ΣΠΑΝΙΕΣ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ

Ένας αριθμός σπάνιων μικροκυτταρικών αναιμιών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν παιδιά με  μικροκυτταρική αναιμία αποτυγχάνουν  να ανταποκριθούν στον από του στόματος σίδηρο. Αυτές οι αναιμίες περιλαμβάνουν:

-θαλασσαιμία ή χαρακτηριστικό θαλασσαιμίας 

-βρεφική ποικιλοκυττάρωση 

-κληρονομική πυροποικιλοκυττάρωση 

-αναιμία χρόνιας νόσου

-σπάνιες διατροφικές διαταραχές -ανεπάρκεια χαλκού, περίσσεια ψευδαργύρου

-διαταραχές του μεταβολισμού σιδήρου (απορρόφηση, μεταφορά, χρήση, ανακυκλωση)

Βρεφική Ποικιλοκυττάρωση και Κληρονομική Πυροποικιλοκυττάρωση

Βρέφη με συχνή κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση μπορεί αρχικά να παρουσιάζουν αιμολυτική αναιμία που χαρακτηρίζεται από έντονη ποικιλοκυττάρωση με εκβλάστηση και κατακερματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBCs). Αυτά τα μικρά θραύσματα των RBC μειώνουν τον συνολικό μέσο όγκο ερυθροκυτταρων (MCV), με αποτέλεσμα μικροκυττάρωση. Μέχρι την ηλικία των 2 ετών, τα ευρήματα γίνονται τυπικά κληρονομικής ελλειπτοκυττάρωσης. Η κληρονομική πυροποικιλοκυττάρωση είναι μια πολύ λιγότερο συχνή παραλλαγή της κληρονομικής ελλειπτοκυττάρωσης, στην οποία η αιμολυτική αναιμία και οι μεταβολές των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι πιο σοβαρές.

Ανεπάρκεια χαλκού

Η ανεπάρκεια χαλκού είναι μια σπάνια αιτία μικροκυτταρικής αναιμίας και νευρολογικής δυσλειτουργίας. Ο χαλκός απορροφάται στο στομάχι και στο εγγύς δωδεκαδάκτυλο. Η ανεπάρκεια σχετίζεται με :

- δυσαπορρόφηση

-σοβαρό υποσιτισμό

-συχνά με σίτιση μόνο με γάλα

-γαστρική επέμβαση 

-τροφές που παρακάμπτουν το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο 

-παρεντερική διατροφή με ακούσια παράλειψη συμπλήρωσης χαλκού

Ο ψευδάργυρος και ο χαλκός απορροφώνται ανταγωνιστικά από το γαστρεντερικό (GI), οπότε η περίσσεια ψευδαργύρου μπορεί να οδηγήσει ακούσια σε ανεπάρκεια χαλκού. Η διάγνωση γίνεται με μέτρηση του επιπέδου του χαλκού στον ορό και πιθανώς του επιπέδου ψευδαργύρου. Η θεραπεία περιλαμβάνει είτε από του στόματος είτε παρεντερικά συμπληρώματα, ανάλογα με την υποκείμενη αιτία.

Διαταραχές του μεταβολισμού του σιδήρου

Οι σπάνιες μικροκυτταρικές αναιμίες μπορεί να σχετίζονται με ελαττώματα στη διακίνηση σιδήρου και στη ρύθμιση. Οι περισσότερες είναι κληρονομικές και συνήθως αναγνωρίζονται στην παιδική ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών:

- απορρόφησης : IRIDA

-μεταφοράς,

-χρήσης : σιδηροβλαστικές αναιμίες

-ανακύκλωσης σιδήρου : ασερουλοπλασμιναιμία, ατρανσφερριναιμία

Οι διαταραχές στην απορρόφηση του σιδήρου είναι η σιδηροπενική αναιμία από ανεπάρκεια σιδήρου.

Οι διαταραχές της ανακύκλωσης του σιδήρου περιλαμβάνουν την ασερουλοπλασμιναιμία και την ατρανσφερριναιμία.

