NF2-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ

(προηγουμένως ονομαζόμενη NF2)

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Τα κύτταρα Schwann προέρχονται εμβρυολογικά από τη νευρική ακρολοφία. Μυελινώνουν τα περιφερικά νεύρα και χρησιμεύουν ως τα κύρια νευρογλοιακά κύτταρα του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ), μονώνοντας και παρέχοντας θρεπτικά συστατικά στους άξονες. Η μυελίνωση αυξάνει την ταχύτητα αγωγής κατά μήκος του άξονα, επιτρέποντας την αλματώδη αγωγή των ερεθισμάτων. Τα μη μυελινωτικά κύτταρα Schwann δεν τυλίγουν τους άξονες για να βελτιώσουν την αγωγιμότητα, αλλά εξακολουθούν να παρέχουν τροφική υποστήριξη και απορρόφηση των κραδασμών στους μη μυελινωμένους άξονες.

Μοριακή βιολογία της Merlin

Η Merlin είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών ERM, το δε όνομά της οικογένειας σημαίνει πρωτεΐνη τύπου εζρίν-ραδιξίνη-μοεσίνη. Τα μέλη της οικογένειας ERM διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό κατά την εξέλιξη, γεγονός που αντικατοπτρίζει τους κρίσιμους ρόλους τους στα ανθρώπινα κύτταρα. Γενικά, τα μέλη της οικογένειας ERM παρέχουν διασυνδέσεις μεταξύ της πλασματικής μεμβράνης και του κυτταροσκελετού που βασίζεται στην ακτίνη, απαραίτητες για τη συντήρηση και τη λειτουργία της πλασματικής μεμβράνης. Σχεδόν όλες οι πρωτεΐνες ERM έχουν μεγάλες ομοιότητες στη δομή τους. Ωστόσο, μικρές διαφορές οδηγούν σε διαφορετική κυτταρική λειτουργία.

Η Merlin συνδέεται με τον κυτταροσκελετό της ακτίνης και εμπλέκεται στη σταθεροποίηση της κυτταροσκελετικής διεπαφής της μεμβράνης αλληλεπιδρώντας με τις παρακάτω σηματοδοτικές οδούς:

-PI3K (κινάση φωσφοϊνοσιτίδης-3)/AKT (μετασχηματισμός στελέχους Ak)

- Raf (ταχέως επιταχυνόμενο ινοσαρκώμα)/MEK (κινάση ενεργοποιούμενη από μιτογόνο πρωτεΐνη)/ERK (κινάση ρυθμιζόμενη από εξωκυτταρικό σήμα)

-Wnt/β-κατενίνη

-RTKs (κινάσες τυροσίνης υποδοχέα)

-mTOR (μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης)

-οδό σηματοδότησης Hippo.

Η αλληλεπίδραση της merlin με τους προαναφερθέντες βιοδείκτες έχει μια άλλη όψη. Έχει αποδειχθεί ότι η merlin (ως καταστολέας όγκων) έχει ανασταλτικές επιδράσεις στην PI3K, Raf/ERK, Wnt/β-κατενίνη, RTKs και mTOR.

Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με NF2, η ανασταλτική επίδραση της merlin σε αυτές τις οδούς εξαλείφεται και αυτές οι προ-ογκογονικές οδοί ενεργοποιούνται. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να χρησιμεύσει ως ευκαιρία για τον σχεδιασμό στοχευμένων θεραπειών που αναστέλλουν τις ενεργοποιημένες οδούς σε ασθενείς με NF2 .

Δομή Merlin

Το γονίδιο NF2 εκφράζει δέκα διαφορετικές ισομορφές που προκύπτουν από εναλλακτική συρραφή, μεταξύ των οποίων οι ισομορφές I και II είναι οι κύριες και αμφότερες έχουν κατασταλτική λειτουργία όγκων. Κάθε ισομορφή έχει ένα συγκεκριμένο πρότυπο έκφρασης σε όλο το σώμα. Η Merlin εκφράζεται σε υψηλό βαθμό κατά την ανάπτυξη του εμβρύου και συγκεκριμένες ισομορφές (7 και 9) απουσιάζουν στους ιστούς των ενηλίκων. Γενικά, η merlin μπορεί να ανιχνευθεί κυρίως σε νευρώνες, κύτταρα Schwann, μηνιγγικά κύτταρα και κύτταρα φακού.

