Λοίμωξη από τον Ιό του Κίτρινου Πυρετού στα Παιδιά

Αιτιολογία και Μετάδοση

• Προκαλείται από flavivirus, μεταδίδεται με νύγμα μολυσμένου κουνουπιού (κυρίως Aedes aegypti στον αστικό κύκλο, Haemagogus/Sabethes στον δασικό κύκλο-Νότια Αμερική & Aedes Africanicus- Αφρική )
• Υπάρχει ανησυχία για τη μετάδοση του Κ.Π. στη Νοτιο-Ανατολική Ασία, όπου ο μεταφορέας Aedes Aegypti υπάρχει ήδη
• Ενδημική σε περιοχές της υποσαχάριας Αφρικής και τροπικής Νότιας Αμερικής
• Τα παιδιά σε ενδημικές περιοχές αποτελούν σημαντική ομάδα κινδύνου, ιδίως όσα δεν έχουν εμβολιαστεί

Μετάδοση : μολυσμένα κουνούπια →άνθρωπος + πρωτεύοντα ξενιστές

Τρόποι Μετάδοσης :

1. Κ.Π.της Ζούγκλας (sylvatic) – τροπικά δάση οι πίθηκοι ( κύρια πηγή του ιού του Κ.Π.) τσιμπιώνται από τα είδη κουνουπιού Aedes & Haemagogus, τα οποία με τη σειρά τους μολύνουν άλλους πίθηκους. Περιστασιακά οι άνθρωποι , οι οποίοι εργάζονται ή ταξιδεύουν στα δάση αυτά, προσβάλλονται από τον ιο του Κ.Π., μέσω των δηγμάτων των κουνουπιών -φορέων (Νότια Αμερική)

2. Ενδιάμεσος Κ.Π. (της Σαβάνας)-σε αυτό τον τύπο μετάδοσης, τα ημι-οικιακά κουνούπια (αυτά τα οποία ανατρέφονται στη φύση & στο περι-οικιακό περιβάλλον) προσβάλλουν τόσο τους πιθήκους , όσο και τους ανθρώπους. Η αυξημένη επαφή μεταξύ των ανθρώπων και των μολυσμένων κουνουπιών οδηγεί σε αύξηση της μετάδοσης & γι αυτό το λόγο πολλά ξεχωριστά χωρία σε μια περιοχή μπορούν να αναπτύξουν επιδημίες την ίδια χρονική στιγμή. Αυτός είναι ο πιο συχνός τύπος επιδημίας στην Αφρική .

3. Κ.Π της πόλης (urban Y.F.)- Μεγάλες επιδημίες εμφανίζονται όταν προσβεβλημένοι άνθρωποι εισάγουν τον ιό σε πυκνοκατοικημένες πόλεις με υψηλό πληθυσμό κουνουπιών  Aedes Aegypti & στις οποίες οι άνθρωποι έχουν καθόλου ή μικρή ανοσία , λόγω της έλλειψης ανοσοποίησης ή προηγούμενης έκθεσης στον ιο του Κ.Π. Σε αυτές τις συνθήκες τα προσβεβλημένα κουνούπια μεταφέρουν τον ιό από άτομο σε άτομο

Γεωγραφική Κατανομή

-Αφρική , κεντρική & Νότια Αμερική (Ν.Β !!! Νοτιο-Ανατολική Ασία)

-Περιστασιακά οι ταξιδιώτες που επισκέπτονται τις ενδημικές περιοχές μπορούν να μεταφέρουν τον ιό στις χώρες τους

Περίοδος Επώασης : 3-6 ημέρες

Παθογένεση Κίτρινου Πυρετού

1. Μετάδοση και είσοδος του ιού
Ο ιός του κίτρινου πυρετού (Flavivirus, RNA ιός) μεταδίδεται μέσω τσιμπήματος μολυσμένου κουνουπιού (Aedes aegypti σε αστικούς κύκλους, Haemagogus σε δασικούς/sylvatic κύκλους). Ο ιός εισέρχεται στο δέρμα και αρχικά πολλαπλασιάζεται σε τοπικά κύτταρα και λεμφαδένες (δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα). Ο ακριβής υποδοχέας εισόδου δεν έχει προσδιοριστεί πλήρως. Αυτό που είναι πιο τεκμηριωμένο είναι οι παράγοντες προσκόλλησης (attachment factors) που διευκολύνουν την είσοδο, όπως:

     -Θειική ηπαράνη (heparan sulfate) στην κυτταρική επιφάνεια — γενικός παράγοντας προσκόλλησης για πολλούς φλαβοϊούς

     -DC-SIGN — λεκτίνη σε δενδριτικά κύτταρα/μακροφάγα, σημαντική στην αρχική μόλυνση στο δέρμα

      -Πιθανώς υποδοχείς μαννόζης σε μακροφάγα/ηπατικά κύτταρα Kupffer

2. Πρωτογενής ιαιμία
Ο ιός εξαπλώνεται μέσω του λεμφικού συστήματος στην κυκλοφορία του αίματος, προκαλώντας ιαιμία. Αυτή αντιστοιχεί στην πρώτη κλινική φάση («λοιμώδης φάση») με πυρετό, μυαλγίες, κεφαλαλγία — διάρκειας περίπου 3-4 ημερών.

3. Διασπορά σε όργανα-στόχους
Μέσω της ιαιμίας, ο ιός εξαπλώνεται και προσβάλλει κυρίως:

• Ήπαρ — κύριο όργανο-στόχο
• Νεφρούς
• Καρδιά
• Σπλήνα
• Εγκέφαλο (σπανιότερα)

Οι δύο βραχίονες δεν είναι εντελώς ανεξάρτητοι — αλληλοενισχύονται. Η φλεγμονή (Βραχίονας Β) μπορεί να επιδεινώσει και την ηπατική βλάβη (Βραχίονας Α), και η ίδια η ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να ενισχύσει τη φλεγμονώδη απάντηση (μειωμένη κάθαρση κυτταροκινών από το ήπαρ). Άρα δεν είναι δύο καθαρά παράλληλες γραμμές, αλλά ένα δίκτυο με «διασταυρώσεις» μεταξύ τους.

4. Ηπατική βλάβη (κεντρικό στοιχείο της παθογένειας)

• Ο ιός προσβάλλει τα ηπατοκύτταρα, κυρίως στη μέση ζώνη (zone 2) του ηπατικού λοβίου
• Προκαλεί απόπτωση (όχι τόσο νέκρωση) των ηπατοκυττάρων — χαρακτηριστικά σχηματίζονται τα σωμάτια Councilman (ηωσινοφιλικά έγκλειστα από αποπτωτικά κύτταρα). Είναι ένα ηωσινοφιλικό σφαιρίδιο που αντιπροσωπεύει ένα ηπατοκύτταρο που υφίσταται απόπτωση και μερικές φορές νέκρωση.
• Παρατηρείται συχνότερα στον κίτρινο πυρετό και σε άλλους ιογενείς αιμορραγικούς πυρετούς.
• Παρατηρείται επίσης σε βιοψία ήπατος ασθενών με ιογενή ηπατίτιδα μαζί με μεσοζωνική νέκρωση και λεμφοκυτταρική διήθηση.
• Η ηπατική βλάβη οδηγεί σε ίκτερο (εξ ου και η ονομασία «κίτρινος» πυρετός) και διαταραχή της σύνθεσης παραγόντων πήξης
• Γιατί το ήπαρ είναι τόσο ευάλωτο?

Στην πράξη, η προτίμηση του ιού για το ήπαρ εξηγείται λιγότερο από έναν συγκεκριμένο «κλειδί-κλειδαριά» υποδοχέα και περισσότερο από συνδυασμό:

1. Τα ηπατοκύτταρα έχουν υψηλό ρυθμό μεταβολισμού και πρωτεϊνοσύνθεσης — ιδανικό περιβάλλον για την ιική αντιγραφή (ο ιός «εκμεταλλεύεται» τη μηχανή του κυττάρου)

2. Τα κύτταρα Kupffer (μακροφάγα του ήπατος) πιθανόν πιθανώς συμμετέχουν στην αρχική αλληλεπίδραση του ιού με το ήπαρ (φαγοκυττάρωση, πιθανή λοίμωξη)

