Πέμπτη 5 Σεπτεμβρίου 2013

ΕΓΚΕΦΑΛΟΤΕΝΟΝΤΙΑ ΞΑΝΘΩΜΑΤΩΣΗ (ΕΤΞ)

Οι δυο κύριες εκδηλώσεις της ΕΤΞ οφείλονται στη γενικευμένη συσσώρευση χολεστανόλης και χοληστερόλης σε σχεδόν κάθε ιστό, περιλαμβανομένου και του ΚΝΣ.
Υπάρχει μια γενικότερη αποδοχή ότι η πρωτοπαθής βλάβη στους ασθενείς με ΕΤΞ εντοπίζεται στη βιοσύνθεση των χολικών οξέων, ενώ η συσσώρευση των ουδέτερων στερολών είναι δευτεροπαθής της βλάβης αυτής.
Το γονίδιο της ανθρώπινης 27-υδροξυλάσης εντοπίζεται στο χρωμοσωμα 2, ενώ μεταλλάξεις του γονιδίου έχουν βρεθεί σε ασθενείς με ΕΤΞ από τις 4 ηπείρους, εκτός της Αυστραλίας.
Η έλλειψη της δραστηριότητας της μιτοχονδριακής 27-υδροξυλάσης οδηγεί στη μαζική συσσώρευση ενός αριθμού υποστρωμάτων για το ένζυμο, όπως είναι η 7α-ΟΗ-4-χολεστεν-3-όνη και η 5β-χολεστεν-3α,7α,12α-τριόλη.
Εξαιτίας του ελαττωμένου σχηματισμού φυσιολογικών χολικών οξέων, ιδιαίτερα χηνοδεσοξυχολικό οξύ, το ρυθμο-περιοριστικό ένζυμο της βιοσύνθεσης των χολικών οξέων, η χοληστερολική 7α-υδροξυλάση παράγεται σε αυξημένες ποσότητες. Ως αποτέλεσμα της συσσώρευσης 7α-υδροξυλιωμένων χολικών οξέων, τα ενδιάμεσα παράγωγα θα αυξηθούν και αυτά με τη σειρά τους θα μεταβολισθούν σε οδούς που δεν χρησιμοποιούνται φυσιολογικά.

Μηχανισμός συσσώρευσης Χοληστερόλης και Χολεστανόλης στον Εγκέφαλο

Μόνον υποθέσεις θα μπορούσαν να γίνουν για την αυξημένη βιοσύνθεση χοληστερόλης και χολεστανόλης στο ήπαρ των ασθενών με ΕΤΞ.  Σε σχέση με τον εγκεφαλονωτιαίο φραγμό δεν είναι φανερό πως τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και χολεστανόλης στην κυκλοφορία, οδηγούν σε συσσώρευσή των στον εγκεφαλο. Αναφέρονται πάντως αυξημένα επίπεδα απολιποπρωτείνης Β (100 φορές), με μικρότερη αύξηση στις συγκεντρώσεις των άλλων λιποπρωτεινών (1,5 ως 3 φορές) και της αλβουμίνης (3 ως 4 φορές). Η συγκέντρωση της χολεστανόλης είναι αυξημένη στο 20πλάσιο στους ασθενείς αυτούς και η αγωγή με χηνοδεσόξυχολικό οξύ ελάττωσε τα επίπεδα της στο ΕΝΥ κατά 4 φορές. Άρα η διαπερατότητα του φραγμού φαίνεται ότι επηρεάζεται κατά έναν άγνωστο για την ώρα μηχανισμό

Κλινική εικόνα

Οι περισσότεροι ασθενείς προέρχονται από την Ιαπωνία, τις ΗΠΑ, την Ολλανδία και το Ισραήλ.
Ένας μεγάλος αριθμός κλινικών σημείων εμφανίζονται σταδιακά κατά τη διάρκεια της ζωής των ασθενών με ΕΤΞ. Αυτά περιλαμβάνουν τα ξανθώματα του Αχίλλειου τένοντα, ξανθώματα φυμάτων, νευρολογική δυσλειτουργία, χαμηλή νοημοσύνη και καταρράκτη (από την ηλικία των 5-6 ετών).
Επιπλέον κάποιοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν:
  •  Αναπνευστική ανεπάρκεια
  •  Καρδιαγγειακή νόσο (πρώιμη αθηροσκλήρυνση)
  •  Ενδοκρινολογικές διαταραχές

Αν και είναι γνωστό ότι όλα τα κλινικά σημεία εμφανίζονται σταδιακά κατά τη διάρκεια της ζωής των ασθενών, υπάρχουν ορισμένες εξαιρέσεις:

  • Μερικοί ασθενείς δεν εμφανίζουν ξανθώματα ή επιληψία ακόμη και σε προχωρημένη ηλικία
  •  Άλλοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν νοητική στέρηση από την παιδική τους ηλικία και        άλλοι έχουν φυσιολογική νοημοσύνη ακόμη και στην 6η δεκαετία της ζωής τους.
  • Τα τενόντια ξανθώματα εμφανίζονται κατά την 3η και 4η δεκαετία, αλλά μπορεί να                     εμφανίζονται από την ηλικία των 15 ετών. Ο Αχίλλειος τένοντας είναι το πλέον σύνηθες σημείο  εμφάνισης των ξανθωμάτων, αλλά τα ξανθώματα μπορεί να εμφανίζονται στα κνημιαία φύματα, στους εκτείνοντες τένοντες των δακτύλων και στον τρικέφαλο. Τα ξανθώματα είναι     ιστολογικά παρόμοια με αυτά που παρουσιάζονται στην οικογενή υπερχοληστεριναιμία και γι     αυτό είναι απαραίτητη η χημική ανάλυση των για την περιεκτικότητα τους σε χολεστανόλη,         προκειμένου να γίνει ο διαχωρισμός των 2 τύπων.
  •  Τα πρώιμα νευρολογικά σημεία περιλαμβάνουν ήπια νοητική προσβολή και περιφερική              νευροπάθεια.
Στη 2η και 3η δεκαετία εμφανίζεται σπαστικότητα συνοδευόμενη από αταξία, συμπτώματα τα οποία γίνονται ολοένα και πιο σοβαρά με τη αύξηση της ηλικίας.
Κατά τη 4η και 5η δεκαετία ο ασθενής καθίσταται ανίκανος. Κατά το τελικό στάδιο της ΕΤΞ η σπαστικότητα, ο τρόμος και η αταξία επιτείνονται παράλληλα με τη διόγκωση των ξανθωμάτων. Εμφανίζεται επιληψία και οι ασθενείς παρουσιάζουν εντερική και κυστική ανεπάρκεια (απώλεια ούρων και κοπράνων). Επιπλέον θα απωλέσουν την αίσθηση του πόνου και της δόνησης και μπορεί να εμφανίσουν δυσκολίες κατάποσης.
Η οστεοπόρωση είναι συχνή και μπορεί να προδιαθέτει σε πρώιμα οστικά κατάγματα (λόγω των χαμηλών ενδιάμεσων μεταβολιτών της βιταμίνης D).
Ψυχιατρικά νοσήματα μπορεί επίσης να εμφανίζονται σε ασθενείς με ΕΤΞ και μπορεί να προηγούνται των νευρολογικών διαταραχών. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις ή κατατονία παρόμοια με αυτή της σχιζοφρένειας.
Ο θάνατος επέρχεται μεταξύ 4ης και 6ης δεκαετίας λόγω εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εξελισσόμενης νευρολογικής διαταραχής, περιλαμβανομένης της ψευδοπρομηκικής παράλυσης

Εργαστηριακή διερεύνηση

Ευρήματα στο πλάσμα

  • Φυσιολογικά τριγλυκερίδια και χοληστερόλη ορού
  •   Αυξημένη χολεστανόλη πλάσματος (Φ.Τ. 0,1-0,6 mg/dl)
  •   Αυξημένη αναλογία χολεστανόλης/χοληστερόλης      
  • Aύξηση 7α-υδροξυλικής-4-χολεστέν-3-όνης (συσσωρευμένος διάμεσος μεταβολίτης χολικών οξέων)
  •  Αύξηση Χολεσταν-4,6,διεν-3-όνης (πρόγονος χολεστανόλης)
  • Αύξηση 7α-υδροξυλικής-χοληστερόλης (λόγω της αυξημένης δραστηριότητας της χοληστερολικής 7α-  υδροξυλάσης)
  • Αύξηση Λαθοστερόλης (λόγω της αυξημένης δραστηριότητας του ρυθμο-περιοριστικού ενζύμου στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, HMG-CoA-αναγωγάση)
  • Ελάττωση επιπέδων λιπαρών οξέων
  • Αύξηση των γλυκουρονιδίων των χολικών αλκοολών

Ευρήματα στο ΕΝΥ

  • Αύξηση της χοληστερόλης (1,5 ως 20 φορές)
  • Αύξηση της χολεστανόλης (1,5 ως 20 φορές)
  •  Αύξηση της apo-B  (κατά 100 φορές)
  • Αύξηση της αλβουμίνης  (κατά 3-4 φορές)

Ευρήματα στη χολή

  • Αυξημένη απέκκριση χολεστανόλης
  • Αυξημένη απέκκριση πρόδρομων ουσιών της χοληστερόλης: λανοστερόλης και 7-χολεστεν-3β-όλη
  • Χολικό οξύ-αποτελεί το κύριο συστατικό της χολής (80%), ενώ η περιεκτικότητα του χηνοδεσόξυχολικού οξέος είναι πολύ μικρή και δεν υπάρχει σχδόν καθόλου δεσόξυχολικό οξύ
  • Υψηλές συγκεντρώσεις 25-υδροξυλιωμένων C27-χολικών αλκοολών που περιέχουν 4 ή 5 υδροξυλικές ομάδες (ως συζευγμένο γλυκουρονικό οξύ)

Ευρήματα στα ούρα

  • Αυξημένη απέκκριση γλυκουρονοποιημένων χολικών αλκοολών (πεντολών)

Διάγνωση

Ασθενής με τενόντια ξανθώματα και φυσιολογική ή ελάχιστα αυξημένη χοληστερόλη ορού
Η νόσος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε περίπτωση νεανικού καταρράκτη.
Για  τη διάγνωση χρησιμοποιείται η αέρια χρωματογραφία, η υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία, η χρωματογραφία αντίστροφης φάσης, η FAB-MS και η καλλιέργεια ινοβλαστών
Ένας απλός τρόπος είναι η χρήση εμπορικού kit για την ανάλυση των 7α-υδροξυλιωμένων χολικών οξέων για την ανεύρεση αυξημένων επιπέδων 7α-υδροξυλιωμένων χολικών αλκοολών στα ούρα
Επίσης όταν οι φορείς και οι μη-φορείς λαμβάνουν χολεστυραμίνη (διέγερση της ενδογενούς σύνθεσης των χολικών οξέων), τότε η αποβολή στα ούρα των πεντολών αυξάνεται σημαντικά στους φορείς, ενώ παραμένει αναλλοίωτη στους μη-φορείς
Φυσικά η γενετική ανάλυση επιβεβαιώνει την υποψία και θέτει τη διάγνωση

Αντιμετώπιση

Χορήγηση χηνοδεσόξυχολικού οξέος και αναστολέων της HMG-CoA-αναγωγάσης

Δεν υπάρχουν σχόλια: