ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ

Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ, ενός ενζύμου απαραίτητου για τον ισομερισμό και τη μετατροπή του D-ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΟΥ-CoA  σε L-ΜΕΘΥΛΑΜΑΛΟΝΙΚΟ- CoA, το οποίο στη συνέχεια θα μετατραπεί σε ΣΟΥΞΙΝΥΛ- CoA μέσω της Μεθυλμαλονυλ-Co Μουτάσης , απαιτώντας και την παρουσία ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης ως συμπαράγοντα , για να εισαχθεί στη συνέχεια στον κύκλο του Krebs , έτσι ώστε  να παραχθεί ενέργεια.

Το γονίδιο που κωδικοποιεί για τη MCE είναι το MCEE και βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2p13.3 . Διαλληλικές μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο που ευθύνεται για την ανεπάρκεια MCE έχουν αναφερθεί σε τουλάχιστον 22 ασθενείς.

Η πιο κοινή παθογόνος παραλλαγή, c.139C>T (p.Arg47*), είναι μια παραλλαγή άνευ νοήματος, η οποία έχει εντοπιστεί σε ομοζυγωτία σε τουλάχιστον 17 ασθενείς  και σύνθετη ετεροζυγωτία με άλλη παραλλαγή MCEE σε τουλάχιστον δύο ασθενείς. Οι υπόλοιπες τρεις περιπτώσεις MCE έχουν τρεις διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία.

Συχνά βιοχημικά ευρήματα στην ανεπάρκεια MCE είναι:

1. Η αυξημένη απέκκριση στα ούρα του MMA (ΜΜΟ)

2. Η αυξημένη απέκκριση του μεθυλκιτρικού (MCA)

3. Η αυξημένη απέκκριση του 3-υδροξυπροπιονικού (3-HP)  

4. Η αυξημένη συγκέντρωση στο αίμα του ΜΜΑ (ΜΜΟ)

5. Η αυξημένη συγκέντρωση της αλανίνης του πλάσματος

6. Η αύξηση της προπιονυλοκαρνιτίνης στο αίμα (C3) (ακυλκαρνιτίνες)

7. Τα φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12 και ομοκυστεΐνης.

Η ανεπάρκεια της μεθυλομαλονυλο-CoA επιμεράσης έχει ευρύ κλινικό φάσμα. Ενώ ορισμένες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές, άλλες έχουν χρόνια πορεία και παρουσιάζουν νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση ή νοητική ανεπάρκεια, νευροεκφυλισμό με διαταραχές στον κινητικό τομέα (σοβαρή διανοητική καθυστέρηση, χωρίς λεκτική επικοινωνία και πολύ κακή κοινωνική αλληλεπίδραση, με την προσαρμοστική συμπεριφορά του Βάινλαντ δυσανάλογα μικρή για τη χρονολογική ηλικία του εκάστοτε ασθενούς, κινητική αναπηρία καθώς μεγαλώνει, που καταλήγει σε καθήλωση σε αναπηρικό αμαξίδιο, με υποτονία του αξονικού σκελετού, σπαστικότητα των άκρων και σύστημα ταξινόμησης μεικτής κινητικής λειτουργίας του (GMFS) χαμηλού επιπέδου, δυσκολίες στη σίτιση και υποσιτισμό), ενώ οι οξείες μορφές εμφανίζονται με μεταβολικές διαταραχές με μεταβολική οξέωση, υπεραμμωνιαιμία, σπασμούς, εγκεφαλικό έμφρακτο, κώμα και εγκεφαλοπάθεια κυρίως στην οξεία φάση των λοιμώξεων.

Η μαγνητική εγκεφάλου σε μεγαλύτερη ηλικία θα δείξει διάχυτες , αμφοτερόπλευρες , φλοιικές και υποφλοιικές ατροφίες, κυρίως συμμετρικές , αν και μπορεί να εμφανίζονται με μια ετερόπλευρη υπεροχή

Ασθενείς ομοζυγώτες για την παραλλαγή (μετάλλαξη) c.139C>T (p.Arg47*)

Όλοι οι ασθενείς αυτής της ομάδας  παρουσιάστηκαν στη βρεφική ή παιδική ηλικία με μέτρια έως υψηλή απέκκριση ΜΜΑ στα ούρα. Τουλάχιστον δύο ασθενείς από μη συγγενείς μεταξύ τους οικογένειες είχαν ανεπάρκεια αναγωγάσης σεπιαπτερίνης (SPR) με παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SPR. Και οι δύο παρουσίασαν σημαντική κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Δύο ακόμη ασθενείς παρουσίασαν σημαντική νευρολογική έκπτωση, ο ένας με υποτονία και σπαστικότητα και ο άλλος με επιληπτικές κρίσεις και συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση. Δεν υπήρχαν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το γονίδιο SPR.

Η μεταβολική οξέωση αποκαλύφθηκε σε οκτώ ασθενείς αυτής της ομάδας. Ένας ασθενής παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Δυο ασθενείς  ήταν ασυμπτωματικοί . Δεν υπήρχαν διαθέσιμες κλινικές πληροφορίες για δυο ασθενείς. Ένας μόνο ασθενής είχε κλινική ανταπόκριση στη βιταμίνη Β12. Οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 είτε δεν υπήρχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12. Περιορισμός πρωτεΐνης στη δίαιτα καταγράφηκε σε 4 ασθενείς.

Οι ομόζυγώτες ασθενείς για τη μετάλλαξη c.139C > T (p.Arg47*) αντιπροσωπεύουν το 79% των ασθενών. Αυτή η άνευ νοήματος παραλλαγή δημιουργεί μια διαταραγμένη πρωτεΐνη και ταξινομείται ως παθογόνος στο ClinVar. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Bikker et al. [4] το 2006 ως προκαλώντας ήπια ΜΜΑουρία. Ωστόσο, τα επίπεδα ΜΜΑ (όπως και των άλλων μεταβολίτών) είναι πολύ μεταβλητά μεταξύ των διαταραχών, των ασθενών και με την πάροδο του χρόνου στον ίδιο ασθενή και δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα. Οι παρουσιάσεις ήταν πολύ μεταβλητές μεταξύ των ασθενών που ήταν ομόζυγοι για αυτή την άνευ νοήματος μετάλλαξη, που κυμαίνεται από ασυμπτωματική έως σημαντική νευρολογική βλάβη, οξεία μεταβολική οξέωση ή μυοκαρδιοπάθεια, επομένως δεν βρέθηκε συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου

Ασθενείς με σύνθετη ετεροζυγωτία για την παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*)

Τουλάχιστον δύο ασθενείς, σύνθετα ετερόζυγωτες για την πιο κοινή παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*) με διαφορετική παραλλαγή MCEE, έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής . Ο ένας ασθενής, που αναφέρθηκε το 2016, ήταν ετερόζυγος για την κοινή παραλλαγή και την ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G. Παρουσιάστηκε σε ηλικία πέντε ετών με μεταβολική οξέωση, παροδική σύγχυση και παραισθήσεις κατά τη διάρκεια του επεισοδίου. Είχε υψηλά επίπεδα MMA, MCA και 3-HP στα ούρα, το πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και αυξημένο C3 ορού. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, παρέμεινε μια μέτρια αύξηση των MMA ούρων, MCA και MMA ορού. Οι ινοβλάστες του δεν ανταποκρίνονταν στην υδροξοκοβαλαμίνη. Ο περιορισμός της πρωτεΐνης χορηγήθηκε μόνο κατά τη διάρκεια παροδικών λοιμώξεων. Σε ηλικία 11 ετών, είχε φυσιολογικές διανοητικές ικανότητες.

Ο δεύτερος ασθενής, που αναφέρθηκε το 2019, ήταν 78 ετών κατά τη διάγνωση. Είχε ιατρικό ιστορικό νόσου του Πάρκινσον, δύο εγκεφαλικά επεισόδια, έμφρακτα βασικών γαγγλίων στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και γνωστική επιδείνωση με σύγχυση και παραισθήσεις. Αποκαλύφθηκαν αύξηση του ΜΜΑ στον ορό, μέτρια απέκκριση του ΜΜΑ στα ούρα και αυξημένα επίπεδα C3 στο πλάσμα. Μια «κλινική αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος» αποκάλυψε την παραλλαγή MCEE c.419delA (p.Lys140Argfs*6) σε ετεροζυγωτία ένωσης με την κοινή παραλλαγή. Δεν ανταποκρινόταν στα συμπληρώματα υδροξοκοβαλαμίνης. Δεν αναφέρθηκε περιορισμός διατροφικών πρωτεϊνών.

Η παραλλαγή c.139C > T (p.Arg47*) βρέθηκε σε ετεροζυγωτία σε δύο ασθενείς. Σε μια περίπτωση, η παρουσία αυτής της παραλλαγής που διαχωρίζεται με τη (βαθιά) ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G μπορεί να εξηγήσει τον φαινότυπο. Η δεύτερη παραλλαγή αποδείχθηκε ότι δημιουργεί μια νέα συναινετική θέση ματίσματος δότη, τη GTAA, με αποτέλεσμα ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, το οποίο υποδηλώνει τον αντίκτυπο του στη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών. Επίσης, η πιθανή παθογόνος παραλλαγή c.419delA (p.Lys140Argfs*6), που βρέθηκε στον άλλο ασθενή, είναι μια μετατόπιση πλαισίου, εισάγοντας ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, που οδηγεί σε μια διαταραγμένη πρωτεΐνη.

Ασθενείς ομοζυγώτες σε Άλλες Παραλλαγές MCEE

Ένας ασθενής , που φιλοξενούσε την ομόζυγη παραλλαγή c.178A>C (p.Lys60Gln) στο MCEE, παρουσιάστηκε σε ηλικία τριών ετών με σπαστικότητα, αταξία, δυσαρθρία και κινητική καθυστέρηση, χωρίς μεταβολική οξέωση.

Ένας άλλος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.158T>G (p.Ile53Arg), παρουσίασε επιληπτικές κρίσεις μετά από ιογενή λοίμωξη στους έξι μήνες. Η ψυχοκινητική του ανάπτυξη ήταν φυσιολογική. Το MMA ούρων, το MCA και το C3 στο αίμα ήταν αυξημένα.

Τρίτος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.296T>C (p.Leu99Pro), παρουσιάστηκε σε ηλικία επτά μηνών με συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση και αύξηση των MMA και C3. Η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση του ΜΜΑ των ούρων.

Ο ασθενής που αναφέρθηκε με παραλλαγή ομοζυγωτίας c.178A>C (p.Lys60Gln) φέρει αυτή την παραλλαγή λανθασμένου νοήματος θεωρήθηκε ότι δεν είναι επιβλαβής από βιοπληροφορικούς προγνωστικούς παράγοντες (διαλογή δυσανεξίας από ανεκτικό (SIFT) και πολυμορφισμούς φαινοτύπου (POLYPHEN)) ενώ οι δομικές, βιοφυσικές και ενζυματικές εκτιμήσεις δείχνουν ότι αυτή η παραλλαγή δεν τροποποιεί τη δομή και τη λειτουργία της πρωτεΐνης . Μόνο δύο άλλοι ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία έχουν περιγραφεί με παραλλαγές c.158T>G (p.Ile53Arg) και c.296T>C (p.Leu99Pro). Η πρώτη είναι μια παραλλαγή που προβλέπεται να είναι επιβλαβής από το SIFT και το POLYPHEN. Επιπλέον, η αλλαγή Ile-to-Arg προκαλεί μειωμένη θερμοσταθερότητα και αδυναμία σωστής αναδίπλωσης της πρωτεΐνης. Η τελευταία, c.296T>C (p.Leu99Pro) είναι μια λανθασμένου νοήματος, πιθανώς παθογόνος παραλλαγή της οποίας η πρωτεϊνική συνέπεια είναι άγνωστη

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ανεπάρκεια MCE είναι μια εξαιρετικά σπάνια διαταραχή που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της μεμονωμένης ΜΜΟξυουρίας. Τα αυξημένα επίπεδα MMA, MCA και C3 λόγω ανεπάρκειας MCE, η οποία βλάπτει την καταβολική οδό του προπιονικού στα μιτοχόνδρια, είναι το βιοχημικό χαρακτηριστικό της νόσου. Εμφανίζονται επίσης σε ελλείψεις MMUT και AdoCbl, οι οποίες διαταράσσουν την ίδια μεταβολική οδό. Έτσι, ο γενετικός έλεγχος είναι απαραίτητος για τη σωστή διάγνωση σε ασθενείς με επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά και κυρίαρχες νευρολογικές εκδηλώσεις. Όπως η MCE, οι ανεπάρκειες AdoCbl (cblA, cblB και cbl-D-MMA) είναι σπάνιες διαταραχές, με την ανεπάρκεια MMUT να είναι η λιγότερο σπάνια και πιο καλά μελετημένη διαταραχή. Παροδική-μεμονωμένη ΜΜΟξυουρία έχει επίσης αναφερθεί σε μερικές περιπτώσεις με παθογόνες παραλλαγές στο TCblR/CD320, το γονίδιο που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ολοτρανσκοβαλαμίνης, ο οποίος είναι απαραίτητος για την κυτταρική πρόσληψη της δεσμευμένης στην τρανσκοβαλαμίνη βιταμίνης Β12, που ανιχνεύεται σε νεογνικό προσυμπτωματικό έλεγχο σε ορισμένες χώρες.

Σε όλες τις περιπτώσεις αναφέρθηκε μεθυλομαλονική οξέωση, με εξαιρετικά μεταβλητά επίπεδα που δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα ή τη γενετική διάγνωση. Τα επίπεδα MCA ούρων και C3 αίματος/πλάσματος ήταν επίσης αυξημένα σε όλους τους ασθενείς που αναφέρθηκαν.

Όπως στις ελλείψεις MMUT ή AdoCbl, οι κρίσεις μεταβολικής οξέωσης λόγω της συσσώρευσης MMA, MCA και άλλων οργανικών οξέων, συμπεριλαμβανομένων του γαλακτικού οξέος και των κετονικών σωμάτων, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με έλλειψη MCE. Η υπερβολική πρόσληψη πρωτεΐνης ή οι καταβολικές περίοδοι, όπως η υποκείμενη λοίμωξη ή η παρατεταμένη νηστεία, προδιαθέτουν για αυτά τα συμβάντα. Μεταβολική οξέωση αναφέρθηκε στο 50% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν αρκετές μεταβολικές κρίσεις κατά τη διάρκεια εμπύρετων λοιμώξεων, κυρίως στη βρεφική ηλικία.

Η υπεραμμωναιμία, που αναφέρεται λόγω δευτερογενούς βλάβης του κύκλου της ουρίας, είναι μια συχνή επιπλοκή σε επεισόδια μεταβολικής αντιρρόπησης οργανικών οξέων λόγω ανεπάρκειας μιτοχονδριακών ενζύμων, συγκεκριμένα σε ανεπάρκεια MMUT.