Η ασερουλοπλασμιναιμία είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή στο γονίδιο CP που κωδικοποιεί για την σερουλοπλασμίνη. Ο σίδηρος δεν μπορεί να μεταφερθεί κατάλληλα από τα μακροφάγα στο πλάσμα για να είναι διαθέσιμος για την  παραγωγή RBC, αλλά συσσωρεύεται στον εγκέφαλο και τα σπλαχνικά όργανα. Η διάγνωση γίνεται με συνδυασμό έλλειψης σερουλοπλασμίνης ορού, χαμηλής περιεκτικότητας σε χαλκό και σίδηρο ορού, αυξημένης φερριτίνης, και αυξημένης συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ.

Η υποτρανσφερριναιμία ή ατρανσφερριναιμία είναι επίσης μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της τρανσφερρίνης (TF). Η διάγνωση γίνεται με χαμηλή ή έλλειψη τρανσφερίνης ορού και υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ. 

Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση και για τις δύο διαταραχές. Η θεραπεία περιλαμβάνει χηλική θεραπεία σιδήρου (αποσιδήρωση), περιορισμό της χορήγησης  συμπληρώματων σιδήρου  και του σίδηρο της τροφής και, και πιθανώς τη χρηση φρέσκο- κατεψυγμένου πλάσματος προς αντικατάσταση σερουλοπλασμίνης και/ή τρανσφερρίνης. Εγχύσεις κεκαθαρμένης τρανσφερρίνης (αποτρανσφερρίνης) είναι διαθέσιμες.

Οι διαταραχές  της χρήσης του μιτοχονδριακού σιδήρου είναι μια διαφορετική ομάδα επίκτητων και κληρονομικών διαταραχών γνωστών ως σιδηροβλαστικές αναιμίες. Αρκετά γονίδια που σχετίζονται με αυτές τις διαταραχές έχουν περιγραφεί. Η διαταραγμένη σύνθεση αίμης οδηγεί σε κατακράτηση σιδήρου στα μιτοχόνδρια των ερυθρών αιμοσφαιρίων του μυελού.  Η περιπυρηνική κατανομή των μιτοχονδρίων οδηγεί σε ένα μοτίβο χρώσης σιδήρου που περιβάλλει τον πυρήνα. Πρόκειται για δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, οι οποίοι είναι διαφορετικοί από την πιο διάχυτη κυτταροπλασματική κατανομή του σιδήρου που παρατηρείται στις φυσιολογικά πρόδρομες μορφές RBC. Η αναιμία χαρακτηρίζεται από υποχρωμικά, μικροκυτταρικά ερυθρά αιμοσφαίρια που αναμιγνύονται με φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια, επομένως στη γενική  αίματος εμφανιζεται πολύ υψηλό εύρος κατανομής RBC (↑ RDW). Η συγκέντρωση σιδήρου στον ορό είναι συνήθως αυξημένη και ο κορεσμός της τρανσφερίνης  αυξάνεται.

Οι ΣΙΔΗΡΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ μπορεί να είναι :

1. Ανάλογα με την κληρονομικοτητα τους η μη :

-Κληρονομικες : SIDBA 1-5, MLASA

-Συνδρομικες : σ-μο Pearson

-Επικτητες : ανεπάρκεια χαλκού,φάρμακα, τοξίνες, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα 

2. Ανάλογα με το μέγεθος των ερυθροκυτταρων: 

-μικροκυτταρικές : XLSA, SLC25A38, GLRX5

-μακροκυτταρικές: PMPS (σ-μο Pearson), MLASA, TRMA, θήλεα φορείς XLSA

3. Ανάλογα με το μηχανισμο πρόκλησης τους μπορουν ταξινομηθούν σε :

-ΣΒΑ λόγω πρωτοπαθών διαταραχών της σύνθεσης της αίμης : XLSA, SLC25A38

-ΣΒΑ λόγω πρωτοπαθών διαταραχών της βιογένεσης Fe-S  : XLSA/A, GLRX5 

-ΣΒΑ λόγω των διαταραχών της σύνθεσης των μιτοχονδριακών πρωτεινών : PMPS, MLASA (PUS1 or YARS2)