3. Η πλούσια αιμάτωση του ήπατος αυξάνει την έκθεση σε ιικό φορτίο

5. Υποογκαιμία

Πού καταλήγει συγκεκριμένα το υγρό

-Διάμεσος ιστικός χώρος γενικά — οίδημα σε δέρμα, υποδόριο ιστό

-Περιτοναϊκή κοιλότητα → ασκίτης

-Υπεζωκοτική κοιλότητα → υπεζωκοτική συλλογή (pleural effusion), συχνά δεξιά πλευρά κατά προτίμηση σε συγγενείς νόσους όπως ο δάγκειος

-Περικαρδιακός χώρος → περικαρδιακή συλλογή (σπανιότερα)

-Πνευμονικό διάμεσο ιστό → μπορεί να συμβάλει σε πνευμονικό οίδημα, ιδίως αν συνυπάρχει και επιθετική ενυδάτωση κατά τη θεραπεία

Ο μηχανισμός διαφυγής

Οι κυτταροκίνες (TNF-α, IL-6, IL-8) και άλλοι μεσολαβητές:

Διαταράσσουν τις στενές συνδέσεις (tight junctions) μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων

Αυξάνουν τη διαπερατότητα του ενδοθηλίου σε πρωτεΐνες (όχι μόνο νερό) — γι' αυτό το διαφεύγον υγρό είναι πλούσιο σε λευκωματίνη

Η απώλεια λευκωματίνης από το αγγειακό δίκτυο μειώνει την ογκοτική πίεση του πλάσματος → κατά Starling forces, ακόμη περισσότερο υγρό «τραβιέται» προς τον διάμεσο χώρο, ενισχύοντας τον φαύλο κύκλο

Κλινική σημασία

Η ανίχνευση ασκίτη ή υπεζωκοτικής συλλογής (π.χ. με υπερηχογράφημα) είναι δείκτης βαρύτητας νόσου

Δημιουργεί θεραπευτικό δίλημμα: ο ασθενής είναι ενδαγγειακά υποογκαιμικός αλλά ταυτόχρονα «πλημμυρισμένος» στους ιστούς — η ενυδάτωση πρέπει να είναι προσεκτική, γιατί υπερβολικά υγρά μπορεί απλώς να αυξήσουν περαιτέρω τη διαφυγή στον τρίτο χώρο αντί να αποκαταστήσουν τον ενδαγγειακό όγκο

6. Αιμορραγική διάθεση

• Η ηπατική δυσλειτουργία μειώνει τη σύνθεση παραγόντων πήξης (π.χ. προθρομβίνη, παράγοντες II, VII, IX, X)
• Προκαλείται επίσης άμεση βλάβη στο ενδοθήλιο και ενεργοποίηση φλεγμονωδών/ανοσολογικών μηχανισμών
• Αποτέλεσμα: αιμορραγίες (πεπτικό σύστημα, ούλα, δέρμα), που χαρακτηρίζουν τη βαριά («τοξική») φάση

Πώς οδηγεί η αιμορραγία σε υποογκαιμία και καταπληξία;

1. Άμεση απώλεια όγκου αίματος

Οι αιμορραγίες (πεπτικό σύστημα, ούλα, δέρμα, μερικές φορές εσωτερικές) μειώνουν άμεσα τον κυκλοφορούντα όγκο αίματος (intravascular volume). Όσο μεγαλύτερη η απώλεια, τόσο μειώνεται η φλεβική επιστροφή προς την καρδιά.

2. Αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα (δεύτερος, εξίσου σημαντικός μηχανισμός)

Παράλληλα με την αιμορραγία, η φλεγμονώδης/ανοσολογική απάντηση (κυτταροκίνες όπως TNF-α, IL-6) αυξάνει τη διαπερατότητα των τριχοειδών αγγείων. Αποτέλεσμα:

Πλάσμα «διαρρέει» από τα αγγεία προς τους ιστούς (τριτος χώρος)

Αυτό μειώνει περαιτέρω τον ενδαγγειακό όγκο, χωρίς καν να χρειάζεται ορατή αιμορραγία

3. Ελάττωση καρδιακού προφορτίου → μειωμένη καρδιακή παροχή

Με λιγότερο όγκο αίματος να επιστρέφει στην καρδιά:

-Μειώνεται το προφόρτιο (preload)

-Μειώνεται ο όγκος παλμού (stroke volume)

