ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ

Η σβαννωμάτωση (SWN) είναι η λιγότερο συχνή και πιο πρόσφατα αναγνωρισμένη μορφή NF. Ο όρος σβαννωμάτωση είναι ένας γενικός όρος για διάφορες γενετικές παθήσεις που προκαλούν την ανάπτυξη καλοήθων όγκων στα νεύρα. Κάποιοι τύποι SWN επηρεάζουν 1 στους 20.000 ανθρώπους, με τη σβαννωμάτωση που σχετίζεται με την NF2 (NF2-SWN) να είναι ο πιο συνηθισμένος τύπος SWN. Εξαιρώντας την NF2-SWN, οι άλλοι τύποι SWN επηρεάζουν μόνο 1 στους 70.000 ανθρώπους.

Η σβαννωματώση είναι ένας τύπος NF στον οποίο τα άτομα αναπτύσσουν όγκους, που ονομάζονται σβαννώματα, σε νεύρα του κεντρικού νευρικού συστήματος (εγκέφαλος και σπονδυλική στήλη) και σε περιφερικά νεύρα, τα οποία είναι τα νεύρα σε όλο το υπόλοιπο σώμα. Τα σβαννώματα είναι καλοήθη, που σημαίνει ότι δεν είναι καρκίνος. Αυτοί οι όγκοι μπορούν να επηρεάσουν τους ασθενείς με πολλούς τρόπους, όπως απώλεια ακοής, προβλήματα στα μάτια ή πόνο που μπορεί να είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί.

Υπάρχουν τουλάχιστον τρία γονίδια, τα NF2, LZTR1 και SMARCB1, που είναι γνωστό ότι προκαλούν σβαννωμάτωση και ενδέχεται να ανακαλυφθούν επιπλέον γονίδια στο μέλλον. Αυτά τα γονίδια πιστεύεται ότι βοηθούν στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαίρεσης. Εάν αυτά τα γονίδια δεν λειτουργούν σωστά, τα κύτταρα μπορεί να πολλαπλασιαστούν υπερβολικά και να σχηματίσουν όγκους.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα πρώτα σημάδια της σβαννωματώδωσης εμφανίζονται συνήθως μεταξύ των ηλικιών 20 και 40 ετών, αν και μπορούν να ξεκινήσουν σε οποιαδήποτε ηλικία.

Το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα είναι ο πόνος, ο οποίος μπορεί να εμφανιστεί οπουδήποτε στο σώμα και μπορεί να βρίσκεται ή όχι στην περιοχή ενός σβαννώματος. Η ένταση και η συχνότητα του πόνου ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων που επηρεάζονται και, σε ορισμένες περιπτώσεις, το μέγεθος του όγκου δεν σχετίζεται απαραίτητα με το επίπεδο έντασης του πόνου. Ενώ τα περισσότερα άτομα με σβαννωμάτωση βιώνουν κάποιο βαθμό πόνου που απαιτεί ιατρική αντιμετώπιση, ένας μικρός αριθμός ατόμων έχει μόνο ήπιο πόνο.

Μερικά άτομα με σβαννωμάτωση αναπτύσσουν πολλούς όγκους σε όλο τους το σώμα, ενώ άλλα μπορεί να έχουν μόνο έναν ή δύο όγκους κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Εκτός από τα σβαννώματα, μπορεί επίσης να εμφανιστεί, αν και πολύ λιγότερο συχνά, ένας άλλος τύπος καλοήθους όγκου, που ονομάζεται μηνιγγίωμα. Επιπλέον, ένα μικρό υποσύνολο ατόμων αναπτύσσει όγκους κατά μήκος των ακουστικών/ισορροπικών νεύρων, που ονομάζονται αιθουσαία σβαννώματα (ή VS). Αν και το πιο συνηθισμένο σημάδι της σβαννωμάτωσης είναι ο πόνος, οι όγκοι στη σβαννωμάτωση μπορεί περιστασιακά να πιέζουν τα νεύρα, προκαλώντας μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα, μυϊκή αδυναμία ή απώλεια λειτουργίας.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗΣ

Τα προηγούμενα διαγνωστικά κριτήρια για τη σβαννωμάτωση (και το NF2-SWN) ταξινόμησαν τους ασθενείς κυρίως με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά, ωστόσο, είναι πλέον προφανές ότι οι εκδηλώσεις αυτών των νοσημάτων εκτείνονται στο ίδιο συνεχές. Για αυτόν τον λόγο, η «σβαννωμάτωση»» δεν ορίζει πλέον ένα ξεχωριστό σύνδρομο, αλλά χρησιμοποιείται πλέον ως γενικός όρος για να περιγράψει τις επικαλυπτόμενες καταστάσεις στις οποίες ένας ασθενής έχει πολλά σβαννώματα.

Όλοι οι τύποι σβαννωμάτωσης είναι αποτέλεσμα μιας αλλαγής σε ένα γονίδιο (μια αλληλουχία DNA) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22. Όταν ένα γονίδιο αλλάζει με τρόπο που το εμποδίζει να λειτουργήσει σωστά, ονομάζεται παθογόνος παραλλαγή (παλαιότερα ονομαζόταν γονιδιακή μετάλλαξη). Επομένως, οι διαφορετικοί τύποι SWN ονομάζονται με τον προσδιορισμό της παθογόνου παραλλαγής που είναι η αιτία της διάγνωσης, ως εξής: Σβαννωματάτωση που σχετίζεται με το ΓΟΝΙΔΙΟ (τα ονόματα των γονιδίων είναι με πλάγια γράμματα).

Μέχρι τώρα η ταξινόμηση της σβαννωμάτωσης περιλαμβάνει:

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με NF2

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με SMARCB1

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με LZTR1

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με 22q

Σβαννωμάτωση NOS

Σβαννωμάτωση NEC

Επειδή ο πόνος είναι συχνά το κύριο και παρόν σύμπτωμα, μπορεί να χρειαστούν αρκετά χρόνια πριν διαγνωστεί η σβαννωμάτωση και εντοπιστεί η πηγή του πόνου. Ο βαθμός του πόνου και των όγκων ποικίλλει σημαντικά και ορισμένα συμπτώματα της σβαννωμάτωσης είναι κοινά με άλλες παθήσεις.

Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης χρησιμοποιούν μια λίστα διαγνωστικών κριτηρίων (μια λίστα ελέγχου σημείων και συμπτωμάτων) για να καθορίσουν εάν ένας ασθενής μπορεί να διαγνωστεί με μια διαταραχή ή ασθένεια. Συχνά, ένας ασθενής θα κληθεί να υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο χρησιμοποιώντας δείγμα αίματος ή σάλιου ή να αφαιρεθεί ολόκληρος ή μέρος ενός όγκου, ώστε να μπορεί να εξεταστεί με μικροσκόπιο.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Ποια είναι τα διαγνωστικά κριτήρια για τη σβαννωμάτωση;

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης που σχετίζεται με SMARCB1 ή της σβαννωμάτωσης που σχετίζεται με LZTR1 μπορεί να γίνει όταν ένας ασθενής πληροί ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:

-Τουλάχιστον ένα παθολογικά επιβεβαιωμένο σβάννωμα ή υβριδικό όγκο νευρικού ελύτρου ΚΑΙ μια παθογόνος παραλλαγή SMARCB1 ή LZTR1 σε έναν μη προσβεβλημένο ιστό όπως το αίμα ή το σάλιο

-Μια κοινή παθογόνος παραλλαγή SMARCB1 ή LZTR1 σε δύο ανατομικά διακριτά σβαννώματα ή υβριδικούς όγκους νευρικού ελύτρου

Σημείωση: η διάγνωση απαιτεί χειρουργικό δείγμα

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης που σχετίζεται με 22q μπορεί να γίνει όταν ένα άτομο

-δεν πληροί τα κριτήρια για σβαννωμάτωση που σχετίζεται με NF2, σβαννωμάτωση που σχετίζεται με SMARCB1 ή σβαννωμάτωση που σχετίζεται με LTZR1 και έχει και τα δύο ακόλουθα μοριακά χαρακτηριστικά:

-Απώλεια ετεροζυγωτίας (LOH) των ίδιων δεικτών χρωμοσώματος 22q σε δύο ανατομικά διακριτά σβαννώματα ή υβριδικούς όγκους νευρικού ελύτρου ΚΑΙ