 Η συγγενής σιδηροβλαστική αναιμία (XLSA ή SIDBA 1) είναι συνήθως μια διαταραχή που συνδέεται με το Χ-χρωμόσωμα και  είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονιδιο που κωδικοποιει για το ερυθροκυτταρικό ισοένζυμο όξινη 5-αμινολεβουλινική συνθετάση, ενός ρυθμο-περιοριστικού ενζύμου  στη σύνθεση της αίμης. Ένας σημαντικός συμπαράγοντας για τη συνθετάση 5-ALA είναι η  φωσφορική πυριδοξάλη (PLP-φωσφορυλιωμένη Β6), με αρκετές μεταλλάξεις που εμφανίζονται κοντά στο σημείο δέσμευσής της. Η σοβαρή αναιμία αναγνωρίζεται στη βρεφική ηλικία ή νωρίς στην παιδική ηλικία, ενώ ηπιότερες περιπτώσεις μπορεί να μην γίνουν εμφανείς παρά πρώιμα κατά την  ενηλικίωση ή αργότερα. Τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν ωχρότητα, ίκτερο και μέτρια σπληνομεγαλία και/ή ηπατομεγαλία. Η βαρύτητα της αναιμίας ποικίλλει έτσι ώστε μερικοί ασθενείς δεν χρειάζονται θεραπεία και άλλοι χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις RBC. 

Ένα υποσύνολο ασθενών με κληρονομική σιδηροβλαστική αναιμία εκδηλώνουν αιματολογική απόκριση σε δόσεις πυριδοξίνης 50-200 mg/ημέρα. 

Υπερφόρτωση σιδήρου, όπως εκδηλώνεται με αυξημένη φερριτίνη ορού, αυξημένο σίδηρο ορού και αυξημένο κορεσμό τρανσφερίνης, είναι μια σημαντική επιπλοκή αυτής της διαταραχής. Κλινικές ενδείξεις υπερφόρτωσης σιδήρου (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης, ηπατική δυσλειτουργία) μπορεί να βρεθούν σε ορισμένους ασθενείς που έχουν μικρή ή καθόλου αναιμία, η οποία μπορεί να απαιτεί χηλική θεραπεία  σιδήρου. Η μεταμόσχευση βλαστοκύτταρων έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία προσβεβλημένων παιδιών που εξαρτώνται από μεταγγίσεις RBC.

Στη συγγενή ΣΙΔΗΡΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΤΥΠΟΥ 3 (SIDBA 3), η οποία είναι ανθεκτική στη χορήγηση πυριδοξίνης (Β6) μια μετάλλαξη στο γονίδιο GLRX5 που κωδικοποιεί για τη γλουταρεντουξίνη 5 οδηγεί σε διαταραχή της βιοσύνθεσης των Fe-S συμπλεγμάτων

 Στον άνθρωπο τα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητα για τη βιογένεση όλων των κυτταρικών πρωτεϊνών Fe/S. Η μιτοχόνδριακή μηχανή συγκροτήσης συμπλεγμάτων σιδήρου-θείου (ISC- iron-sulfur cluster) που περιλαμβάνει έως και 18 διαφορετικές πρωτεΐνες συνθέτει Fe/S συμπλέγματα de novo και τα εισάγει σε αποπρωτεΐνες-στόχους. Επιπλέον, ο μηχανισμός ISC δημιουργεί μια άγνωστη, ακόμη, ένωση που περιέχει θείο (X-S) που εξάγεται από τα μιτοχόνδρια μέσω του ABC μεταφορέα της εσωτερικής μεμβράνης, ABCB7. Στο κυτταρόπλασμα, η X-S χρησιμοποιείται από τη κυτταροπλασματική  μηχανή συγκροτήσης σιδήρο-θειικών  πρωτεΐνών (CIA) (που περιλαμβάνουν τουλάχιστον 11 πρωτεΐνες) για τη δημιουργία των συμπλεγμάτων Fe/S με στόχο τις κυτοσολικές και πυρηνικές πρωτεΐνες καθώς και για εκείνες που σχετίζονται με το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Πολλά βασικά μονοπάτια, όπως αυτά για τη μετάφραση κυτοσολικών πρωτεϊνών ή πολλές πτυχές της συντήρησης του , εξαρτώνται από τις πρωτεΐνες Fe/S στα διάφορα κυτταρικά διαμερίσματα.

 Η GLRX5 συμβάλλει στη βιογένεση του συμπλέγματος [Fe-S] και στην ομοιόσταση του μιτοχονδριακού σιδήρου σε κάθε ιστό. Όπως πολλές άλλες συνθετικές πρωτεΐνες [Fe-S], η ανεπάρκεια της GLRX5 οδηγεί σε μιτοχονδριακή συσσώρευση σιδήρου.Φαίνεται όμως πως η GLRX5 έχει έναν επιπλέον ρόλο στην ερυθροποίηση. Σε φυσιολογικούς ερυθροβλάστες, τα ALAS2 και FECH (φερροχηλατάση) υπερρυθμίζονται για να δημιουργήσουν μεγάλες ποσότητες αίμης κατά τη διάρκεια της ερυθροποίησης ή της διαφοροποίησης που προκαλείται από DMSO (Dimethyl Sulfoxide). H GLRX5 απαιτείται για τη διατήρηση της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού σιδήρου, η οποία στη συνέχεια επιτρέπει την κανονική μετάφραση της πρωτεΐνης ALAS2 και υποστηρίζει τον σχηματισμό της ολο-πρωτεΐνης FECH. Στους ερυθροβλάστες με ανεπάρκεια GLRX5, η ανεπάρκεια GLRX5:

-βλάπτει τη βιογένεση του μιτοχονδριακού [Fe-S] συμπλέγματος, 

-προκαλεί σχετική μείωση του σιδήρου στο κυτταρόπλασμα 

-ενεργοποιεί τη δραστηριότητα δέσμευσης IRE τόσο του IRP1 όσο και του IRP2. 

H ALAS2 καταστέλλεται από IRP. Η FECH αποικοδομείται απουσία συμπλεγμάτων [Fe-S] και η βιοσύνθεση της αίμης είναι συνεπώς μειωμένη. Επιπλέον, η αυξημένη φερροπορτίνη (FPN1) που δημιουργείται από ένα μεταγράφημα που δεν περιέχει IRE (FPN1b) μπορεί να εξαντλήσει τον κυτταροπλασματικό σίδηρο στους ερυθροβλάστες με έλλειψη GLRX5. Οι μη ερυθροβλάστες με έλλειψη GLRX5 δεν εκφράζουν την ALAS2 και δεν χρειάζονται πολύ FECH για να συνθέσουν την αίμη. Εκφράζουν επίσης το FPN1a, ένα αντίγραφο που περιέχει ένα IRE και υπόκειται σε καταστολή μετάφρασης από την ενεργοποίηση της δραστηριότητας δέσμευσης IRE. Επομένως, η διαταραχή στη σύνθεση της αίμης είναι ελάχιστη και οι μη αιμοποιητικοί ιστοί δεν παρουσιάζουν σημαντικούς φαινότυπους.

Μια μοναδική παραλλαγή της συγγενούς σιδεροβλαστικής αναιμίας είναι το σύνδρομο Pearson, αλλά η αναιμία είναι συνήθως μακροκυτταρική και όχι μικροκυτταρική.

Η ανεπάρκεια του μυελού εμφανίζεται συνήθως στη νεογνική περίοδο και  χαρακτηρίζεται από μακροκυτταρική αναιμία (↑MCV) και  περιστασιακά, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Υπάρχουν κενοτοπιώδεις  ερυθροβλάστες και μυελοβλάστες στο μυελό των οστών . Το PS θεωρείται μια μοναδική παραλλαγή της συγγενούς σιδηροβλαστικής αναιμίας επειδή ο μυελός περιέχει επίσης δακτυλιοειδεις σιδηροβλάστες. 

Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης F είναι αυξημένα (↑HbF). 

Υπάρχει πολυοργανική συμμετοχή που εκδηλώνεται με:

1.αδυναμία ανάπτυξης 

2.συμπτώματα δυσλειτουργίας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, 

3. συμπτώματα δυσλειτουργίας του ήπατος 

4. συμπτώματα δυσλειτουργίας των νεφρών

5. διαταραχές των νεφρικών σωληναρίων

6. δυσαπορρόφηση 

7. μυοπάθεια. 

Ενδοκρινική δυσλειτουργία (τύπου 1 διαβήτης, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποπαραθυροειδισμός, υποθυρεοειδισμός) έχει επίσης αναφερθεί.

 Σε σπάνιες περιπτώσεις, όταν η νόσος δεν είναι θανατηφόρα στην πρώιμη παιδική ηλικία, το PS  μπορεί να εξελίσσεται και να περιλαμβάνει συμπτώματα που συνάδουν με το σύνδρομο Kearns-Sayre, μια πολύ σπάνια, πρώιμη, μιτοχονδριακή διαταραχή που οδηγεί σε γαλακτική οξέωση και προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία (μειωμένη κίνηση των ματιών και πτώση), μελαγχρωστική  αμφιβληστροειδοπάθεια, κώφωση, παρεγκεφαλιδική αταξία και καρδιακό αποκλεισμό.

