ΝΟΣΟΣ Canavan (N -Acetylaspartic Acid)

 

Το Ν-ακετυλασπαρτικό οξύ (NAA), ένα παράγωγο του ασπαρτικού οξέος, συντίθεται στον εγκέφαλο καιβρίσκεται σε υψηλή συγκέντρωση παρόμοια με το γλουταμινικό οξύ. Μελέτες υποδηλώνουν ότι το NAA έχει πολλαπλές λειτουργίες, όπως το να χρησιμεύει ως δεξαμενή οξικού οξέος για τη σύνθεση μυελίνης και να είναι ένας οργανικός ωσμωτικός παράγοντας που βοηθά στη ρύθμιση της εγκεφαλικής ωσμωτικότητας. Ωστόσο, η πλήρης λειτουργία του NAA δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητή

Ασ Oξύ + AcetylCoA (νευρώνας)→Ν-ακετυλασπαρτικό οξύ➡ ΑσΟ +Οξικό άλας (ολιγοδενδροκύτταρο)

Η ασπαρτοακυλάση διασπά την Ν-ακετυλομάδα από το NAA.

Βασικές πτυχές του μεταβολισμού του NAA:

Σύνθεση:

Το NAA συντίθεται στους νευρώνες από το ένζυμο NAT8L, χρησιμοποιώντας ασπαρτικό και ακετυλο-CoA ως υποστρώματα.

Διάσπαση:

Το NAA διασπάται στα ολιγοδενδροκύτταρα από το ένζυμο ασπαρτοακυλάση (ASPA), παράγοντας ασπαρτικό και οξικό άλας.

Ρόλος στους νευρώνες:

Το NAA είναι ένας βασικός μεταβολίτης στους νευρώνες, που ενδεχομένως εμπλέκεται στον ενεργειακό μεταβολισμό και την αξονική μυελίνωση.

Ρόλος στα ολιγοδενδροκύτταρα:

Η διάσπαση του NAA από την ASPA στα ολιγοδενδροκύτταρα είναι κρίσιμη για τη σύνθεση μυελίνης, παρέχοντας οξικό άλας για την παραγωγή λιπιδίων.

ΝΑΑ→ΑσΟ +Οξικό άλας→παραγωγή Λιπιδίων→ΜΥΕΛΙΝΗ

Νόσος Canavan:

Μεταλλάξεις στο γονίδιο ASPA οδηγούν στη νόσο Canavan, που χαρακτηρίζεται από συσσώρευση NAA και μειωμένη μυελίνωση & ΝΕΥΡΟΕΚΦΎΛΙΣΗ

Πέρα από τον εγκέφαλο:

Ο μεταβολισμός του NAA έχει επίσης εμπλακεί σε άλλους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των λιποκυττάρων, των ανοσοκυττάρων και των καρκινικών κυττάρων, με ρόλους στη σύνθεση λιπιδίων και την ακετυλίωση ιστονών.

Σημασία και Κλινική Συνάφεια:

Νευρωνική Ακεραιότητα: Το NAA θεωρείται συχνά δείκτης νευρωνικής υγείας και βιωσιμότητας.

Μεταβολισμός Ενέργειας: Το NAA μπορεί να παίζει ρόλο στην παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας.

Μυελίνωση: Το NAA είναι απαραίτητο για τη σύνθεση μυελίνης, ιδιαίτερα στην πρώιμη μεταγεννητική ανάπτυξη του εγκεφάλου.

Νόσος Canavan: Η ασθένεια υπογραμμίζει τον κρίσιμο ρόλο του μεταβολισμού του NAA στη διατήρηση της υγείας του εγκεφάλου και της σωστής μυελίνωσης.

Άλλες Παθήσεις: Έχουν παρατηρηθεί ανώμαλες συγκεντρώσεις NAA σε διάφορες άλλες νευρολογικές παθήσεις, όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας, η τραυματική εγκεφαλική βλάβη και η νόσος Alzheimer.

ΑΙΤΙΑ ΝΟΣΟΥ CANAVAN

Πρόκειται για μεταλλάξεις στο γονίδιο της ασπαρτοακυκλάσης (ASPA), το οποίο εντοπίζεται στη χρωμοσωμιακή θέση 17p13.2 και κωδικοποιεί για το ένζυμο ασπαρτοακυλάση.

Η ανεπάρκεια της ασπαρτοακυλάσης οδηγεί στη νόσο Canavan, μια σοβαρή λευκοδυστροφία, που χαρακτηρίζεται από υπερβολική απέκκριση NAA και σπογγώδη εκφύλιση της λευκής ουσίας του εγκεφάλου.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η νόσος Canavan είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή, και είναι πιο συχνή σε άτομα εβραϊκής καταγωγής Ασκενάζι από ό,τι σε άλλες, εθνοτικές ομάδες. Το ελαττωματικό γονίδιο για τη νόσο Canavan (ASPA) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17 και μπορούν να προσφερθούν γενετικές εξετάσεις για ασθενείς, μέλη της οικογένειας, και πληθυσμούς υψηλού κινδύνου.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η ανεπάρκεια του ενζύμου ασπαρτοακυλάση οδηγεί σε συσσώρευση NAA στον εγκέφαλο, ειδικά στη λευκή ουσία προκαλώντας ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΗ και μαζική απέκκριση αυτής της ένωσης στα ούρα. Υπερβολικές ποσότητες NAA υπάρχουν επίσης στο αίμα και στο ΕΝΥ.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

Οι βιοψίες εγκεφάλου ασθενών με νόσο Canavan δείχνουν σπογγώδη εκφύλιση των μυελινικών ινών, αστροκυτταρικό οίδημα και επιμήκη μιτοχόνδρια. Υπάρχει έντονη κενοτοπιοποίηση και αστροκυτταρικό οίδημα στη λευκή ουσία.

Η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει παραμορφωμένα μιτοχόνδρια. Καθώς η νόσος εξελίσσεται, οι κοιλίες διευρύνονται λόγω εγκεφαλικής ατροφίας.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η σοβαρότητα της νόσου Canavan καλύπτει ένα ευρύ φάσμα. Τα βρέφη συνήθως εμφανίζονται φυσιολογικά κατά τη γέννηση και μπορεί να μην εκδηλώνουν συμπτώματα της νόσου μέχρι την ηλικία των 3-6 μηνών, όταν αναπτύσσουν προοδευτική μακροκεφαλία, σοβαρή υποτονία, επίμονη υστέρηση κεφαλής και καθυστερημένα ορόσημα (όπως η κύλιση, η συγκράτηση του κεφαλιού & το ανεξάρτητο κάθισμα σε καθιστή θέση), δυσκολία στην παρακολούθηση αντικειμένων και δυσκολία στον θηλασμό . Καθώς η νόσος εξελίσσεται, υπάρχει σπαστικότητα (κάμψη των χεριών στους αγκώνες), δυσκαμψία των αρθρώσεων (υπερέκταση των κάτω άκρων-τα ποδια παραμένουν εντυπωσιακά τεταμένα και ευθεία) και συσπάσεις. Αναπτύσσονται οπτική ατροφία και επιληπτικές κρίσεις.

Δυσκολίες στη σίτιση, μειωμένη αύξηση βάρους, διαταραχές στον ύπνο και γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση μπορεί να εμφανιστούν κατά το 1ο έτος της ζωής. Η κατάποση επιδεινώνεται και μπορεί να απαιτηθεί ρινογαστρική σίτιση ή μόνιμη γαστροστομία, γύρω στο 2ρο-3το χρόνο. Στο παρελθόν, οι περισσότεροι ασθενείς πέθαιναν στην 1η δεκαετία της ζωής, αλλά με τις εξελίξεις στην ιατρική τεχνολογία και τη βελτιωμένη υποστηρικτική φροντίδα, τώρα συχνά επιβιώνουν μέχρι τη 2η ή 3η δεκαετία.

ΆΤΥΠΗ ΝΟΣΟΣ CANAVAN

Η νεανική ή ήπια νόσος Κάναβαν είναι λιγότερο συχνή από τη βρεφική νόσο Κάναβαν, εμφανίζεται μετά την ηλικία των 5 ετών και είναι πιο συχνή σε μη Ασκενάζι Εβραίους. Οι πάσχοντες από νεανική νόσο Κάναβαν συνήθως παρουσιάζουν

-ήπια καθυστέρηση ομιλίας

-παρεγκεφαλιδική διαταραχή : ζάλη, ίλιγγος

-ηπια διαταραχή κινητικής λειτουργίας , σπαστικότητα , ασταθή βάδιση και μπορεί να έχουν

-νυσταγμό, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια.

Τα άλλα τυπικά χαρακτηριστικά της νόσου Κάναβαν συνήθως δεν υπάρχουν.

Αυτά τα παιδιά έχουν μέτρια αυξημένη απέκκριση NAA στα ούρα, γεγονός που υποδηλώνει νόσο Κάναβαν.

Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου δείχνει αυξημένη ένταση σήματος στα βασικά γάγγλια αντί για την ολική λευκή ουσία, οδηγώντας μερικές φορές σε σύγχυση με μιτοχονδριακή νόσο. Η διάρκεια της ζωής είναι τυπικά φυσιολογική

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Σε έναν τυπικό ασθενή με νόσο Canavan, η αξονική τομογραφία και η μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτουν διάχυτη εκφύλιση της λευκής ουσίας, κυρίως στα εγκεφαλικά ημισφαίρια, με μικρότερη εμπλοκή της παρεγκεφαλίδας και του εγκεφαλικού στελέχους .Μπορεί να απαιτηθούν επαναλαμβανόμενες αξιολογήσεις. Η μαγνητική φασματοσκοπία που πραγματοποιείται κατά τη διάρκεια της μαγνητικής τομογραφίας μπορεί να γίνει για να δείξει την υψηλή κορυφή της NAA, υποδηλώνοντας νόσο Canavan.

ΗΕΓ: είναι βοηθητικό για την καταγραφή και ανάδειξη των επιληπτικών κρίσεων

ΑΕΡΙΑ ΧΡΩΜΑΤΟΓΡΑΦΙΑ-ΦΑΣΜΑΤΟΜΕΤΡΙΑ ΜΑΖΑΣ ΟΥΡΩΝ (ΟΡΓΑΝΙΚΑ ΟΞΕΑ ΟΥΡΩΝ)

Η διάγνωση μπορεί επίσης να τεθεί με την εύρεση αυξημένων ποσοτήτων NAA στα ούρα ή το αίμα. Η NAA ανευρίσκεται μόνο σε ίχνη (24 ±16 µmol/mmol κρεατινίνης) στα ούρα μη προσβεβλημένων ατόμων, ενώ σε ασθενείς με νόσο Canavan η συγκέντρωσή της κυμαίνεται από 1.440 ±873 µmol/mmol κρεατινίνης. Υψηλά επίπεδα NAA μπορούν επίσης να ανιχνευθούν στο πλάσμα, το ΕΝΥ και τον εγκεφαλικό ιστό.

ΒΙΟΨΙΑ ΔΕΡΜΑΤΟΣ & ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΣΠΑΡΤΟΚΥΚΛΑΣΗΣ

Η ασπαρτοακυλάση στους ινοβλάστες χρησιμοποιείται συχνά για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, αλλά δεν είναι απαραίτητη. Η δραστικότητα της ασπαρτοακυλάσης στους ινοβλάστες των υποχρεωτικών φορέων είναι η μισή ή και λιγότερο από τη  δραστικότητα που παρατηρείται σε φυσιολογικά άτομα.

ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Ο γονότυπος ασθενών με νόσο Canavan θα πρέπει πάντα να γίνεται και θα δείξει μεταλλάξεις της ASPA.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διαφορική διάγνωση της νόσου Canavan θα πρέπει να περιλαμβάνει τη νόσο Alexander, η οποία είναι μια άλλη λευκοδυστροφία που σχετίζεται με μακροκεφαλία. Η νόσος Alexander προκαλείται από ένα ελάττωμα στη σύνθεση της όξινης πρωτεΐνης των νευρογλοιακών ινιδίων και η διάγνωση μπορεί να αποκλειστεί με μοριακή διάγνωση σε λεμφοκύτταρα του αίματος.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Υπάρχουν 2 κυρίαρχες παθογόνες παραλλαγές που οδηγούν στη νόσο Canavan στον εβραϊκό πληθυσμό Ασκενάζι. Η πρώτη είναι μια υποκατάσταση αμινοξέων (E285A) στην οποία το γλουταμινικό οξύ αντικαθιστά την αλανίνη. Αυτή η μετάλλαξη είναι η πιο συχνή και περιλαμβάνει το 83% των 100 μεταλλαγμένων αλληλόμορφων που εξετάστηκαν σε ασθενείς Ασκενάζι Εβραίους. Η δεύτερη κοινή παθογόνος παραλλαγή είναι μια αλλαγή (από τυροσίνη σε μια ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη), που οδηγεί σε διακοπή της κωδικοποιητικής αλληλουχίας (Y231X). Αυτό αντιπροσωπεύει το 13% των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων.

Στον μη εβραϊκό πληθυσμό, έχουν παρατηρηθεί πιο ποικίλες παθογόνες παραλλαγές και οι 2 παραλλαγές (συχνές στους εβραϊκούς) είναι σπάνιες. Μια διαφορετική μετάλλαξη (A305E), η υποκατάσταση της αλανίνης με γλουταμινικό οξύ, αντιπροσωπεύει το 40% των 62 μεταλλαγμένων αλληλόμορφων σε μη εβραίους ασθενείς. Περισσότερες από 50 παθογόνες παραλλαγές περιγράφονται στον μη εβραϊκό πληθυσμό.

Με τη νόσο Canavan, είναι σημαντικό να ληφθεί μια «μοριακή διάγνωση», επειδή αυτό θα οδηγήσει σε ακριβή συμβουλευτική και προγεννητική καθοδήγηση για την οικογένεια. Εάν οι μεταλλάξεις δεν είναι γνωστές, η προγεννητική διάγνωση «βασίζεται στο επίπεδο NAA στο αμνιακό υγρό. Σε ασθενείς Εβραίων Ασκενάζι, η «συχνότητα φορέων μπορεί να φτάσει το 1:40, η οποία είναι κοντά σε αυτή της νόσου Tay-Sachs». Ο έλεγχος φορέων για τη νόσο Canavan είναι διαθέσιμος για Εβραίους «άτομα». Η συσχέτιση γονότυπου-φαινοτύπου και η έκφραση ασπαρτοακυλάσης δείχνουν ότι οι μελέτες έκφρασης μπορούν να βοηθήσουν στην κατανόηση της νόσου.

Ασθενείς με νεανικές ή ήπιες μορφές νόσου Canavan ήταν σύνθετοι «ετεροζυγώτες» με μια ήπια παθογόνο παραλλαγή στο ένα αλληλόμορφο και μια σοβαρή παραλλαγή στο άλλο αλληλόμορφο. Οι ήπιες παραλλαγές περιλαμβάνουν τα p.Tyr288Cys και p.Arg71His.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Δεν υπάρχει προς το παρόν διαθέσιμη συγκεκριμένη θεραπεία. Η Φυσικοθεραπεία, η Αντιεπιληπτική Αγωγή, η Ρινογαστρική Σίτιση ή η Εντερική Σίτιση (γαστροστομία) βελτιώνουν το προσδόκιμο της ζωής των ασθενών .Πρόσφατες μελέτες γονιδιακής θεραπείας με χρήση ανασυνδυασμένων αδενο-σχετιζόμενων ιών (rAAVs) έχουν δείξει κάποια θετικά αποτελέσματα στη διάσωση knockout ποντικών , αλλά δεν έχουν ακόμη δοκιμαστεί σε ανθρώπους. Τα προβλήματα σίτισης και οι επιληπτικές κρίσεις θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σε ατομική βάση.

ΠΡΟΛΗΨΗ

Η γενετική συμβουλευτική, ο έλεγχος για φορείς και η προγεννητική διάγνωση είναι οι μόνες μέθοδοι πρόληψης. Οι προσπάθειες γονιδιακής θεραπείας σε παιδιά με νόσο Canavan έχουν δείξει έλλειψη μακροχρόνιων ανεπιθύμητων ενεργειών, κάποια μείωση στην αύξηση του Ν-ακετυλασπαρτικού οξέος στον εγκέφαλο, βελτιωμένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων και σταθεροποίηση