-Μια διαφορετική παθογόνος παραλλαγή NF2 σε κάθε όγκο που δεν μπορεί να ανιχνευθεί σε μη προσβεβλημένο ιστό

Σημείωση: η διάγνωση απαιτεί τουλάχιστον δύο χειρουργικά δείγματα

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης-NOS (δεν ορίζεται διαφορετικά) μπορεί να γίνει εάν

-δεν πραγματοποιήθηκε ή δεν είναι διαθέσιμος γενετικός έλεγχος

-πληρούνται και τα δύο ακόλουθα κριτήρια

1.παρουσία δύο ή περισσότερων αλλοιώσεων σε κατάλληλη απεικόνιση που να συνάδουν με μη ενδοδερμικά σβαννώματα

2.παθολογοανατομική επιβεβαίωση τουλάχιστον ενός σβαννώματος ή υβριδικού όγκου νευρικού ελύτρου

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης-NEC (που δεν ταξινομείται αλλού) μπορεί να γίνει εάν

-πληρούνται και τα δύο ακόλουθα κριτήρια

1.παρουσία δύο ή περισσότερων αλλοιώσεων σε κατάλληλη απεικόνιση που να συνάδουν με μη ενδοδερμικά σβαννώματα

2.παθολογοανατομική επιβεβαίωση τουλάχιστον ενός σβαννώματος ή υβριδικού όγκου νευρικού ελύτρου

-ο γενετικός έλεγχος δεν αποκαλύπτει παθογόνο παραλλαγή σε γνωστά γονίδια που σχετίζονται με τη σβαννωμάτωση

ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Διατίθεται γενετικός έλεγχος για τα γονίδια που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε όλους τους τύπους σβαννωματάτωσης και θα πρέπει να ολοκληρώνεται όποτε είναι δυνατόν για έναν ασθενή που είναι ύποπτος για SWN. Απαιτείται έλεγχος για τη διάγνωση ενός συγκεκριμένου τύπου σβαννωμάτωσης, εκτός από τη σβαννωμάτωση που σχετίζεται με το NF2, η οποία δεν απαιτεί γενετικό έλεγχο εάν πληρούνται κλινικά κριτήρια.

Η γενετική ανάλυση μπορεί να πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας δείγμα αίματος ή σάλιου, αλλά συχνά απαιτεί ιστό όγκου εάν είναι διαθέσιμος. Η διεισδυτικότητα της σβαννωματάτωσης που σχετίζεται με το LZTR1 και το SMARCB1 μειώνεται και οι παθογόνες παραλλαγές σε αυτά τα γονίδια μπορεί να σχετίζονται με άλλες παθήσεις.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για τη σβαννωμάτωση και δεν υπάρχει φάρμακο που να έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στη θεραπεία των σβαννωμάτων. Η διαχείριση της πάθησης βασίζεται στις ανησυχίες κάθε ατόμου. Μερικές φορές μπορεί να γίνει χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση των σβαννωμάτων. Κάθε φορά που εξετάζεται το ενδεχόμενο χειρουργικής επέμβασης για ένα άτομο με σβαννωμάτωση, είναι σημαντικό ο χειρουργός να έχει εμπειρία στην πάθηση για να διασφαλιστεί το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα. Σε άτομα για τα οποία η χειρουργική αφαίρεση όγκων δεν είναι δυνατή, η διαχείριση του πόνου αποτελεί συνήθως αναπόσπαστο μέρος της φροντίδας.

Τα άτομα με σβαννωμάτωση εξυπηρετούνται καλύτερα σε μια κλινική NF όπου διεπιστημονικοί ειδικοί με εμπειρία στη σβαννωμάτωση μπορούν να χορηγήσουν πρωτόκολλα διαχείρισης πόνου που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά για άτομα με αυτή την πάθηση. Επιπλέον, ο ψυχολογικός αντίκτυπος της ζωής με χρόνιο πόνο μπορεί να οδηγήσει σε κατάθλιψη και άγχος, τα οποία θα πρέπει να παρακολουθούνται σε κάθε άτομο με σβαννωμάτωση. Παρεμβάσεις όπως η εκπαίδευση ανθεκτικότητας, η βιοανάδραση και άλλες προσεγγίσεις μπορεί να είναι ωφέλιμες.

 

NF2-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ

(προηγουμένως ονομαζόμενη NF2)

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Τα κύτταρα Schwann προέρχονται εμβρυολογικά από τη νευρική ακρολοφία. Μυελινώνουν τα περιφερικά νεύρα και χρησιμεύουν ως τα κύρια νευρογλοιακά κύτταρα του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ), μονώνοντας και παρέχοντας θρεπτικά συστατικά στους άξονες. Η μυελίνωση αυξάνει την ταχύτητα αγωγής κατά μήκος του άξονα, επιτρέποντας την αλματώδη αγωγή των ερεθισμάτων. Τα μη μυελινωτικά κύτταρα Schwann δεν τυλίγουν τους άξονες για να βελτιώσουν την αγωγιμότητα, αλλά εξακολουθούν να παρέχουν τροφική υποστήριξη και απορρόφηση των κραδασμών στους μη μυελινωμένους άξονες.

Μοριακή βιολογία της Merlin

Η Merlin είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών ERM, το δε όνομά της οικογένειας σημαίνει πρωτεΐνη τύπου εζρίν-ραδιξίνη-μοεσίνη. Τα μέλη της οικογένειας ERM διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό κατά την εξέλιξη, γεγονός που αντικατοπτρίζει τους κρίσιμους ρόλους τους στα ανθρώπινα κύτταρα. Γενικά, τα μέλη της οικογένειας ERM παρέχουν διασυνδέσεις μεταξύ της πλασματικής μεμβράνης και του κυτταροσκελετού που βασίζεται στην ακτίνη, απαραίτητες για τη συντήρηση και τη λειτουργία της πλασματικής μεμβράνης. Σχεδόν όλες οι πρωτεΐνες ERM έχουν μεγάλες ομοιότητες στη δομή τους. Ωστόσο, μικρές διαφορές οδηγούν σε διαφορετική κυτταρική λειτουργία.

Η Merlin συνδέεται με τον κυτταροσκελετό της ακτίνης και εμπλέκεται στη σταθεροποίηση της κυτταροσκελετικής διεπαφής της μεμβράνης αλληλεπιδρώντας με τις παρακάτω σηματοδοτικές οδούς:

-PI3K (κινάση φωσφοϊνοσιτίδης-3)/AKT (μετασχηματισμός στελέχους Ak)

- Raf (ταχέως επιταχυνόμενο ινοσαρκώμα)/MEK (κινάση ενεργοποιούμενη από μιτογόνο πρωτεΐνη)/ERK (κινάση ρυθμιζόμενη από εξωκυτταρικό σήμα)

-Wnt/β-κατενίνη

-RTKs (κινάσες τυροσίνης υποδοχέα)

-mTOR (μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης)

-οδό σηματοδότησης Hippo.

Η αλληλεπίδραση της merlin με τους προαναφερθέντες βιοδείκτες έχει μια άλλη όψη. Έχει αποδειχθεί ότι η merlin (ως καταστολέας όγκων) έχει ανασταλτικές επιδράσεις στην PI3K, Raf/ERK, Wnt/β-κατενίνη, RTKs και mTOR.

Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με NF2, η ανασταλτική επίδραση της merlin σε αυτές τις οδούς εξαλείφεται και αυτές οι προ-ογκογονικές οδοί ενεργοποιούνται. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να χρησιμεύσει ως ευκαιρία για τον σχεδιασμό στοχευμένων θεραπειών που αναστέλλουν τις ενεργοποιημένες οδούς σε ασθενείς με NF2 .

Δομή Merlin

Το γονίδιο NF2 εκφράζει δέκα διαφορετικές ισομορφές που προκύπτουν από εναλλακτική συρραφή, μεταξύ των οποίων οι ισομορφές I και II είναι οι κύριες και αμφότερες έχουν κατασταλτική λειτουργία όγκων. Κάθε ισομορφή έχει ένα συγκεκριμένο πρότυπο έκφρασης σε όλο το σώμα. Η Merlin εκφράζεται σε υψηλό βαθμό κατά την ανάπτυξη του εμβρύου και συγκεκριμένες ισομορφές (7 και 9) απουσιάζουν στους ιστούς των ενηλίκων. Γενικά, η merlin μπορεί να ανιχνευθεί κυρίως σε νευρώνες, κύτταρα Schwann, μηνιγγικά κύτταρα και κύτταρα φακού.

