογής και της ρύθμισης της κατάστασης σε φυσιολογική και μη φυσιολογική γήρανση.

Τα μικρογλοιακά κύτταρα προκύπτουν αρκετά νωρίς κατά την ανάπτυξη από προγόνους στον εμβρυϊκό λεκιθικό σάκο. Τα μικρογλοιακά κύτταρα αποικίζουν το αναπτυσσόμενο νευρικό σύστημα και επιμένουν στον ενήλικο εγκέφαλο. Ενώ τα μικρογλοιακά κύτταρα μοιάζουν πολύ με τα περιφερειακά μακροφάγα στις κυτταρικές τους ιδιότητες και στον ρόλο τους ως μόνιμα μακροφάγα που συλλέγουν υπολείμματα, επιτηρούν παθογόνα κ.λπ., στην «μη διεγερμένη» τους κατάσταση, τα μικρογλοία διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του ΚΝΣ, την αγγειογένεση, την ωρίμανση και την ομοιόσταση. Οι διάφοροι κυτταρικοί δείκτες και το μεταγραφικό προφίλ της μικρογλοίας μπορούν να μεταβούν γρήγορα από την «μη διεγερμένη» σε μια προφλεγμονώδη «διεγερμένη» κατάσταση. Αυτή η αλλαγή συνοδεύεται από μια πληθώρα γεγονότων, όπως α) γύρους αντιγραφής (πολλαπλασιασμός μικρογλοίας), β) μορφολογικές αλλαγές από ακτινωτή εμφάνιση σε αμοιβαδοειδή (μακροφάγα) κύτταρα οπλισμένα με την ικανότητα να απελευθερώνουν κυτοκίνες όπως TNF άλφα, μετασχηματιστικό αυξητικό παράγοντα (TGF βήτα1) και ιντερλευκίνη 1 βήτα (IL1 βήτα) [60], γ) έκφραση προφλεγμονωδών δεικτών στο ΚΝΣ (MHC κατηγορίας II, CD68, CD11b (CR3), 7/4, F4/80, νιτροτυροσίνη, CD4 και CD), δ) άσκηση χημειοταξίας, ε) εκτέλεση παρουσίασης αντιγόνου σε άλλα προφλεγμονώδη κύτταρα και στ) διακοπή της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού. Σε αντίθεση με το τυπικό μεταγραφικό προφίλ της «μη διεγερμένης» μικρογλοίας, η οποία «απενεργοποιείται» γρήγορα μετά από μικρογλοιακή διέγερση, το υψηλό μεταγραφικό προφίλ HexB στην «μη διεγερμένη» μικρογλοία παραμένει αυξημένο σε «διεγερμένη» κατάσταση, υποδεικνύοντας ότι η μικρογλοιακή ικανότητα GM2 είναι σχετική σε διάφορα στάδια της μικρογλοιακής λειτουργίας στα ζώα.

Ο φλοιώδης ιστός από ασθενείς με πρώιμης έναρξης νόσους Tay-Sachs και Sandhoff αποκαλύπτει μεταγραφικά προφίλ συμβατά με την ενεργοποίηση της μικρογλοίας και των αστροκυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης αντιγόνων ιστοσυμβατότητας τάξης II, της προφλεγμονώδους κυτοκίνης οστεοποντίνης και συστατικών του συμπληρώματος, μεταξύ άλλων. Αυτά τα ευρήματα συσχετίζονται καλά με άλλες πειραματικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα. Ο μικρογλοιακός πολλαπλασιασμός χρησιμεύει για την ενίσχυση και τη διαιώνιση της φλεγμονής. Η ίδια η φλεγμονή απειλεί άλλους κύτταρικούς τύπους. Υπάρχει μια καλά χορογραφημένη αλληλεπίδραση μεταξύ μικρογλοίας και ολιγοδενδροκυττάρων και αυτή η αλληλεπίδραση φαίνεται να μην ρυθμίζεται στα μοντέλα γαγγλιοσιδώσεων GM2. Οι ανωμαλίες στα λιπίδια που σχετίζονται με τη μυελίνη φαίνεται να προηγούνται άλλων κυτταρικών συμβάντων στο μοντέλο ποντικού Sandhoff. Η διαταραχή των ολιγοδενδροκυττάρων επηρεάζει τη μυελίνωση κατά την ανάπτυξη και η ενεργοποιημένη μικρογλοιακή απόκριση μπορεί, από μόνη της, να προάγει την απομυελίνωση. Η ελλειμματική ή διαταραγμένη αξονική μυελίνωση από ολιγοδενδροκύτταρα ασκεί αρνητικές επιπτώσεις στη σταθερότητα του άξονα και συμβάλλει στην αξονική διατομή και την ανάδρομη νευρωνική εκφύλιση. Τα ζωικά μοντέλα έχουν διαδραματίσει θεμελιώδη ρόλο στην κατανόηση της παθογένεσης των γαγγλιοσιδώσεων GM2 και έχουν βοηθήσει στην εννοιολογική σύλληψη και ανάπτυξη θεραπειών. Για παράδειγμα, η εργασία των Wada et al. σε συμπτωματικά ποντίκια Sandhoff κατέδειξε επίσης μια πρώιμη και ισχυρή αποπτωτική νευρωνική υπογραφή στις ουραίες περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, καθώς και μια εξέχουσα απόκριση ενεργοποίησης μικρογλοίας και μέρος αυτής της απόκρισης βελτιώνεται με μεταμόσχευση μυελού των οστών (BMT). Η παραγωγή μοντέλων ποντικών Tay-Sachs μέσω στοχευμένης διακοπής του γονιδίου HexA σε εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα έχει δείξει χαρακτηριστικά βιοχημικά και νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου Tay-Sachs. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιελάμβαναν την απώλεια της δραστικότητας της β-εξοζαμινιδάσης Α και τη συλλογή γαγγλιοσιδίου GM2 που παρατηρείται σε χαρακτηριστικά MCBs με τρόπο εξαρτώμενο από την ηλικία. Ωστόσο, αυτά τα ζώα δεν έχουν τον πρωτότυπο πρώιμο σοβαρό φαινότυπο της βρεφικής ανεπάρκειας β-εξοζαμινιδάσης Α. Αυτή η διαφορά μεταξύ των μοντέλων ποντικών με έλλειψη HexB (Sandhoff) και HexA (Tay-Sachs) εξηγείται από την ικανότητα των ποντικών με έλλειψη HexA να καταβολίζουν την αποθηκευμένη γαγγλιοσίδη GM2 χρησιμοποιώντας σιαλιδάση(-ες) για την απομάκρυνση του σιαλικού οξέος και τον σχηματισμό του γλυκολιπιδίου GA2, το οποίο υποβάλλεται περαιτέρω σε επεξεργασία από τη β-εξοζαμινιδάση Β. Δημιουργώντας ένα ποντίκι διπλά μηδενικής δράσης (HexA / Neu3 / ), οι σοβαρές πτυχές της νόσου του βρεφικού Tay-Sachs ανακεφαλαιώνονται πολύ καλύτερα, χρησιμεύοντας ως κατάλληλο μοντέλο για προκλινικές μελέτες σοβαρού Tay-Sachs.

