Σύνδρομο Angelman

Το σύνδρομο Angelman είναι μια σπάνια νευρογενετική διαταραχή που επηρεάζει το νευρικό σύστημα, προκαλώντας αναπτυξιακές καθυστερήσεις, σημαντικές δυσκολίες στην ομιλία και την επικοινωνία, καθώς και προβλήματα στην κίνηση και την ισορροπία. Πολλά άτομα παρουσιάζουν επίσης επιληπτικές κρίσεις και διαταραχές του ύπνου.

Το σύνδρομο Angelman προκαλείται από την απώλεια λειτουργίας του γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο. Αν και τα άτομα με σύνδρομο Angelman μοιράζονται ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά, το κάθε άτομο διαθέτει τις δικές του ικανότητες, δυνάμεις και ανάγκες.

AITIA

Το σύνδρομο Angelman προκαλείται από απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου UBE3A στον εγκέφαλο. Το γονίδιο αυτό, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 15, παράγει μια πρωτεΐνη που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία του εγκεφάλου.

Σε ορισμένα εγκεφαλικά κύτταρα, υπό φυσιολογικές συνθήκες, είναι ενεργό μόνο το αντίγραφο που κληρονομείται από τη μητέρα. Όταν αυτό το αντίγραφο λείπει ή δεν λειτουργεί σωστά, ο εγκέφαλος δεν παράγει επαρκή ποσότητα λειτουργικής πρωτεΐνης UBE3A.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Υπάρχουν διάφοροι μηχανισμοί ή γενετικές διαφορές που μπορούν να οδηγήσουν στην απουσία της πρωτεΐνης UBE3A. Στο σύνδρομο Angelman (AS), αποκαλούμε αυτούς τους διαφορετικούς γενετικούς μηχανισμούς «γονότυπους». Αν και κάθε άτομο που ζει με σύνδρομο Angelman είναι μοναδικό, άτομα με τον ίδιο γονότυπο ενδέχεται να παρουσιάζουν ορισμένα κοινά χαρακτηριστικά.

Κάθε γονότυπος έχει διαφορετική πιθανότητα κληρονόμησης.

Γονοτυποι :

-Έλλειψη (Διαγραφές) : Η συχνότερη αιτία του συνδρόμου Angelman είναι μια έλλειψη —δηλαδή ένα τμήμα που λείπει— από το χρωμόσωμα 15 που προέρχεται από το ωάριο. Αυτό το τμήμα που λείπει περιλαμβάνει το γονίδιο UBE3A καθώς και περίπου 10 άλλα γονίδια. Όταν το μητρικό γονίδιο UBE3A απουσιάζει και το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι απενεργοποιημένο, δεν παράγεται UBE3A στους νευρώνες.

-Μεταλλάξεις : Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο UBE3A, οι οποίες προέρχονται από το ωάριο, ευθύνονται για περίπου το 10-15% των περιπτώσεων του συνδρόμου Angelman (AS). Μια μετάλλαξη αποτελεί μια διαφοροποίηση ή παραλλαγή στο DNA, η οποία έχει ως αποτέλεσμα είτε την απουσία της πρωτεΐνης UBE3A, είτε την παραγωγή μιας πρωτεΐνης UBE3A που είναι λιγότερο λειτουργική ή μη λειτουργική.

-Μονογονεική Δισωμία : Η UPD (μονογονεϊκή δισωμία) συμβαίνει όταν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 προέρχονται από το σπερματοζωάριο. Επειδή το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι πάντοτε απενεργοποιημένο στους νευρώνες, όταν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 προέρχονται από το σπερματοζωάριο, τότε και τα δύο γονίδια UBE3A είναι απενεργοποιημένα, με αποτέλεσμα να μην παράγεται καθόλου πρωτεΐνη UBE3A στον εγκέφαλο.

-Διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης : Μια διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης (imprinting center defect - ICD) συμβαίνει όταν το μητρικό κέντρο αποτύπωσης δεν λειτουργεί σωστά, με αποτέλεσμα το μητρικό γονίδιο UBE3A να απενεργοποιείται εσφαλμένα. Δεδομένου ότι το πατρικό γονίδιο UBE3A είναι πάντοτε απενεργοποιημένο στους νευρώνες, μια διαταραχή του κέντρου αποτύπωσης στο μητρικό χρωμόσωμα 15 έχει ως συνέπεια να μην παράγεται καθόλου πρωτεΐνη UBE3A. Οι διαταραχές αυτές μπορούν να προκληθούν είτε από έλλειψη (διαγραφή) του κέντρου αποτύπωσης που σχετίζεται με το σύνδρομο Angelman (AS), είτε από κάποιο σφάλμα στο εν λόγω κέντρο.

-Μωσαικισμός : Όταν η γενετική διαφορά που προκαλεί το σύνδρομο Angelman (AS) εμφανίζεται μετά τη γονιμοποίηση, κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εμβρύου, το άτομο παρουσιάζει τη «μωσαϊκή» μορφή του συνδρόμου (Mosaic AS). Στην περίπτωση αυτή, το άτομο διαθέτει στο σώμα του ορισμένα κύτταρα που παράγουν την πρωτεΐνη UBE3A, καθώς και άλλα κύτταρα που δεν την παράγουν.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Αναπτυξιακή Καθυστέρηση : Τα αναπτυξιακά ορόσημα συχνά καθυστερούν, με τις διαφορές να γίνονται συνήθως αντιληπτές κατά το πρώτο έτος της ζωής.

Περιορισμένος ή απουσιάζον λόγος : Πολλά άτομα χρησιμοποιούν χειρονομίες, φωνητικά σήματα, νοήματα ή συσκευές επικοινωνίας για να εκφραστούν.

Δυσκολίες στην ισορροπία & τον συντονισμό : Οι δυσκολίες στην ισορροπία, τον συντονισμό και το βάδισμα είναι συχνές.

Συμπεριφοριολογικά χαρακτηριστικά : Το συχνό γέλιο, το χαμόγελο και η κοινωνική συμμετοχή αποτελούν κοινά χαρακτηριστικά.

Επιληψία : Οι κρίσεις ξεκινούν συχνά στην πρώιμη παιδική ηλικία και μπορεί να ποικίλλουν ως προς τη συχνότητα και τη σοβαρότητα.

Διαταραχές Ύπνου : Η δυσκολία στο να αποκοιμηθεί κανείς, να παραμείνει κοιμισμένος ή να κοιμηθεί επαρκώς είναι συχνό φαινόμενο.

Πρώιμα σημάδια του συνδρόμου Angelman σε βρέφη

Καθυστερήσεις στην επίτευξη αναπτυξιακών οροσήμων, όπως το κάθισμα, το μπουσούλημα ή το μπαμπαλισμα

Φυσιολογικό βάρος και μέγεθος κατά τη γέννηση

Απουσία σοβαρών συγγενών ανωμαλιών

Μειωμένος μυϊκός τόνος (υποτονία)

Δυσκολίες στη σίτιση, συμπεριλαμβανομένης της γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης ή δυσκολιών στην ικανότητα θηλασμού και κατάποσης

Ανοιχτόχρωμα μάτια, δέρμα και μαλλιά σε σύγκριση με το οικογενειακό υπόβαθρο (παρατηρείται συχνότερα σε άτομα με το σύνδρομο Angelman που οφείλεται σε έλλειψη/διαγραφή γενετικού υλικού)

Σημεία και συμπτώματα του συνδρόμου Angelman στα παιδιά

1. Επικοινωνία

Σοβαρή διαταραχή λόγου (περιορισμένες ή καθόλου προφορικές λέξεις)

Οι ικανότητες μη λεκτικής και αντιληπτικής επικοινωνίας ενδέχεται να είναι πιο ανεπτυγμένες από τις ικανότητες ομιλίας

