SIADH & CSW/NSW

Κλινικά σημεία διαταραχών όγκου ανά τύπο

Σημείο	Υποογκαιμία	Ευογκαιμία	Υπερογκαιμία
Μηχανισμός	Χάνεται Na και νερό, και ο οργανισμός αναπληρώνει με νερό χωρίς Na (η ADH ενεργοποιείται από τη μείωση όγκου)	Κατακράτηση νερού χωρίς σημαντική αλλαγή στο ολικό Na	Κατακράτηση και Na και νερού, με περισσότερο νερό
Βάρος σώματος	↓ σε σχέση με το πρόσφατο	Σταθερό	↑
Εγρήγορση	Ευερεθιστότητα, μετά λήθαργος	Φυσιολογική	Κόπωση, δύσπνοια (σε καρδιακή ανεπάρκεια)
Δίψα	↑	Φυσιολογική	Συνήθως φυσιολογική
Μάτια, δάκρυα	Εισέχοντα μάτια, ↓ δάκρυα	Φυσιολογικά	Περιοφθαλμικό οίδημα
Βλεννογόνοι	Ξηροί	Υγροί	Υγροί
Πρόσθια πηγή (βρέφη)	Εισέχουσα	Επίπεδη	Φυσιολογική ή διατεταμένη
Ελαστικότητα Δέρματος (κολλαγόνο και ελαστίνη): πόσο εύκολα επανέρχεται μετά την παραμόρφωση	↓ ελαστικότητα (turgor)	Φυσιολογική	Οίδημα με εντύπωμα, ασκίτης
Σπαργή  Δέρματος (δείκτης ενυδάτωσης δέρματος)	↓, λόγω έλλειψης υγρών	φυσολογική	Δύσκολο να αξιολογηθεί σε οίδημα
Τριχοειδική πλήρωση	>2 s	<2 s	Φυσιολογική ή παρατεταμένη (αν ↓ παροχή)
Σφύξεις	↑	Φυσιολογικές για την ηλικία	↑
ΑΠ	Φυσιολογική, ↓ όψιμα	Φυσιολογική	↑
Αναπνοή	Βαθιά (οξέωση)	Φυσιολογική	Ταχύπνοια, ρόγχοι
Ούρα	↓	Φυσιολογικά	↓ ή φυσιολογικά
Άκρα	Ψυχρά (σε βαριά)	Ζεστά	Ζεστά, ή ψυχρά σε καρδιακή ανεπάρκεια
Ήπαρ	Φυσιολογικό	Φυσιολογικό	Ηπατομεγαλία, με διάταση σφαγίτιδων

Βαρύτητα της υποογκαιμίας

• Ήπια (περίπου 3-5% του βάρους): ελαφρά δίψα, ελαφρώς ξηροί βλεννογόνοι, λίγο λιγότερα ούρα, κατά τα άλλα καλή εικόνα.
• Μέτρια (περίπου 6-9%): ταχυκαρδία, ↓ turgor, εισέχοντα μάτια και πηδάλιο, ↓ δάκρυα, ολιγουρία, ευερεθιστότητα.
• Βαριά (περίπου ≥10%): λήθαργος ή μειωμένη εγρήγορση, ψυχρά άκρα, παρατεταμένη τριχοειδική πλήρωση (>3 s), βαθιά αναπνοή. Η υπόταση είναι όψιμο σημείο σοκ.

Παγίδες στα παιδιά

• Νεφρωσικό σύνδρομο: το οίδημα δεν σημαίνει ότι ο ενδαγγειακός όγκος είναι αυξημένος. Κρύα άκρα, ολιγουρία, ταχυκαρδία και κοιλιακό άλγος δείχνουν ενδαγγειακή υποογκαιμία
• Καρδιακή ανεπάρκεια στα βρέφη: εκδηλώνεται συχνά με δυσκολία στη σίτιση, εφίδρωση, ταχύπνοια και ηπατομεγαλία και όχι τόσο με περιφερικά οιδήματα, αν και είναι δυνατό.
• Υπερνατριαιμική αφυδάτωση: το δέρμα μπορεί να είναι «ζυμώδες», με έντονη ευερεθιστότητα, λήθαργο και σπασμούς, ενώ η κυκλοφορία συχνά διατηρείται περισσότερο.
• Ζωτικά ανά ηλικία: τα φυσιολογικά όρια σφύξεων, αναπνοών και ΑΠ μεταβάλλονται σημαντικά από τη βρεφική ηλικία έως την εφηβεία, και πρέπει να συγκρίνονται με πίνακες της ηλικίας.
• Ποσοτικοποίηση: το πιο αξιόπιστο μέτρο είναι η απώλεια βάρους σε σχέση με το πρόσφατο βάρος, όταν είναι γνωστό.

Ν.Β!!! Οι διαταραχές του όγκου συνοδεύονται συνήθως από υπονατριαιμία . Η αιτιολογία της υπονατριαιμίας παρουσιάζει μεγάλη ποικιλομορφία και η ορθή διάγνωση βασίζεται στην κατάλληλη κατανόηση των παθοφυσιολογικών μηχανισμών αυτής της ηλεκτρολυτικής διαταραχής. Το λεπτομερές ιατρικό ιστορικό, η κλινική εξέταση και οι βασικές εργαστηριακές εξετάσεις είναι απαραίτητα για την αξιολόγηση των καταστάσεων υπονατριαιμίας.

Αρχικά, είναι σημαντικό να εκτιμηθούν η ωσμωτικότητα και η τονικότητα του ορού.

Η ωσμωτικότητα ορίζεται ως ο αριθμός των διαλυμένων σωματιδίων ανά χιλιόγραμμο διαλύτη

Ωσμ= (διαλυμένων ουσιών)/όγκο πλάσματος

Μπορεί να μετρηθεί με τη χρήση ωσμωμέτρου ή να υπολογιστεί ως το άθροισμα των διαλυμένων ουσιών που περιέχονται στο διάλυμα. Το φυσιολογικό εύρος της ωσμωτικότητας του ορού είναι 285–295 mOsm/kg. Το νάτριο αποτελεί τον κύριο καθοριστικό παράγοντα της ωσμωτικότητας του ορού. Για τον υπολογισμό της ωσμωτικότητας του ορού χρησιμοποιείται ο παρακάτω τύπος:

Ωσμωτικότητα ορού = 2 x Na ορού + Κ ορού + γλυκόζη ορού + ουρία ορού (σε mmol/l)

ή μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο τύπος που χρησιμοποιείται στις ΗΠΑ :

Ωσμωτικότητα ορού = 2 x Na ορού + Κ ορού + γλυκόζη ορού/18 + ουρία ορού/2,8 (Να & Κ σε mmol/l, γλυκόζη & ουρία  μετρώνται σε mg/dl).