Η Merlin είναι μια πρωτεΐνη πολλαπλών τομέων που αποτελείται από τρία μέρη. 

Το πρώτο μέρος βρίσκεται στο Ν-τελικό άκρο, το οποίο είναι ιδιαίτερα συντηρημένο στα μέλη της οικογένειας ERM και ονομάζεται FERM (ζώνη 4.1, εζρίνη, ραδιξίνη, μοεσίνη) ή Ν-τελική περιοχή σύνδεσης ERM. Η FERM συνδέεται με την πλασματική μεμβράνη ή τις πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένων των συνδέσεων προσκόλλησης και των υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας όπως οι ιντεγκρίνες, οι RTKs, οι CD44, CD43, οι ICAMs και οι πρωτεΐνες ικριώματος/ενεργοποίησης. Η ίδια η FERM έχει τρεις υποτομείς (F1, F2 και F3). Αυτοί οι υποτομείς σχηματίζουν μια τριλοβωτή, τριφυλλόμορφη διαμόρφωση. Η σταθεροποίηση αυτής της δομής έγκειται στις βιοχημικές ιδιότητες των περιοχών μεταξύ κάθε υποτομέα που βρίσκεται σε αυτόν τον τομέα.

Το δεύτερο μέρος της merlin είναι ο α-ελικοειδής τομέας, που αποτελείται από τρεις α-έλικες (α1H, α2H και α3H) και μια άρθρωση μεταξύ των δύο τελευταίων. Οι α-ελικοειδείς περιοχές α2H και α3H σχηματίζουν μια διαμόρφωση σπειροειδούς σπείρας στην μονομερή κατάσταση.

Το τρίτο μέρος της merlin είναι μια σύντομη, κυρίως ελικοειδής περιοχή C-τελικού άκρου (CTD) ή περιοχή συσχέτισης ERM C-τελικού άκρου, η οποία έχει συγκεκριμένες βιολογικές λειτουργίες και δομή σε κάθε μέλος της οικογένειας ERM. Το μέρος CTD ρυθμίζει τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης ή μεμβράνης-πρωτεΐνης και επιτρέπει τις αλληλεπιδράσεις με την περιοχή FERM. Η CTD περιέχει συγκεκριμένα υπολείμματα που είναι στόχοι για κρίσιμες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM).

Η Merlin (και άλλα μέλη της οικογένειας ERM) συνδέει την κυτταρική μεμβράνη και τον βασικό κυτταροσκελετό ακτίνης και μεσολαβεί στην αναδιαμόρφωση της μεμβράνης, στη διατήρηση της δομής της μεμβράνης και στην κυκλοφορία κυστιδίων. Η Merlin μπορεί να παράγει ξεχωριστές κυτταρικές επιδράσεις ανάλογα με τη διαμόρφωση και τις τροποποιήσεις της. Η σημαντική διαφορά είναι ότι οι πρωτεΐνες ERM μπορούν να συνδεθούν με τον κυτταροσκελετό ακτίνης μέσω της περιοχής δέσμευσης ακτίνης που βρίσκεται στο C-τελικό τους άκρο. Ωστόσο, στη merlin, η περιοχή δέσμευσης ακτίνης βρίσκεται στην περιοχή FERM (Ν-τελικό άκρο). Επιπλέον, η merlin είναι το μόνο μέλος της οικογένειας ERM που εκδηλώνει δράση καταστολής όγκων. Επιπλέον, η merlin μπορεί να έχει ενδοπυρηνικές επιδράσεις. Η NLS (αλληλουχία πυρηνικής εντόπισης) της ασχολείται με τον ρόλο της στις σηματοδοτικές οδούς που ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ NF2-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗΣ

Η διάγνωση της NF2-σχετιζόμενης Σβαννωμάτωσης μπορεί να τεθεί όταν ένας ασθενής έχει ένα από τα ακόλουθα:

1.       Αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα (VS)

2.       Μια πανομοιότυπη παθογόνος παραλλαγή του NF2* σε τουλάχιστον δύο ανατομικά διακριτούς NF2-σχετίζόμενους όγκους  (σβάννωμα, μηνιγγίωμα ή/και επενδύμωμα)

       3.   Υπάρχουν είτε 2 Μείζονα είτε 1 Μείζον και 2 Ελάσσονα κριτήρια ως εξής:

ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

• Ετερόπλευρο αιθουσαίο σβάννωμα

• Δύο ή περισσότερα μηνιγγιώματα. (Σημείωση: το μεμονωμένο μηνιγγίωμα πληροί τις προϋποθέσεις του ελάσσονος κριτηρίου)

·  Συγγενής πρώτου βαθμού εκτός από αδελφό με NF2-σχετιζόμενη σβαννωμάτωση

• Παθογόνος παραλλαγή NF2* σε έναν μη προσβεβλημένο ιστό όπως το αίμα

*Όταν η παραλλαγή υπάρχει σε σημαντικά λιγότερο από 50%, η διάγνωση είναι μωσαϊκού τύπου NF2-σχετιζόμενη Σβαννωμάτωση

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Μπορεί να μετρήσει περισσότερα από ένα από έναν τύπο (π.χ., δύο σβαννώματα = δύο ελάσσονα κριτήρια)

• Επενδύμωμα,  σβάννωμα (Σημείωση: εάν το μείζον κριτήριο είναι  ετερόπλευρο VS, τουλάχιστον ένα σβάννωμα πρέπει να είναι δερματικό σε εντόπιση)

Μπορεί να μετρήσει μόνο μία φορά

• Νεανικός υποκαψικός ή φλοιώδης καταρράκτης

·  Αμάρτωμα αμφιβληστροειδούς

 

·  Επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη σε άτομο ηλικίας κάτω των 40 ετών,

 

·  Μηνιγγίωμα

(Σημείωση: τα πολλαπλά μηνιγγιώματα πληρούν τις προϋποθέσεις ως μείζον κριτήριο, το μηνιγγίωμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μείζον και ως ελάσσον κριτήριο)

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΜΩΣΑΪΚΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ:

Ο μωσαϊκισμός για την NF2-σβαννωμάτωση  επιβεβαιώνεται με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:

• Σαφώς λιγότερο από 50% κλάσμα αλληλόμορφων παθογόνων παραλλαγών (VAF) στο αίμα ή το σάλιο

Ή

• Παθογόνος παραλλαγή που δεν ανιχνεύεται στο αίμα ή το σάλιο, αλλά μοιράζεται παθογόνο παραλλαγή σε δύο ή περισσότερους ανατομικά άσχετους όγκου.

ΑΙΤΙΑ

Το γονίδιο NF2 (το οποίο κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη γνωστή ως merlin ή schwannomin) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q1.11.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Μεταδίδεται με αυτοσωματικό επικρατή τρόπο

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

1 στις 25.000 γεννήσεις. Η NF2 είναι μια λιγότερο συχνή διαταραχή από την NF1.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι όγκοι στο πλαίσιο της NF2 μπορούν να περιλαμβάνουν το κεντρικό και το περιφερικό νευρικό σύστημα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της NF2 κυμαίνονται σε ένα ευρύ φάσμα, από την απουσία συμπτωμάτων έως απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα, ανάλογα με τα εμπλεκόμενα νεύρα. Τα  αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα (VS) είναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα της NF2 που προέρχονται από κύτταρα Schwann που σχηματίζουν τη μυελίνη στο αιθουσαίο κοχλιακό νεύρο. Τα VS είναι η κύρια αιτία για προβλήματα ακοής, διαταραχή ισορροπίας και εμβοές σε ασθενείς με NF2. Η ανάπτυξη των VS μπορεί να συμπιέσει το παρακείμενο προσωπικό νεύρο, οδηγώντας σε αδυναμία του προσώπου, μούδιασμα ή πάρεση. Σε προχωρημένες περιπτώσεις, απειλητικές για τη ζωή ενδοκρανιακές διαταραχές (π.χ. υδροκέφαλος) μπορεί να εμφανιστούν κατά τη συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους ή της παρεγκεφαλίδας.