Η νεφρική προσβολή αποτελεί σημαντική ανησυχία στην ανεπάρκεια MMUT λόγω των τοξικών επιδράσεων του ΜΜΑ και άλλων συσσωρευμένων μεταβολιτών. Η κρεατινίνη μπορεί να μην είναι η καλύτερη παράμετρος για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε περιπτώσεις με χαμηλό μυϊκό όγκο. Η συστατίνη C μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν νευρολογική έκπτωση (12 ασθενείς) ή ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία (10 ασθενείς). Η επιληψία και οι ανωμαλίες του κινητικού τόνου ήταν οι πιο συχνά επισημανθείσες ανωμαλίες. Σε πέντε περιπτώσεις, δεν υπήρχε νευρολογική έκπτωση  και σε επτά, η νευροανάπτυξη αναφέρθηκε ως φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική, αν και η διάρκεια της παρακολούθησης δεν αναφέρθηκε. Οι ασθενείς είχαν σοβαρή κλινική εικόνα σε νεαρή ηλικία και βρίσκονταν υπό μη βέλτιστη ιατρική φροντίδα, η οποία πιθανώς καθόρισε τα τρέχοντα νευρολογικά επακόλουθα.

Η κλινική παρουσίαση εμφανίστηκε συχνότερα στη βρεφική ηλικία, συγκεκριμένα στους πρώτους μήνες της ζωής. Ένας ασθενής  , φαίνεται να αποτελεί εξαίρεση, με εμφάνιση προφανώς στην ενήλικη ζωή και διάγνωση σε ηλικία 78 ετών. Είχε ιατρικό ιστορικό χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, μυοκαρδιοπάθειας, νόσου του Πάρκινσον, δύο επεισοδίων εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος βασικών γαγγλίων και γνωστικής επιδείνωσης. Η αύξηση του ΜΜΑ και του C3 οδήγησε στη διάγνωση. Ένας μεμονωμένος ασθενής με ανεπάρκεια MCE παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Είναι ενδιαφέρον ότι το έμφρακτο των βασικών γαγγλίων, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και η μυοκαρδιοπάθεια είναι γνωστές επιπλοκές των ελλείψεων του μεταβολισμού MMUT και Cbl. Η συσσώρευση μεθυλομαλονικού οξέος, αν και μέτρια, μπορεί να παίξει ρόλο στην παθοφυσιολογία αυτών των επιπλοκών στην ανεπάρκεια MCE.

Δυο ασθενείς, από μη συγγενείς οικογένειες, παρουσιάζουν ανεπάρκεια SPR με μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την SPR . Τα περισσότερα από τα συμπτώματά τους θα μπορούσαν να αποδοθούν σε αυτή τη συνοδό διαταραχή, καθώς και οι δύο εμφανίστηκαν με έντονη κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Ο ένας ασθενής  είχε κανονική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, όπως συμβαίνει συχνά σε διαταραχές νευροδιαβιβαστών. Δεδομένου ότι τόσο τα γονίδια MCEE όσο και τα γονίδια SPR βρίσκονται στο χρωμόσωμα 2, ένα σύνδρομο γειτνιάζοντος γονιδίου αποκλείστηκε σε αυτούς τους ασθενείς. Ο αδερφός του ασθενούς , ο άλλος ασθενής , ήταν ασυμπτωματικός παρά το γεγονός ότι είχε την ομόζυγη παραλλαγή MCEE και είχε ΜΜΑουρία, ενισχύοντας τον ρόλο της ανεπάρκειας SPR στον κλινικό φαινότυπο του πρώτου ασθενούς .

Τα αδέρφια που περιγράφονται εδώ  έχουν επίσης σημαντική νευρολογική έκπτωση, σπαστικότητα, επιληψία και ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία. Φαίνεται ότι οι επαναλαμβανόμενες μεταβολικές κρίσεις μπορεί να έχουν προκαλέσει εγκεφαλικές βλάβες. Διαγνώστηκε με MMΟξυουρία και αντιμετωπίστηκε ως ανεπάρκεια MMUT σε ηλικία πέντε ετών, όταν ο αδερφός του παρουσίασε κώμα. Κατά συνέπεια, η κινητική του λειτουργία (εξαρτώμενη από αναπηρικό αμαξίδιο), η γνωστική απόδοση και οι βλάβες με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου έγιναν χειρότερες από αυτές του αδελφού του. Τα φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης, αν και καθησυχαστικά, δεν αποκλείουν μια διαταραχή του μεταβολισμού της τετραϋδροβιοπτερίνης που προκαλεί έλλειμμα ντοπαμίνης. Η ανεπάρκεια της αναγωγάσης της σεμιαπτερίνης, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στη σοβαρότητα των νευρολογικών εκδηλώσεων, θα πρέπει να διερευνηθεί στους ασθενείς  με γενετικό έλεγχο και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας θεραπευτικής δοκιμής με ντοπαμίνη.