Η τονικότητα αποτελεί την ενεργό ωσμωτικότητα και μετρά τη συγκέντρωση των σωματιδίων που έχουν την ικανότητα να ασκούν ωσμωτική δύναμη διαμέσου της μεμβράνης. Η τονικότητα καθορίζεται αποκλειστικά από τις διαλυμένες ουσίες που δεν μπορούν να διαπεράσουν ελεύθερα την ημιπερατή μεμβράνη. Συνεπώς, τα σωματίδια που κινούνται εύκολα διαμέσου της μεμβράνης (π.χ. ουρία) θεωρούνται μη ενεργά και δεν συμβάλλουν στην τονικότητα. Η τονικότητα μπορεί να υπολογιστεί με τις ακόλουθες εξισώσεις:

Τονικότητα ορού = 2 × Na ορού + K ορού + γλυκόζη (σε mmol/l) ή

Τονικότητα ορού = 2 × Na ορού + K ορού + γλυκόζη/18 ( Να, Κ σε mmol/l, γλυκόζη σε mg/dl)

Η υπονατριαιμία μπορεί να σχετίζεται με ισοτονικότητα ορού, υπερτονικότητα και υποτονικότητα. Η διαφοροποίηση αυτών των τριών τονικών καταστάσεων είναι απαραίτητη για την σωστή διαχείριση. Η αξιολόγηση του όγκου των σωματικών υγρών μαζί με τον υπολογισμό του κλάσματος απέκκρισης νατρίου (FENa) αποτελούν περαιτέρω βήματα στη διαγνωστική αξιολόγηση της υπονατριαιμίας

Επομένως θα μπορούσαμε να διακρίνουμε την υπονατριαιμία σε :

-Υπερτονική (υπερβολαιμική) : ↓ (Να) ορού, ↑ όγκου πλάσματος (↓ ωσμωτικότητα)

-Ισοτονική (ευβολαιμική) : ↓ (Να ) ορού, → όγκος πλάσματος (↓ ωσμωτικότητα)

-Υποτονική (υποβολαιμική) : ↓ (Να ορού), ↓ όγκου πλάσματος (νερό>Να ορού→↓ωσμωτικότητα)

Στην ψευδουπονατριαιμία , η οποία παρατηρείται όταν η συγκέντρωση των διαλυμένων ουσιών (γλυκόζη, μαννιτόλη, λίπη , πρωτείνες και στη διουρηθρική προστατεκτομή λόγω της χρήσης μαννιτόλης ή γλυκίνης , που απορροφούν νερό και επομένως οδηγούν σε υπονατριαιμία λόγω αραίωσης) είναι υψηλή, η οσμωτικότητα του πλάσματος είναι αυξημένη ή φυσιολογική.

Στις περισσότερες περιπτώσεις αληθούς υπονατριαιμίας η ωσμωτικότητα ορού είναι ελαττωμένη (↓ διαλυμένων ουσιών ή ωσμωλίων, στο πλάσμα)

Με βάση την παραπάνω ταξινόμηση της υπονατριαιμίας διακρίνονται και ανάλογες αιτίες. Έτσι :

-Υπερτονική (υπερβολαιμική) : λόγω της ανακατανομής του όγκου στον εξωκυττάριο χώρο και εμφανίζεται σε καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρωσικό /νεφριτικό σύνδρομο, ΧΝΑ & υποθυροειδισμό. Διακρίνεται περαιτέρω ανάλογα με το Να ούρων που αποβάλλεται, σε :

1. Υπερτονική υπονατριαιμία με ↓ Να ούρων (καρδιακή ανεπάρκεια , ηπατική ανεπάρκεια/κίρρωση ήπατος, νεφρωσικό/νεφριτικό σύνδρομο)= ↓ ωσμωτικότητα, ↓Να ούρων

2. Υπερτονική υπονατριαιμία με  ↑ Να ούρων (ΧΝΑ, υποθυρεοειδισμός)= ↓ ωσμωτικότητα, ↑Να ούρων

-Υποτονική (υποβολαιμική) : αφορά τη συγκέντρωση του Na (και της ωσμωτικότητας) στο πλάσμα. Σημαίνει ότι έχουμε περισσότερο νερό σε σχέση με το διαλυμένο Na, δηλαδή ότι το πλάσμα είναι «αραιό». Παρατηρείται κατά τη χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών, στον έμετο, στη διάρροια & στον υπαλδοστερονισμό, στην εφίδρωση, στα εγκαύματα και στην παγκρεατίτιδα. Διακρίνεται περαιτέρω ανάλογα με το Να ούρων που αποβάλλεται, σε :

1. Υποτονική υπονατριαιμία  με ↓ Να ούρων-εξωνεφρική απώλεια (εφίδρωση, εγκαύματα, παγκρεατίτιδα, διάρροια, εμετός)

2. Υποτονική υπονατριαιμία με ↑Να ούρων-νεφρική απώλεια (διουρητικά,  υποαλδοστερονισμός, C/RSW)

- Ισοτονική (ευβολαιμική) : παρατηρείται στον SIADH , στη χρόνια υπερκατανάλωση (beer potomania) μπύρας με συνοδό υποπρωτειναιμία

SIADH : ↓ Ωσμωτικότητα ορού (αραίωση των ωσμωλίων σε περισσότερο όγκο νερού), υπονατριαιμία, ↑V ορού, ↑Ωσμωτικότητα ούρων , ↑ Να ούρων, ↓V ούρων + ΕΥΒΟΛΑΙΜΙΑ, ↓ουρία, ↓ουρικό οξύ

Επίσης οι ασθενείς με SIADH είναι ευβολαιμικοί παρά την αυξημένη κατακράτηση υγρών

Συγκριτικός πίνακας: τέσσερις τύποι SIADH και εγκεφαλική/νεφρική απώλεια άλατος (C/RSW)

Παράμετρος	Τύπος Α	Τύπος Β	Τύπος C (reset osmostat)	Τύπος D	C/RSW
Na ορού	↓, ασταθές	↓, ήπια έως μέτρια	↓ αλλά σταθερό (125-135)	↓	↓, συχνά ταχέως αναπτυσσόμενη
Posm	↓ (<275)	↓ (<275)	↓ αλλά σταθερή (~260-275)	↓ (<275)	↓ (<275)
AVP	Ανιχνεύσιμη, χαοτική	Χαμηλή, σταθερή, ανάρμοστη	Φυσιολογική απάντηση με μετατοπισμένο ουδό	Μη ανιχνεύσιμη ή χαμηλή	Μεταβλητή. Διεγείρεται από την υπογκαιμία (μη ωσμωτικό ερέθισμα) και καταστέλλεται μετά την αναπλήρωση όγκου
Ουρικό οξύ πλάσματος	↓	↓	↓ ή χαμηλό-φυσιολογικό	↓	↓
Όγκος αίματος	Ευογκαιμία	Ευογκαιμία	Ευογκαιμία	Ευογκαιμία	↓ (υπογκαιμία)
Ρενίνη	Χαμηλή-φυσιολογική	Χαμηλή-φυσιολογική	Φυσιολογική	Χαμηλή-φυσιολογική	Μεταβλητή, συχνά ανάρμοστα χαμηλή-φυσιολογική για την υπογκαιμία
Αλδοστερόνη	Χαμηλή-φυσιολογική	Χαμηλή-φυσιολογική	Φυσιολογική	Χαμηλή-φυσιολογική	Μεταβλητή, συχνά ανάρμοστα χαμηλή-φυσιολογική
Na ούρων	>30	>30	Συνήθως >30	Συνήθως >30	>30, συχνά πολύ υψηλό (νατριούρηση)
Uosm	>100, συνήθως >300	>100, συχνά 100-300	Μεταβλητή. Αραιά ούρα σε δοκμασία φόρτισης ύδατος νερού	>100	>100, συχνά υψηλή (συμπυκνωμένα ούρα)
FEUA	>12%	>12%	4-11% (φυσιολογικό)	Συνήθως >12%	>12%, παραμένει αυξημένο μετά τη διόρθωση του Na
Νεφροί	Φυσιολογικοί				Φυσιολογική GFR (στην RSW ενδέχεται σωληναριακή βλάβη)
Επινεφρίδια	Φυσιολογικά				Φυσιολογικά (πρέπει να αποκλειστεί το Addison)
Θυρεοειδής	Φυσιολογικός				Φυσιολογικός
Φθοριοκορτιζόνη	Καμία ανταπόκριση				Μπορεί να βοηθά (συγκράτηση Na, αύξηση όγκου)
Ανταπόκριση σε ισότονο ορό	Επιδείνωση ή καμία ανταπόκριση	Επιδείνωση ή καμία ανταπόκριση	Καμία (το Na παραμένει σταθερό)	Επιδείνωση ή καμία ανταπόκριση	Βελτίωση του Na και αραίωση των ούρων
Δοκιμασία Φόρτισης ύδατος	Ελλιπής αποβολή (<40-50%)	Μερική αραίωση	Φυσιολογική αραίωση (>80% αποβολή)	Ελλιπής αποβολή	Δεν χρησιμοποιείται (υπογκαιμία)
Τυπική αιτία	Ετερότοπη AVP (π.χ. μικροκυτταρικό Ca πνεύμονα)	Πνευμονικά, νευρολογικά, φάρμακα	Κύηση, φυματίωση, καχεξία, τετραπληγία	Ενεργοποιητική μετάλλαξη του AVPR2	CSW: υπαραχνοειδής αιμορραγία, τραύμα, νευροχειρουργική, λοιμώξεις ΚΝΣ. RSW: νεφροπάθειες, κυτταροτοξικά
Συχνότητα	~20-40%	~30%	~30%	~10%	Ποικίλλει με το πλαίσιο

 

Τι ξεχωρίζει την C/RSW

• Ο όγκος είναι το κλειδί: η C/RSW είναι υπογκαιμική, ενώ όλοι οι τύποι SIADH είναι ευογκαιμικοί. Η κλινική εκτίμηση όμως είναι συχνά ανεπαρκής, γι' αυτό χρησιμοποιούνται επιπλέον δείκτες.
• FEUA μετά τη διόρθωση του Na:

-    στο SIADH το αυξημένο FEUA κανονικοποιείται

-    στην C/RSW παραμένει αυξημένο

-   στο reset osmostat είναι φυσιολογικό από την αρχή.

Διαφορική διάγνωση

1. Υπογκαιμία (κλινικά μειωμένος όγκος)
• Δίνεται ισότονος ορός και μετράται το FEUA μετά τη διόρθωση του Na.
• Αν το FEUA παραμένει >12%, η διάγνωση είναι C/RSW.
• Αν το Na ανέβει και το FEUA κανονικοποιείται, η εικόνα ταιριάζει με SIADH.
2. Ευογκαιμία (και αποκλεισμός Addison και υποθυρεοειδισμού)
• Μετράται το FEUA στην υπονατριαιμία.
• FEUA 4-11% (φυσιολογικό): reset osmostat.
• FEUA >12%: SIADH, με συνέχεια στο επόμενο διάγραμμα

Η AVP δεν μετράται ως ρουτίνα, γι’ αυτό οι τύποι Α, Β και D συχνά δεν ξεχωρίζουν κλινικά.

1. Μέτρηση AVP ή κοπεπτίνης (σπάνια διαθέσιμη).
2. Μη ανιχνεύσιμη: τύπος D, με έλεγχο του AVPR2.
3. Ανιχνεύσιμη: δοκιμασία υπέρτονου ορού.
• Η AVP δεν ακολουθεί την Posm: τύπος Α.
• Σταθερή «διαρροή» με φυσιολογική κλίση σε υψηλή Posm: τύπος Β.

Στην πράξη οι τύποι Α, Β και D συχνά δεν ξεχωρίζουν κλινικά, γιατί η AVP ή η κοπεπτίνη δεν μετρώνται ρουτίνα.

Προσοχή

• Το FEUA ερμηνεύεται πριν και μετά τη διόρθωση του Na, και αλλάζει με τα διουρητικά και την αγωγή με ουρικοζουρικά. Ο φυσιολογικός FEUA στην υπονατριαιμία δεν ξεχωρίζει από ψυχογενή πολυδιψία, που ξεχωρίζει με την πρόσληψη νερού.

Η δοκιμασία υπέρτονου ορού και η  φόρτιση ύδατος γίνονται σε εξειδικευμένο περιβάλλον, και τη δοκιμασία φόρτισης ύδατος αποφεύγεται σε σοβαρή ή συμπτωματική υπονατριαιμία

Εγκεφαλική (CSW) και νεφρική απώλεια άλατος (RSW): διαφορική διάγνωση

Παράμετρος	CSW	RSW
Εγκεφαλική νόσος	Ναι: υπαραχνοειδής αιμορραγία, κρανιοεγκεφαλική κάκωση, νευροχειρουργική επέμβαση, όγκος ή λοίμωξη ΚΝΣ	Όχι
Πλαίσιο	Νευροχειρουργικοί ασθενείς, ΜΕΘ	Γενικά παθολογικά τμήματα, συχνά ηλικιωμένοι με πνευμονικές, νεοπλασματικές ή άλλες νόσους
Χρόνος εμφάνισης	Συνήθως μέσα στην πρώτη εβδομάδα μετά τη βλάβη (στην υπαραχνοειδή περίπου ημέρες 3-10)	Δεν συνδέεται με συγκεκριμένο χρονικό σημείο
Όγκος	↓ (υπογκαιμία)
Na ορού	↓
Na ούρων	>30 mmol/L, συχνά πολύ υψηλό
Uosm	Συμπυκνωμένα, αλλά μπορεί να αραιώνουν μετά τη διόρθωση	Όπως στην CSW
Ουρικό οξύ ορού	↓ (υποουριχαιμία)
FEUA και FEPO₄	Παραμένουν αυξημένα μετά τη διόρθωση του Na
Ανταπόκριση σε ισότονο ορό	Ταχεία άνοδος του Na
Φθοριοκορτιζόνη	Μπορεί να βοηθά
Πιθανός μηχανισμός	Νατριουρητικοί παράγοντες και διαταραχή της νευρικής ρύθμισης του νεφρού, με μείωση της εγγύς σωληναριακής επαναρρόφησης	Ίδιος μηχανισμός χωρίς εγκεφαλική βλάβη

 

Θεραπεία: στην C/RSW αναπληρώνονται Na και όγκος (ισότονος ή υπέρτονος ορός, και φθοριοκορτιζόνη σε επιλεγμένες περιπτώσεις), ενώ ο περιορισμός υγρών τη χειροτερεύει. Στο SIADH ο περιορισμός υγρών είναι συχνά η αρχική επιλογή. Στο reset osmostat δεν χρειάζεται θεραπεία

 

Σύνδρομο Angelman

Το σύνδρομο Angelman είναι μια σπάνια νευρογενετική διαταραχή που επηρεάζει το νευρικό σύστημα, προκαλώντας αναπτυξιακές καθυστερήσεις, σημαντικές δυσκολίες στην ομιλία και την επικοινωνία, καθώς και προβλήματα στην κίνηση και την ισορροπία. Πολλά άτομα παρουσιάζουν επίσης επιληπτικές κρίσεις και διαταραχές του ύπνου.

Το σύνδρομο Angelman προκαλείται από την απώλεια λειτουργίας του γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο. Αν και τα άτομα με σύνδρομο Angelman μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά, το κάθε άτομο διαθέτει τις δικές του ικανότητες, δυνάμεις και ανάγκες.

AITIA

Το σύνδρομο Angelman προκαλείται από απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο. Το γονίδιο αυτό, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15, παράγει μια πρωτεΐνη που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου.

Σε ορισμένα εγκεφαλικά κύτταρα, υπό φυσιολογικές συνθήκες, είναι ενεργό μόνο το αντίγραφο που κληρονομείται από τη μητέρα. Όταν αυτό το αντίγραφο λείπει ή δεν λειτουργεί σωστά, ο εγκέφαλος δεν παράγει επαρκή ποσότητα λειτουργικής πρωτεΐνης UBE3A.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί ή γενετικές διαφορές που μπορούν να οδηγήσουν στην απουσία της πρωτεΐνης UBE3A. Στο σύνδρομο Angelman (AS), αποκαλούμε αυτούς τους διαφορετικούς γενετικούς μηχανισμούς «γονότυπους». Αν και κάθε άτομο που ζει με σύνδρομο Angelman είναι μοναδικό, άτομα με τον ίδιο γονότυπο ενδέχεται να παρουσιάζουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά.

Κάθε γονότυπος έχει διαφορετική πιθανότητα κληρονόμησης.

Γονοτυποι :

-Έλλειψη (Διαγραφές) : Η συχνότερη αιτία του συνδρόμου Angelman είναι μια έλλειψη —δηλαδή ένα τμήμα που λείπει— από το χρωμόσωμα 15 που προέρχεται από το ωάριο. Αυτό το τμήμα που λείπει περιλαμβάνει το γονίδιο UBE3A καθώς και περίπου 10 άλλα γονίδια. Όταν το μητρικό γονίδιο UBE3A απουσιάζει και το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι απενεργοποιημένο, δεν παράγεται UBE3A στους νευρώνες.

-Μεταλλάξεις : Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο UBE3A, οι οποίες προέρχονται από το ωάριο, ευθύνονται για περίπου το 10-15% των περιπτώσεων του συνδρόμου Angelman (AS). Μια μετάλλαξη αποτελεί μια διαφοροποίηση ή παραλλαγή στο DNA, η οποία έχει ως αποτέλεσμα είτε την απουσία της πρωτεΐνης UBE3A, είτε την παραγωγή μιας πρωτεΐνης UBE3A που είναι λιγότερο λειτουργική ή μη λειτουργική.

-Μονογονεική Δισωμία : Η UPD (μονογονεϊκή δισωμία) συμβαίνει όταν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 προέρχονται από το σπερματοζωάριο. Επειδή το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι πάντοτε απενεργοποιημένο στους νευρώνες, όταν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 προέρχονται από το σπερματοζωάριο, τότε και τα δύο γονίδια UBE3A είναι απενεργοποιημένα, με αποτέλεσμα να μην παράγεται καθόλου πρωτεΐνη UBE3A στον εγκέφαλο.

-Διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης : Μια διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης (imprinting center defect - ICD) συμβαίνει όταν το μητρικό κέντρο αποτύπωσης δεν λειτουργεί σωστά, με αποτέλεσμα το μητρικό γονίδιο UBE3A να απενεργοποιείται εσφαλμένα. Δεδομένου ότι το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι πάντοτε απενεργοποιημένο στους νευρώνες, μια διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης στο μητρικό χρωμόσωμα 15 έχει ως συνέπεια να μην παράγεται καθόλου πρωτεΐνη UBE3A. Οι διαταραχές αυτές μπορούν να προκληθούν είτε από έλλειψη (διαγραφή) του κέντρου αποτύπωσης που σχετίζεται με το σύνδρομο Angelman (AS), είτε από κάποιο σφάλμα στο εν λόγω κέντρο.

-Μωσαικισμός : Όταν η γενετική διαφορά που προκαλεί το σύνδρομο Angelman (AS) εμφανίζεται μετά τη γονιμοποίηση, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εμβρύου, το άτομο παρουσιάζει τη «μωσαϊκή» μορφή του συνδρόμου (Mosaic AS). Στην περίπτωση αυτή, το άτομο διαθέτει στο σώμα του ορισμένα κύτταρα που παράγουν την πρωτεΐνη UBE3A, καθώς και άλλα κύτταρα που δεν την παράγουν.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Αναπτυξιακή Καθυστέρηση : Τα αναπτυξιακά ορόσημα συχνά καθυστερούν, με τις διαφορές να γίνονται συνήθως αντιληπτές κατά το πρώτο έτος της ζωής.

Περιορισμένος ή απουσιάζον λόγος : Πολλά άτομα χρησιμοποιούν χειρονομίες, φωνητικά σήματα, νοήματα ή συσκευές επικοινωνίας για να εκφραστούν.

Δυσκολίες στην ισορροπία & τον συντονισμό : Οι δυσκολίες στην ισορροπία, τον συντονισμό και το βάδισμα είναι συχνές.

Συμπεριφοριολογικά χαρακτηριστικά : Το συχνό γέλιο, το χαμόγελο και η κοινωνική συμμετοχή αποτελούν κοινά χαρακτηριστικά.

Επιληψία : Οι κρίσεις ξεκινούν συχνά στην πρώιμη παιδική ηλικία και μπορεί να ποικίλλουν ως προς τη συχνότητα και τη σοβαρότητα.

Διαταραχές Ύπνου : Η δυσκολία στο να αποκοιμηθεί κανείς, να παραμείνει κοιμισμένος ή να κοιμηθεί επαρκώς είναι συχνό φαινόμενο.

Πρώιμα σημάδια του συνδρόμου Angelman σε βρέφη

Καθυστερήσεις στην επίτευξη αναπτυξιακών οροσήμων, όπως το κάθισμα, το μπουσούλημα ή το μπαμπαλισμα

Φυσιολογικό βάρος και μέγεθος κατά τη γέννηση

Απουσία σοβαρών συγγενών ανωμαλιών

Μειωμένος μυϊκός τόνος (υποτονία)

Δυσκολίες στη σίτιση, συμπεριλαμβανομένης της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης ή δυσκολιών στην ικανότητα θηλασμού και κατάποσης

Ανοιχτόχρωμα μάτια, δέρμα και μαλλιά σε σύγκριση με το οικογενειακό υπόβαθρο (παρατηρείται συχνότερα σε άτομα με το σύνδρομο Angelman που οφείλεται σε έλλειψη/διαγραφή γενετικού υλικού)

Σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου Angelman στα παιδιά

1. Επικοινωνία

Σοβαρή διαταραχή λόγου (περιορισμένες ή καθόλου προφορικές λέξεις)

Οι ικανότητες μη λεκτικής και αντιληπτικής επικοινωνίας ενδέχεται να είναι πιο ανεπτυγμένες από τις ικανότητες ομιλίας

Η επικοινωνία μπορεί να περιλαμβάνει χειρονομίες, νοήματα, εκφράσεις του προσώπου, πίνακες με εικόνες, συσκευές και άλλες μορφές Εναλλακτικής και Επαυξητικής Επικοινωνίας (ΕΕΕ)

2. Βάδιση

Δυσκολίες στην ισορροπία και τον συντονισμό (αταξία), οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν το βάδισμα και τη χρήση των χεριών

Ασταθής βάδιση ή βάδιση με τα πόδια σε μεγάλη απόσταση μεταξύ τους

3. Επιληψία

Επιληπτικές κρίσεις, που συχνά ξεκινούν πριν από την ηλικία των 3 ετών

Μπορεί να ποικίλλουν ως προς τη συχνότητα ή τον τύπο της κρίσης

Συχνά ελέγχονται με φαρμακευτική αγωγή

4. Φυσικά σημεία

Δυσκοιλιότητα και άλλα γαστρεντερικά προβλήματα

Σκολίωση και άλλα ορθοπεδικά ζητήματα

Μικρό μέγεθος κεφαλής σε σχέση με το μέγεθος του σώματος (μικροκεφαλία)

5. Διαταραχές Ύπνου

Δυσκολία στην έλευση ή τη διατήρηση του ύπνου

Συχνές αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια της νύχτας

Ανάγκη για λιγότερο ύπνο, συνολικά

6. Συμπεριφορά

Συχνό χαμόγελο και γέλιο, χαρούμενη διάθεση και ευεξαψία

Υπερκινητικότητα ή περιορισμένη ικανότητα συγκέντρωσης

Γοητεία από το νερό

7. Εκπαίδευση

Καθυστερημένη επίτευξη αναπτυξιακών οροσήμων, όπως το περπάτημα

Συνεχιζόμενη ανάγκη για βοήθεια στις καθημερινές δραστηριότητες

8. Όραση

Στραβισμός

«Τεμπέλικο» μάτι (αμβλυωπία) ή άλλα προβλήματα όρασης

Φλοιώδης διαταραχή της όρασης

Συνηθισμένα συμπτώματα του συνδρόμου Angelman σε ενήλικες

Τα άτομα που ζουν με το σύνδρομο Angelman εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν αναπτυξιακές και σωματικές προκλήσεις κατά την ενήλικη ζωή, ενώ τα συμπτώματα ενδέχεται να εξελιχθούν με την πάροδο του χρόνου. Ορισμένα κοινά συμπτώματα του συνδρόμου Angelman στους ενήλικες περιλαμβάνουν:

-Βελτίωση της υπερκινητικότητας, αλλά με παραμονή δυσκολιών στην κίνηση

-Συνεχιζόμενη ανάγκη για βοήθεια στις καθημερινές δραστηριότητες

-Μη λεκτική ή περιορισμένη λεκτική επικοινωνία

-Συνεχιζόμενες διαταραχές ύπνου, αν και ενδέχεται να μειωθούν με την πάροδο της ηλικίας

-Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να παρουσιάσουν βελτίωση, αλλά συχνά απαιτούν δια βίου διαχείριση

-Αυξημένος κίνδυνος για ζητήματα κινητικότητας, συμπεριλαμβανομένων προβλημάτων στις αρθρώσεις και επιδείνωσης της σκολίωσης

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση τίθεται με τον γονιδιακό έλεγχο. Υπάρχουν διάφορες δοκιμασίες που βοηθούν στη διάγνωση και ξεκαθαρίζουν περαιτέρω την κατάσταση του ασθενούς και προσφέρουν πληροφορίες σχετικά με τον υποκείμενο γονότυπο, τον κίνδυνο επανεμφάνισης και την καταλληλότητα για συμμετοχή σε ορισμένες κλινικές δοκιμές.

Επιβεβαίωση της διάγνωσης

Ο έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία γενετικών αλλαγών που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman.

Προσδιορισμός του γονότυπου

Η γνώση του γονότυπου μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση της υποκείμενης γενετικής αιτίας του συνδρόμου Angelman. Κάθε γονότυπος παρουσιάζει ορισμένα χαρακτηριστικά που είναι πιο συχνά. Η γνώση του γονότυπου μπορεί να δώσει πληροφορίες για το τι μπορεί να αναμένεται στο μέλλον.

Διευκρίνιση των πιθανοτήτων για την οικογένεια

Διαφορετικοί γονότυποι συνδέονται με διαφορετικές πιθανότητες επανεμφάνισης του συνδρόμου Angelman σε μια οικογένεια.

Τύποι γενετικών εξετάσεων

Διαφορετικές γενετικές εξετάσεις αναζητούν διαφορετικές αλλαγές που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman. Ορισμένες μπορούν να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση, ενώ άλλες παρέχουν επιπλέον πληροφορίες σχετικά με τον συγκεκριμένο γονότυπο.

 

Εξετάσεις που χρησιμοποιούνται συνήθως στη διάγνωση του συνδρόμου Angelman

Έλεγχος μεθυλίωσης του DNA

Τα άτομα με σύνδρομο Angelman (AS) που παρουσιάζουν έλλειψη (deletion), μονογονεϊκή δισωμία (UPD) ή βλάβη στο κέντρο αποτύπωσης (imprinting center defect - ICD) —δηλαδή περίπου το 80% των ατόμων με AS— εμφανίζουν ένα συγκεκριμένο πρότυπο μεθυλίωσης του DNA, το οποίο μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του συνδρόμου Angelman.

Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για τον έλεγχο της μεθυλίωσης του DNA, όπως η ειδική για τη μεθυλίωση PCR (MS-PCR), η ανάλυση τήξης υψηλής ανάλυσης ευαίσθητη στη μεθυλίωση (MS-HRM) και η πολλαπλή ενίσχυση ανιχνευτών εξαρτώμενη από αποζεύξεις (MS-MLPA).

MS-MLPA

Η μέθοδος MS-MLPA επιτρέπει τον ταυτόχρονο έλεγχο της μεθυλίωσης του DNA και την αναζήτηση ελλείψεων. Μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του AS σε άτομα με τυπικές ελλείψεις, UPD ή βλάβες στο κέντρο αποτύπωσης (ICD) —είτε πρόκειται για ελλείψεις στο κέντρο αποτύπωσης είτε για επιγενετικές βλάβες σε αυτό— και μπορεί να προσδιορίσει τον γονότυπο σε περιπτώσεις τυπικών ελλείψεων, καθώς και, ενίοτε, σε περιπτώσεις ελλείψεων στο κέντρο αποτύπωσης.

Αλληλούχιση (sequencing) του γονιδίου UBE3A

Περίπου το 10–15% των ατόμων με σύνδρομο Angelman φέρουν μια παραλλαγή στην αλληλουχία του γονιδίου UBE3A, η οποία αποκαλείται επίσης μετάλλαξη. Η αλληλούχιση περιλαμβάνει την ανάγνωση του γονιδίου, προκειμένου να ελεγχθεί αν όλο το γενετικό υλικό είναι παρόν και στη σωστή σειρά. Εάν εντοπιστεί μια παραλλαγή στο μητρικής προέλευσης γονίδιο UBE3A, η οποία καθιστά την πρωτεΐνη UBE3A μη λειτουργική ή μειωμένης λειτουργικότητας, τότε το άτομο θεωρείται ότι πάσχει από τη μορφή του AS που οφείλεται σε μετάλλαξη (Mutation AS). Η αλληλούχιση του UBE3A διενεργείται συνήθως στο πλαίσιο ενός πάνελ γονιδίων ή ως μέρος της αλληλούχισης ολόκληρου του εξωιώματος (WES) ή ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS).

Χρωμοσωμικός μικροσυστοιχιακός έλεγχος (Chromosomal Microarray - CMA)

Ο χρωμοσωμικός μικροσυστοιχιακός έλεγχος —γνωστός και ως CMA, CGH ή απλώς «μικροσυστοιχία» (microarray)— είναι μια συνηθισμένη εξέταση για τον εντοπισμό τμημάτων του DNA που λείπουν ή πλεονάζουν. Συχνά αποτελεί μία από τις πρώτες εξετάσεις που διενεργούνται όταν ένα άτομο παρουσιάζει αναπτυξιακές καθυστερήσεις.

Όλοι οι τύποι CMA μπορούν να εντοπίσουν την τυπική έλλειψη που σχετίζεται με το AS και να παρέχουν πληροφορίες για το μέγεθος της έλλειψης. Ωστόσο, ο CMA δεν μπορεί να προσδιορίσει αν η έλλειψη εντοπίζεται στο μητρικό ή στο πατρικό χρωμόσωμα, επομένως ενδέχεται να απαιτηθούν Αλληλούχιση ολόκληρου του εξώματος ή ολόκληρου του γονιδιώματος (WES/WGS)

Η αλληλούχιση ολόκληρου του εξώματος (WES) και η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) εξετάζουν πολλά γονίδια ταυτόχρονα και χρησιμοποιούνται συνήθως όταν η διάγνωση δεν είναι σαφής ή όταν ο ιατρός εξετάζει διάφορες πιθανές γενετικές παθήσεις. Οι μέθοδοι WES και WGS αποτελούν τύπους αλληλούχισης.

Η WES εστιάζει κυρίως στα τμήματα των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, ενώ η WGS εξετάζει επίσης το DNA που βρίσκεται εκτός αυτών των περιοχών. Ο τρόπος με τον οποίο διενεργούνται και αναλύονται αυτές οι εξετάσεις ενδέχεται να διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο. Ορισμένες εξετάσεις WES/WGS μπορούν να εντοπίσουν ελλείψεις που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman, ενώ ορισμένες μπορούν επίσης να εντοπίσουν φαινόμενα μονογονεϊκής δισωμίας (UPD), εφόσον περιλαμβάνονται δείγματα από τους γονείς.

Οι μέθοδοι WES/WGS θα πρέπει να ανιχνεύουν παραλλαγές στο γονίδιο UBE3A· ωστόσο, το γονίδιο UBE3A ενδέχεται να μην αναλύεται πάντα πλήρως όταν εξετάζονται χιλιάδες γονίδια ταυτόχρονα. Οι τυπικές μέθοδοι WES/WGS «βραχέων αναγνωσμάτων» (short-read sequencing) δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσουν επιγενετικές αλλοιώσεις (ICD).

Ορισμένες κλινικές δοκιμές ενδέχεται να θέτουν συγκεκριμένες προϋποθέσεις σχετικά με τον γονότυπο για τη συμμετοχή σε αυτές.

Έλεγχος για ελλείψεις (ICD Deletion testing)

Ο έλεγχος αυτός διενεργείται συνήθως όταν τα αποτελέσματα του ελέγχου μεθυλίωσης είναι συμβατά με το σύνδρομο Angelman, αλλά ο έλεγχος δεν έχει εντοπίσει έλλειψη στην περιοχή 15q11.2-13 ή μονογονεϊκή δισωμία (UPD). Ο έλεγχος για ελλείψεις μπορεί επίσης να περιλαμβάνεται ως μέρος της μεθόδου MS-MLPA.

Έλεγχος για UPD15 / ανάλυση μικροδορυφόρων (microsatellite testing)

Η εξέταση αυτή συγκρίνει δείκτες που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 15, μεταξύ του ατόμου με σύνδρομο Angelman και των γονέων του, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 έχουν κληρονομηθεί από το σπερματοζωάριο.

Για την εξέταση απαιτούνται συνήθως δείγματα και από τους δύο γονείς. Η διαδικασία μπορεί επίσης να αναφέρεται ως ανάλυση μικροδορυφόρων ή ανάλυση βραχέων επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών (short tandem repeat analysis). Μέσω αυτής μπορούν να ανιχνευθούν η ετεροδισωμία, η ισοδισωμία, καθώς και οι περισσότερες περιπτώσεις τμηματικής μονογονεϊκής δισωμίας (segmental UPD).

FISH

Η μέθοδος FISH χρησιμοποιεί φθορίζουσες σημάνσεις, οι οποίες προσδένονται σε συγκεκριμένα σημεία ενός χρωμοσώματος, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν κάποιο τμήμα λείπει ή είναι παρόν.

Η μέθοδος FISH δεν μπορεί να προσδιορίσει το μέγεθος μιας έλλειψης, ούτε αν αυτή εντοπίζεται στο μητρικό ή στο πατρικό χρωμόσωμα. Στο παρελθόν χρησιμοποιούνταν συχνότερα· ωστόσο, σημειώνεται ότι πλέον συνιστώνται κατά κανόνα οι μέθοδοι CMA ή MLPA, καθώς μπορούν να παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την έλλειψη.

Τυπική χρωмоσωμική ανάλυση (καρυότυπος)

Η εξέταση αυτή εξετάζει τα χρωμοσώματα σε έναν μικρό αριθμό κυττάρων, με τη χρήση μικροσκοπίου. Σκοπός της είναι ο εντοπισμός ολόκληρων επιπλέον ή ελλειπόντων χρωμοσωμάτων, καθώς και μεγάλων τμημάτων χρωμοσωμάτων που είτε περισσεύουν είτε λείπουν.

Δεδομένου ότι η έλλειψη (διαγραφή) που συνήθως προκαλεί το σύνδρομο Angelman (AS) δεν είναι συνήθως ορατή στο μικροσκόπιο, η τυπική χρωμοσωμική ανάλυση δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση του AS. Στα περισσότερα άτομα με AS, η τυπική χρωμοσωμική ανάλυση είναι φυσιολογική.

Αλληλούχιση μακρών αναγνωσμάτων (Long-read sequencing - LRS)

Η αλληλούχιση μακρών αναγνωσμάτων είναι μια νεότερη τεχνολογία που αξιολογεί την αλληλουχία των γονιδίων και μπορεί, επιπλέον, να αναλύσει τη μεθυλίωση. Αυτό σημαίνει ότι είναι δυνατή η ανίχνευση όλων των γονοτύπων που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman (AS) μέσω μίας και μόνο εξέτασης.

Η μέθοδος LRS είναι διαθέσιμη κυρίως σε ερευνητικά εργαστήρια, ενώ επί του παρόντος χρησιμοποιείται από σχετικά περιορισμένο αριθμό κλινικών εργαστηρίων.

 

Μεταστρεπτοκοκκική Σπειραματονεφρίτιδα και ΚαρδιοΝεφρικό Σύνδρομο (ΚΝΣ) στα παιδιά

1. Δύο διαφορετικές οντότητες μετά από στρεπτόκοκκο ομάδας Α

	Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (PSGN)	Οξύς ρευματικός πυρετός (ARF)
Κύριο όργανο	Νεφρός	Καρδιά, αρθρώσεις, ΚΝΣ, δέρμα
Μηχανισμός	Ανοσοσυμπλέγματα, ενεργοποίηση εναλλακτικής οδού συμπληρώματος	Μοριακή μίμηση, αυτοανοσία
Τυπική ηλικία	5 έως 12 ετών (σπάνια κάτω των 2)	5 έως 15 ετών
Λανθάνουσα περίοδος	1 έως 3 εβδ. (φαρυγγίτιδα), 3 έως 6 εβδ. (δέρμα)	2 έως 4 εβδ. μετά από φαρυγγίτιδα
Σχέση με ΚΝΣ	Τύπος 3 (νεφρός → καρδιά)	Δεν είναι ΚΝΣ από μόνος του. Η βαριά καρδίτιδα ή η βαλβιδοπάθεια μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική υποαιμάτωση ή συμφόρηση (τύπος 1 ή 2)

 

2. ΜΣΣΝ στα παιδιά

• Η συνηθέστερη παρουσίαση είναι αιματουρία (κόκκινα ή «κόκα-κόλα» ούρα), οίδημα προσώπου, υπέρταση και ήπια έως μέτρια ολιγουρία.
• Η διάγνωση στηρίζεται στο ιστορικό, σε ASO ή anti-DNase B και σε χαμηλό C3 που επανέρχεται σε 6 έως 8 εβδομάδες. Χαμηλό C3 πέραν των 12 εβδομάδων πρέπει να οδηγήσει σε έλεγχο για C3 σπειραματοπάθεια.
• Στα παιδιά η πρόγνωση είναι συνήθως καλή, με πλήρη ανάρρωση στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η υπερφόρτωση όγκου και η υπέρταση είναι οι κύριες επιπλοκές.
• Σοβαρές επιπλοκές:

-υπερτασική κρίση και εγκεφαλοπάθεια

-πνευμονικό οίδημα

-υπερκαλιαιμία

-σπανιότερα ταχέως προοδευτική σπειραματονεφρίτιδα.

