ΣΥΓΓΕΝΗΣ  ΑΜΕΓΑΚΑΡΥΟΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ

Αιτιολογία και Επιδημιολογία

Η συγγενής αμεγακαρυοκυτταρική θρομβοπενία (CAMT) είναι λιγότερο συχνή από τις FA, SDS και DC. Μεταδίδεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.  Η CAMT τυπικά εκδηλώνεται στη βρεφική ηλικία ως μεμονωμένη θρομβοπενία που προκαλείται από μείωση ή απουσία μεγακαρυοκυττάρων μυελού των οστών με αρχική διατήρηση της κοκκιοκυτταρικής και ερυθροειδούς ως σειράς. Συχνά πανκυτταροπενία λόγω απλαστικής αναιμίας ακολουθεί τον 1ο χρόνο της ζωής. Αναφέρθηκε ανάπτυξη MDS και AML σε ασθενείς με CAMT και επίμονη απλαστική αναιμία.

ΑΙΤΙΑ : Η διαταραχή στη CAMT σχετίζεται άμεσα με μεταλλάξεις στο MPL, το γονίδιο που κωδικοποιει  για τον υποδοχέα της θρομβοποιητίνης. Η θρομβοποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας που προάγει την επιβίωση των HSC (αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων) και διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των μεγακαρυοκυττάρων.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ : Οι ετεροζυγώτες του μεταλλαγμένου γονιδίου έχουν φυσιολογική αιματολογία, ενώ τα άτομα που έχουν μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα επηρεάζονται. Συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου προβλέπουν την πορεία και την πρόγνωση της νόσου.

Οι μεταλλάξεις άνευ νοήματος προκαλούν μια πλήρη απώλεια της λειτουργίας του υποδοχέα θρομβοποιητίνης, με αποτέλεσμα επίμονα χαμηλές μετρήσεις αιμοπεταλίων στην πρώιμη βρεφική ηλικία λόγω απουσίας μεγακαρυοκυττάρων και μια ταχεία εξέλιξη σε πανκυτταροπενία και απλαστική αναιμία (CAMT τύπου I).

Η διαταραγμένη επιβίωση βλαστοκυττάρων με μεταλλάξεις MPLαπώλειας νοήματος εξηγεί την εξέλιξη της CAMT σε απλαστική αναιμία, επειδή η θρομβοποιητίνη έχει επίσης μια  αντιαποπτωτική δράση και μια δράση κυτταρικής επιβίωσης στα HSCs.

Οι διαταραχής νοήματος μεταλλάξεις  MPL σχετίζονται  με ηπιότερη πορεία της νόσου, μεταγενέστερη εμφάνιση, μερική και παροδική αύξηση στα αιμοπετάλια κατά το 1ο έτος της ζωής μετά την παρουσίαση και καθυστερημένη έναρξη, εάν υπάρχει, της πανκυτταροπενίας, υποδεικνύοντας υπολειπόμενη λειτουργία υποδοχέα (CAMT τύπου II).

Η βιολογικά ενεργή θρομβοποιητίνη του πλάσματος είναι σταθερά αυξημένη σε όλους τους ασθενείς με CAMT.

Κλινικές εκδηλώσεις

Οι ασθενείς με CAMT έχουν πετεχειώδες εξάνθημα, μώλωπες ή αιμορραγία. Η  έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να εξαρτώνται από τη σοβαρότητα των μεταλλάξεων και κυμαίνονται από τη γέννηση έως τον 1ο  χρόνο ζωής. Οι περισσότεροι ασθενείς με CAMT έχουν φυσιολογικά φυσικά και απεικόνιστικά χαρακτηριστικά. Περίπου το 10-20% των δημοσιευμένων φαινοτυπικών περιπτώσεων CAMT αφορούσαν σωματικές ανωμαλίες. Οι πιο συχνές ανωμαλίες είναι οι νευρολογικές και οι καρδιακές.

Νευρολογικές διαταραχές : Ευρήματα που σχετίζονται με την παρεγκεφαλιδική και την εγκεφαλική ατροφία είναι συχνά και η αναπτυξιακή καθυστέρηση είναι ένα εξέχον χαρακτηριστικό.

Καρδιολογικές διαταραχές : Η συγγενής καρδιοπάθεια περιλαμβάνει ελαττώματα του κολπικού και κοιλιακού διαφραγματος, ανοιχτό αρτηριακό πόρο, τετραλογία του Fallot και στένωση του ισθμού αορτής. Μερικά από αυτά συμβαίνουν σε συνδυασμούς.

Άλλες ανωμαλίες περιλαμβάνουν μη φυσιολογικά ισχία ή πόδια, νεφρικές δυσπλασίες, ανωμαλίες των ματιών και σχιστία ή θολωτή υπερώα. Μερικοί ασθενείς έχουν μικροκεφαλία και μη φυσιολογικό πρόσωπο.

Εργαστηριακά Ευρήματα

Η θρομβοπενία είναι το κύριο εργαστηριακό εύρημα στο CAMT, με φυσιολογικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης και μετρήσεις λευκοκυττάρων αρχικά. Τα αιμοπετάλια του περιφερικού αίματος είναι μειωμένα ή εντελώς απόντα. Όπως και σε άλλα IBMFS, τα RBC μπορεί να είναι μακροκυτταρικά.