Η Merlin είναι μια πρωτεΐνη πολλαπλών τομέων που αποτελείται από τρία μέρη. 

Το πρώτο μέρος βρίσκεται στο Ν-τελικό άκρο, το οποίο είναι ιδιαίτερα συντηρημένο στα μέλη της οικογένειας ERM και ονομάζεται FERM (ζώνη 4.1, εζρίνη, ραδιξίνη, μοεσίνη) ή Ν-τελική περιοχή σύνδεσης ERM. Η FERM συνδέεται με την πλασματική μεμβράνη ή τις πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένων των συνδέσεων προσκόλλησης και των υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας όπως οι ιντεγκρίνες, οι RTKs, οι CD44, CD43, οι ICAMs και οι πρωτεΐνες ικριώματος/ενεργοποίησης. Η ίδια η FERM έχει τρεις υποτομείς (F1, F2 και F3). Αυτοί οι υποτομείς σχηματίζουν μια τριλοβωτή, τριφυλλόμορφη διαμόρφωση. Η σταθεροποίηση αυτής της δομής έγκειται στις βιοχημικές ιδιότητες των περιοχών μεταξύ κάθε υποτομέα που βρίσκεται σε αυτόν τον τομέα.

Το δεύτερο μέρος της merlin είναι ο α-ελικοειδής τομέας, που αποτελείται από τρεις α-έλικες (α1H, α2H και α3H) και μια άρθρωση μεταξύ των δύο τελευταίων. Οι α-ελικοειδείς περιοχές α2H και α3H σχηματίζουν μια διαμόρφωση σπειροειδούς σπείρας στην μονομερή κατάσταση.

Το τρίτο μέρος της merlin είναι μια σύντομη, κυρίως ελικοειδής περιοχή C-τελικού άκρου (CTD) ή περιοχή συσχέτισης ERM C-τελικού άκρου, η οποία έχει συγκεκριμένες βιολογικές λειτουργίες και δομή σε κάθε μέλος της οικογένειας ERM. Το μέρος CTD ρυθμίζει τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης ή μεμβράνης-πρωτεΐνης και επιτρέπει τις αλληλεπιδράσεις με την περιοχή FERM. Η CTD περιέχει συγκεκριμένα υπολείμματα που είναι στόχοι για κρίσιμες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM).

Η Merlin (και άλλα μέλη της οικογένειας ERM) συνδέει την κυτταρική μεμβράνη και τον βασικό κυτταροσκελετό ακτίνης και μεσολαβεί στην αναδιαμόρφωση της μεμβράνης, στη διατήρηση της δομής της μεμβράνης και στην κυκλοφορία κυστιδίων. Η Merlin μπορεί να παράγει ξεχωριστές κυτταρικές επιδράσεις ανάλογα με τη διαμόρφωση και τις τροποποιήσεις της. Η σημαντική διαφορά είναι ότι οι πρωτεΐνες ERM μπορούν να συνδεθούν με τον κυτταροσκελετό ακτίνης μέσω της περιοχής δέσμευσης ακτίνης που βρίσκεται στο C-τελικό τους άκρο. Ωστόσο, στη merlin, η περιοχή δέσμευσης ακτίνης βρίσκεται στην περιοχή FERM (Ν-τελικό άκρο). Επιπλέον, η merlin είναι το μόνο μέλος της οικογένειας ERM που εκδηλώνει δράση καταστολής όγκων. Επιπλέον, η merlin μπορεί να έχει ενδοπυρηνικές επιδράσεις. Η NLS (αλληλουχία πυρηνικής εντόπισης) της ασχολείται με τον ρόλο της στις σηματοδοτικές οδούς που ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ NF2-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗΣ

Η διάγνωση της NF2-σχετιζόμενης Σβαννωμάτωσης μπορεί να τεθεί όταν ένας ασθενής έχει ένα από τα ακόλουθα:

1.       Αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα (VS)

2.       Μια πανομοιότυπη παθογόνος παραλλαγή του NF2* σε τουλάχιστον δύο ανατομικά διακριτούς NF2-σχετίζόμενους όγκους  (σβάννωμα, μηνιγγίωμα ή/και επενδύμωμα)

       3.   Υπάρχουν είτε 2 Μείζονα είτε 1 Μείζον και 2 Ελάσσονα κριτήρια ως εξής:

ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

• Ετερόπλευρο αιθουσαίο σβάννωμα

• Δύο ή περισσότερα μηνιγγιώματα. (Σημείωση: το μεμονωμένο μηνιγγίωμα πληροί τις προϋποθέσεις του ελάσσονος κριτηρίου)

·  Συγγενής πρώτου βαθμού εκτός από αδελφό με NF2-σχετιζόμενη σβαννωμάτωση

• Παθογόνος παραλλαγή NF2* σε έναν μη προσβεβλημένο ιστό όπως το αίμα

*Όταν η παραλλαγή υπάρχει σε σημαντικά λιγότερο από 50%, η διάγνωση είναι μωσαϊκού τύπου NF2-σχετιζόμενη Σβαννωμάτωση

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Μπορεί να μετρήσει περισσότερα από ένα από έναν τύπο (π.χ., δύο σβαννώματα = δύο ελάσσονα κριτήρια)

• Επενδύμωμα,  σβάννωμα (Σημείωση: εάν το μείζον κριτήριο είναι  ετερόπλευρο VS, τουλάχιστον ένα σβάννωμα πρέπει να είναι δερματικό σε εντόπιση)

Μπορεί να μετρήσει μόνο μία φορά

• Νεανικός υποκαψικός ή φλοιώδης καταρράκτης

·  Αμάρτωμα αμφιβληστροειδούς

 

·  Επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη σε άτομο ηλικίας κάτω των 40 ετών,

 

·  Μηνιγγίωμα

(Σημείωση: τα πολλαπλά μηνιγγιώματα πληρούν τις προϋποθέσεις ως μείζον κριτήριο, το μηνιγγίωμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μείζον και ως ελάσσον κριτήριο)

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΜΩΣΑΪΚΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ:

Ο μωσαϊκισμός για την NF2-σβαννωμάτωση  επιβεβαιώνεται με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:

• Σαφώς λιγότερο από 50% κλάσμα αλληλόμορφων παθογόνων παραλλαγών (VAF) στο αίμα ή το σάλιο

Ή

• Παθογόνος παραλλαγή που δεν ανιχνεύεται στο αίμα ή το σάλιο, αλλά μοιράζεται παθογόνο παραλλαγή σε δύο ή περισσότερους ανατομικά άσχετους όγκου.

ΑΙΤΙΑ

Το γονίδιο NF2 (το οποίο κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη γνωστή ως merlin ή schwannomin) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q1.11.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Μεταδίδεται με αυτοσωματικό επικρατή τρόπο

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

1 στις 25.000 γεννήσεις. Η NF2 είναι μια λιγότερο συχνή διαταραχή από την NF1.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι όγκοι στο πλαίσιο της NF2 μπορούν να περιλαμβάνουν το κεντρικό και το περιφερικό νευρικό σύστημα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της NF2 κυμαίνονται σε ένα ευρύ φάσμα, από την απουσία συμπτωμάτων έως απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα, ανάλογα με τα εμπλεκόμενα νεύρα. Τα  αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα (VS) είναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα της NF2 που προέρχονται από κύτταρα Schwann που σχηματίζουν τη μυελίνη στο αιθουσαίο κοχλιακό νεύρο. Τα VS είναι η κύρια αιτία για προβλήματα ακοής, διαταραχή ισορροπίας και εμβοές σε ασθενείς με NF2. Η ανάπτυξη των VS μπορεί να συμπιέσει το παρακείμενο προσωπικό νεύρο, οδηγώντας σε αδυναμία του προσώπου, μούδιασμα ή πάρεση. Σε προχωρημένες περιπτώσεις, απειλητικές για τη ζωή ενδοκρανιακές διαταραχές (π.χ. υδροκέφαλος) μπορεί να εμφανιστούν κατά τη συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους ή της παρεγκεφαλίδας.