Η αδενοσυλοκοβαλαμίνη είναι ο συμπαράγοντας του MMUT, ο οποίος μετατρέπει το L-MMA, που προκύπτει από τη δράση της επιμεράσης στο D-MMA, σε σουξινυλ-CoA. Διεκόπη η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 επειδή δεν αναμένετο ότι θα ήταν χρήσιμη σε αυτή τη διαταραχή. Μια ασθενής  θεωρήθηκε ότι είχε κλινική ανταπόκριση στην ενδομυϊκή υδροξοκοβαλαμίνη, αλλά τα επίπεδα ΜΜΑ στα ούρα παρέμειναν υψηλά και οι ινοβλάστες της δεν ανταποκρίνονταν. Ένας μόνο  ασθενής είναι ο μόνος ασθενής με ανεπάρκεια MCE με βιοχημική απόκριση στη βιταμίνη Β12, καθώς η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση στο ΜΜΑ. Ήταν η ομόζυγωτία για την παραλλαγή MCEE 296T>C (p.Leu99Pro), που αναφέρθηκε ως πιθανό παθογόνο, αλλά οι συνέπειές της σχετικά με τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης είναι άγνωστες. Η φαινομενική απόκριση στη μεθυλοκοβαλαμίνη θα υποδείκνυε μια διαταραχή του μεταβολισμού της κοβαλαμίνης. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια MMAA, MMAB και MMADHC. Όλοι οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 (15 ασθενείς) είτε δεν παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 .

Δεδομένου ότι περίπου το 50% του ΜΜΑ προέρχεται από τέσσερα αμινοξέα, ο περιορισμός πρωτεϊνών είναι μια θεραπευτική επιλογή σε μεμονωμένες ΜΜΑουρίες, κυρίως σε ανεπάρκεια MMUT που δεν ανταποκρίνεται στη βιταμίνη Β12. Αν και η αποτελεσματικότητά του είναι άγνωστη στην ανεπάρκεια MCE, τουλάχιστον κατά τη διάρκεια υποκείμενων ασθενειών, μπορεί να αποτρέψει τη μεταβολική αντιρρόπηση και τις νευρολογικές συνέπειες, όπως αναφέρεται στις τρέχουσες θεραπευτικές οδηγίες για την ανεπάρκεια MMUT . Η συμπλήρωση μη τοξικού μείγματος αμινοξέων σε ανεπάρκεια MMUT είναι αμφιλεγόμενη και οι πρόσφατες οδηγίες δεν το συνιστούν. Οι ασθενείς δεν λαμβάνουν συμπλήρωμα μείγματος αμινοξέων σύμφωνα με αυτές τις οδηγίες. Χορηγείται  από του στόματος μετρονιδαζόλη για τη μείωση του προπιονικού από τον μεταβολισμό των βακτηρίων του εντέρου. Ούτε μείγματα αμινοξέων ούτε μετρονιδαζόλη αναφέρθηκαν σε άλλους ασθενείς. Λόγω του σταθερού βιοχημικού προφίλ και της δυνατότητας για διαιτητική και ιατρική θεραπεία, η ανεπάρκεια MCE θα μπορούσε να συμπεριληφθεί στα προγράμματα νεογνικού προσυμπτωματικού ελέγχου εάν τα επίπεδα C3 είναι αρκετά υψηλά τις πρώτες ημέρες της ζωής.