Τουλάχιστον τα δύο τρίτα των ασθενών με NF2 μπορεί να αναπτύξουν όγκους της σπονδυλικής στήλης που παρουσιάζονται ως εξουθενωτικός πόνος, μυϊκή αδυναμία ή παραισθησίες. Οι πιο συνηθισμένοι όγκοι της σπονδυλικής στήλης που σχετίζονται με την NF2 είναι τα σβαννώματα. Αυτά προκύπτουν από τη ραχιαία ρίζα και μπορούν να λάβουν ένα χαρακτηριστικό σχήμα αλτήρα (σαν βαράκι). Τα περισσότερα άτομα με εμπλοκή του νωτιαίου μυελού έχουν πολλαπλούς όγκους.

Περίπου οι μισές περιπτώσεις NF2 έχουν μηνιγγιώματα που συνήθως εμφανίζονται ως πολλαπλά μηνιγγιώματα με σημαντική νοσηρότητα λόγω επιληπτικών κρίσεων, παράλυσης και πονοκεφάλων. Η συχνότητα εμφάνισης μηνιγγιωμάτων αυξάνεται με την ηλικία και ο κίνδυνος ζωής μπορεί να πλησιάσει το 80%. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ενδοκρανιακές, αν και αναφέρονται επίσης ενδοσκληρίδια και εξωμυελικά νωτιαία μηνιγγιώματα. Τα οφθαλμικά μηνιγγιώματα μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια όρασης συμπιέζοντας το οπτικό νεύρο. Αυτά στη βάση του κρανίου μπορεί να προκαλέσουν κρανιακή νευροπάθεια, συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους και υδροκέφαλο. Ως εκ τούτου, η θέση της εμπλοκής καθορίζει τη σοβαρότητα και τον τύπο των συμπτωμάτων του μηνιγγιώματος που σχετίζεται με την NF2.

Άτομα με NF2 μπορεί να εμφανίσουν οπτική βλάβη λόγω καταρράκτη, μηνιγγιωμάτων οπτικού νεύρου, αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς και της επιαμφιβληστροειδικής μεμβράνης. Καταρράκτης αναφέρεται στο 60-80% των ασθενών και συνήθως εκδηλώνεται ως οπίσθιες υποκαψικές φακοειδείς θολώσεις. Οι θολώσεις του φακού μπορεί να εμφανιστούν πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων του VS και μπορούν να παρατηρηθούν σε παιδιά. Έχει αποδειχθεί ότι οι οφθαλμικές εκδηλώσεις μπορούν να επιδεινωθούν με αυξημένη γενετική βαθμολογία σοβαρότητας. Οι Painter et al. απέδειξαν ότι η συχνότητα εμφάνισης καταρράκτη, οπτικής ατροφίας, επιαμφιβληστροειδικών μεμβρανών και συνδυασμένων αμαρτωμάτων αυξήθηκε σημαντικά με τη γενετική βαθμολογία σοβαρότητας. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν επίσης ότι η μεγαλύτερη γενετική σοβαρότητα σχετίζεται με μεγαλύτερη οπτική νοσηρότητα σε μικρότερη ηλικία. Αυτά τα ευρήματα αντανακλούν τη θετική συσχέτιση μεταξύ γενετικών μεταλλάξεων και κλινικών εκδηλώσεων στην NF2.

Οι δερματικές εκδηλώσεις της NF2 είναι ποικίλες, συμπεριλαμβανομένων αλλοιώσεων που μοιάζουν με πλάκα (συνήθως χρωματισμένες με υπερανάπτυξη τριχών), υποδόριων οζιδίων (συχνά ψηλαφητών κατά μήκος των περιφερικών νεύρων) και ενδοδερματικών όγκων. Η μεγάλη πλειονότητα αυτών των όγκων είναι σβαννώματα. Η δερματική εμπλοκή της NF2 μπορεί να προηγείται των νευρολογικών και οφθαλμικών συμπτωμάτων κατά αρκετά χρόνια, συμβάλλοντας έτσι στην έγκαιρη διάγνωση.

Οι νευρογενείς εκδηλώσεις της NF2 είναι ποικίλες. Ένα αναγνωρισμένο χαρακτηριστικό της NF2 είναι η μονονευροπάθεια, ιδιαίτερα στην παιδική ηλικία, η οποία συνήθως περιλαμβάνει το προσωπικό νεύρο και μπορεί να προηγηθεί της ανάπτυξης άλλων εκδηλώσεων της NF2. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως πτώση του ποδιού ή του χεριού. Αναγνωρίζεται επίσης μια προοδευτική πολυνευροπάθεια της ενήλικης ζωής που δεν σχετίζεται άμεσα με τις μάζες του όγκου.

Τα VS εμφανίζονται στο 90% των ασθενών με NF2, συνήθως εκδηλούμενη ως προοδευτική βαρηκοΐα. Η οριστική παθοφυσιολογία της απώλειας ακοής σε ασθενείς με VS δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι μέσω της μηχανικής πίεσης του αναπτυσσόμενου όγκου μέσα στον οστέινο χώρο του ακουστικού πόρου. Έξι μελέτες βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου VS και της σοβαρότητας της βαρηκοΐας. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση αμφισβητείται από το εύρημα ότι δεν υπάρχει συνεπής συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου και της σοβαρότητας της απώλειας ακοής. Επιπλέον, οι Sakamoto et al. δεν βρήκαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ταχύτητας απώλειας ακοής και του μεγέθους του όγκου. Προς υποστήριξη, οι Caye-Thomasen et al. διαπίστωσαν ότι η σταδιακή ή αιφνίδια απώλεια ακοής μπορεί να συμβεί χωρίς αλλαγή στο μέγεθος ή τη διαμόρφωση του όγκου. Ως εκ τούτου, η συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου VS και της σοβαρότητας της ακουστικής βλάβης παραμένει ανοιχτό ερώτημα. Μια άλλη υπόθεση αφορά την κοχλιακή ισχαιμία λόγω της συμπιεστικής επίδρασης του αναπτυσσόμενου όγκου στα τροφοδοτικά αγγεία. Παρά τα κλινικά στοιχεία για αυτήν την υπόθεση, μπορεί να μην είναι γενικευμένη σε όλους τους ασθενείς επειδή οι ιστολογικές αγγειακές αλλαγές ανιχνεύθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών. Μια αναδυόμενη υπόθεση έχει θεωρήσει τα μόρια που εκκρίνονται από τους όγκους, συμπεριλαμβανομένων των ωτοτοξικών και νευροτοξικών παραγόντων, ως την κύρια αιτία κοχλιακής βλάβης. Τα εξωκυτταρικά κυστίδια που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα (τα λεγόμενα εξωσώματα) μπορούν να μεσολαβήσουν στην κοχλιακή βλάβη [71]. Το εάν αυτοί οι μηχανισμοί είναι εν όλω ή εν μέρει δικαιολογούν τη συσχέτιση με το VS είναι άγνωστο και χρειάζονται περαιτέρω μελέτες .

Η σχετιζόμενη απώλεια ακοής είναι ακόμη ασαφής και απαιτεί περαιτέρω εξειδικευμένη μελέτη.

Συχνές οφθαλμικές διαταραχές στους NF2 ασθενείς περιλαμβάνουν:

      1. Καταρράκτης- juvenile cataracts (PSC)

      2. Αποκόλληση Αμφιβήστροειδούς

      3. Διαταραχή από τα οπτικά νεύρα 2,3,4,6

      4. Οίδημα οπτικής θηλής   

      5. Οφθαλμική Ημικρανία

      6. Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια

      7. Συνδυασμένο Αμάρτωμα  του Αμφιβληστροειδούς & RPE

      8. Αμφιβληστροειδικά Μικροανευρύσματα

       9. Επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη

     10. Ιογενης Κερατοεπιπεφυκίτιδα(eye cold)

      11. Ξηροφθαλμία

      12. Νυσταγμός - oscillopsia (ocular flutter)

      13. Διπλοπία (double vision)

       14. Εμβοές

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Συνήθως, η NF2 διαγιγνώσκεται όταν υπάρχει ένα από τα παραπάνω κριτήρια.

Συμπτώματα εμβοών, απώλειας ακοής, αδυναμίας στο πρόσωπο, κεφαλαλγίας ή αστάθειας μπορεί να εμφανιστούν κατά την παιδική ηλικία, αν και σημάδια μάζας γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας εμφανίζονται συχνότερα στη 2η και 3η δεκαετία της ζωής.

Τα CALM και τα δερματικά υποδόρια σβάννωματα είναι ορατά στην παιδιατρική ηλικιακή ομάδα.

Οι οπίσθιες υποκαψικές θολερότητες του φακού εντοπίζονται σε περίπου 50% των ασθενών με NF2 χρησιμοποιώντας εξέταση με σχισμοειδή λυχνία.

Τα τρέχοντα διαγνωστικά κριτήρια για την NF2 βασίζονται σε κλινικές εξετάσεις και γενετικές εξετάσεις. Ο γενετικός έλεγχος προτείνεται σε όλους τους ασθενείς με ύποπτα σύνδρομα προδιάθεσης για σβαννωματώση. Οι κλινικές αξιολογήσεις περιλαμβάνουν:

-οικογενειακό ιστορικό

-φυσικές εξετάσεις όπως δερματικές, ωτικές και οφθαλμικές εξετάσεις

-μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και ολόκληρης της σπονδυλικής στήλης με ενίσχυση αντίθεσης.

Η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) προσφέρει μια εγκεκριμένη μέθοδο για την ανίχνευση της παραλλαγής του γονιδίου NF2, με ποσοστό ανίχνευσης έως και 90% για ασθενείς εντός οικογενούς NF2. Ωστόσο, η ευαισθησία της NGS για σποραδική NF2 μειώνεται στο 25-60% λόγω του σωματικού μωσαϊκισμού. Η NGS είναι πιο ευαίσθητη από την αλληλούχιση Sanger στην ανίχνευση γενετικών παραλλαγών που υπάρχουν σε ένα κλάσμα αλληλόμορφων χαμηλού επιπέδου (<50%). Μαζί με την NGS, οι ανιχνευτές που εξαρτώνται από την πολλαπλή σύνδεση (PCR-multiplex) και ο  καρυότυπος υψηλής ανάλυσης ολοκληρώνουν τη γενετική ανάλυση των ασθενών.

Στο πρώτο βήμα, συνιστάται η διερεύνηση των NF2, SMARCB1 και LZTR1 σε δείγματα αίματος ή σάλιου για την ανίχνευση του γενετικού υποβάθρου των ασθενών με NF2 και τη διαφορική διάγνωση. (ανίχνευση παραλλαγής)

Στη συνέχεια, η ανάλυση δύο ανεξάρτητων δειγμάτων όγκων βοηθά στην ανίχνευση μεταλλάξεων δεύτερης φάσης. (βιοψία από 2 διαφορετικούς όγκους)

Τέλος, προτείνεται η ανάλυση ιστού όγκου για πρότυπα μεθυλίωσης.

Νέα αναδυόμενα στοιχεία υποδεικνύουν τον ρόλο της μετάλλαξης δεύτερης φάσης, του επιγενετικού παράγοντα και των τροποποιητικών γονιδίων στη φαινοτυπική μεταβλητότητα εντός των οικογενών NF2

Οι προγνωστικές πληροφορίες, η έγκαιρη παρέμβαση και οι αποτελεσματικές θεραπείες αποτελούν τα ισχυρά οφέλη του πρώιμου γενετικού ελέγχου σε ασθενείς με ύποπτες νόσους που σχετίζονται με τη NF2. Επιπλέον, η κατανόηση της γονιδιωματικής και μοριακής παθογένεσης των παραλλαγών της NF2 θα παρέχει πληροφορίες για καλύτερη γνώση σχετικά με τις εκδηλώσεις που σχετίζονται με την καρκινογένεση, όπως το μηνιγγίωμα, τα σβαννώματα της σπονδυλικής στήλης, τα επενδύμωμα και τα δερματικά σβαννώματα. Επιπλέον, μπορεί να βελτιώσει την διαγνωστική ακρίβεια για την καλύτερη διάκριση της σβαννωματώδωσης που σχετίζεται με το NF2 από τη διαφορική της διάγνωση. Τέλος, η προγεννητική και μεταγεννητική γενετική συμβουλευτική επιτρέπει στους ασθενείς και τους συγγενείς τους να λαμβάνουν τεκμηριωμένες αποφάσεις και βελτιώνει τη διαχείριση.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για την NF2, επομένως η διαχείριση επικεντρώνεται στην στενή παρατήρηση και την αντιμετώπιση των προβλημάτων όταν προκύπτουν.

To NSH συνιστά ενεργή παρακολούθηση για ασυμπτωματικές περιπτώσεις με:

-ετήσια μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου για την εύρεση ή την παρακολούθηση των όγκων του εγκεφάλου

-ετήσιες οφθαλμολογικές εξετάσεις

-ετήσιες εξετάσεις ακοής.

Οι σημαντικές επιπτώσεις της NF2 στην ποιότητα ζωής των ασθενών και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων επιβάλλουν την ανάγκη διερεύνησης αποτελεσματικών θεραπειών. Επομένως, οι συστάσεις θεραπείας για όγκους που σχετίζονται με την NF2 στοχεύουν στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής . Ως εκ τούτου, η τυχαία αναγνώριση ενός όγκου δεν αποτελεί ένδειξη για θεραπεία αυτή καθαυτή και τα πιθανά οφέλη πρέπει να συγκρίνονται με τους κινδύνους της ενεργητικής παρέμβασης.

Πότε επιλέγετεαι η θεραπεία?

Η θεραπεία επιλέγεται συνήθως όταν υπάρχει κίνδυνος συμπίεσης του εγκεφαλικού στελέχους, εξασθένησης της ακοής ή δυσλειτουργίας του προσωπικού νεύρου. Η διαχείριση των ασθενών με NF2 συνήθως καθορίζεται σε ένα διεπιστημονικό περιβάλλον, που αποτελείται από νευρολόγους, ακοολόγους, νευρολόγους, νευροχειρουργούς, ογκολόγους, οφθαλμιάτρους και γενετιστές.

Θεραπευτικές επιλογές

Τα Αιθουσαία Σβαννώματα  συνήθως αντιμετωπίζονται χειρουργικά εάν ενδείκνυται θεραπεία. Επιπλέον, η θεραπεία πρώτης γραμμής με bevacizumab (ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του VEGF) έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Ωστόσο, προς το παρόν, δεν υπάρχει στοχευμένη θεραπεία για τον NF2 εγκεκριμένη από τον FDA. Η bevacizumab έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη θεραπεία του προοδευτικού VS σε ασθενείς με NF2. Μια μετα-ανάλυση 161 ασθενών με VS που σχετίζονται με NF2 (σύνολο 196 όγκων VS) ανέφερε ότι η bevacizumab είχε ως αποτέλεσμα μερική υποχώρηση, σταθερή νόσο και εξέλιξη σε 41% (95% CI 31–51%), 47% (95% CI 39–55%) και 7% (95% CI 1–15%), αντίστοιχα. Βελτίωση της ακοής αναφέρθηκε σε 20% (95% CI 9–33%), σταθερότητα σε 69% (95% CI 51–85%) και πρόσθετη απώλεια σε 6% (95% CI 1–15%) [81].

Ομοίως, η κύρια θεραπεία των προοδευτικών μηνιγγιωμάτων που απειλούν με λειτουργική απώλεια είναι η χειρουργική επέμβαση. Όσον αφορά τις μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις, χρησιμοποιείται επίσης ακτινοθεραπεία. Τα περισσότερα μηνιγγιώματα αναπτύσσονται σε ένα συγκεκριμένο μέγεθος και σταματούν. Επομένως, δεν απαιτούν ειδική θεραπεία. Η μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται για την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου σε υποτροπιάζοντα μηνιγγιώματα βαθμού II/III κατά ΠΟΥ.

Συνήθως, δεν υπάρχει ανάγκη παρέμβασης σε επενδυμώματα που σχετίζονται με NF2 λόγω του αργού ρυθμού ανάπτυξής τους. Περιστασιακά, όπου απαιτείται παρέμβαση, συνιστάται χειρουργική επέμβαση. Αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα των επενδυμωμάτων που σχετίζονται με NF2.

Χειρουργικές επεμβάσεις μπορούν επίσης να εφαρμοστούν για τη βελτίωση των ακουστικών διαταραχών που οφείλονται σε όγκους NF2. Για το σκοπό αυτό, τα κοχλιακά ή ακουστικά εμφυτεύματα εγκεφαλικού στελέχους εφαρμόζονται εκτενώς παγκοσμίως.