Το σύνδρομο Pearson προκαλείται από μια κληρονομική μητρική  μιτοχονδριακή διαγραφή μεταβλητού μεγέθους DNA (mtDNA)   και τοποθεσίας παρόμοια με την  mtDNA διαγραφή που ανευρίσκεται στο σύνδρομο Kearns-Sayre. Υπάρχει ετερογένεια μεταξύ  διαφορετικών ιστών και μεταξύ των ασθενών και σε αυτή την ετερογένεια οφείλεται  η ποικίλη κλινική εικόνα.

Η αναλογία του διαγραμμένου mtDNA στο μυελό των οστών συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της αιματολογικής εικόνας και μια αλλαγή στο ποσοστό των τύπων mtDNA των διαφόρων ιστών με την πάροδο του χρόνου μπορεί να συσχετιστεί με αυθόρμητη βελτίωση του υποπολλαπλασιασμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων. 

Το PS μπορεί να διαγνωστεί λανθασμένα ως αναιμία Diamond-Blackfan (DBA) με βάση τα αλληλεπικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής αναιμίας που ξεκινά από τη νεαρή ηλικία. Η αξιολόγηση για τη mtDNA  διαγραφή θα διαφοροποιήσει το PS από το DBA.

Η θεραπεία για τις αιματολογικές εκδηλώσεις της νόσου είναι κατά κύριο λόγο υποστηρικτική και περιλαμβάνει:

1. Μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων για τη διόρθωση της αναιμίας 

2. Χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων για την αναστροφή επεισοδίων σοβαρής ουδετεροπενίας. 

3. Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων

Σημαντική νοσηρότητα σχετίζεται με επεισόδια γαλακτικής οξέωσης και την ανάπτυξη πανκυτταροπενίας. Σε 2 ασθενείς που έχριζαν μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων λόγω της πανκυτταροπενίας, τόσο οι αιματολογικές όσο και οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες διορθώθηκαν.

MLASA λόγω μεταλλάξεων σε PUS1 ή YARS2

Η συσχέτιση της ΣΒΑ με την ελαττωματική έκφραση της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης γίνεται ίσως πιο άμεσα φανερή από το φαινότυπο της μιτοχονδριακής μυοπάθειας με τη γαλακτική οξέωση και τους δακτυλιοειδείς σιδεροβλαστες (MLASA), ο οποίος προκύπτει από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν για μια από τις 2 πρωτεΐνες, συνθάση ψευδουριδίνης (PUS1) ή μιτοχονδριακή  tRNA συνθετάση (YARS2).

Οι ασθενείς με MLASA λόγω μεταλλάξεων PUS1 παρουσιάζουν τυπικά γαλακτική οξέωση και μιτοχονδριακή μυοπάθεια που σχετίζεται με μειώσεις των αναπνευστικών συμπλεγμάτων I και IV. Η ΣΒΑ, η οποία μπορεί να είναι εξαιρετικά μεταβλητή ακόμη και σε ασθενείς με τον ίδιο γονότυπο, είναι από νορμοκυτταρική έως ελαφρά μακροκυτταρική και μπορεί να χρειαστεί χρόνια υποστήριξη μετάγγισης. Εκτός από αυτούς τους φαινοτύπους του  μυός και της ΒΜ, τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να έχουν νοητική ανεπάρκεια ή/και κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένου του υπερτελορισμού. Μεταξύ 5 οικογενειών με αυτό το σύνδρομο, έχουν αναφερθεί 3 διακριτές μεταλλάξεις στο PUS. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν περσικής-εβραϊκής καταγωγής, λόγω founder effect ( η απώλεια γενετικής διαφοροποίησης που συμβαίνει όταν ένας νέος πληθυσμός δημιουργείται από έναν πολύ μικρό αριθμό ατόμων από έναν μεγαλύτερο πληθυσμό). Η PUS1 απαιτείται για τη μετατροπή της ουριδίνης στο ισομερές ψευδουριδίνη (ψ) που επικρατεί στα δομικά RNA. Η ψ παρέχει αυξημένη σταθερότητα των δευτερογενών δομών RNA, και επομένως πιστεύεται ότι ενισχύει τη σταθερότητα και/ή τη λειτουργία αυτών των μορίων. Η κοινή μετάλλαξη PUS1 μειώνει βαθιά την τροποποίηση τόσο των μιτοχονδριακών όσο και των κυτταροπλασματικών tRNAs. Ωστόσο, η επίδραση της ανεπάρκειας PUS1 στη μετάφραση της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης δεν έχει αξιολογηθεί άμεσα.