Ο τρόπος με τον οποίο διάφορες κυτταρικές σειρές αλληλεπιδρούν και συμβάλλουν στη νευροεκφύλιση παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον για την κατανόηση της διαδικασίας της νόσου και την αποκάλυψη πιθανών θεραπευτικών ευκαιριών.

Η ιστολογική ανάλυση και η ανάλυση γονιδιακής έκφρασης αποκάλυψαν ότι μια ανώμαλη υπερρύθμιση της ενεργοποίησης της μικρογλοίας προηγήθηκε του νευρωνικού κυτταρικού θανάτου. Τα μεταλλαγμένα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μυελού των οστών σε μια προσπάθεια επαναπληθυσμού με ικανή μικρογλοία κατέστειλαν την εκρηκτική ενεργοποίηση της μικρογλοίας και επιβράδυναν τον νευρωνικό κυτταρικό θάνατο. Σε ένα μοντέλο ποντικού με νόσο Sandhoff, η διέγερση του ανοσοποιητικού υποδοχέα FcRγ έχει αποδειχθεί ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη της αστρογλοίωσης κατά την πρώιμη φάση της νόσου και υποδηλώνει ότι παράγοντες που στοχεύουν αυτόν τον υποδοχέα θα μπορούσαν να προσφέρουν θεραπευτικές ευκαιρίες στις γαγγλιοσιδώσεις GM2.

Ενώ οι επιδράσεις της ανεπάρκειας της β-εξοζαμινιδάσης Α στην ανάπτυξη και την επακόλουθη εξέλιξη της νόσου δεν είναι πλήρως κατανοητές, τα ανθρώπινα εγκεφαλικά οργανοειδή που προέρχονται από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα (iPSCs) έχουν αποτελέσει μια χρήσιμη οδό για τη μελέτη των αλλαγών στη νευρική διαφοροποίηση. Τα εγκεφαλικά οργανοειδή που μοντελοποιούν τη νευρική διαφοροποίηση σε βρεφική νόσο  Sandhoff απεικόνισε αύξηση στη συσσώρευση γαγγλιοσιδών GM2, αυξημένο όγκο των ίδιων των οργανοειδών σε σύγκριση με τα οργανοειδή ελέγχου, αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό και μειωμένη νευρωνική διαφοροποίηση. Οι νευροαναπτυξιακές αλλοιώσεις ανακεφαλαιώνονται επίσης στο μοντέλο ζεβρόψαρου με γαγγλιοσιδώσεις GM2, που δείχνει αυξημένες λυσοσωμικές κηλίδες στην ακτινωτή γλοία, μειωμένη κινητική δραστηριότητα και αυξημένη απόπτωση. Η δυναμική της φυσιολογικής δενδριτογένεσης των πυραμιδικών κυττάρων του φλοιού διαταράσσεται σε μοντέλα γαγγλιοσιδώσεων GM2, με αποτέλεσμα μορφολογική διαταραχή στον άξονα (μεγανευρίτες) και σχηματισμό έκτοπων συναπτικών ακανθών. Η οργάνωση της φλοιώδους στιβάδας στο μοντέλο ποντικού της νόσου Sandhoff είναι ανώμαλη