• Οι αρρυθμίες από υπερκαλιαιμία και η καρδιακή συμφόρηση είναι σπανιότερες σε σχέση με τους ενήλικες, αλλά απαιτούν παρακολούθηση (μέτρηση ΑΠ, ECG, ηλεκτρολύτες).
• Η αντιμετώπιση είναι υποστηρικτική: περιορισμός άλατος και υγρών, διουρητικά αγκύλης, αντιϋπερτασικά, πενικιλλίνη για την εκρίζωση του μικροβίου και δυνητικά αιμοκάθαρση σε ανθεκτική υπερφόρτωση. Οι δόσεις προσδιορίζονται από τον παιδονεφρολόγο ανάλογα με το σωματικό βάρος.

3. ΚΝΣ στα παιδιά γενικότερα

• Τύπος 1: Οξεία Νεφρική βλάβη μετά από καρδιοχειρουργική με εξωσωματική κυκλοφορία σε συγγενείς καρδιοπάθειες (συχνό, με υψηλή συχνότητα στα νεογνά και στα βρέφη), μυοκαρδίτιδα, καρδιομυοπάθειες, ECMO.
• Τύπος 2: Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια, κυανωτικές και πολύπλοκες συγγενείς καρδιοπάθειες (συμπεριλαμβανομένης της κυκλοφορίας Fontan, με υψηλή φλεβική πίεση).
• Τύπος 3: PSGN, HUS, οξεία σωληναριακή νέκρωση με υπερφόρτωση όγκου ή υπερκαλιαιμία.
• Τύπος 4: ΧΝΝ από συγγενείς ανωμαλίες νεφρών και ουροποιητικού (CAKUT) με υπέρταση, υπερτροφία αριστερής κοιλίας και διαταραχές μεταβολισμού μετάλλων και οστών.
• Τύπος 5: σήψη, λύκος, διαβήτης τύπου 1 και ραχιτιδικές ή αγγειίτιδες.

Ιδιαιτερότητες: η κρεατινίνη ορού είναι λιγότερο αξιόπιστη (μυϊκή μάζα, ηλικία), ο εκτιμώμενος GFR υπολογίζεται με τον τύπο Schwartz, και οι βιοδείκτες NGAL και cystatin C βοηθούν στην πρώιμη διάγνωση. Η υπερφόρτωση υγρών (% αύξηση σωματικού βάρους) συσχετίζεται με χειρότερη έκβαση. Η περιτοναϊκή κάθαρση ή η συνεχής θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης χρησιμοποιούνται σε ανθεκτική υπερφόρτωση ή ολιγουρία.

4. Παρακολούθηση μετά από PSGN

Μετά την ανάρρωση συνιστάται παρακολούθηση ΑΠ, ούρων (πρωτεϊνουρία, αιματουρία) και C3, ώστε να εντοπιστούν οι σπάνιες περιπτώσεις με επιμένουσα νεφρική βλάβη.

ΚΝΣ Τύπος 3 και ΜεταΣτρεπτοκοκκική Βλάβη

                             (βλ. αναλυτικότερο σχήμα παρακάτω - παθογένεση) 

Η μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (PSGN) είναι κλασικό παράδειγμα ΚΝΣ τύπου 3, επειδή η πρωτογενής βλάβη είναι νεφρική και η καρδιακή επιβάρυνση είναι δευτερογενής.

Νεφρική βλάβη: εμφανίζεται 1 έως 3 εβδομάδες μετά από φαρυγγίτιδα και 3 έως 6 εβδομάδες μετά από δερματική λοίμωξη (π.χ. κυψελίδωση) από νεφριτιδογόνα στελέχη στρεπτόκοκκου ομάδας Α. Ανοσοσυμπλέγματα και στρεπτοκοκκικά αντιγόνα εναποτίθενται στο σπείραμα και ενεργοποιούν κυρίως την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος. Το αποτέλεσμα είναι χαμηλό C3, ενδοτριχοειδική φλεγμονή και κλινική εικόνα οξέος νεφριτικού συνδρόμου:

-αιματουρία

-οίδημα

-υπέρταση και

-ολιγουρία με ΟΝΒ.

Μηχανισμοί καρδιακής επιβάρυνσης:

1.Υπερφόρτωση όγκου: η κατακράτηση Na⁺ και νερού οφείλεται κυρίως σε πρωτοπαθή σωληναριακή αύξηση της επαναρρόφησης (ενεργοποίηση ENaC) και όχι σε ενεργοποίηση του RAAS. Η ρενίνη και η αλδοστερόνη είναι χαμηλές, ενώ το ANP (Atrial Natriuretic Peptide) είναι αυξημένο. Η αύξηση του όγκου και του προφορτίου οδηγεί σε πνευμονικό οίδημα.

2. Υπέρταση: ογκοεξαρτώμενη, με αύξηση του μεταφορτίου. Στα παιδιά μπορεί να προκαλέσει υπερτασική εγκεφαλοπάθεια, και στους ενήλικες υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια.

3. Υπερκαλιαιμία και οξέωση: κίνδυνος βραδυκαρδίας και κοιλιακών αρρυθμιών, με μείωση της συσταλτικότητας.

4. Ουραιμία: σε βαριά ΟΝΒ μπορεί να επιβαρύνει το μυοκάρδιο και να προκαλέσει περικαρδίτιδα.

Σημεία προσοχής:

Η καρδιακή συμμετοχή είναι συχνότερη και βαρύτερη στους ενήλικες και στους ηλικιωμένους, και ιδιαίτερα σε όσους έχουν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Στα παιδιά η πρόγνωση είναι συνήθως καλή και η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται.

Δεν πρέπει να υπάρχει σύγχυση της PSGN με το οξύ ρευματικό πυρετό. Και τα δύο ακολουθούν στρεπτοκοκκική λοίμωξη, αλλά ο ρευματικός πυρετός προκαλεί πρωτογενή καρδίτιδα (πανκαρδίτιδα, βαλβιδοπάθεια) μέσω μοριακής μίμησης και δεν είναι ΚΝΣ.

Παθογένεση Καρδιακο-Νεφρικού Συνδρόμου τύπου 3 (Οξύ Νεφρο -Καρδιακό Σύνδρομο) 

Θεραπεία: είναι υποστηρικτική. Περιλαμβάνει:

-περιορισμό άλατος και υγρών

-διουρητικά της αγκύλης (αντιμετωπίζουν την υπερφόρτωση και την υπέρταση)

-αντιϋπερτασικά (π.χ. αναστολείς διαύλων ασβεστίου)

-διόρθωση της υπερκαλιαιμίας και

-αντιμετώπιση της λοίμωξης με πενικιλλίνη, ώστε να περιοριστεί η μετάδοση.

Προσοχή
Τα κορτικοστεροειδή προκαλούν κατακράτηση Na⁺/ύδατος (αλατοκορτικοειδική δράση), υπέρταση, υποκαλιαιμία και υπεργλυκαιμία. Σε ασθενή με οξεία νεφρική βλάβη και ήδη επιβαρυμένη καρδιακή λειτουργία μπορεί να επιδεινώσουν την υπερφόρτιση όγκου και την καρδιακή ανεπάρκεια. Η απόφαση πρέπει να ζυγίζει αυτό το ρίσκο απέναντι στην ανάγκη θεραπείας της νεφρικής νόσου.