Η αιμοσφαιρίνη F μπορεί να είναι αυξημένη και μπορεί να υπάρχει αυξημένη έκφραση του i αντιγόνου. Οι αρχικές αναρροφήσεις μυελού των οστών και τα δείγματα βιοψίας δείχνουν φυσιολογική κυτταρικότητα με έντονη μείωση ή απουσία μεγακαρυοκυττάρων. Σε ασθενείς στους οποίους αναπτύσσεται απλαστική αναιμία, η κυτταρικότητα του μυελού των οστών μειώνεται, με λιπώδη αντικατάσταση; η ερυθροποιητική και η κοκκιοκυτταρική σειρά είναι επίσης συμμετρικά μειωμένες.

Διάγνωση

Εάν η θρομβοπενία επιμένει μετά τη νεογνική περίοδο ή σχετίζεται με επαρκή ανταπόκριση στη μετάγγιση αιμοπεταλίων και καμία προφανή αιτία της όπως π.χ λοιμώξεις ή ανοσολογικές αντιδράσεις, η αναρρόφηση και βιοψία μυελού των οστών ενδεικνύται. Ανεπαρκή μεγακαρυοκύτταρα σε τέτοιες περιπτώσεις υποδηλώνουν τη διάγνωση και η ανάλυση μεταλλάξεων θα το επιβεβαιώσει. Εάν η CAMT συμβεί κατά τη γέννηση ή λίγο μετά, αυτή πρέπει να διακρίνεται από άλλες αιτίες κληρονομικής και επίκτητης νεογνικής θρομβοπενίας.

Η Θρομβοπενία με απουσία κερκίδων (σύνδρομο TAR )  διακρίνεται από τη CAMT επειδή οι κερκίδες απουσιάζουν στο TAR.

Η διάκριση από τη  DC μπορεί να είναι εμφανής από έλλειψη βλεννογονοδερματικών, νευρολογικών και ανοσολογικών ευρήματων που είναι χαρακτηριστικά των πρώιμων μορφών DC. Μήκη τελομερών κάτω από το 1ο εκατοστημόριο που αντιστοιχεί ηλικιακά σε υγιείς μάρτυρες είναι χαρακτηριστικό του DC και όχι CAMT.

Τέλος, τα CAMT λεμφοκύτταρα αίματος δεν παρουσιάζουν αυξημένη χρωμοσωμική θραύση όταν εκτίθεται σε DEB, γεγονός που διακρίνει τη νόσο από την Αναιμία Fanconi.

Επιπλοκές

Σε ορισμένους ασθενείς, εμφανίζονται κλωνικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες του μυελού, όπως η μονοσωμία 7 και η τρισωμία 8. Η CAMT μπορεί να εξελιχθεί σε MDS και οξεία λευχαιμία, αλλά ο πραγματικός κίνδυνος δεν μπορεί να προσδιοριστεί λόγω της σπανιότητας της νόσου και της έλλειψης δημοσιευμένων στοιχείων.

Θεραπεία και Πρόγνωση

Το ποσοστό θνησιμότητας από θρομβοπενική αιμορραγία, επιπλοκές απλαστικής αναιμία, ή λευχαιμικό μετασχηματισμό σε ασθενείς με άνευ νοήματος μεταλλάξεις MPL είναι κοντά στο 100% εάν δεν βελτιωθεί η λειτουργία του μυελού των οστών. Ασθενείς με μεταλλάξεις αλλαγής νοήματος έχουν πιο ήπια πορεία αλλά μπορεί να έχουν ακόμα σοβαρές επιπλοκές.

Η HSCT είναι η μόνη θεραπευτική επιλογή. Η πλειοψηφία των ασθενών με CAMT που υποβάλλονται σε HSCT θεραπεύονται, ειδικά εάν η διαδικασία εκτελείται με HLA-matched δωρητές αδελφών. Πριν από τη μεταμόσχευση, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μετάγγιση αιμοπεταλίων διακριτικά. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν πρέπει πάντα να είναι η μόνη ένδειξη για θεραπεία, αλλά συμπτώματα όπως η κλινική αιμορραγία είναι το κατάλληλο έναυσμα.

Τα λευκο-αφαιρεμένα αιμοπετάλια από ένα δότη προτιμώνται για την ελαχιστοποίηση της ευαισθητοποίησης. Σε έναν ασθενή που είναι υποψήφιος για HSCT, όλα τα προϊόντα αίματος θα πρέπει να είναι ακτινοβολημένα και απαλλαγμένα από κυτταρομεγαλοϊό.

Τα κορτικοστεροειδή δεν είναι αποτελεσματική θεραπεία για την θρομβοπενία. Κανένα στοιχείο δεν υποστηρίζει τη χρήση ανδρογόνων για προσωρινή χρήση βελτίωσης της απλαστικής αναιμίας. Ο ρόλος των θρομβομιμητικών παραγόντων όπως π.χ το eltrombopag ή το romiplostim μπορεί να είναι κατάλληλα για ορισμένους ασθενείς (CAMT τύπου II) και πρέπει να μελετηθούν περαιτέρω. Ωστόσο, η εμφάνιση της ίνωσης από αυτούς τους παράγοντες και ο κίνδυνος MDS και λευχαιμίας στο CAMT καθιστούν την HSCT την προτιμώμενη θεραπεία για ασθενείς με σοβαρή κυτταροπενία.