Τουλάχιστον τα δύο τρίτα των ασθενών με NF2 μπορεί να αναπτύξουν όγκους της σπονδυλικής στήλης που παρουσιάζονται ως εξουθενωτικός πόνος, μυϊκή αδυναμία ή παραισθησίες. Οι πιο συνηθισμένοι όγκοι της σπονδυλικής στήλης που σχετίζονται με την NF2 είναι τα σβαννώματα. Αυτά προκύπτουν από τη ραχιαία ρίζα και μπορούν να λάβουν ένα χαρακτηριστικό σχήμα αλτήρα (σαν βαράκι). Τα περισσότερα άτομα με εμπλοκή του νωτιαίου μυελού έχουν πολλαπλούς όγκους.

Περίπου οι μισές περιπτώσεις NF2 έχουν μηνιγγιώματα που συνήθως εμφανίζονται ως πολλαπλά μηνιγγιώματα με σημαντική νοσηρότητα λόγω επιληπτικών κρίσεων, παράλυσης και πονοκεφάλων. Η συχνότητα εμφάνισης μηνιγγιωμάτων αυξάνεται με την ηλικία και ο κίνδυνος ζωής μπορεί να πλησιάσει το 80%. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ενδοκρανιακές, αν και αναφέρονται επίσης ενδοσκληρίδια και εξωμυελικά νωτιαία μηνιγγιώματα. Τα οφθαλμικά μηνιγγιώματα μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια όρασης συμπιέζοντας το οπτικό νεύρο. Αυτά στη βάση του κρανίου μπορεί να προκαλέσουν κρανιακή νευροπάθεια, συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους και υδροκέφαλο. Ως εκ τούτου, η θέση της εμπλοκής καθορίζει τη σοβαρότητα και τον τύπο των συμπτωμάτων του μηνιγγιώματος που σχετίζεται με την NF2.

Άτομα με NF2 μπορεί να εμφανίσουν οπτική βλάβη λόγω καταρράκτη, μηνιγγιωμάτων οπτικού νεύρου, αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς και της επιαμφιβληστροειδικής μεμβράνης. Καταρράκτης αναφέρεται στο 60-80% των ασθενών και συνήθως εκδηλώνεται ως οπίσθιες υποκαψικές φακοειδείς θολώσεις. Οι θολώσεις του φακού μπορεί να εμφανιστούν πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων του VS και μπορούν να παρατηρηθούν σε παιδιά. Έχει αποδειχθεί ότι οι οφθαλμικές εκδηλώσεις μπορούν να επιδεινωθούν με αυξημένη γενετική βαθμολογία σοβαρότητας. Οι Painter et al. απέδειξαν ότι η συχνότητα εμφάνισης καταρράκτη, οπτικής ατροφίας, επιαμφιβληστροειδικών μεμβρανών και συνδυασμένων αμαρτωμάτων αυξήθηκε σημαντικά με τη γενετική βαθμολογία σοβαρότητας. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν επίσης ότι η μεγαλύτερη γενετική σοβαρότητα σχετίζεται με μεγαλύτερη οπτική νοσηρότητα σε μικρότερη ηλικία. Αυτά τα ευρήματα αντανακλούν τη θετική συσχέτιση μεταξύ γενετικών μεταλλάξεων και κλινικών εκδηλώσεων στην NF2.

Οι δερματικές εκδηλώσεις της NF2 είναι ποικίλες, συμπεριλαμβανομένων αλλοιώσεων που μοιάζουν με πλάκα (συνήθως χρωματισμένες με υπερανάπτυξη τριχών), υποδόριων οζιδίων (συχνά ψηλαφητών κατά μήκος των περιφερικών νεύρων) και ενδοδερματικών όγκων. Η μεγάλη πλειονότητα αυτών των όγκων είναι σβαννώματα. Η δερματική εμπλοκή της NF2 μπορεί να προηγείται των νευρολογικών και οφθαλμικών συμπτωμάτων κατά αρκετά χρόνια, συμβάλλοντας έτσι στην έγκαιρη διάγνωση.