-Μειώνεται η καρδιακή παροχή (cardiac output = καρδιακή συχνότητα × όγκος παλμού)

4. Αντισταθμιστικοί μηχανισμοί (πρώιμη φάση καταπληξίας)

Ο οργανισμός προσπαθεί να αντισταθμίσει με :

-Ταχυκαρδία (αύξηση καρδιακής συχνότητας για διατήρηση καρδιακής παροχής)

-Περιφερική αγγειοσύσπαση (διατήρηση αρτηριακής πίεσης, ανακατεύθυνση αίματος σε εγκέφαλο/καρδιά, μακριά από δέρμα/έντερο/νεφρούς)

5. Αποτυχία αντιστάθμισης → καταπληξία

Όταν η απώλεια όγκου ξεπερνά την ικανότητα αντιστάθμισης:

-Πέφτει η αρτηριακή πίεση

-Μειώνεται η αιμάτωση των ζωτικών οργάνων (νεφροί, ήπαρ, εγκέφαλος)

-Τα κύτταρα στρέφονται σε αναερόβιο μεταβολισμό → γαλακτική οξέωση

Αν δεν αναστραφεί, οδηγεί σε ισχαιμική βλάβη οργάνων (π.χ. οξεία σωληναριακή νέκρωση στους νεφρούς)

Γιατί είναι «φαύλος κύκλος»

Η καταπληξία μειώνει την αιμάτωση του ήδη προσβεβλημένου ήπατος → επιδεινώνει την ηπατική δυσλειτουργία → περαιτέρω μείωση παραγόντων πήξης → περισσότερη αιμορραγία. Γι' αυτό η κλινική εικόνα επιδεινώνεται ταχέως στην τοξική φάση.

7. Νεφρική προσβολή

• Οξεία σωληναριακή νέκρωση, εν μέρει από άμεση ιική βλάβη, εν μέρει από υποογκαιμία/καταπληξία
• Οδηγεί σε πρωτεϊνουρία, ολιγουρία, και σε σοβαρές περιπτώσεις νεφρική ανεπάρκεια

·        Κυρίως έμμεση/αιμοδυναμική βλάβη

Η κύρια αιτία είναι η οξεία σωληναριακή νέκρωση από υποάρδευση (καταπληξία, υποογκαιμία) — δηλαδή δευτεροπαθής μηχανισμός

Υπάρχουν όμως ευρήματα (σε αυτοψίες) ιικού αντιγόνου μέσα σε σωληναριακά κύτταρα, που υποδηλώνουν ότι μπορεί να συνυπάρχει και κάποιου βαθμού άμεση κυτταροπαθογόνος δράση — όχι όμως ως κύριος μηχανισμός

Άμεση ανοσοδιαμεσολαβούμενη βλάβη (π.χ. εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στα σπειράματα) είναι λιγότερο τεκμηριωμένη και δεν θεωρείται κυρίαρχος μηχανισμός

8. Καρδιά — συνδυασμός άμεσης και έμμεσης/ανοσολογικής βλάβης

Είναι από τα πιο σαφή παραδείγματα άμεσης ιικής προσβολής: έχει τεκμηριωθεί μυοκαρδίτιδα με ιικό αντιγόνο μέσα σε μυοκαρδιοκύτταρα σε θανατηφόρες περιπτώσεις

Παράλληλα υπάρχει και ανοσολογικά/κυτταροκινικά διαμεσολαβούμενη μυοκαρδιακή καταστολή (cytokine-mediated myocardial depression) — ένα φαινόμενο γνωστό και από τη σήψη γενικότερα (TNF-α, IL-6 μειώνουν τη συσταλτικότητα)

Κλινικά αυτό εκφράζεται συχνά με το σημείο Faget (βραδυκαρδία παρά τον πυρετό) — ασυνήθιστο εύρημα που θεωρείται χαρακτηριστικό της νόσου

9. Εγκέφαλος — κυρίως έμμεση, όχι αληθινή εγκεφαλίτιδα

Εδώ είναι το πιο ενδιαφέρον σημείο: σε αντίθεση με άλλους φλαβοϊούς (π.χ. ιός Δυτικού Νείλου, ιαπωνική εγκεφαλίτιδα), ο άγριος τύπος του ιού του κίτρινου πυρετού δεν θεωρείται ουσιαστικά νευροτροπικός στον άνθρωπο — δεν διαπερνά εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Η εγκεφαλοπάθεια που παρατηρείται στη βαριά νόσο οφείλεται κυρίως σε:

-Ηπατική εγκεφαλοπάθεια (αμμωνία, λόγω ηπατικής ανεπάρκειας)

-Ουραιμική εγκεφαλοπάθεια (λόγω νεφρικής ανεπάρκειας)

-Ηλεκτρολυτικές διαταραχές, υποξία

-Εγκεφαλικό οίδημα από την αυξημένη αγγειακή διαπερατότητα

-Μικροαιμορραγίες λόγω της διαταραχής της πήξης

Άρα πρόκειται ουσιαστικά για τοξική/μεταβολική εγκεφαλοπάθεια, όχι για ιική εγκεφαλίτιδα με άμεση προσβολή νευρώνων. (Σημείωση: υπάρχει ξεχωριστή, σπάνια οντότητα — η νευροτρόπος νόσος μετά από εμβολιασμό με τον ζωντανό εξασθενημένο ιό [YEL-AND] — αλλά αυτή αφορά το εμβολιακό στέλεχος, όχι τον άγριο ιό, και είναι διαφορετικός μηχανισμός.)

10. Ανοσολογική απάντηση και «τοξική φάση»
Μετά από βραχεία ύφεση (remission) στο 15-25% των ασθενών ακολουθεί η τοξική φάση:

• Επανεμφάνιση πυρετού
• Ίκτερος, αιμορραγίες, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή δυσλειτουργία
• Πιστεύεται ότι εμπλέκεται και ανοσοπαθολογικός μηχανισμός (κυτταροκίνες, ανοσοσύμπλοκα) πέραν της άμεσης κυτταροπαθογόνου δράσης του ιού

11. Στα παιδιά ειδικότερα
Η βασική παθοφυσιολογία είναι ίδια με των ενηλίκων, αλλά τα μικρά παιδιά (ιδίως <5 ετών χωρίς εμβολιασμό) έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρής νόσου και θνησιμότητας λόγω:

• Μειωμένης φυσιολογικής εφεδρείας ήπατος/νεφρών

            Μεγαλύτερης ευαισθησίας σε αφυδάτωση και καταπληξία

Κλινική Εικόνα

Λοιμώδης φάση — Ο ιός βρίσκεται σε ιαιμία και έχει ήδη αρχίσει να προσβάλλει το ήπαρ, αλλά η βλάβη είναι ακόμα υποκλινική. Ο ασθενής έχει μόνο μη ειδικά συμπτώματα (πυρετό, μυαλγίες) — τα ηπατικά ένζυμα μπορεί ήδη να ανεβαίνουν χωρίς ακόμη ίκτερο.

Βραχεία ύφεση — Εδώ είναι το πιο επικίνδυνο σημείο εννοιολογικά: ο ασθενής αισθάνεται καλύτερα, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι ο μηχανισμός σταματά. Ο ιός συνεχίζει να πολλαπλασιάζεται στο ήπαρ «στα κρυφά». Είναι μια κλινική ύφεση, όχι παθοφυσιολογική.

Τοξική φάση — Εδώ «εκτονώνεται» σχεδόν ολόκληρος ο καταρράκτης που φαίνεται στο προηγούμενο διαγράμμα: η ηπατική βλάβη γίνεται κλινικά εμφανής (ίκτερος), ενεργοποιείται πλήρως η διαταραχή πήξης, ξεκινούν οι αιμορραγίες, ο φλεγμονώδης βραχίονας εντείνεται, και μέσα σε μέρες μπορεί να φτάσουμε σε καταπληξία και πολυοργανική ανεπάρκεια.