Και οι 3 ασθενείς που περιγράφονται με MLASA λόγω μεταλλάξεων YARS2 που περιγράφονται στη βιβλιογραφία  μοιράζονται ένα μεμονωμένο αλλαγής νοήματος αλληλόμορφο λόγω μιας ιδρυτικής μετάλλαξης (Γενετική αλλοίωση που παρατηρείται με υψηλή συχνότητα σε μια ομάδα που είναι ή ήταν γεωγραφικά ή πολιτισμικά απομονωμένη, στην οποία ένας ή περισσότεροι από τους προγόνους ήταν φορείς του αλλοιωμένου γονιδίου) που εμφανίζεται στον πληθυσμό του Λιβάνου. Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, αυτοί οι ασθενείς έχουν ποικίλη μυοπάθεια και ΣΒΑ παρόμοια με ασθενείς με έλλειψη PUS1, αλλά όχι διανοητική αναπηρία ή αναπτυξιακές ανωμαλίες. Επιπλέον, αρκετοί ασθενείς έχουν αναπτύξει μυοκαρδιοπάθεια. Ενώ ο αριθμός των ασθενών με YARS2 είναι αρκετά περιορισμένος, η αρχική περιγραφή του φαινοτύπου από τους Riley et al παρείχε ακατάλληλη απόδειξη ότι ο πιο πιθανός μηχανισμός για τη μιτοχονδριακή νόσο ήταν μια συνολική μείωση της αφθονίας και της σύνθεσης πρωτεϊνών μιτοχονδριακού αναπνευστικού συμπλέγματος που κωδικοποιούνται από το μιτοχονδριακό , αλλά όχι πυρηνικό, γονιδίωμα

Αυτή τη στιγμή, η παθογένεση των δακτυλιοειδών σιδεροβλαστών στις διαταραχές που περιγράφηκαν παραπάνω, οι οποίες μπορούν να οριστούν ευρέως ως μιτοχονδριακές πρωτεΐνες ή ελλείψεις μετάφρασης, παραμένει εντελώς ασαφής. Σε κάθε περίπτωση, φαίνεται ότι η σύνθεση της αίμης είναι φυσιολογική - τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι καλά αιμοσφαιρινωμένα και νορμοκυτταρικά ή μακροκυτταρικά, και όχι μικροκυτταρικά, όπως θα αναμενόταν από ΣΒΑ που σχετίζονται με τη σύνθεση της αίμης. Μπορούμε μόνο να υποθέσουμε ότι η  μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αποσυνδέει την πρόσληψη μιτοχονδριακού σιδήρου από τις απαιτήσεις του μιτοχονδριακού σιδήρου με τρόπο που δεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί και δεν σχετίζεται με τη σύνθεση της αίμης.

Μια άλλη σπάνια παραλλαγή της σιδεροβλαστικής αναιμίας προκαλείται από μεταλλάξεις στο TRNT1 και εκδηλώνεται με αναπτυξιακή καθυστέρηση, περιοδικούς πυρετούς και ανοσοανεπάρκεια Β-κύτταρων εκτός από τη σιδηροβλαστική αναιμία.

Οι επίκτητες σιδηροβλαστικές αναιμίες μπορούν να προκληθούν από 

-ανεπάρκεια χαλκού 

-φάρμακα

-τοξίνες 

που διαταράσσουν τον μεταβολισμό του μιτοχονδριακού σιδήρου, συμπεριλαμβανομένου των  μολύβδου, χλωραμφενικόλη, πενικιλλαμίνη, αιθανόλη και ισονιαζίδη.  

Τα επίκτητα νεοπλασματικά σιδεροβλαστικά σύνδρομα (μυελοδυσπλασίες) που παρατηρούνται σε ενήλικες είναι πολύ σπάνια σε παιδιά