Οι νευρογενείς εκδηλώσεις της NF2 είναι ποικίλες. Ένα αναγνωρισμένο χαρακτηριστικό της NF2 είναι η μονονευροπάθεια, ιδιαίτερα στην παιδική ηλικία, η οποία συνήθως περιλαμβάνει το προσωπικό νεύρο και μπορεί να προηγηθεί της ανάπτυξης άλλων εκδηλώσεων της NF2. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως πτώση του ποδιού ή του χεριού. Αναγνωρίζεται επίσης μια προοδευτική πολυνευροπάθεια της ενήλικης ζωής που δεν σχετίζεται άμεσα με τις μάζες του όγκου.

Τα VS εμφανίζονται στο 90% των ασθενών με NF2, συνήθως εκδηλούμενη ως προοδευτική βαρηκοΐα. Η οριστική παθοφυσιολογία της απώλειας ακοής σε ασθενείς με VS δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι μέσω της μηχανικής πίεσης του αναπτυσσόμενου όγκου μέσα στον οστέινο χώρο του ακουστικού πόρου. Έξι μελέτες βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου VS και της σοβαρότητας της βαρηκοΐας. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση αμφισβητείται από το εύρημα ότι δεν υπάρχει συνεπής συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου και της σοβαρότητας της απώλειας ακοής. Επιπλέον, οι Sakamoto et al. δεν βρήκαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ταχύτητας απώλειας ακοής και του μεγέθους του όγκου. Προς υποστήριξη, οι Caye-Thomasen et al. διαπίστωσαν ότι η σταδιακή ή αιφνίδια απώλεια ακοής μπορεί να συμβεί χωρίς αλλαγή στο μέγεθος ή τη διαμόρφωση του όγκου. Ως εκ τούτου, η συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου VS και της σοβαρότητας της ακουστικής βλάβης παραμένει ανοιχτό ερώτημα. Μια άλλη υπόθεση αφορά την κοχλιακή ισχαιμία λόγω της συμπιεστικής επίδρασης του αναπτυσσόμενου όγκου στα τροφοδοτικά αγγεία. Παρά τα κλινικά στοιχεία για αυτήν την υπόθεση, μπορεί να μην είναι γενικευμένη σε όλους τους ασθενείς επειδή οι ιστολογικές αγγειακές αλλαγές ανιχνεύθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών. Μια αναδυόμενη υπόθεση έχει θεωρήσει τα μόρια που εκκρίνονται από τους όγκους, συμπεριλαμβανομένων των ωτοτοξικών και νευροτοξικών παραγόντων, ως την κύρια αιτία κοχλιακής βλάβης. Τα εξωκυτταρικά κυστίδια που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα (τα λεγόμενα εξωσώματα) μπορούν να μεσολαβήσουν στην κοχλιακή βλάβη [71]. Το εάν αυτοί οι μηχανισμοί είναι εν όλω ή εν μέρει δικαιολογούν τη συσχέτιση με το VS είναι άγνωστο και χρειάζονται περαιτέρω μελέτες .

Η σχετιζόμενη απώλεια ακοής είναι ακόμη ασαφής και απαιτεί περαιτέρω εξειδικευμένη μελέτη.

Συχνές οφθαλμικές διαταραχές στους NF2 ασθενείς περιλαμβάνουν:

      1. Καταρράκτης- juvenile cataracts (PSC)

      2. Αποκόλληση Αμφιβήστροειδούς

      3. Διαταραχή από τα οπτικά νεύρα 2,3,4,6

      4. Οίδημα οπτικής θηλής   

      5. Οφθαλμική Ημικρανία

      6. Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια

      7. Συνδυασμένο Αμάρτωμα  του Αμφιβληστροειδούς & RPE

      8. Αμφιβληστροειδικά Μικροανευρύσματα

       9. Επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη

     10. Ιογενης Κερατοεπιπεφυκίτιδα(eye cold)

      11. Ξηροφθαλμία

      12. Νυσταγμός - oscillopsia (ocular flutter)

      13. Διπλοπία (double vision)

       14. Εμβοές

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Συνήθως, η NF2 διαγιγνώσκεται όταν υπάρχει ένα από τα παραπάνω κριτήρια.