Η πολυεστιακή φύση των όγκων που σχετίζονται με τον NF2, η εγγύτητά τους στις ζωτικές δομές (π.χ., εγκεφαλικό στέλεχος και εσω καρωτιδική αρτηρία) ή η νευρική εμπλοκή (π.χ., προσώπικό νεύρο και ακουστικά νεύρα) μπορούν να περιορίσουν τις χειρουργικές επεμβάσεις. Σε ασθενείς με NF2, η ακτινοθεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης επιπρόσθετων καλοήθων όγκων στο ακτινοβολημένο πεδίο και κακοήθους μετασχηματισμού υπαρχόντων καλοήθων όγκων. Επομένως, εφαρμόζεται μόνο σε μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις. Επιπλέον, εξακολουθεί να υπάρχει κίνδυνος υποτροπής του όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, με μακροπρόθεσμο ποσοστό υποτροπής του όγκου 40%.

Δυστυχώς, οι κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς λόγω της καλοήθους φύσης των όγκων που σχετίζονται με τον NF. Δεδομένου ότι η μερλίνη παίζει ρόλο σε διάφορες κυτταρικές οδούς που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και επίσης στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου, η αναγνώριση σηματοδοτικών οδών και κύριων μεσολαβητών της παθογένεσης του NF2 μπορεί να προσφέρει νέες θεραπευτικές προοπτικές στη θεραπεία των όγκων που σχετίζονται με τον NF2.

Συνοψίζοντας, η θεραπεία της NF2 πρέπει να ξεκινήσει με ένα κρίσιμο ερώτημα: σε ποιο βαθμό τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των κινδύνων της; Αυτή η ανησυχία προέρχεται από δύο σημεία:

(α) τη μακροχρόνια ηρεμία των όγκων που σχετίζονται με την NF2

(β) τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες των θεραπειών (νευρικές βλάβες σε χειρουργικές επεμβάσεις και κίνδυνος δευτερογενούς κακοήθειας λόγω ακτινοθεραπείας).

Η πολυεστιακή φύση των όγκων που σχετίζονται με την NF2 και η εγγύτητά τους σε κρίσιμες δομές μπορεί να περιορίσει περαιτέρω τη χορήγηση χειρουργικής επέμβασης και ακτινοθεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι συστηματικές θεραπείες μπορούν να ξεπεράσουν αυτούς τους περιορισμούς. Ωστόσο, οι διαθέσιμες συστηματικές θεραπείες περιορίζονται σε μια χούφτα επιλογών (π.χ., αναστολείς VEGF ή mTOR) με περιορισμένη αποτελεσματικότητα. Όπως σημειώθηκε, η NF2 είναι μια γενετική ασθένεια. Ως εκ τούτου, η διερεύνηση του γενετικού και επιγενετικού υποβάθρου της και των εμπλεκόμενων σηματοδοτικών οδών μπορεί να βοηθήσει στην εύρεση καλύτερων θεραπειών. 

 

ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ 1

Η NF1 έχει συχνότητα 1 στις 3.000 ζώντες γεννήσεις και προκαλείται από αυτοσωμικές επικρατείς μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο NF1. Περίπου το 50% κληρονομείται από έναν πάσχοντα γονέα και το άλλο 50% προκύπτει από σποραδική γονιδιακή μετάλλαξη.

Γονίδιο & Φυσιολογική Λειτουργία

Το γονίδιο NF1 παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται νευροϊνωμίνη (neurofibromin, χρωμόσωμα 17). Αυτή η πρωτεΐνη παράγεται σε πολλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευρικών κυττάρων και εξειδικευμένων κυττάρων που ονομάζονται ολιγοδενδροκύτταρα και κύτταρα Schwann που περιβάλλουν τα νεύρα. Αυτά τα εξειδικευμένα κύτταρα σχηματίζουν έλυτρα μυελίνης, τα οποία είναι τα λιπαρά καλύμματα που μονώνουν και προστατεύουν ορισμένα νευρικά κύτταρα.

Η νευροϊνωμίνη δρα ως πρωτεΐνη καταστολής όγκων. Οι καταστολείς όγκων κανονικά εμποδίζουν τα κύτταρα να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν πολύ γρήγορα ή με ανεξέλεγκτο τρόπο. Αυτή η πρωτεΐνη φαίνεται να εμποδίζει την υπερανάπτυξη των κυττάρων απενεργοποιώντας μια άλλη πρωτεΐνη (που ονομάζεται ras) που διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη και διαίρεση. Άλλες πιθανές λειτουργίες της νευροϊνωμίνης βρίσκονται υπό διερεύνηση.

Παραλλαγές γονιδίου & ανεπάρκεια νευροινωμίνης

Η ανεπάρκεια του γονιδίου NF1 οδηγεί σε υπερενεργοποίηση του Ras, οδηγώντας στην επακόλουθη ενεργοποίηση των οδών AKT/mTOR και Raf/MEK/ERK. Το ERK ενεργοποιεί το SYN1, ρυθμίζοντας την απελευθέρωση GABA. Το Ras-GTP ενεργοποιεί επίσης τις οδούς Rac1 και Cdc42, οδηγώντας σε υπερενεργοποίηση του PAK1. Η μη λειτουργική πρωτεΐνη νευροϊνωματίνης επηρεάζει την ανάπτυξη νευροϊνωμάτων κατά μήκος των νεύρων ολόκληρου του σώματος. Ωστόσο, προς το παρόν παραμένει ασαφές πώς οι μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 προκαλούν καφεγαλακτόχροες κηλίδες  και μαθησιακές δυσκολίες

Κλινική εικόνα

Οι καφεγαλακτόχροες κηλίδες (CALMs) (1) αποτελούν το σήμα κατατεθέν της νευροϊνωμάτωσης και εμφανίζονται σχεδόν στο 100% των ασθενών. Εμφανίζονται κατά τη γέννηση, αλλά αυξάνονται σε μέγεθος, αριθμό και χρώση, ειδικά κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής. Οι CALMs είναι διάσπαρτες στην επιφάνεια του σώματος, με προτίμηση στον κορμό και τα άκρα. Οι CALMs δεν είναι ειδικές για την NF1 και μπορεί να παρατηρηθούν και σε άλλες διαταραχές.

Η μασχαλιαία ή βουβωνική φακίδωση (2) αποτελείται από πολλαπλές υπερμελαγχρωματικές περιοχές διαμέτρου 2-3 ​​mm. Οι φακίδες των δερματικών πτυχών εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 3 και 5 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης μασχαλιαίας και βουβωνικής φακίδωσης αναφέρεται ότι είναι > 80% έως την ηλικία των 6 ετών.

Δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch της ίριδας  ή δύο ή περισσότερες χοριοειδείς ανωμαλίες (CAs)—οριζόμενες ως φωτεινά, κηλιδώδη οζίδια (3)  τα οποία είναι αμαρτώματα που βρίσκονται μέσα στην ίριδα και αναγνωρίζονται καλύτερα με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Εμφανίζονται σε περισσότερο από το 74% των ασθενών με NF1. Η συχνότητα εμφάνισης των οζιδίων Lisch αυξάνεται με την ηλικία, από μόνο 5% στα παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, σε 42% μεταξύ των παιδιών ηλικίας 3-4 ετών και σχεδόν στο 100% των ενηλίκων άνω των 21 ετών.

Δύο ή περισσότερα νευροϊνώματα ή ένα υποδόριο νευροϊνώμα(4). Τα νευροϊνώματα είναι πιο ορατά στο δέρμα, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε περιφερικό νεύρο του σώματος, συμπεριλαμβανομένων κατά μήκος των περιφερικών νεύρων και των αιμοφόρων αγγείων και εντός των σπλάχνων, συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτές οι αλλοιώσεις εμφανίζονται χαρακτηριστικά κατά την εφηβεία ή την εγκυμοσύνη, υποδηλώνοντας ορμονική επίδραση. Συνήθως είναι μικρές, ελαστικές αλλοιώσεις με ελαφρά μωβ αποχρωματισμό του υπερκείμενου δέρματος. Τα υποδόρια νευροϊνώματα είναι συνήθως συγγενή και προκύπτουν από διάχυτη πάχυνση των νευρικών σωμάτων και των περιβαλλόντων μαλακών ιστών. Το δέρμα που επικαλύπτει ένα υποδόριο νευροϊνώμα μπορεί να είναι πεπαχυσμένο και να σχετίζεται με υπερμελάγχρωση. Τα υποδόρια νευροϊνώματα μπορεί να προκαλέσουν υπερανάπτυξη ενός άκρου και παραμόρφωση του αντίστοιχου οστού. 

