Σύνδρομο Angelman

Το σύνδρομο Angelman είναι μια σπάνια νευρογενετική διαταραχή που επηρεάζει το νευρικό σύστημα, προκαλώντας αναπτυξιακές καθυστερήσεις, σημαντικές δυσκολίες στην ομιλία και την επικοινωνία, καθώς και προβλήματα στην κίνηση και την ισορροπία. Πολλά άτομα παρουσιάζουν επίσης επιληπτικές κρίσεις και διαταραχές του ύπνου.

Το σύνδρομο Angelman προκαλείται από την απώλεια λειτουργίας του γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο. Αν και τα άτομα με σύνδρομο Angelman μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά, το κάθε άτομο διαθέτει τις δικές του ικανότητες, δυνάμεις και ανάγκες.

AITIA

Το σύνδρομο Angelman προκαλείται από απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο. Το γονίδιο αυτό, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15, παράγει μια πρωτεΐνη που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου.

Σε ορισμένα εγκεφαλικά κύτταρα, υπό φυσιολογικές συνθήκες, είναι ενεργό μόνο το αντίγραφο που κληρονομείται από τη μητέρα. Όταν αυτό το αντίγραφο λείπει ή δεν λειτουργεί σωστά, ο εγκέφαλος δεν παράγει επαρκή ποσότητα λειτουργικής πρωτεΐνης UBE3A.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί ή γενετικές διαφορές που μπορούν να οδηγήσουν στην απουσία της πρωτεΐνης UBE3A. Στο σύνδρομο Angelman (AS), αποκαλούμε αυτούς τους διαφορετικούς γενετικούς μηχανισμούς «γονότυπους». Αν και κάθε άτομο που ζει με σύνδρομο Angelman είναι μοναδικό, άτομα με τον ίδιο γονότυπο ενδέχεται να παρουσιάζουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά.

Κάθε γονότυπος έχει διαφορετική πιθανότητα κληρονόμησης.

Γονοτυποι :

-Έλλειψη (Διαγραφές) : Η συχνότερη αιτία του συνδρόμου Angelman είναι μια έλλειψη —δηλαδή ένα τμήμα που λείπει— από το χρωμόσωμα 15 που προέρχεται από το ωάριο. Αυτό το τμήμα που λείπει περιλαμβάνει το γονίδιο UBE3A καθώς και περίπου 10 άλλα γονίδια. Όταν το μητρικό γονίδιο UBE3A απουσιάζει και το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι απενεργοποιημένο, δεν παράγεται UBE3A στους νευρώνες.

-Μεταλλάξεις : Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο UBE3A, οι οποίες προέρχονται από το ωάριο, ευθύνονται για περίπου το 10-15% των περιπτώσεων του συνδρόμου Angelman (AS). Μια μετάλλαξη αποτελεί μια διαφοροποίηση ή παραλλαγή στο DNA, η οποία έχει ως αποτέλεσμα είτε την απουσία της πρωτεΐνης UBE3A, είτε την παραγωγή μιας πρωτεΐνης UBE3A που είναι λιγότερο λειτουργική ή μη λειτουργική.

-Μονογονεική Δισωμία : Η UPD (μονογονεϊκή δισωμία) συμβαίνει όταν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 προέρχονται από το σπερματοζωάριο. Επειδή το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι πάντοτε απενεργοποιημένο στους νευρώνες, όταν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 προέρχονται από το σπερματοζωάριο, τότε και τα δύο γονίδια UBE3A είναι απενεργοποιημένα, με αποτέλεσμα να μην παράγεται καθόλου πρωτεΐνη UBE3A στον εγκέφαλο.

-Διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης : Μια διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης (imprinting center defect - ICD) συμβαίνει όταν το μητρικό κέντρο αποτύπωσης δεν λειτουργεί σωστά, με αποτέλεσμα το μητρικό γονίδιο UBE3A να απενεργοποιείται εσφαλμένα. Δεδομένου ότι το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι πάντοτε απενεργοποιημένο στους νευρώνες, μια διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης στο μητρικό χρωμόσωμα 15 έχει ως συνέπεια να μην παράγεται καθόλου πρωτεΐνη UBE3A. Οι διαταραχές αυτές μπορούν να προκληθούν είτε από έλλειψη (διαγραφή) του κέντρου αποτύπωσης που σχετίζεται με το σύνδρομο Angelman (AS), είτε από κάποιο σφάλμα στο εν λόγω κέντρο.

-Μωσαικισμός : Όταν η γενετική διαφορά που προκαλεί το σύνδρομο Angelman (AS) εμφανίζεται μετά τη γονιμοποίηση, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εμβρύου, το άτομο παρουσιάζει τη «μωσαϊκή» μορφή του συνδρόμου (Mosaic AS). Στην περίπτωση αυτή, το άτομο διαθέτει στο σώμα του ορισμένα κύτταρα που παράγουν την πρωτεΐνη UBE3A, καθώς και άλλα κύτταρα που δεν την παράγουν.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Αναπτυξιακή Καθυστέρηση : Τα αναπτυξιακά ορόσημα συχνά καθυστερούν, με τις διαφορές να γίνονται συνήθως αντιληπτές κατά το πρώτο έτος της ζωής.

Περιορισμένος ή απουσιάζον λόγος : Πολλά άτομα χρησιμοποιούν χειρονομίες, φωνητικά σήματα, νοήματα ή συσκευές επικοινωνίας για να εκφραστούν.

Δυσκολίες στην ισορροπία & τον συντονισμό : Οι δυσκολίες στην ισορροπία, τον συντονισμό και το βάδισμα είναι συχνές.

Συμπεριφοριολογικά χαρακτηριστικά : Το συχνό γέλιο, το χαμόγελο και η κοινωνική συμμετοχή αποτελούν κοινά χαρακτηριστικά.

Επιληψία : Οι κρίσεις ξεκινούν συχνά στην πρώιμη παιδική ηλικία και μπορεί να ποικίλλουν ως προς τη συχνότητα και τη σοβαρότητα.

Διαταραχές Ύπνου : Η δυσκολία στο να αποκοιμηθεί κανείς, να παραμείνει κοιμισμένος ή να κοιμηθεί επαρκώς είναι συχνό φαινόμενο.

Πρώιμα σημάδια του συνδρόμου Angelman σε βρέφη

Καθυστερήσεις στην επίτευξη αναπτυξιακών οροσήμων, όπως το κάθισμα, το μπουσούλημα ή το μπαμπαλισμα

Φυσιολογικό βάρος και μέγεθος κατά τη γέννηση

Απουσία σοβαρών συγγενών ανωμαλιών

Μειωμένος μυϊκός τόνος (υποτονία)

Δυσκολίες στη σίτιση, συμπεριλαμβανομένης της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης ή δυσκολιών στην ικανότητα θηλασμού και κατάποσης

Ανοιχτόχρωμα μάτια, δέρμα και μαλλιά σε σύγκριση με το οικογενειακό υπόβαθρο (παρατηρείται συχνότερα σε άτομα με το σύνδρομο Angelman που οφείλεται σε έλλειψη/διαγραφή γενετικού υλικού)

Σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου Angelman στα παιδιά

1. Επικοινωνία

Σοβαρή διαταραχή λόγου (περιορισμένες ή καθόλου προφορικές λέξεις)

Οι ικανότητες μη λεκτικής και αντιληπτικής επικοινωνίας ενδέχεται να είναι πιο ανεπτυγμένες από τις ικανότητες ομιλίας

Η επικοινωνία μπορεί να περιλαμβάνει χειρονομίες, νοήματα, εκφράσεις του προσώπου, πίνακες με εικόνες, συσκευές και άλλες μορφές Εναλλακτικής και Επαυξητικής Επικοινωνίας (ΕΕΕ)

2. Βάδιση

Δυσκολίες στην ισορροπία και τον συντονισμό (αταξία), οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν το βάδισμα και τη χρήση των χεριών

Ασταθής βάδιση ή βάδιση με τα πόδια σε μεγάλη απόσταση μεταξύ τους

3. Επιληψία

Επιληπτικές κρίσεις, που συχνά ξεκινούν πριν από την ηλικία των 3 ετών

Μπορεί να ποικίλλουν ως προς τη συχνότητα ή τον τύπο της κρίσης

Συχνά ελέγχονται με φαρμακευτική αγωγή

4. Φυσικά σημεία

Δυσκοιλιότητα και άλλα γαστρεντερικά προβλήματα

Σκολίωση και άλλα ορθοπεδικά ζητήματα

Μικρό μέγεθος κεφαλής σε σχέση με το μέγεθος του σώματος (μικροκεφαλία)

5. Διαταραχές Ύπνου

Δυσκολία στην έλευση ή τη διατήρηση του ύπνου

Συχνές αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια της νύχτας

Ανάγκη για λιγότερο ύπνο, συνολικά

6. Συμπεριφορά

Συχνό χαμόγελο και γέλιο, χαρούμενη διάθεση και ευεξαψία

Υπερκινητικότητα ή περιορισμένη ικανότητα συγκέντρωσης

Γοητεία από το νερό

7. Εκπαίδευση

Καθυστερημένη επίτευξη αναπτυξιακών οροσήμων, όπως το περπάτημα

Συνεχιζόμενη ανάγκη για βοήθεια στις καθημερινές δραστηριότητες

8. Όραση

Στραβισμός

«Τεμπέλικο» μάτι (αμβλυωπία) ή άλλα προβλήματα όρασης

Φλοιώδης διαταραχή της όρασης

Συνηθισμένα συμπτώματα του συνδρόμου Angelman σε ενήλικες

Τα άτομα που ζουν με το σύνδρομο Angelman εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν αναπτυξιακές και σωματικές προκλήσεις κατά την ενήλικη ζωή, ενώ τα συμπτώματα ενδέχεται να εξελιχθούν με την πάροδο του χρόνου. Ορισμένα κοινά συμπτώματα του συνδρόμου Angelman στους ενήλικες περιλαμβάνουν:

-Βελτίωση της υπερκινητικότητας, αλλά με παραμονή δυσκολιών στην κίνηση

-Συνεχιζόμενη ανάγκη για βοήθεια στις καθημερινές δραστηριότητες

-Μη λεκτική ή περιορισμένη λεκτική επικοινωνία

-Συνεχιζόμενες διαταραχές ύπνου, αν και ενδέχεται να μειωθούν με την πάροδο της ηλικίας

-Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να παρουσιάσουν βελτίωση, αλλά συχνά απαιτούν δια βίου διαχείριση

-Αυξημένος κίνδυνος για ζητήματα κινητικότητας, συμπεριλαμβανομένων προβλημάτων στις αρθρώσεις και επιδείνωσης της σκολίωσης

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση τίθεται με τον γονιδιακό έλεγχο. Υπάρχουν διάφορες δοκιμασίες που βοηθούν στη διάγνωση και ξεκαθαρίζουν περαιτέρω την κατάσταση του ασθενούς και προσφέρουν πληροφορίες σχετικά με τον υποκείμενο γονότυπο, τον κίνδυνο επανεμφάνισης και την καταλληλότητα για συμμετοχή σε ορισμένες κλινικές δοκιμές.

Επιβεβαίωση της διάγνωσης

Ο έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία γενετικών αλλαγών που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman.

Προσδιορισμός του γονότυπου

Η γνώση του γονότυπου μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση της υποκείμενης γενετικής αιτίας του συνδρόμου Angelman. Κάθε γονότυπος παρουσιάζει ορισμένα χαρακτηριστικά που είναι πιο συχνά. Η γνώση του γονότυπου μπορεί να δώσει πληροφορίες για το τι μπορεί να αναμένεται στο μέλλον.

Διευκρίνιση των πιθανοτήτων για την οικογένεια

Διαφορετικοί γονότυποι συνδέονται με διαφορετικές πιθανότητες επανεμφάνισης του συνδρόμου Angelman σε μια οικογένεια.

Τύποι γενετικών εξετάσεων

Διαφορετικές γενετικές εξετάσεις αναζητούν διαφορετικές αλλαγές που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman. Ορισμένες μπορούν να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση, ενώ άλλες παρέχουν επιπλέον πληροφορίες σχετικά με τον συγκεκριμένο γονότυπο.

 

Εξετάσεις που χρησιμοποιούνται συνήθως στη διάγνωση του συνδρόμου Angelman

Έλεγχος μεθυλίωσης του DNA

Τα άτομα με σύνδρομο Angelman (AS) που παρουσιάζουν έλλειψη (deletion), μονογονεϊκή δισωμία (UPD) ή βλάβη στο κέντρο αποτύπωσης (imprinting center defect - ICD) —δηλαδή περίπου το 80% των ατόμων με AS— εμφανίζουν ένα συγκεκριμένο πρότυπο μεθυλίωσης του DNA, το οποίο μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του συνδρόμου Angelman.

Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για τον έλεγχο της μεθυλίωσης του DNA, όπως η ειδική για τη μεθυλίωση PCR (MS-PCR), η ανάλυση τήξης υψηλής ανάλυσης ευαίσθητη στη μεθυλίωση (MS-HRM) και η πολλαπλή ενίσχυση ανιχνευτών εξαρτώμενη από αποζεύξεις (MS-MLPA).

MS-MLPA

Η μέθοδος MS-MLPA επιτρέπει τον ταυτόχρονο έλεγχο της μεθυλίωσης του DNA και την αναζήτηση ελλείψεων. Μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του AS σε άτομα με τυπικές ελλείψεις, UPD ή βλάβες στο κέντρο αποτύπωσης (ICD) —είτε πρόκειται για ελλείψεις στο κέντρο αποτύπωσης είτε για επιγενετικές βλάβες σε αυτό— και μπορεί να προσδιορίσει τον γονότυπο σε περιπτώσεις τυπικών ελλείψεων, καθώς και, ενίοτε, σε περιπτώσεις ελλείψεων στο κέντρο αποτύπωσης.

Αλληλούχιση (sequencing) του γονιδίου UBE3A

Περίπου το 10–15% των ατόμων με σύνδρομο Angelman φέρουν μια παραλλαγή στην αλληλουχία του γονιδίου UBE3A, η οποία αποκαλείται επίσης μετάλλαξη. Η αλληλούχιση περιλαμβάνει την ανάγνωση του γονιδίου, προκειμένου να ελεγχθεί αν όλο το γενετικό υλικό είναι παρόν και στη σωστή σειρά. Εάν εντοπιστεί μια παραλλαγή στο μητρικής προέλευσης γονίδιο UBE3A, η οποία καθιστά την πρωτεΐνη UBE3A μη λειτουργική ή μειωμένης λειτουργικότητας, τότε το άτομο θεωρείται ότι πάσχει από τη μορφή του AS που οφείλεται σε μετάλλαξη (Mutation AS). Η αλληλούχιση του UBE3A διενεργείται συνήθως στο πλαίσιο ενός πάνελ γονιδίων ή ως μέρος της αλληλούχισης ολόκληρου του εξωιώματος (WES) ή ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS).

Χρωμοσωμικός μικροσυστοιχιακός έλεγχος (Chromosomal Microarray - CMA)

Ο χρωμοσωμικός μικροσυστοιχιακός έλεγχος —γνωστός και ως CMA, CGH ή απλώς «μικροσυστοιχία» (microarray)— είναι μια συνηθισμένη εξέταση για τον εντοπισμό τμημάτων του DNA που λείπουν ή πλεονάζουν. Συχνά αποτελεί μία από τις πρώτες εξετάσεις που διενεργούνται όταν ένα άτομο παρουσιάζει αναπτυξιακές καθυστερήσεις.

Όλοι οι τύποι CMA μπορούν να εντοπίσουν την τυπική έλλειψη που σχετίζεται με το AS και να παρέχουν πληροφορίες για το μέγεθος της έλλειψης. Ωστόσο, ο CMA δεν μπορεί να προσδιορίσει αν η έλλειψη εντοπίζεται στο μητρικό ή στο πατρικό χρωμόσωμα, επομένως ενδέχεται να απαιτηθούν Αλληλούχιση ολόκληρου του εξώματος ή ολόκληρου του γονιδιώματος (WES/WGS)

Η αλληλούχιση ολόκληρου του εξώματος (WES) και η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) εξετάζουν πολλά γονίδια ταυτόχρονα και χρησιμοποιούνται συνήθως όταν η διάγνωση δεν είναι σαφής ή όταν ο ιατρός εξετάζει διάφορες πιθανές γενετικές παθήσεις. Οι μέθοδοι WES και WGS αποτελούν τύπους αλληλούχισης.

Η WES εστιάζει κυρίως στα τμήματα των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, ενώ η WGS εξετάζει επίσης το DNA που βρίσκεται εκτός αυτών των περιοχών. Ο τρόπος με τον οποίο διενεργούνται και αναλύονται αυτές οι εξετάσεις ενδέχεται να διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο. Ορισμένες εξετάσεις WES/WGS μπορούν να εντοπίσουν ελλείψεις που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman, ενώ ορισμένες μπορούν επίσης να εντοπίσουν φαινόμενα μονογονεϊκής δισωμίας (UPD), εφόσον περιλαμβάνονται δείγματα από τους γονείς.

Οι μέθοδοι WES/WGS θα πρέπει να ανιχνεύουν παραλλαγές στο γονίδιο UBE3A· ωστόσο, το γονίδιο UBE3A ενδέχεται να μην αναλύεται πάντα πλήρως όταν εξετάζονται χιλιάδες γονίδια ταυτόχρονα. Οι τυπικές μέθοδοι WES/WGS «βραχέων αναγνωσμάτων» (short-read sequencing) δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσουν επιγενετικές αλλοιώσεις (ICD).

Ορισμένες κλινικές δοκιμές ενδέχεται να θέτουν συγκεκριμένες προϋποθέσεις σχετικά με τον γονότυπο για τη συμμετοχή σε αυτές.

Έλεγχος για ελλείψεις (ICD Deletion testing)

Ο έλεγχος αυτός διενεργείται συνήθως όταν τα αποτελέσματα του ελέγχου μεθυλίωσης είναι συμβατά με το σύνδρομο Angelman, αλλά ο έλεγχος δεν έχει εντοπίσει έλλειψη στην περιοχή 15q11.2-13 ή μονογονεϊκή δισωμία (UPD). Ο έλεγχος για ελλείψεις μπορεί επίσης να περιλαμβάνεται ως μέρος της μεθόδου MS-MLPA.

Έλεγχος για UPD15 / ανάλυση μικροδορυφόρων (microsatellite testing)

Η εξέταση αυτή συγκρίνει δείκτες που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 15, μεταξύ του ατόμου με σύνδρομο Angelman και των γονέων του, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 έχουν κληρονομηθεί από το σπερματοζωάριο.

Για την εξέταση απαιτούνται συνήθως δείγματα και από τους δύο γονείς. Η διαδικασία μπορεί επίσης να αναφέρεται ως ανάλυση μικροδορυφόρων ή ανάλυση βραχέων επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών (short tandem repeat analysis). Μέσω αυτής μπορούν να ανιχνευθούν η ετεροδισωμία, η ισοδισωμία, καθώς και οι περισσότερες περιπτώσεις τμηματικής μονογονεϊκής δισωμίας (segmental UPD).

FISH

Η μέθοδος FISH χρησιμοποιεί φθορίζουσες σημάνσεις, οι οποίες προσδένονται σε συγκεκριμένα σημεία ενός χρωμοσώματος, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν κάποιο τμήμα λείπει ή είναι παρόν.

Η μέθοδος FISH δεν μπορεί να προσδιορίσει το μέγεθος μιας έλλειψης, ούτε αν αυτή εντοπίζεται στο μητρικό ή στο πατρικό χρωμόσωμα. Στο παρελθόν χρησιμοποιούνταν συχνότερα· ωστόσο, σημειώνεται ότι πλέον συνιστώνται κατά κανόνα οι μέθοδοι CMA ή MLPA, καθώς μπορούν να παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την έλλειψη.

Τυπική χρωмоσωμική ανάλυση (καρυότυπος)

Η εξέταση αυτή εξετάζει τα χρωμοσώματα σε έναν μικρό αριθμό κυττάρων, με τη χρήση μικροσκοπίου. Σκοπός της είναι ο εντοπισμός ολόκληρων επιπλέον ή ελλειπόντων χρωμοσωμάτων, καθώς και μεγάλων τμημάτων χρωμοσωμάτων που είτε περισσεύουν είτε λείπουν.

Δεδομένου ότι η έλλειψη (διαγραφή) που συνήθως προκαλεί το σύνδρομο Angelman (AS) δεν είναι συνήθως ορατή στο μικροσκόπιο, η τυπική χρωμοσωμική ανάλυση δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση του AS. Στα περισσότερα άτομα με AS, η τυπική χρωμοσωμική ανάλυση είναι φυσιολογική.

Αλληλούχιση μακρών αναγνωσμάτων (Long-read sequencing - LRS)

Η αλληλούχιση μακρών αναγνωσμάτων είναι μια νεότερη τεχνολογία που αξιολογεί την αλληλουχία των γονιδίων και μπορεί, επιπλέον, να αναλύσει τη μεθυλίωση. Αυτό σημαίνει ότι είναι δυνατή η ανίχνευση όλων των γονοτύπων που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman (AS) μέσω μίας και μόνο εξέτασης.

Η μέθοδος LRS είναι διαθέσιμη κυρίως σε ερευνητικά εργαστήρια, ενώ επί του παρόντος χρησιμοποιείται από σχετικά περιορισμένο αριθμό κλινικών εργαστηρίων.