Συμπτώματα εμβοών, απώλειας ακοής, αδυναμίας στο πρόσωπο, κεφαλαλγίας ή αστάθειας μπορεί να εμφανιστούν κατά την παιδική ηλικία, αν και σημάδια μάζας γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας εμφανίζονται συχνότερα στη 2η και 3η δεκαετία της ζωής.

Τα CALM και τα δερματικά υποδόρια σβάννωματα είναι ορατά στην παιδιατρική ηλικιακή ομάδα.

Οι οπίσθιες υποκαψικές θολερότητες του φακού εντοπίζονται σε περίπου 50% των ασθενών με NF2 χρησιμοποιώντας εξέταση με σχισμοειδή λυχνία.

Τα τρέχοντα διαγνωστικά κριτήρια για την NF2 βασίζονται σε κλινικές εξετάσεις και γενετικές εξετάσεις. Ο γενετικός έλεγχος προτείνεται σε όλους τους ασθενείς με ύποπτα σύνδρομα προδιάθεσης για σβαννωματώση. Οι κλινικές αξιολογήσεις περιλαμβάνουν:

-οικογενειακό ιστορικό

-φυσικές εξετάσεις όπως δερματικές, ωτικές και οφθαλμικές εξετάσεις

-μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και ολόκληρης της σπονδυλικής στήλης με ενίσχυση αντίθεσης.

Η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) προσφέρει μια εγκεκριμένη μέθοδο για την ανίχνευση της παραλλαγής του γονιδίου NF2, με ποσοστό ανίχνευσης έως και 90% για ασθενείς εντός οικογενούς NF2. Ωστόσο, η ευαισθησία της NGS για σποραδική NF2 μειώνεται στο 25-60% λόγω του σωματικού μωσαϊκισμού. Η NGS είναι πιο ευαίσθητη από την αλληλούχιση Sanger στην ανίχνευση γενετικών παραλλαγών που υπάρχουν σε ένα κλάσμα αλληλόμορφων χαμηλού επιπέδου (<50%). Μαζί με την NGS, οι ανιχνευτές που εξαρτώνται από την πολλαπλή σύνδεση (PCR-multiplex) και ο  καρυότυπος υψηλής ανάλυσης ολοκληρώνουν τη γενετική ανάλυση των ασθενών.

Στο πρώτο βήμα, συνιστάται η διερεύνηση των NF2, SMARCB1 και LZTR1 σε δείγματα αίματος ή σάλιου για την ανίχνευση του γενετικού υποβάθρου των ασθενών με NF2 και τη διαφορική διάγνωση. (ανίχνευση παραλλαγής)

Στη συνέχεια, η ανάλυση δύο ανεξάρτητων δειγμάτων όγκων βοηθά στην ανίχνευση μεταλλάξεων δεύτερης φάσης. (βιοψία από 2 διαφορετικούς όγκους)

Τέλος, προτείνεται η ανάλυση ιστού όγκου για πρότυπα μεθυλίωσης.

Νέα αναδυόμενα στοιχεία υποδεικνύουν τον ρόλο της μετάλλαξης δεύτερης φάσης, του επιγενετικού παράγοντα και των τροποποιητικών γονιδίων στη φαινοτυπική μεταβλητότητα εντός των οικογενών NF2

Οι προγνωστικές πληροφορίες, η έγκαιρη παρέμβαση και οι αποτελεσματικές θεραπείες αποτελούν τα ισχυρά οφέλη του πρώιμου γενετικού ελέγχου σε ασθενείς με ύποπτες νόσους που σχετίζονται με τη NF2. Επιπλέον, η κατανόηση της γονιδιωματικής και μοριακής παθογένεσης των παραλλαγών της NF2 θα παρέχει πληροφορίες για καλύτερη γνώση σχετικά με τις εκδηλώσεις που σχετίζονται με την καρκινογένεση, όπως το μηνιγγίωμα, τα σβαννώματα της σπονδυλικής στήλης, τα επενδύμωμα και τα δερματικά σβαννώματα. Επιπλέον, μπορεί να βελτιώσει την διαγνωστική ακρίβεια για την καλύτερη διάκριση της σβαννωματώδωσης που σχετίζεται με το NF2 από τη διαφορική της διάγνωση. Τέλος, η προγεννητική και μεταγεννητική γενετική συμβουλευτική επιτρέπει στους ασθενείς και τους συγγενείς τους να λαμβάνουν τεκμηριωμένες αποφάσεις και βελτιώνει τη διαχείριση.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για την NF2, επομένως η διαχείριση επικεντρώνεται στην στενή παρατήρηση και την αντιμετώπιση των προβλημάτων όταν προκύπτουν.

To NSH συνιστά ενεργή παρακολούθηση για ασυμπτωματικές περιπτώσεις με:

-ετήσια μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου για την εύρεση ή την παρακολούθηση των όγκων του εγκεφάλου

-ετήσιες οφθαλμολογικές εξετάσεις

-ετήσιες εξετάσεις ακοής.

Οι σημαντικές επιπτώσεις της NF2 στην ποιότητα ζωής των ασθενών και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων επιβάλλουν την ανάγκη διερεύνησης αποτελεσματικών θεραπειών. Επομένως, οι συστάσεις θεραπείας για όγκους που σχετίζονται με την NF2 στοχεύουν στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής . Ως εκ τούτου, η τυχαία αναγνώριση ενός όγκου δεν αποτελεί ένδειξη για θεραπεία αυτή καθαυτή και τα πιθανά οφέλη πρέπει να συγκρίνονται με τους κινδύνους της ενεργητικής παρέμβασης.

Πότε επιλέγετεαι η θεραπεία?

Η θεραπεία επιλέγεται συνήθως όταν υπάρχει κίνδυνος συμπίεσης του εγκεφαλικού στελέχους, εξασθένησης της ακοής ή δυσλειτουργίας του προσωπικού νεύρου. Η διαχείριση των ασθενών με NF2 συνήθως καθορίζεται σε ένα διεπιστημονικό περιβάλλον, που αποτελείται από νευρολόγους, ακοολόγους, νευρολόγους, νευροχειρουργούς, ογκολόγους, οφθαλμιάτρους και γενετιστές.

Θεραπευτικές επιλογές

Τα Αιθουσαία Σβαννώματα  συνήθως αντιμετωπίζονται χειρουργικά εάν ενδείκνυται θεραπεία. Επιπλέον, η θεραπεία πρώτης γραμμής με bevacizumab (ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του VEGF) έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Ωστόσο, προς το παρόν, δεν υπάρχει στοχευμένη θεραπεία για τον NF2 εγκεκριμένη από τον FDA. Η bevacizumab έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη θεραπεία του προοδευτικού VS σε ασθενείς με NF2. Μια μετα-ανάλυση 161 ασθενών με VS που σχετίζονται με NF2 (σύνολο 196 όγκων VS) ανέφερε ότι η bevacizumab είχε ως αποτέλεσμα μερική υποχώρηση, σταθερή νόσο και εξέλιξη σε 41% (95% CI 31–51%), 47% (95% CI 39–55%) και 7% (95% CI 1–15%), αντίστοιχα. Βελτίωση της ακοής αναφέρθηκε σε 20% (95% CI 9–33%), σταθερότητα σε 69% (95% CI 51–85%) και πρόσθετη απώλεια σε 6% (95% CI 1–15%) [81].

Ομοίως, η κύρια θεραπεία των προοδευτικών μηνιγγιωμάτων που απειλούν με λειτουργική απώλεια είναι η χειρουργική επέμβαση. Όσον αφορά τις μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις, χρησιμοποιείται επίσης ακτινοθεραπεία. Τα περισσότερα μηνιγγιώματα αναπτύσσονται σε ένα συγκεκριμένο μέγεθος και σταματούν. Επομένως, δεν απαιτούν ειδική θεραπεία. Η μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται για την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου σε υποτροπιάζοντα μηνιγγιώματα βαθμού II/III κατά ΠΟΥ.

Συνήθως, δεν υπάρχει ανάγκη παρέμβασης σε επενδυμώματα που σχετίζονται με NF2 λόγω του αργού ρυθμού ανάπτυξής τους. Περιστασιακά, όπου απαιτείται παρέμβαση, συνιστάται χειρουργική επέμβαση. Αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα των επενδυμωμάτων που σχετίζονται με NF2.

Χειρουργικές επεμβάσεις μπορούν επίσης να εφαρμοστούν για τη βελτίωση των ακουστικών διαταραχών που οφείλονται σε όγκους NF2. Για το σκοπό αυτό, τα κοχλιακά ή ακουστικά εμφυτεύματα εγκεφαλικού στελέχους εφαρμόζονται εκτενώς παγκοσμίως.

Η πολυεστιακή φύση των όγκων που σχετίζονται με τον NF2, η εγγύτητά τους στις ζωτικές δομές (π.χ., εγκεφαλικό στέλεχος και εσω καρωτιδική αρτηρία) ή η νευρική εμπλοκή (π.χ., προσώπικό νεύρο και ακουστικά νεύρα) μπορούν να περιορίσουν τις χειρουργικές επεμβάσεις. Σε ασθενείς με NF2, η ακτινοθεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης επιπρόσθετων καλοήθων όγκων στο ακτινοβολημένο πεδίο και κακοήθους μετασχηματισμού υπαρχόντων καλοήθων όγκων. Επομένως, εφαρμόζεται μόνο σε μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις. Επιπλέον, εξακολουθεί να υπάρχει κίνδυνος υποτροπής του όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, με μακροπρόθεσμο ποσοστό υποτροπής του όγκου 40%.

Δυστυχώς, οι κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς λόγω της καλοήθους φύσης των όγκων που σχετίζονται με τον NF. Δεδομένου ότι η μερλίνη παίζει ρόλο σε διάφορες κυτταρικές οδούς που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και επίσης στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου, η αναγνώριση σηματοδοτικών οδών και κύριων μεσολαβητών της παθογένεσης του NF2 μπορεί να προσφέρει νέες θεραπευτικές προοπτικές στη θεραπεία των όγκων που σχετίζονται με τον NF2.

Συνοψίζοντας, η θεραπεία της NF2 πρέπει να ξεκινήσει με ένα κρίσιμο ερώτημα: σε ποιο βαθμό τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των κινδύνων της; Αυτή η ανησυχία προέρχεται από δύο σημεία:

(α) τη μακροχρόνια ηρεμία των όγκων που σχετίζονται με την NF2

(β) τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες των θεραπειών (νευρικές βλάβες σε χειρουργικές επεμβάσεις και κίνδυνος δευτερογενούς κακοήθειας λόγω ακτινοθεραπείας).

Η πολυεστιακή φύση των όγκων που σχετίζονται με την NF2 και η εγγύτητά τους σε κρίσιμες δομές μπορεί να περιορίσει περαιτέρω τη χορήγηση χειρουργικής επέμβασης και ακτινοθεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι συστηματικές θεραπείες μπορούν να ξεπεράσουν αυτούς τους περιορισμούς. Ωστόσο, οι διαθέσιμες συστηματικές θεραπείες περιορίζονται σε μια χούφτα επιλογών (π.χ., αναστολείς VEGF ή mTOR) με περιορισμένη αποτελεσματικότητα. Όπως σημειώθηκε, η NF2 είναι μια γενετική ασθένεια. Ως εκ τούτου, η διερεύνηση του γενετικού και επιγενετικού υποβάθρου της και των εμπλεκόμενων σηματοδοτικών οδών μπορεί να βοηθήσει στην εύρεση καλύτερων θεραπειών.