Η επικοινωνία μπορεί να περιλαμβάνει χειρονομίες, νοήματα, εκφράσεις του προσώπου, πίνακες με εικόνες, συσκευές και άλλες μορφές Εναλλακτικής και Επαυξητικής Επικοινωνίας (ΕΕΕ)

2. Βάδιση

Δυσκολίες στην ισορροπία και τον συντονισμό (αταξία), οι οποίες μπορεί να επηρεάσουν το βάδισμα και τη χρήση των χεριών

Ασταθής βάδιση ή βάδιση με τα πόδια σε μεγάλη απόσταση μεταξύ τους

3. Επιληψία

Επιληπτικές κρίσεις, που συχνά ξεκινούν πριν από την ηλικία των 3 ετών

Μπορεί να ποικίλλουν ως προς τη συχνότητα ή τον τύπο της κρίσης

Συχνά ελέγχονται με φαρμακευτική αγωγή

4. Φυσικά σημεία

Δυσκοιλιότητα και άλλα γαστρεντερικά προβλήματα

Σκολίωση και άλλα ορθοπεδικά ζητήματα

Μικρό μέγεθος κεφαλής σε σχέση με το μέγεθος του σώματος (μικροκεφαλία)

5. Διαταραχές Ύπνου

Δυσκολία στην έλευση ή τη διατήρηση του ύπνου

Συχνές αφυπνίσεις κατά τη διάρκεια της νύχτας

Ανάγκη για λιγότερο ύπνο, συνολικά

6. Συμπεριφορά

Συχνό χαμόγελο και γέλιο, χαρούμενη διάθεση και ευεξαψία

Υπερκινητικότητα ή περιορισμένη ικανότητα συγκέντρωσης

Γοητεία από το νερό

7. Εκπαίδευση

Καθυστερημένη επίτευξη αναπτυξιακών οροσήμων, όπως το περπάτημα

Συνεχιζόμενη ανάγκη για βοήθεια στις καθημερινές δραστηριότητες

8. Όραση

Στραβισμός

«Τεμπέλικο» μάτι (αμβλυωπία) ή άλλα προβλήματα όρασης

Φλοιώδης διαταραχή της όρασης

Συνηθισμένα συμπτώματα του συνδρόμου Angelman σε ενήλικες

Τα άτομα που ζουν με το σύνδρομο Angelman εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν αναπτυξιακές και σωματικές προκλήσεις κατά την ενήλικη ζωή, ενώ τα συμπτώματα ενδέχεται να εξελιχθούν με την πάροδο του χρόνου. Ορισμένα κοινά συμπτώματα του συνδρόμου Angelman στους ενήλικες περιλαμβάνουν:

-Βελτίωση της υπερκινητικότητας, αλλά με παραμονή δυσκολιών στην κίνηση

-Συνεχιζόμενη ανάγκη για βοήθεια στις καθημερινές δραστηριότητες

-Μη λεκτική ή περιορισμένη λεκτική επικοινωνία

-Συνεχιζόμενες διαταραχές ύπνου, αν και ενδέχεται να μειωθούν με την πάροδο της ηλικίας

-Οι επιληπτικές κρίσεις μπορεί να παρουσιάσουν βελτίωση, αλλά συχνά απαιτούν δια βίου διαχείριση

-Αυξημένος κίνδυνος για ζητήματα κινητικότητας, συμπεριλαμβανομένων προβλημάτων στις αρθρώσεις και επιδείνωσης της σκολίωσης

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση τίθεται με τον γονιδιακό έλεγχο. Υπάρχουν διάφορες δοκιμασίες που βοηθούν στη διάγνωση και ξεκαθαρίζουν περαιτέρω την κατάσταση του ασθενούς και προσφέρουν πληροφορίες σχετικά με τον υποκείμενο γονότυπο, τον κίνδυνο επανεμφάνισης και την καταλληλότητα για συμμετοχή σε ορισμένες κλινικές δοκιμές.

Επιβεβαίωση της διάγνωσης

Ο έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία γενετικών αλλαγών που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman.

Προσδιορισμός του γονότυπου

Η γνώση του γονότυπου μπορεί να βοηθήσει στην εξήγηση της υποκείμενης γενετικής αιτίας του συνδρόμου Angelman. Κάθε γονότυπος παρουσιάζει ορισμένα χαρακτηριστικά που είναι πιο συχνά. Η γνώση του γονότυπου μπορεί να δώσει πληροφορίες για το τι μπορεί να αναμένεται στο μέλλον.

Διευκρίνιση των πιθανοτήτων για την οικογένεια

Διαφορετικοί γονότυποι συνδέονται με διαφορετικές πιθανότητες επανεμφάνισης του συνδρόμου Angelman σε μια οικογένεια.

Τύποι γενετικών εξετάσεων

Διαφορετικές γενετικές εξετάσεις αναζητούν διαφορετικές αλλαγές που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman. Ορισμένες μπορούν να επιβεβαιώσουν τη διάγνωση, ενώ άλλες παρέχουν επιπλέον πληροφορίες σχετικά με τον συγκεκριμένο γονότυπο.

 

Εξετάσεις που χρησιμοποιούνται συνήθως στη διάγνωση του συνδρόμου Angelman

Έλεγχος μεθυλίωσης του DNA

Τα άτομα με σύνδρομο Angelman (AS) που παρουσιάζουν έλλειψη (deletion), μονογονεϊκή δισωμία (UPD) ή βλάβη στο κέντρο αποτύπωσης (imprinting center defect - ICD) —δηλαδή περίπου το 80% των ατόμων με AS— εμφανίζουν ένα συγκεκριμένο πρότυπο μεθυλίωσης του DNA, το οποίο μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του συνδρόμου Angelman.

Υπάρχουν διάφορες μέθοδοι για τον έλεγχο της μεθυλίωσης του DNA, όπως η ειδική για τη μεθυλίωση PCR (MS-PCR), η ανάλυση τήξης υψηλής ανάλυσης ευαίσθητη στη μεθυλίωση (MS-HRM) και η πολλαπλή ενίσχυση ανιχνευτών εξαρτώμενη από αποζεύξεις (MS-MLPA).

MS-MLPA

Η μέθοδος MS-MLPA επιτρέπει τον ταυτόχρονο έλεγχο της μεθυλίωσης του DNA και την αναζήτηση ελλείψεων. Μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση του AS σε άτομα με τυπικές ελλείψεις, UPD ή βλάβες στο κέντρο αποτύπωσης (ICD) —είτε πρόκειται για ελλείψεις στο κέντρο αποτύπωσης είτε για επιγενετικές βλάβες σε αυτό— και μπορεί να προσδιορίσει τον γονότυπο σε περιπτώσεις τυπικών ελλείψεων, καθώς και, ενίοτε, σε περιπτώσεις ελλείψεων στο κέντρο αποτύπωσης.

Αλληλούχιση (sequencing) του γονιδίου UBE3A

Περίπου το 10–15% των ατόμων με σύνδρομο Angelman φέρουν μια παραλλαγή στην αλληλουχία του γονιδίου UBE3A, η οποία αποκαλείται επίσης μετάλλαξη. Η αλληλούχιση περιλαμβάνει την ανάγνωση του γονιδίου, προκειμένου να ελεγχθεί αν όλο το γενετικό υλικό είναι παρόν και στη σωστή σειρά. Εάν εντοπιστεί μια παραλλαγή στο μητρικής προέλευσης γονίδιο UBE3A, η οποία καθιστά την πρωτεΐνη UBE3A μη λειτουργική ή μειωμένης λειτουργικότητας, τότε το άτομο θεωρείται ότι πάσχει από τη μορφή του AS που οφείλεται σε μετάλλαξη (Mutation AS). Η αλληλούχιση του UBE3A διενεργείται συνήθως στο πλαίσιο ενός πάνελ γονιδίων ή ως μέρος της αλληλούχισης ολόκληρου του εξωιώματος (WES) ή ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS).