Πως τα κορτικοστεροειδη προκαλούν κατακράτηση νατρίου και νερου;

Βασικός μηχανισμός: ενεργοποίηση των αλατοκορτικοειδικών υποδοχέων (MR) στον άπω νεφρώνα

1. Σύνδεση με τον MR στα κύρια κύτταρα του άπω εσπειραμένου σωληναρίου και του αθροιστικού πόρου.
2. Γονιδιακή ενεργοποίηση της κινάσης SGK1. Αυτή φωσφορυλιώνει την Nedd4-2, οπότε μειώνεται η αποδόμηση των διαύλων νατρίου ENaC και αυξάνεται ο αριθμός τους στην κορυφαία μεμβράνη.
3. Αυξημένη επαναρρόφηση Na⁺ μέσω του ENaC, με ενίσχυση και της βασικοπλάγιας αντλίας Na⁺/K⁺-ATPase.
4. Αντισταθμιστική απέκκριση K⁺ και H⁺ (μέσω ROMK και των διαμεσολαβητικών κυττάρων), γι' αυτό προκύπτουν υποκαλιαιμία και μεταβολική αλκάλωση.
5. Το νερό ακολουθεί το νάτριο οσμωτικά, με συμβολή της αγγειοπιεσίνης και των υδατοπορινών (AQP2), και αυξάνεται ο εξωκυττάριος όγκος.

Γιατί η κορτιζόλη δρα έτσι
Φυσιολογικά το ένζυμο 11β-HSD2 μετατρέπει την κορτιζόλη σε ανενεργή κορτιζόνη στα νεφρικά κύτταρα, ώστε ο MR να μένει διαθέσιμος για την αλδοστερόνη. Σε υψηλές δόσεις ή με φάρμακα που ο υποδοχέας τα αναγνωρίζει εύκολα, το ένζυμο κορένυται όταν η κορτιζόλη ή η συνθετική δόση είναι υψηλή, και τότε η περίσσεια δεσμεύει τον MR.

Διαφορές ανάμεσα στα σκευάσματα (ισχύς αλατοκορτικοειδικής δράσης)

• Έντονη: φλουδροκορτιζόνη, υδροκορτιζόνη
• Μέτρια: πρεδνιζολόνη, πρεδνιζόνη
• Ελάχιστη: μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη

Επιπλέον συμβολές μέσω του υποδοχέα γλυκοκορτικοειδών (GR)

• Αύξηση της δράσης του NHE3 στο εγγύς σωληνάριο και του NCC στο άπω σωληνάριο, δηλαδή περισσότερη επαναρρόφηση Na⁺.
• Αγγειακές επιδράσεις, που συμβάλλουν στην υπέρταση.

Αξίζει να σημειωθεί ότι η ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών εμποδίζει την απέκκριση ελεύθερου ύδατος, ενώ η χορήγησή τους μπορεί να την αποκαταστήσει. Το συνολικό αποτέλεσμα στη θεραπεία είναι κατακράτηση άλατος και ύδατος με οιδήματα και υπέρταση, που εξαρτάται από το σκεύασμα και τη δόση.

Προσοχή

Οι αναστολείς ACE/ARB χρησιμοποιούνται με προσοχή στην οξεία φάση, λόγω κινδύνου υπερκαλιαιμίας και επιδείνωσης της ΟΝΒ.

Οξέωση στην ΟΝΒ

1. Μειωμένη απέκκριση NH₄⁺: η μείωση της νεφρικής μάζας και του ΕΣΦ περιορίζει την αμμωνιογένεση, άρα το οξύ δεν αποβάλλεται.
2. Μειωμένη επαναρρόφηση και παραγωγή HCO₃⁻ στο εγγύς σωληνάριο.
3. Κατακράτηση ανιόντων (φωσφορικά, θειικά, οργανικά οξέα), οπότε η οξέωση είναι συνήθως με αυξημένο χάσμα ανιόντων.
4. Γαλακτική οξέωση όταν συνυπάρχει υποάρδευση ή σήψη, και ιδίως όταν η καρδιακή παροχή είναι μειωμένη.
5. Η υπερκαλιαιμία ενισχύει την οξέωση, γιατί μειώνει την αμμωνιογένεση. Η οξέωση, με τη σειρά της, επιδεινώνει την υπερκαλιαιμία (το K⁺ μετακινείται εξωκυττάρια), και αυτός ο φαύλος κύκλος αυξάνει τον κίνδυνο αρρυθμιών και μειώνει τη συσταλτικότητα.

Αν ασθενής σε στεροειδή αναπτύξει οξέωση
Αυτό δεν οφείλεται στη δράση των στεροειδών στο νεφρό. Συνήθως υποκρύπτεται:

• Διαβητική κετοοξέωση από στεροειδογενή υπεργλυκαιμία.
• Γαλακτική οξέωση από σήψη ή υποάρδευση.
• Η ίδια η νεφρική ανεπάρκεια.

Η αιμοκάθαρση ή η υπερδιήθηση χρειάζεται σε :

-ανθεκτική υπερφόρτωση

-σοβαρή υπερκαλιαιμία

-ουραιμικές επιπλοκές.

Συμπληρωματικά αναφέρεται η δράση του 11β-HSD2 σε περίσσεια κορτικοστεροειδων

Το 11β-HSD2 προστατεύει τον αλατοκορτικοειδικό υποδοχέα (MR), αλλά η προστασία αυτή έχει όριο.

Φυσιολογία

Η κορτιζόλη κυκλοφορεί σε συγκεντρώσεις 100-1000 φορές υψηλότερες από της αλδοστερόνης και δεσμεύεται στον MR με ίδια συγγένεια.

Το ένζυμο (με συμπαράγοντα NAD⁺) μετατρέπει την κορτιζόλη σε ανενεργή κορτιζόνη μέσα στα κύτταρα-στόχους της αλδοστερόνης: άπω νεφρώνα, κόλον, σιελογόνους αδένες. Έτσι ο MR μένει «ελεύθερος» για την αλδοστερόνη.

Τι συμβαίνει σε περίσσεια κορτικοστεροειδών

Κορεσμός του ενζύμου: όταν η ποσότητα της κορτιζόλης ξεπερνά τη δυνατότητα μετατροπής, η περίσσεια δεσμεύει τον MR και τον ενεργοποιεί, όπως η αλδοστερόνη. Αυτό συμβαίνει σε υψηλές δόσεις υδροκορτιζόνης και στο σύνδρομο Cushing, ιδίως στην εκτοπη παραγωγή ACTH.

Αναστολή του ενζύμου (ανεξάρτητα από τη δόση): γλυκυρρητινικό οξύ από γλυκύρριζα, καρβενοξολόνη.

Γενετική ανεπάρκεια: σύνδρομο φαινομενικής περίσσειας αλατοκορτικοειδών (AME).

Αποτέλεσμα

Κατακράτηση Na⁺ και ύδατος, υπέρταση, υποκαλιαιμία και μεταβολική αλκάλωση, με χαμηλή ρενίνη και αλδοστερόνη. Η εικόνα μοιάζει με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό, αλλά η αλδοστερόνη δεν είναι αυξημένη.λ

Δεν είναι όλα τα συνθετικά στεροειδή ίδια

Η πρεδνιζολόνη αδρανοποιείται εν μέρει από το ένζυμο, ενώ η υδροκορτιζόνη και η φλουδροκορτιζόνη ενεργοποιούν έντονα τον MR.

Η μεθυλπρεδνιζολόνη και η δεξαμεθαζόνη έχουν πολύ μικρή συγγένεια με τον MR, οπότε η κατακράτηση άλατος είναι ελάχιστη, ακόμη και με κορεσμένο ένζυμο.

Σε ασθενή με ΧΝΝ ή οξεία νεφρική βλάβη, η ενεργότητα του ενζύμου μπορεί να είναι μειωμένη, κάτι που ενδεχομένως κάνει τον MR πιο ευαίσθητο στην κορτιζόλη.