Μια χαρακτηριστική οστική βλάβη (5) όπως η σφηνοειδής δυσπλασία (η οποία μπορεί να προκαλέσει παλλόμενο εξόφθαλμο) ή η φλοιώδης λέπτυνση των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδοάρθρωση (συχνότερα της κνήμης).

Τα οπτικά γλοιώματα (6)  υπάρχουν σε περίπου 15-20% των ατόμων με NF1. Ωστόσο, μόνο το ~ 30% αυτών είναι κλινικά συμπτωματικά και απαιτούν θεραπεία που κατευθύνεται στον όγκο. Είναι ο πιο συχνά παρατηρούμενος όγκος του ΚΝΣ στην NF1. Λόγω της μείωσης της οπτικής οξύτητας, συνιστάται όλα τα παιδιά με NF1 να υποβάλλονται σε τουλάχιστον ετήσιες οφθαλμολογικές εξετάσεις ή πιο συχνές εάν υπάρχει κάποια ανησυχία. Η πιο συνηθισμένη στιγμή για την εμφάνιση συμπτωμάτων είναι μεταξύ των ηλικιών 2-6 ετών. Εκδηλώνονται ως αλλαγή στην οπτική οξύτητα, αλλαγή στα οπτικά πεδία ή ωχρότητα του οπτικού νεύρου. Η επέκταση στον υποθάλαμο μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρη εφηβεία. Τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου σε ένα οπτικό γλοίωμα περιλαμβάνουν διάχυτη πάχυνση, εντοπισμένη διεύρυνση ή μια διακριτή εστιακή μάζα που προέρχεται από το οπτικό νεύρο ή το χίασμα.

Συγγενής πρώτου βαθμού με NF1(7)  του οποίου η διάγνωση βασίστηκε στα προαναφερθέντα κριτήρια.

Τα παιδιά με NF1 είναι ευάλωτα σε νευρολογικές επιπλοκές. Οι μελέτες μαγνητικής τομογραφίας σε επιλεγμένα παιδιά έχουν δείξει ανώμαλα υπερέντονα Τ2- σήματα στις οπτικές οδούς, το εγκεφαλικό στέλεχος, την ωχρή σφαίρα, τον θάλαμο, την εσωτερική κάψα και την παρεγκεφαλίδα. Αυτά τα σήματα, άγνωστα φωτεινά αντικείμενα, τείνουν να εξαφανίζονται με την ηλικία. Τα περισσότερα έχουν εξαφανιστεί μέχρι την ηλικία των 30 ετών. Δεν είναι σαφές τι αντιπροσωπεύουν παθολογικά τα άγνωστα φωτεινά αντικείμενα και υπάρχει διαφωνία ως προς τη σχέση μεταξύ της παρουσίας και του αριθμού των άγνωστων φωτεινών αντικειμένων και της εμφάνισης :

-μαθησιακών δυσκολιών

-διαταραχών ελλειμματικής προσοχής

-προβλημάτων συμπεριφοράς και ψυχοκοινωνικών προβλημάτων

-διαταραχών της ομιλίας

μεταξύ των προσβεβλημένων παιδιών. Επομένως, οι απεικονιστικές μελέτες όπως οι μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου θα πρέπει να προορίζονται μόνο για ασθενείς με κλινικά συμπτώματα.

Μία από τις πιο συχνές επιπλοκές είναι μια μαθησιακή δυσκολία που επηρεάζει περισσότερα από τα μισά άτομα με NF1. Επιληπτικές κρίσεις παρατηρούνται σε περίπου 8% των ασθενών με NF1. Τα εγκεφαλικά αγγεία μπορεί να αναπτύξουν ανευρύσματα ή στένωση συμβατή με το σύνδρομο Moyamoya. Τα νευρολογικά επακόλουθα αυτών των αγγειακών ανωμαλιών περιλαμβάνουνQ

- παροδικά ισχαιμικά επεισόδια εγκεφαλοαγγειακών αγγείων

-ημιπάρεση

-γνωστικά ελλείμματα.

Η πρόωρη εφηβεία μπορεί να γίνει εμφανής με την παρουσία ή απουσία αλλοιώσεων των όγκων της οπτικής οδού. Οι κακοήθεις όγκοι του περιφερικού νευρικού ελύτρου (Malignant peripheral nerve sheath tumors) ανήκουν στην οικογένεια των επιθετικών σαρκωμάτων και εμφανίζονται είτε de novo είτε ως αποτέλεσμα κακοήθους εκφύλισης ενός υπάρχοντος υποδόριου νευροϊνώματος. Ο κίνδυνος σε όλη τη ζωή είναι 8-13%. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης φαιοχρωμοκυτώματος, ραβδομυοσαρκώματος, λευχαιμίας και όγκου Wilms είναι υψηλότερη από ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Η σκολίωση είναι μια συχνή επιπλοκή που παρατηρείται σε περίπου 10% των ασθενών. Οι ασθενείς με NF1 διατρέχουν κίνδυνο για υπέρταση, η οποία μπορεί να υπάρχει μεμονωμένα ή να προκύπτει από στένωση νεφρικών αγγείων ή φαιοχρωμοκύττωμα.

Η μωσαϊκή NF1 (που ονομάζεται επίσης τμηματική NF1) έχει εκδηλώσεις που περιορίζονται σε ένα ή περισσότερα τμήματα του σώματος δευτερογενώς σε σωματικές (ή γοναδικές) μεταλλάξεις που εκφράζονται σε αυτές τις θέσεις. Οι βλάβες μπορεί να είναι μονομερείς ή αμφοτερόπλευρες, ασύμμετρες ή συμμετρικές και να περιορίζονται σε μια στενή ζώνη ή σε ένα μόνο τεταρτημόριο. Νευρολογικές εκδηλώσεις είναι σπάνιες αλλά έχουν αναφερθεί. 

Διαφορική Διάγνωση

Το σύνδρομο Legius είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή όπως η NF-1, αλλά δεν παρουσιάζει νευροϊνώματα και εμπλοκή του νευρικού συστήματος. Παρατηρούνται κηλίδες τύπου cafe-au-lait και φακίδες. Οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στην πρωτεΐνη SPRED1 οδηγούν στο σύνδρομο Legius.

Νευροϊνωμάτωση τύπου 2 - Τα προσβεβλημένα άτομα δεν εμφανίζουν περισσότερες κηλίδες τύπου cafe-au-lait, σε αντίθεση με την NF-1. Δεν υπάρχουν ενδείξεις οζιδίων Lisch, γνωστικής δυσλειτουργίας ή κακοήθων όγκων του περιφερικού νευρικού ελύτρου. Τα μηνιγγιώματα και τα ακουστικά σβαννώματα σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τη νευροϊνωμάτωση τύπου 2 (NF2). Μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής όγκων NF2 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q προκαλούν τη διαταραχή.

Σύνδρομο Noonan - Τα άτομα μπορεί να εμφανίζουν κηλίδες τύπου cafe-au-lait μαζί με χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, υπερτελορισμό, λαιμό με πτερύγια, βραχύ ανάστημα και πνευμονική στένωση. Μεταλλάξεις των γονιδίων που εμπλέκονται στο RAS και στην οδό σηματοδότησης πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο οδηγούν στο σύνδρομο. (RASοπάθεια)

Σύνδρομο ανεπάρκειας επιδιόρθωσης συστηματικών αναντιστοιχιών (CMMR-D) - Πρόκειται για μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που εκδηλώνεται με κηλίδες cafe-au-lait, φακίδες και οζίδια Lisch. Το CMMR-D συνήθως σχετίζεται με όγκους εγκεφάλου, καρκίνο του παχέος εντέρου και αιματολογικές κακοήθειες, σε αντίθεση με το οπτικό γλοίωμα και το ραβδομυοσάρκωμα που σχετίζονται με το NF-1. Μεταλλάξεις σε 1 από τα 4 γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών προκαλούν το σύνδρομο.

Άλλες διαφορικές διαγνώσεις περιλαμβάνουν: 

-το σύνδρομο McCune-Albright

-το σύνδρομο Silver-Russell

-το σύνδρομο αμαρτώματος ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN)

-το σύνδρομο Carney

-την αταξία-τελαγγειεκτασία

-το σύνδρομο Klippel-Trenaunay-Weber

-το σύνδρομο Turner, την οζώδη σκλήρυνση .