Χρωμοσωμικός μικροσυστοιχιακός έλεγχος (Chromosomal Microarray - CMA)

Ο χρωμοσωμικός μικροσυστοιχιακός έλεγχος —γνωστός και ως CMA, CGH ή απλώς «μικροσυστοιχία» (microarray)— είναι μια συνηθισμένη εξέταση για τον εντοπισμό τμημάτων του DNA που λείπουν ή πλεονάζουν. Συχνά αποτελεί μία από τις πρώτες εξετάσεις που διενεργούνται όταν ένα άτομο παρουσιάζει αναπτυξιακές καθυστερήσεις.

Όλοι οι τύποι CMA μπορούν να εντοπίσουν την τυπική έλλειψη που σχετίζεται με το AS και να παρέχουν πληροφορίες για το μέγεθος της έλλειψης. Ωστόσο, ο CMA δεν μπορεί να προσδιορίσει αν η έλλειψη εντοπίζεται στο μητρικό ή στο πατρικό χρωμόσωμα, επομένως ενδέχεται να απαιτηθούν Αλληλούχιση ολόκληρου του εξώματος ή ολόκληρου του γονιδιώματος (WES/WGS)

Η αλληλούχιση ολόκληρου του εξώματος (WES) και η αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος (WGS) εξετάζουν πολλά γονίδια ταυτόχρονα και χρησιμοποιούνται συνήθως όταν η διάγνωση δεν είναι σαφής ή όταν ο ιατρός εξετάζει διάφορες πιθανές γενετικές παθήσεις. Οι μέθοδοι WES και WGS αποτελούν τύπους αλληλούχισης.

Η WES εστιάζει κυρίως στα τμήματα των γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, ενώ η WGS εξετάζει επίσης το DNA που βρίσκεται εκτός αυτών των περιοχών. Ο τρόπος με τον οποίο διενεργούνται και αναλύονται αυτές οι εξετάσεις ενδέχεται να διαφέρει από εργαστήριο σε εργαστήριο. Ορισμένες εξετάσεις WES/WGS μπορούν να εντοπίσουν ελλείψεις που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman, ενώ ορισμένες μπορούν επίσης να εντοπίσουν φαινόμενα μονογονεϊκής δισωμίας (UPD), εφόσον περιλαμβάνονται δείγματα από τους γονείς.

Οι μέθοδοι WES/WGS θα πρέπει να ανιχνεύουν παραλλαγές στο γονίδιο UBE3A· ωστόσο, το γονίδιο UBE3A ενδέχεται να μην αναλύεται πάντα πλήρως όταν εξετάζονται χιλιάδες γονίδια ταυτόχρονα. Οι τυπικές μέθοδοι WES/WGS «βραχέων αναγνωσμάτων» (short-read sequencing) δεν είναι σε θέση να ανιχνεύσουν επιγενετικές αλλοιώσεις (ICD).

Ορισμένες κλινικές δοκιμές ενδέχεται να θέτουν συγκεκριμένες προϋποθέσεις σχετικά με τον γονότυπο για τη συμμετοχή σε αυτές.

Έλεγχος για ελλείψεις (ICD Deletion testing)

Ο έλεγχος αυτός διενεργείται συνήθως όταν τα αποτελέσματα του ελέγχου μεθυλίωσης είναι συμβατά με το σύνδρομο Angelman, αλλά ο έλεγχος δεν έχει εντοπίσει έλλειψη στην περιοχή 15q11.2-13 ή μονογονεϊκή δισωμία (UPD). Ο έλεγχος για ελλείψεις μπορεί επίσης να περιλαμβάνεται ως μέρος της μεθόδου MS-MLPA.

Έλεγχος για UPD15 / ανάλυση μικροδορυφόρων (microsatellite testing)

Η εξέταση αυτή συγκρίνει δείκτες που εντοπίζονται στο χρωμόσωμα 15, μεταξύ του ατόμου με σύνδρομο Angelman και των γονέων του, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν και τα δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος 15 έχουν κληρονομηθεί από το σπερματοζωάριο.

Για την εξέταση απαιτούνται συνήθως δείγματα και από τους δύο γονείς. Η διαδικασία μπορεί επίσης να αναφέρεται ως ανάλυση μικροδορυφόρων ή ανάλυση βραχέων επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών (short tandem repeat analysis). Μέσω αυτής μπορούν να ανιχνευθούν η ετεροδισωμία, η ισοδισωμία, καθώς και οι περισσότερες περιπτώσεις τμηματικής μονογονεϊκής δισωμίας (segmental UPD).

FISH

Η μέθοδος FISH χρησιμοποιεί φθορίζουσες σημάνσεις, οι οποίες προσδένονται σε συγκεκριμένα σημεία ενός χρωμοσώματος, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν κάποιο τμήμα λείπει ή είναι παρόν.

Η μέθοδος FISH δεν μπορεί να προσδιορίσει το μέγεθος μιας έλλειψης, ούτε αν αυτή εντοπίζεται στο μητρικό ή στο πατρικό χρωμόσωμα. Στο παρελθόν χρησιμοποιούνταν συχνότερα· ωστόσο, σημειώνεται ότι πλέον συνιστώνται κατά κανόνα οι μέθοδοι CMA ή MLPA, καθώς μπορούν να παρέχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την έλλειψη.

Τυπική χρωмоσωμική ανάλυση (καρυότυπος)

Η εξέταση αυτή εξετάζει τα χρωμοσώματα σε έναν μικρό αριθμό κυττάρων, με τη χρήση μικροσκοπίου. Σκοπός της είναι ο εντοπισμός ολόκληρων επιπλέον ή ελλειπόντων χρωμοσωμάτων, καθώς και μεγάλων τμημάτων χρωμοσωμάτων που είτε περισσεύουν είτε λείπουν.

Δεδομένου ότι η έλλειψη (διαγραφή) που συνήθως προκαλεί το σύνδρομο Angelman (AS) δεν είναι συνήθως ορατή στο μικροσκόπιο, η τυπική χρωμοσωμική ανάλυση δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διάγνωση του AS. Στα περισσότερα άτομα με AS, η τυπική χρωμοσωμική ανάλυση είναι φυσιολογική.

Αλληλούχιση μακρών αναγνωσμάτων (Long-read sequencing - LRS)

Η αλληλούχιση μακρών αναγνωσμάτων είναι μια νεότερη τεχνολογία που αξιολογεί την αλληλουχία των γονιδίων και μπορεί, επιπλέον, να αναλύσει τη μεθυλίωση. Αυτό σημαίνει ότι είναι δυνατή η ανίχνευση όλων των γονοτύπων που σχετίζονται με το σύνδρομο Angelman (AS) μέσω μίας και μόνο εξέτασης.

Η μέθοδος LRS είναι διαθέσιμη κυρίως σε ερευνητικά εργαστήρια, ενώ επί του παρόντος χρησιμοποιείται από σχετικά περιορισμένο αριθμό κλινικών εργαστηρίων.

 

Μεταστρεπτοκοκκική βλάβη και ΚαρδιοΝεφρικά Σύνδρομα (ΚΝΣ) στα παιδιά

1. Δύο διαφορετικές οντότητες μετά από στρεπτόκοκκο ομάδας Α

	Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (PSGN)	Οξύς ρευματικός πυρετός (ARF)
Κύριο όργανο	Νεφρός	Καρδιά, αρθρώσεις, ΚΝΣ, δέρμα
Μηχανισμός	Ανοσοσυμπλέγματα, ενεργοποίηση εναλλακτικής οδού συμπληρώματος	Μοριακή μίμηση, αυτοανοσία
Τυπική ηλικία	5 έως 12 ετών (σπάνια κάτω των 2)	5 έως 15 ετών
Λανθάνουσα περίοδος	1 έως 3 εβδ. (φαρυγγίτιδα), 3 έως 6 εβδ. (δέρμα)	2 έως 4 εβδ. μετά από φαρυγγίτιδα
Σχέση με ΚΝΣ	Τύπος 3 (νεφρός → καρδιά)	Δεν είναι ΚΝΣ από μόνος του. Η βαριά καρδίτιδα ή η βαλβιδοπάθεια μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική υποαιμάτωση ή συμφόρηση (τύπος 1 ή 2)

 

2. PSGN στα παιδιά

• Η συνηθέστερη παρουσίαση είναι αιματουρία (κόκκινα ή «κόκα-κόλα» ούρα), οίδημα προσώπου, υπέρταση και ήπια έως μέτρια ολιγουρία.
• Η διάγνωση στηρίζεται στο ιστορικό, σε ASO ή anti-DNase B και σε χαμηλό C3 που επανέρχεται σε 6 έως 8 εβδομάδες. Χαμηλό C3 πέραν των 12 εβδομάδων πρέπει να οδηγήσει σε έλεγχο για C3 σπειραματοπάθεια.
• Στα παιδιά η πρόγνωση είναι συνήθως καλή, με πλήρη ανάρρωση στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η υπερφόρτωση όγκου και η υπέρταση είναι οι κύριες επιπλοκές.
• Σοβαρές επιπλοκές:

-υπερτασική κρίση και εγκεφαλοπάθεια

-πνευμονικό οίδημα

-υπερκαλιαιμία

-σπανιότερα ταχέως προοδευτική σπειραματονεφρίτιδα.

• Οι αρρυθμίες από υπερκαλιαιμία και η καρδιακή συμφόρηση είναι σπανιότερες σε σχέση με τους ενήλικες, αλλά απαιτούν παρακολούθηση (μέτρηση ΑΠ, ECG, ηλεκτρολύτες).
• Η αντιμετώπιση είναι υποστηρικτική: περιορισμός άλατος και υγρών, διουρητικά αγκύλης, αντιϋπερτασικά, πενικιλλίνη για την εκρίζωση του μικροβίου και δυνητικά αιμοκάθαρση σε ανθεκτική υπερφόρτωση. Οι δόσεις προσδιορίζονται από τον παιδονεφρολόγο ανάλογα με το σωματικό βάρος.

3. ΚΝΣ στα παιδιά γενικότερα

• Τύπος 1: Οξεία Νεφρική βλάβη μετά από καρδιοχειρουργική με εξωσωματική κυκλοφορία σε συγγενείς καρδιοπάθειες (συχνό, με υψηλή συχνότητα στα νεογνά και στα βρέφη), μυοκαρδίτιδα, καρδιομυοπάθειες, ECMO.
• Τύπος 2: Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια, κυανωτικές και πολύπλοκες συγγενείς καρδιοπάθειες (συμπεριλαμβανομένης της κυκλοφορίας Fontan, με υψηλή φλεβική πίεση).
• Τύπος 3: PSGN, HUS, οξεία σωληναριακή νέκρωση με υπερφόρτωση όγκου ή υπερκαλιαιμία.
• Τύπος 4: ΧΝΝ από συγγενείς ανωμαλίες νεφρών και ουροποιητικού (CAKUT) με υπέρταση, υπερτροφία αριστερής κοιλίας και διαταραχές μεταβολισμού μετάλλων και οστών.
• Τύπος 5: σήψη, λύκος, διαβήτης τύπου 1 και ραχιτιδικές ή αγγειίτιδες.

Ιδιαιτερότητες: η κρεατινίνη ορού είναι λιγότερο αξιόπιστη (μυϊκή μάζα, ηλικία), ο εκτιμώμενος GFR υπολογίζεται με τον τύπο Schwartz, και οι βιοδείκτες NGAL και cystatin C βοηθούν στην πρώιμη διάγνωση. Η υπερφόρτωση υγρών (% αύξηση σωματικού βάρους) συσχετίζεται με χειρότερη έκβαση. Η περιτοναϊκή κάθαρση ή η συνεχής θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης χρησιμοποιούνται σε ανθεκτική υπερφόρτωση ή ολιγουρία.

4. Παρακολούθηση μετά από PSGN

Μετά την ανάρρωση συνιστάται παρακολούθηση ΑΠ, ούρων (πρωτεϊνουρία, αιματουρία) και C3, ώστε να εντοπιστούν οι σπάνιες περιπτώσεις με επιμένουσα νεφρική βλάβη.

ΚΝΣ Τύπος 3 και ΜεταΣτρεπτοκοκκική Βλάβη

                             (βλ. αναλυτικότερο σχήμα παρακάτω) 

Η μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (PSGN) είναι κλασικό παράδειγμα ΚΝΣ τύπου 3, επειδή η πρωτογενής βλάβη είναι νεφρική και η καρδιακή επιβάρυνση είναι δευτερογενής.

Νεφρική βλάβη: εμφανίζεται 1 έως 3 εβδομάδες μετά από φαρυγγίτιδα και 3 έως 6 εβδομάδες μετά από δερματική λοίμωξη (π.χ. κυψελίδωση) από νεφριτιδογόνα στελέχη στρεπτόκοκκου ομάδας Α. Ανοσοσυμπλέγματα και στρεπτοκοκκικά αντιγόνα εναποτίθενται στο σπείραμα και ενεργοποιούν κυρίως την εναλλακτική οδό του συμπληρώματος. Το αποτέλεσμα είναι χαμηλό C3, ενδοτριχοειδική φλεγμονή και κλινική εικόνα οξέος νεφριτικού συνδρόμου:

-αιματουρία

-οίδημα

-υπέρταση και

-ολιγουρία με ΟΝΒ.

Μηχανισμοί καρδιακής επιβάρυνσης:

1.Υπερφόρτωση όγκου: η κατακράτηση Na⁺ και νερού οφείλεται κυρίως σε πρωτοπαθή σωληναριακή αύξηση της επαναρρόφησης (ενεργοποίηση ENaC) και όχι σε ενεργοποίηση του RAAS. Η ρενίνη και η αλδοστερόνη είναι χαμηλές, ενώ το ANP (Atrial Natriuretic Peptide) είναι αυξημένο. Η αύξηση του όγκου και του προφορτίου οδηγεί σε πνευμονικό οίδημα.

2. Υπέρταση: ογκοεξαρτώμενη, με αύξηση του μεταφορτίου. Στα παιδιά μπορεί να προκαλέσει υπερτασική εγκεφαλοπάθεια, και στους ενήλικες υπερτασική καρδιακή ανεπάρκεια.

3. Υπερκαλιαιμία και οξέωση: κίνδυνος βραδυκαρδίας και κοιλιακών αρρυθμιών, με μείωση της συσταλτικότητας.

4. Ουραιμία: σε βαριά ΟΝΒ μπορεί να επιβαρύνει το μυοκάρδιο και να προκαλέσει περικαρδίτιδα.

Σημεία προσοχής:

Η καρδιακή συμμετοχή είναι συχνότερη και βαρύτερη στους ενήλικες και στους ηλικιωμένους, και ιδιαίτερα σε όσους έχουν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο. Στα παιδιά η πρόγνωση είναι συνήθως καλή και η νεφρική λειτουργία αποκαθίσταται.

Δεν πρέπει να υπάρχει σύγχυση της PSGN με το οξύ ρευματικό πυρετό. Και τα δύο ακολουθούν στρεπτοκοκκική λοίμωξη, αλλά ο ρευματικός πυρετός προκαλεί πρωτογενή καρδίτιδα (πανκαρδίτιδα, βαλβιδοπάθεια) μέσω μοριακής μίμησης και δεν είναι ΚΝΣ.

Θεραπεία: είναι υποστηρικτική. Περιλαμβάνει:

-περιορισμό άλατος και υγρών

-διουρητικά της αγκύλης (αντιμετωπίζουν την υπερφόρτωση και την υπέρταση)

-αντιϋπερτασικά (π.χ. αναστολείς διαύλων ασβεστίου)

-διόρθωση της υπερκαλιαιμίας και

-αντιμετώπιση της λοίμωξης με πενικιλλίνη, ώστε να περιοριστεί η μετάδοση.

Οι αναστολείς ACE/ARB χρησιμοποιούνται με προσοχή στην οξεία φάση, λόγω κινδύνου υπερκαλιαιμίας και επιδείνωσης της ΟΝΒ.

Η αιμοκάθαρση ή η υπερδιήθηση χρειάζεται σε :

-ανθεκτική υπερφόρτωση

-σοβαρή υπερκαλιαιμία

-ουραιμικές επιπλοκές.

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ  

   Α.ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΤΗΣ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ	ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Υπομελαγχρωστικές κηλίδες (≥3. at least 5·mm diameter)	1. Δερματικές βλάβες “Confetti”
2. Αγγειοίνωμα (≥3) ή ινώδεις κεφαλικές πλάκες	2. Βοθρία Αδαμαντίνης (>3)
3. Ονυχιαία Ινώματα (≥2)	3. Ενδοστοματικά Ινώματα (>2)
4. Shagreen κηλίδες	4. Αμφιβληστροειδικές Αχρωμικές Κηλίδες
5. Πολλαπλά Νεφρικά Αμαρτώματα	5. Πολλαπλές Νεφρικές Κύστες
6. Πολλαπλά φλοιικά οζίδια ή/&ακτινωτές γραμμές μετανάστευσης	6. Μη νεφρικά Αμαρτώματα
7. Υποεπυνδυματικό Γιγαντοκυτταρικό Αστροκύττωμα	7. Σκληρυντικές Οστικές βλάβες (Ν.Β !!Οι οστικές κύστεις συμπεριλήφθηκαν στα κριτήρια του 1998 ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό του TSC. Λόγω της έλλειψης ειδικότητας για το TSC και επειδή το χαρακτηριστικό σπάνια αναγνωρίζεται απουσία πρόσθετων κλινικών χαρακτηριστικών του TSC, ελήφθη η απόφαση να διαγραφούν οι «οστικές κύστεις» από τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια.
8. Υποεπενδυματικό οζίδιο (>2)
9. Ραβδομύωμα καρδιάς
10.Λεμφαγγειολυομάτωση (LAM)**
11.Αγγειομυολιπώματα (>2)**
Οριστική TSC: 2 κύρια κριτήρια ή 1 κύριο και 2 δευτερεύοντα κριτήρια Πιθανή διάγνωση: Είτε ένα κύριο χαρακτηριστικό είτε 2 δευτερεύοντα χαρακτηριστικά ** Ένας συνδυασμός των δύο κύριων κλινικών χαρακτηριστικών, της LAM και των αγγειομυολιπωμάτων, χωρίς άλλα χαρακτηριστικά, δεν πληροί τα κριτήρια για οριστική διάγνωση. Β. ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ Η Διεθνής Ομάδα Κλινικής Συναίνεσης για το TSC επιβεβαιώνει εκ νέου τη σημασία των ανεξάρτητων γενετικών διαγνωστικών κριτηρίων και των κλινικών διαγνωστικών κριτηρίων. Η ταυτοποίηση μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 επαρκεί για τη διάγνωση ή την πρόβλεψη του TSC ανεξάρτητα από τα κλινικά ευρήματα. Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι εκδηλώσεις του TSC είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με την πάροδο του χρόνου σε διάφορες ηλικίες. Η γενετική διάγνωση του TSC πριν από την ικανοποίηση των κλινικών κριτηρίων για το TSC από ένα άτομο είναι ωφέλιμη για να διασφαλιστεί ότι τα άτομα υποβάλλονται στην απαραίτητη παρακολούθηση για τον εντοπισμό εκδηλώσεων του TSC το συντομότερο δυνατό, ώστε να επιτευχθούν βέλτιστα κλινικά αποτελέσματα. Ο προσδιορισμός της παθογένειας των γενετικών παραλλαγών του TSC1 ή TSC2 θα πρέπει να ακολουθεί τα πρότυπα και τις οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής (ACMG) για την ερμηνεία των παραλλαγών αλληλουχίας, που πλέον έχει υιοθετηθεί ευρέως ως το διεθνές πρότυπο. Σε γενικές γραμμές, μια «παθογόνος» παραλλαγή είναι   ι) αυτή που σαφώς εμποδίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών ή/και απενεργοποιεί τη λειτουργία των πρωτεϊνών TSC1 ή TSC2 (π.χ., παραλλαγές χωρίς νόημα ή μετατόπιση πλαισίου, μεγάλες γονιδιωματικές διαγραφές) ή ιι) είναι μια παραλλαγή αλλαγής νοήματος της οποίας η επίδραση στη λειτουργία των πρωτεϊνών έχει τεκμηριωθεί με λειτουργική αξιολόγηση. Οι παραλλαγές TSC1 και TSC2 των οποίων η επίδραση στη σύνθεση ή τη λειτουργία των πρωτεϊνών είναι λιγότερο βέβαιη δεν είναι σίγουρα παθογόνες και δεν θα θεωρούνται διαγνωστικές εκτός εάν υποστηρίζονται από πρόσθετα κριτήρια ACMG για παθογένεια. Πολλές παθογόνες παραλλαγές που έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα έχουν επιμεληθεί προσεκτικά (www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2), αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι νέες παθογόνες παραλλαγές στην TSC1 ή TSC2 συνεχίζουν να αναγνωρίζονται καθώς οι γενετικές εξετάσεις είναι ολοένα και πιο προσβάσιμες και χρησιμοποιούνται περισσότερο. Εάν η παθογόνος παραλλαγή σε έναν προσβεβλημένο συγγενή είναι γνωστή, η στοχευμένη εξέταση για γνωστές οικογενείς παραλλαγές έχει πολύ υψηλή προγνωστική αξία για τα μέλη της οικογένειας. Μεταξύ 10% και 15% των ασθενών με TSC που πληρούν τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια δεν έχουν καμία μετάλλαξη που να έχει εντοπιστεί με συμβατικές γενετικές εξετάσεις. Επομένως, η αδυναμία εντοπισμού μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 δεν αποκλείει τη διάγνωση TSC. Οι προσεγγίσεις υψηλού βάθους ανάγνωσης στην αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) καταδεικνύουν χαμηλού επιπέδου μωσαϊκές παθογόνες παραλλαγές σε ορισμένα άτομα με κλινικά σημεία TSC στα οποία η τυπική εξέταση NGS ή η προ-NGS εξέταση αποδείχθηκε φυσιολογική. Οι μεταλλάξεις στη θέση συρραφής ιντρονίων είναι επίσης σημαντικό να εντοπιστούν ως πιθανή αιτία για TSC. Αν και τα άτομα με μωσαϊκό μπορεί να εμφανίσουν λιγότερα ευρήματα TSC, μπορεί να αναπτύξουν οποιαδήποτε εκδήλωση TSC και διατρέχουν κίνδυνο να αποκτήσουν απογόνους που δεν είναι μωσαϊκοί για TSC, επομένως δικαιολογείται επιμελής παρακολούθηση και γενετική συμβουλευτική.

 

EΝΔΟΚΡΑΝΙΑΚΕΣ ΑΠΟΤΙΤΑΝΩΣΕΙΣ ΣΤΑ ΣΥΓΓΕΝΗ & ΜΗ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

Βασικά σημεία διάκρισης

1. Εντόπιση ως πρώτο βήμα

-Περικοιλιακές →  πρώτη σκέψη CMV

-Διάσπαρτες σε όλο τον εγκέφαλο → τοξόπλασμα

-Περιφερικές, φλοιώδεις/υποφλοιώδεις → Zika ή LCMV

-Βασικά γάγγλια με λευκοεγκεφαλοπάθεια, χωρίς εργαστηριακά στοιχεία λοίμωξης → Aicardi-Goutières

2. Το κλειδί για το Aicardi-Goutières

Είναι το μοναδικό μη λοιμώδες αίτιο της λίστας. Μιμείται τόσο πιστά τη συγγενή λοίμωξη (γι' αυτό ονομάζεται "pseudo-TORCH syndrome") που η διάκριση γίνεται μόνο όταν:

- Όλος ο ορολογικός και μοριακός έλεγχος για λοιμώξεις είναι αρνητικός

- Υπάρχει λεμφοκυττάρωση του ΕΝΥ χωρίς ταυτοποιήσιμο παθογόνο (χρόνια λεμφοκυτταρική μηνιγγίτιδα, "άσηπτη")

-Ανιχνεύεται αυξημένη ιντερφερόνη-α στο ΕΝΥ

-Θετικός γενετικός έλεγχος (γονίδια TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR1,IFIH1)

-Οικογενειακό ιστορικό ή γονεϊκή συγγένεια (αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα στις περισσότερες μορφές)

3. Zika vs LCMV

Η απεικόνιση μπορεί να είναι σχεδόν πανομοιότυπη (και οι δύο δίνουν περιφερικές αποτιτανώσεις). Διακρίνονται με:

-Επιδημιολογικό ιστορικό: ταξίδι σε ενδημική για Zika περιοχή έναντι έκθεση σε τρωκτικά

-Ο Zika σχεδόν πάντα δίνει μικροκεφαλία, ενώ ο LCMV συχνά δίνει μακροκεφαλία/υδροκέφαλο

-Ειδική ορολογία και PCR

Πρακτική προσέγγιση

Σε νεογνό με ενδοκρανιακές αποτιτανώσεις:

1. Πλήρης ορολογικός και μοριακός έλεγχος για τα κλασικά TORCH, LCMV και Zika (ανάλογα με το ιστορικό έκθεσης)

2. Αν όλος ο λοιμώδης έλεγχος είναι αρνητικός, ιδιαίτερα με βασικογαγγλιακή εντόπιση και χρόνια λεμφοκυττάρωση ΕΝΥ χωρίς αίτιο, σκέψου Aicardi-Goutières ,άρα γενετικός έλεγχος για AGS

3. Η εντόπιση κατευθύνει αλλά δεν αντικαθιστά την ειδική διαγνωστική επιβεβαίωση

 

Κλινικές εκδηλώσεις κίτρινου πυρετού

Πορεία του ιού στον οργανισμό

Τσίμπημα κουνουπιού → ο ιός εισέρχεται στο δέρμα

Πολλαπλασιασμός σε τοπικούς λεμφαδένες και δενδριτικά κύτταρα

Ιαιμία — διασπορά μέσω αίματος σε ήπαρ, σπλήνα, νεφρούς, μυελό οστών, καρδιά

Ο ιός έχει ιδιαίτερη τροπισμό (προτίμηση) για ηπατοκύτταρα, αλλά στην πρώτη φάση η βλάβη είναι ακόμη περιορισμένη

Η νόσος εξελίσσεται συνήθως σε τρεις φάσεις, μετά από επώαση 3–6 ημερών.

1. Φάση της λοίμωξης (οξεία φάση)

Στη φάση της λοίμωξης, ο ιός βρίσκεται σε ενεργό πολλαπλασιασμό στο αίμα (ιαιμία) και τα συμπτώματα προκύπτουν κυρίως από την άμεση ιογενή προσβολή ιστών και την ανοσολογική απάντηση του οργανισμού, όχι ακόμα από την καταστροφή οργάνων που υπάρχει στην τοξική φάση.

Στη φάση αυτή εμπλέκεται το ΜΜΣ (Μονοπυρηνο-Μακροφαγικό Σύστημα)

Η αρχική αναπαραγωγή και ενίσχυση του ιού γίνεται πράγματι σε κύτταρα του μονοπυρηνικού μακροφαγικού συστήματος:

• Δενδριτικά κύτταρα στο δέρμα (σημείο δήγματος)
• Μακροφάγα τοπικών λεμφαδένων
• Κύτταρα Kupffer στο ήπαρ (τα «μακροφάγα» του ήπατος, κλασικά κύτταρα ΜΜΣ)
• Μακροφάγα σπλήνα, μυελού οστών

Αυτά τα κύτταρα λειτουργούν ως αρχική δεξαμενή πολλαπλασιασμού και συμβάλλουν στη διασπορά του ιού (ιαιμία), τα δε δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα λειτουργούν και ως αντιγονο-παρουσιαστικά κύτταρα.

Διαρκεί 3–4 ημέρες, με αιφνίδια έναρξη:

• Υψηλός πυρετός (συχνά >39°C), Ρίγος , Έντονη κεφαλαλγία , Μυαλγίες → προκαλούνται από τη συστηματική απελευθέρωση των φλεγμονωδών κυτταροκινών (ιντερφερόνες , IL-6, TNFa) ως απάντηση του ανοσοποιητικού στην ιαιμία
• Μυαλγίες , ιδίως στην πλάτη  → σχετίζονται με προσβολή σκελετικών μυών από τον ιό.
• Ανορεξία, Ναυτία, Έμετος → πρώιμη, ήπια ακόμα, ηπατική δυσλειτουργία σε συνδυασμό με τη γενικευμένη συστηματική φλεγμονώδη απάντηση.
• Ζάλη
• Σχετική βραδυκαρδία σε σχέση με τον πυρετό (σημείο Faget) — οφείλεται σε άμεση τοξική δράση του ιού στον καρδιακό μυ/ερεθισματαγωγό σύστημα, που εμποδίζει τη φυσιολογική αντανακλαστική ταχυκαρδία που θα περιμέναμε με τόσο πυρετό. Παρατηρείται και σε άλλες φλαβοϊικές λοιμώξεις (π.χ. δάγκειο).
• Ερύθημα προσώπου, ερυθρότητα επιπεφυκότων → αγγειοδιαστολή λόγω των φλεγμονωδών μεσολαβητών (κυτταροκίνες) που κυκλοφορούν στο αίμα.

Στο τέλος αυτής της φάσης, οι περισσότεροι ασθενείς (περίπου 85%) αναρρώνουν πλήρως χωρίς επιπλοκές.

2. Φάση ύφεσης

Διαρκεί λίγες ώρες έως  6-24 ώρες (1–2 ημέρες). Ο πυρετός και τα συμπτώματα υποχωρούν προσωρινά και ο ασθενής αισθάνεται καλύτερα. Σε αυτό το σημείο είτε η νόσος τελειώνει, είτε —σε ένα ποσοστό ασθενών— επανεμφανίζεται σοβαρότερη, στην τοξική φάση.

3. Τοξική φάση (περίπου 15% των ασθενών)

Στην τοξική φάση, ο ιός επιστρέφει και προσβάλλει βαριά συγκεκριμένα όργανα-στόχους (κυρίως ήπαρ, νεφρούς, καρδιά, ενδοθήλιο), προκαλώντας άμεση κυτταρική καταστροφή σε συνδυασμό με ανεξέλεγκτη φλεγμονώδη αντίδραση («καταιγίδα κυτταροκινών»). Εδώ πλέον μιλάμε για πραγματική οργανική βλάβη, όχι απλή συστηματική αντίδραση.

Γιατί συμβαίνει αυτό το 2ρο κύμα του ιού?

Ο βασικός μηχανισμός πίσω από όλη την τοξική φάση θεωρείται ότι είναι ένας συνδυασμός:

1. Ανεπαρκούς αρχικής ανοσολογικής εκκαθάρισης του ιού
2. Ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης βλάβης — η ίδια η ανοσολογική απάντηση (κυτταροκίνες, ενεργοποίηση συμπληρώματος) συμβάλλει στη βλάβη των οργάνων, όχι μόνο ο ιός καθαυτός

Στην τοξική φάση, ο ιός επιστρέφει και προσβάλλει βαριά συγκεκριμένα όργανα-στόχους (κυρίως ήπαρ, νεφρούς, καρδιά, ενδοθήλιο), προκαλώντας άμεση κυτταρική καταστροφή σε συνδυασμό με ανεξέλεγκτη φλεγμονώδη αντίδραση («καταιγίδα κυτταροκινών»). Εδώ πλέον μιλάμε για πραγματική οργανική βλάβη, όχι απλή συστηματική αντίδραση.

Ήπαρ → Ίκτερος

Ο ιός έχει ιδιαίτερο τροπισμό για τα ηπατοκύτταρα της μεσολόβιας ζώνης (zone 2), τα οποία υφίστανται απόπτωση (χαρακτηριστικά «σωμάτια Councilman») παρά νέκρωση με έντονη φλεγμονή — αυτό εξηγεί γιατί υπάρχει σχετικά λίγη φλεγμονώδης διήθηση παρά την εκτεταμένη βλάβη.

• Καταστροφή ηπατοκυττάρων → αδυναμία σύζευξης/απέκκρισης χολερυθρίνης → ίκτερος
• Απώλεια συνθετικής λειτουργίας ήπατος → μειωμένη παραγωγή παραγόντων πήξης (II, VII, IX, X) → συμβάλλει στην αιμορραγική διάθεση

Οι μηχανισμοί μετάδοσης στο ήπαρ

1. Αιματογενής διασπορά μέσω των κολποειδών (sinusoids)
Το ήπαρ έχει ιδιαίτερη αγγειακή αρχιτεκτονική — τα ηπατικά κολποειδή είναι σε άμεση επαφή με το αίμα, χωρίς πλήρες συνεχές ενδοθήλιο (fenestrated endothelium). Αυτό σημαίνει ότι ο ιός που κυκλοφορεί στο αίμα (ιαιμία) έχει άμεση πρόσβαση στα ηπατοκύτταρα, χωρίς να χρειάζεται να περάσει πρώτα από τα κύτταρα Kupffer.

2. Άμεση μόλυνση ηπατοκυττάρων μέσω υποδοχέων
Ο ιός εισέρχεται στα ηπατοκύτταρα με ειδική πρόσδεση σε υποδοχείς στην επιφάνειά τους (receptor-mediated endocytosis) — δηλαδή έχει δικό του τροπισμό για τα ηπατοκύτταρα, ανεξάρτητα από τα κύτταρα Kupffer.

3. Τοπική διασπορά από κύτταρο σε κύτταρο (γειτνίαση)
Υπάρχει όντως ένα στοιχείο τοπικής εξάπλωσης — μολυσμένα κύτταρα Kupffer ή ήδη μολυσμένα ηπατοκύτταρα μπορούν να μεταδώσουν τον ιό σε γειτονικά ηπατοκύτταρα. Αυτό εξηγεί εν μέρει το χαρακτηριστικό ιστολογικό πρότυπο βλάβης που επικεντρώνεται στη μεσολόβια ζώνη (zone 2) του ηπατικού λοβίου.

Η κατανομή της βλάβης στη ζώνη 2 (ενδιάμεση ζώνη, ανάμεσα σε περιπυλαία και κεντρολοβιδιακή) πιθανότατα αντανακλά:

• Την κατανομή των υποδοχέων εισόδου του ιού στα ηπατοκύτταρα
• Τοπικές διαφορές στο μεταβολικό φορτίο/οξυγόνωση των ηπατοκυττάρων ανά ζώνη
• Συνδυασμό αιματογενούς έκθεσης και δευτερογενούς τοπικής εξάπλωσης

Αιμορραγική διάθεση

Πολυπαραγοντική προέλευση:

• Ηπατική ανεπάρκεια → μειωμένη σύνθεση παραγόντων πήξης
• Θρομβοπενία → από καταστολή μυελού των οστών και κατανάλωση αιμοπεταλίων
• Ενδοθηλιακή βλάβη → ο ιός προσβάλλει άμεσα το αγγειακό ενδοθήλιο, αυξάνοντας τη διαπερατότητα και προδιαθέτοντας σε αιμορραγία
• Σε βαριές περιπτώσεις, εικόνα που προσομοιάζει διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (ΔΕΠ)
• Αποτέλεσμα: αιματέμεση («μαύρος εμετός» — αίμα οξειδωμένο από το γαστρικό οξύ), επίσταξη, αιμόπτυση, πετέχειες, εκχυμώσεις

Νεφρική ανεπάρκεια

Η νεφρική βλάβη γίνεται κυρίως με δύο ανεξάρτητους μηχανισμούς:

• Άμεση ιογενής προσβολή των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων μέσω αιματογενούς οδού (τριχοειδή σπειραμάτων και περισωληναριακά τριχοειδή)
• Δευτεροπαθής βλάβη από υποογκαιμία/shock (οξεία σωληναριακή νέκρωση) — αυτό δεν είναι καν ιογενές, είναι αιμοδυναμικό
• Πρόσθετη επιβάρυνση από τη χολαιμική νεφροπάθεια (εναπόθεση χολικών χρωστικών από τον ίκτερο)

Δεν υπάρχει εδώ κάποιο ανάλογο των κυττάρων Kupffer που να λειτουργεί ως ενδιάμεσος σταθμός.

Χολαιμική νεφροπάθεια: πώς φτάνουν οι χολικές χρωστικές και πώς βλάπτουν

Πώς φτάνουν στο νεφρό

1. Η αφετηρία — υπερχολερυθριναιμία
Στην τοξική φάση, η καταστροφή ηπατοκυττάρων προκαλεί σοβαρή διαταραχή του μεταβολισμού της χολερυθρίνης — τόσο η μη συζευγμένη όσο και κυρίως η συζευγμένη (άμεση) χολερυθρίνη συσσωρεύονται στο αίμα σε πολύ υψηλά επίπεδα (μπορεί να ξεπεράσουν τα 20-30 mg/dL σε βαριές περιπτώσεις).

2. Διήθηση από τα σπειράματα
Σε αντίθεση με τη μη συζευγμένη χολερυθρίνη (που είναι συνδεδεμένη με λευκωματίνη και δεν διηθείται εύκολα), η συζευγμένη χολερυθρίνη είναι υδατοδιαλυτή και ελεύθερη στο πλάσμα — άρα διηθείται ελεύθερα από τα σπειραματικά τριχοειδή, όπως και τα χολικά άλατα (χολικό, χηνοδεοξυχολικό οξύ) που επίσης συσσωρεύονται στη χολόσταση.

3. Διαδρομή μέσα στο νεφρικό σωληνάριο
Οι χρωστικές και τα χολικά άλατα περνούν στο σωληναριακό υγρό και προχωρούν κατά μήκος του νεφρώνα, όπου:

• Επαναρροφώνται εν μέρει από τα εγγύς εσπειραμένα σωληνάρια
• Συμπυκνώνονται προοδευτικά καθώς το νερό επαναρροφάται στο σωληνάριο, ιδίως στα άπω τμήματα και τα αθροιστικά σωληνάρια
• Σε συνθήκες χαμηλής ροής ούρων (όπως συμβαίνει σε υποογκαιμία/shock, που συνυπάρχει στην τοξική φάση), η συμπύκνωση είναι ακόμη εντονότερη

Πώς δημιουργούν βλάβη

1. Σχηματισμός ενδοσωληναριακών κυλίνδρων (bile casts)
Στα άπω σωληνάρια και αθροιστικά σωληνάρια, η υψηλή συγκέντρωση χολερυθρίνης, σε συνδυασμό με χαμηλή ροή ούρων, οδηγεί σε καθίζηση και σχηματισμό κυλίνδρων χολής που αποφράσσουν μηχανικά τον αυλό του σωληναρίου — ανάλογος μηχανισμός με αυτόν των κυλίνδρων μυοσφαιρίνης στη ραβδομυόλυση.

2. Άμεση κυτταροτοξικότητα των χολικών αλάτων
Τα χολικά άλατα (όχι μόνο η χολερυθρίνη) έχουν απορρυπαντική (detergent-like) δράση στις κυτταρικές μεμβράνες - διαταράσσουν τη λιπιδική διπλοστιβάδα των σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων, προκαλώντας:

• Αύξηση διαπερατότητας κυτταρικής μεμβράνης
• Διαταραχή μιτοχονδριακής λειτουργίας → μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ
• Οξειδωτικό στρες

3. Άμεση τοξικότητα χολερυθρίνης
Η ίδια η χολερυθρίνη, σε υψηλές συγκεντρώσεις, ασκεί άμεση τοξική δράση στα μιτοχόνδρια των σωληναριακών κυττάρων, παρόμοια - αν και ηπιότερη - με αυτή που βλέπουμε στην πυρηνικό ίκτερο (kernicterus) στον εγκέφαλο νεογνών.

4. Τελικό αποτέλεσμα — οξεία σωληναριακή βλάβη
Ο συνδυασμός μηχανικής απόφραξης (κύλινδροι) + άμεσης κυτταροτοξικότητας οδηγεί σε:

• Βλάβη/νέκρωση σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων
• Μειωμένη σπειραματική διήθηση δευτεροπαθώς (tubuloglomerular feedback — η απόφραξη αυξάνει την ενδοσωληναριακή πίεση, μειώνοντας την καθαρή διηθητική πίεση)
• Κλινικά: επιδείνωση ολιγουρίας, περαιτέρω άνοδος ουρίας/κρεατινίνης

Ο φαύλος κύκλος

Είναι σημαντικό ότι η χολαιμική νεφροπάθεια δεν λειτουργεί μεμονωμένα αλλά επιδεινώνει και επιδεινώνεται από την ταυτόχρονη υποογκαιμία/shock της τοξικής φάσης:

Shock → μειωμένη νεφρική αιμάτωση → μειωμένη ροή ούρων → μεγαλύτερη συμπύκνωση χολερυθρίνης στο σωληνάριο → περισσότερη καθίζηση/κύλινδροι → περαιτέρω επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας → βαθύτερο shock

Αυτός ο φαύλος κύκλος εξηγεί γιατί η νεφρική ανεπάρκεια στην τοξική φάση του κίτρινου πυρετού είναι συχνά πολυπαραγοντική και δυσίατη, ακόμη και με επιθετική υποστηρικτική φροντίδα

Συνδυασμός μηχανισμών:

• Άμεση ιογενής βλάβη στα νεφρικά σωληνάρια
• Οξεία σωληναριακή νέκρωση δευτεροπαθώς σε υποογκαιμία/shock
• Εναπόθεση χολικών χρωστικών (χολαιμική νεφροπάθεια) λόγω του υψηλού ίκτερου
• Αποτέλεσμα: πρωτεϊνουρία, ολιγουρία έως ανουρία

Καρδιαγγειακή αστάθεια / Shock

Στον κίτρινο πυρετό δεν εντοπίζονται αντιγόνα του ιού ή ιικά σωματίδια μέσα στα ίδια τα καρδιομυοκύτταρα, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο ιός δεν έχει άμεσο τροπισμό για το καρδιακό κύτταρο — σε αντίθεση, για παράδειγμα, με τον ιό Zika, όπου έχει τεκμηριωθεί άμεσος τροπισμός σε πειραματικά μοντέλα.

Αντίθετα, ο ιός εντοπίζεται στο μυοκάρδιο κυρίως μέσα στο κυτταρόπλασμα ενδοθηλιακών κυττάρων και φλεγμονωδών κυττάρων, όχι μέσα στα καρδιομυοκύτταρα.

Ο κίτρινος πυρετός προκαλεί καρδιακή βλάβη κυρίως έμμεσα, μέσω προσβολής του ενδοθηλίου των στεφανιαίων/μυοκαρδιακών τριχοειδών και συστηματικής φλεγμονώδους απάντησης (κυτταροκίνες όπως η IP-10), με δευτερογενή βλάβη των καρδιομυοκυττάρων (υποξία, οίδημα, νέκρωση ινών) — όχι μέσω αποδεδειγμένου άμεσου τροπισμού του ιού για τον καρδιακό μυ ή ειδικής αλληλεπίδρασης με τις συσταλτικές πρωτεΐνες.

• Ενδοθηλιακή βλάβη στα στεφανιαία/μυοκαρδιακά τριχοειδή + συστηματική φλεγμονώδης απάντηση (κυτταροκίνες, IP-10) → δευτερογενής βλάβη καρδιομυοκυττάρων (οίδημα, υποξία, νέκρωση ινών) → μειωμένη συσπαστικότητα. Δηλαδή δεν είναι «ο ιός χτυπάει απευθείας το μυϊκό κύτταρο», αλλά «ο ιός χτυπάει το ενδοθήλιο και προκαλεί φλεγμονή, και αυτό δευτερογενώς βλάπτει το μυοκάρδιο».
• Αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα από τις κυτταροκίνες (IP-10 κ.ά.) → διαφυγή υγρών εξωαγγειακά → σχετική υποογκαιμία
• Συνδυασμός καρδιογενούς και υποογκαιμικού/διανεμητικού shock
• Οξέωση από την ιστική υποαιμάτωση επιδεινώνει περαιτέρω την καρδιακή λειτουργία — φαύλος κύκλος
• Ιστολογική εικόνα
  Οι πιο συχνές αλλοιώσεις ήταν ίνωση και διόγκωση καρδιομυοκυττάρων (93%), ενδοθηλιακές αλλοιώσεις (92%), νέκρωση ινών (69%), και μυοκαρδίτιδα μόνο στο 12% — δηλαδή η φλεγμονώδης μυοκαρδίτιδα (αυτό που θα περιμέναμε από άμεση ιογενή προσβολή με ανοσολογική απάντηση) είναι σχετικά σπάνιο εύρημα, ενώ η αγγειακή/ενδοθηλιακή βλάβη είναι σχεδόν καθολική.

Διαταραχή συνείδησης / εγκεφαλοπάθεια

Δεν οφείλεται συνήθως σε άμεση ιογενή προσβολή του ΚΝΣ (ο κίτρινος πυρετός δεν είναι κλασικά νευροτροπικός ιός), αλλά σε μεταβολική εγκεφαλοπάθεια δευτεροπαθώς σε:

• Ηπατική ανεπάρκεια (συσσώρευση αμμωνίας, όπως στην ηπατική εγκεφαλοπάθεια)
• Νεφρική ανεπάρκεια (ουραιμία)
• Υποξία από shock
• Ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Η πιο επικίνδυνη φάση, η τοξική φάση χαρακτηρίζεται από επιστροφή του πυρετού και εμφάνιση πολυοργανικής προσβολής:

• Ίκτερος (εξ ου και το όνομα της νόσου)
• Αιμορραγική διάθεση: αιματέμεση («μαύρος εμετός» λόγω αίματος), επίσταξη, αιμόπτυση, πετέχειες, αιμορραγία ούλων, εκχυμώσεις
• Ηπατική ανεπάρκεια: αύξηση τρανσαμινασών, διαταραχή πηκτικότητας
• Νεφρική ανεπάρκεια: ολιγουρία έως ανουρία, πρωτεϊνουρία
• Καρδιαγγειακή αστάθεια: υπόταση, αρρυθμίες, shock
• Διαταραχή συνείδησης, λήθαργος, σε βαριές περιπτώσεις κώμα και σπασμοί
• Δυσλειτουργία πολλαπλών οργάνων (MODS)