Εάν υπάρχουν μόνο μελαγχρωματικές αλλοιώσεις, η κύρια διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

-Σύνδρομο Legius

-Σύνδρομο Noonan

-Ανεπάρκεια επιδιόρθωσης συστηματικών αναντιστοιχιών

Αντιμετώπιση

Λόγω των ποικίλων και απρόβλεπτων επιπλοκών που σχετίζονται με την NF1, είναι απαραίτητη η στενή διεπιστημονική παρακολούθηση. Οι ασθενείς με NF1 θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικές κλινικές αξιολογήσεις τουλάχιστον ετησίως, εστιάζοντας το ιστορικό και την εξέταση στα πιθανά προβλήματα για τα οποία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Αυτές οι αξιολογήσεις περιλαμβάνουν:

-ετήσια οφθαλμολογική εξέταση

-νευρολογική αξιολόγηση

-παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης

-αξιολόγηση της σκολίωσης.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι νευροψυχολογικές και εκπαιδευτικές εξετάσεις, όπως απαιτείται. Το Συνέδριο Ανάπτυξης Ομοφωνίας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH) έχει συμβουλεύσει κατά των ρουτίνας απεικονιστικών μελετών του εγκεφάλου και των οπτικών οδών, επειδή η θεραπεία σε αυτά τα ασυμπτωματικά παιδιά με NF1 σπάνια απαιτείται. Ωστόσο, όλες οι συμπτωματικές περιπτώσεις (δηλαδή, εκείνες με οπτική διαταραχή, πρόπτωση, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση) πρέπει να μελετηθούν χωρίς καθυστέρηση.

Η σελουμεντινίμπη, ένας από του στόματος αναστολέας της κινάσης MAPK 1 και 2, έχει αποδειχθεί, σε προκαταρκτικές δοκιμές σε παιδιά με μη χειρουργήσιμα υποδόρια νευροϊνώματα που σχετίζονται με την NF1, ότι είναι αποτελεσματική στην πρόκληση μερικών αποκρίσεων και στη μείωση της εξέλιξης του όγκου.

Γενετική Συμβουλευτική

Παρόλο που η NF1 είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή, περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις είναι σποραδικές, αντιπροσωπεύοντας de novo μεταλλάξεις.

Το γονίδιο NF1 στην περιοχή του χρωμοσώματος 17q11.2 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη γνωστή και ως νευροϊνωμίνη. Η νευροϊνωμίνη (neurofibromin) δρα ως αναστολέας του ογκογονιδίου Ras.

Διάγνωση

Η διάγνωση της NF1 βασίζεται στα κλινικά χαρακτηριστικά. Ωστόσο, διατίθεται μοριακός έλεγχος για τις μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 και μπορεί να είναι χρήσιμος σε ορισμένες περιπτώσεις. Ορισμένα σενάρια στα οποία ο γενετικός έλεγχος είναι χρήσιμος περιλαμβάνουν ασθενείς που πληρούν μόνο ένα από τα κριτήρια για κλινική διάγνωση, εκείνους με ασυνήθιστα σοβαρή νόσο και εκείνους που αναζητούν προγεννητική/προεμφυτευτική διάγνωση.

Διαγνωστικά κριτήρια NF1

Η νόσος διαγιγνώσκεται κλινικά όταν πληρούνται δυο ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια:

Αναθεωρημένα διαγνωστικά κριτήρια για τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Α: Τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1 πληρούνται σε ένα άτομο που δεν έχει γονέα με διάγνωση NF1

εάν υπάρχουν δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

• Έξι ή περισσότερες καφέ-γαλακτόχροες κηλίδες  με μέγιστη διάμετρο άνω των 5 mm (0,5cm) σε άτομα προεφηβικής 

ηλικίας και άνω των 15 mm (1,5cm) σε άτομα μετεφηβικής ηλικίας

• Φακίδες στην μασχαλιαία ή βουβωνική περιοχή

• Δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα υποδόριο νευρίνωμα

• Γλοίωμα οπτικής οδού

• Δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch της ίριδας που αναγνωρίζονται με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία ή δύο ή περισσότερες 

 χοριοειδείς ανωμαλίες (CAs)—οριζόμενες ως φωτεινά, κηλιδώδη οζίδια που απεικονίζονται με οπτική τομογραφία συνοχής 

 (OCT)/εικόνα ανακλαστικότητας εγγύς υπέρυθρης ακτινοβολίας (NIR)

• Μια διακριτική οστική βλάβη όπως σφηνοειδής δυσπλασία, ^β πρόσθο-πλάγια κλίση  κνήμης ή ψευδάρθρωση ενός μακρού 

οστού

• Μια ετερόζυγη παθογόνος παραλλαγή NF1 με κλάσμα αλληλόμορφου παραλλαγής 50% σε προφανώς φυσιολογικό ιστό 

όπως τα λευκά αιμοσφαίρια

Β: Ένα παιδί ενός γονέα που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια που ορίζονται στο Α & διάγιγνώσκεται ως έχον NF1 εάν

υπάρχουν ένα ή περισσότερα από τα κριτήρια στο Α

α

Εάν υπάρχουν μόνο καφεγαλακτόχροες κηλίδες και φακίδες, η διάγνωση είναι πιθανότατα NF1, αλλά κατ' εξαίρεση το άτομο 

μπορεί να έχει άλλη διάγνωση όπως σύνδρομο Legius. Τουλάχιστον ένα από τα δύο μελαγχρωματικά ευρήματα 

 (καφεγαλακτόχροες κηλίδες ή φακίδες) θα πρέπει να είναι αμφοτερόπλευρα.

β

Η δυσπλασία των σφηνοειδών πτερύγων δεν αποτελεί ξεχωριστό κριτήριο σε περίπτωση ομόπλευρου υποδόριου 

νευρϊνώματος οφθαλμικού κόγχου.

Διαγνωστικά κριτήρια για μωσαϊκή νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Τα διαγνωστικά κριτήρια για μωσαϊκή NF1 πληρούνται σε ένα άτομο εάν υπάρχει οποιοδήποτε από τα

ακόλουθα:

1.Μια παθογόνος ετερόζυγη παραλλαγή NF1 με κλάσμα αλληλόμορφου παραλλαγής σημαντικά μικρότερο από 50% σε 

φαινομενικά φυσιολογικό ιστό όπως τα λευκά αιμοσφαίρια ΚΑΙ ένα άλλο διαγνωστικό κριτήριο NF1 (εκτός από έναν γονέα 

που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1)

2. Μια πανομοιότυπη παθογόνος ετερόζυγη παραλλαγή NF1 σε δύο ανατομικά ανεξάρτητους προσβεβλημένους ιστούς 

(απουσία παθογόνου παραλλαγής NF1 σε μη προσβεβλημένο ιστό) ^α

3. Μια σαφώς τμηματική κατανομή καφέγαλακτόχροων κηλίδων ή δερματικών νευρινωμάτων ΚΑΙ

α. Ένα άλλο διαγνωστικό κριτήριο NF1 (εκτός από έναν γονέα που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για

την NF1)^β

ή

β. Παιδί που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για NF1

4. Μόνο ένα διαγνωστικό κριτήριο NF1 από την ακόλουθη λίστα: φακίδωση στην μασχαλιαία και βουβωνική χώρα, γλοίωμα 

οπτικής οδού, δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch ή δύο ή περισσότερες χοριοειδείς ανωμαλίες, διακριτή οστική βλάβη τυπική 

για NF1, δύο ή περισσότερα νευρϊνώματα ή ένα υποδόριο νευρϊνώμα ΚΑΙ παιδί που πληροί τα κριτήρια για NF1

α Νευρίνώμα και υπερκείμενο υπερμελαγχρωστικό δέρμα προσμετρώνται μόνο ως ένας ιστός.

Διαφορετικοί ιστοί που προέρχονται από την ίδια πρωτοπαθή προσβεβλημένη βλάβη προσμετρώνται ως ένας ιστός.

β Εάν υπάρχουν μόνο καφέγαλακτόχροες κηλίδες και φακίδες, η διάγνωση είναι πιθανότατα μωσαϊκή νευροϊνωμάτωση 

τύπου 1, αλλά σπάνια μπορεί να είναι μωσαϊκό σύνδρομο Legius ή σύνδρομο ανεπάρκειας επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας 

(CMMRD, constitutional mismatch repair deficiency syndrome.).