Η νόσος έχει χαρακτηριστική διφασική πορεία:

Φάση Λοίμωξης (οξεία φάση, 3-4 ημέρες)

• Ξαφνικός πυρετός, ρίγος
• Κεφαλαλγία, μυαλγίες (χαρακτηριστικά έντονη οσφυαλγία), καταβολή
• Ναυτία, έμετος, ανορεξία
• Ένεση επιπεφυκότων (φλεβική συμφόρηση), ερύθημα προσώπου& του αυχένα, ερυθρότητα της γλώσσας στην κορυφή και τα πλάγια
• Σχετική βραδυκαρδία παρά τον πυρετό (σημείο Faget) — χαρακτηριστικό εύρημα
• Στα περισσότερα παιδιά (~85%) η νόσος υποχωρεί σε αυτό το στάδιο (ήπια/αυτοπεριοριζόμενη νόσος)

Βραχεία Ύφεση (Remission)

• Βραχεία περίοδος (ώρες έως 1-2 ημέρες) φαινομενικής βελτίωσης
• Πτώση πυρετού

Φάση Τοξικότητας (εμφανίζεται στο ~15-25% των ασθενών, 3-6 ημέρες μετά την ύφεση)

Αυτή είναι η σοβαρή, δυνητικά θανατηφόρα φάση:

• Επάνοδος πυρετού
• Ίκτερος (εξ ου και η ονομασία "yellow fever") λόγω ηπατικής βλάβης, έμετος, επιγαστρικό άλγος
• Αιμορραγική διάθεση:
• Αιματέμεση ("μαύρος έμετος" - black vomit, vomito negro,χαρακτηριστικό εύρημα)
• Επίσταξη, ουλορραγία
• Πετέχειες, εκχυμώσεις
• Αιματουρία

·        Ηπατική ανεπάρκεια (σοβαρή, με αυξημένες τρανσαμινάσες, AST(SGOT) > ALT (SGPT) ασυνήθιστα έντονη: πιο χαρακτηριστική του κίτρινου πυρετού)

• Νεφρική ανεπάρκεια (οξεία σωληναριακή νέκρωση), αλβουμινουρία
• Καρδιαγγειακή αστάθεια, καταπληξία
• ΚΝΣ : Διαταραχή συνείδησης, εγκεφαλοπάθεια (λόξυγγας, παραλήρημα, σπασμοί , κώμα)
• Θνησιμότητα σε αυτή τη φάση: 20-50% (7^η-10^η ημέρα)

Ιδιαιτερότητες στα Παιδιά

• Η κλινική εικόνα γενικά ομοιάζει με των ενηλίκων
• Νεαρότερα παιδιά μπορεί να παρουσιάσουν πιο άτυπη ή ηπιότερη αρχική συμπτωματολογία, δυσκολεύοντας την έγκαιρη αναγνώριση
• Ο κίνδυνος σοβαρής νόσου αυξάνεται με την ηλικία, αλλά σοβαρές μορφές μπορεί να εμφανιστούν σε κάθε ηλικία
• Σημαντική αιτία παιδικής θνησιμότητας σε μη εμβολιασμένους πληθυσμούς ενδημικών περιοχών

Διαφορική Διάγνωση

1. Δάγγειος Αιμορραγικός Πυρετός (Dengue Hemorrhagic Fever)

Ομοιότητες: Πυρετός, μυαλγίες, θρομβοπενία, αιμορραγική διάθεση, κοινός φορέας (Aedes)

Διαφορές:

• Πιο έντονο οπισθοφθαλμικό άλγος, εξάνθημα (μελανοκηλιδώδες)
• Διαρροή πλάσματος χαρακτηριστική (αιμοσυμπύκνωση, ασκίτης, πλευριτική συλλογή) — δεν είναι τυπικό εύρημα κίτρινου πυρετού
• Ήπια αύξηση τρανσαμινασών, αλλά σπανιότερα τόσο έντονος ίκτερος όσο στον κίτρινο πυρετό
• Λιγότερο συχνά τόσο σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
• Ορολογικός/PCR έλεγχος για διάκριση (διασταυρούμενη αντιδραστικότητα IgM με φλαβοϊούς - χρειάζεται PRNT)

2. Πυρετός Ébola / Marburg (Filoviridae)

Ομοιότητες: Πυρετός, αιμορραγική διάθεση, ηπατική συμμετοχή, υψηλή θνησιμότητα

Διαφορές:

• Άμεση διαπροσωπική μετάδοση (σωματικά υγρά) — όχι μέσω κουνουπιού, μεγάλη σημασία για μέτρα απομόνωσης
• Εντονότερη γαστρεντερική συμμετοχή (άφθονη διάρροια, έμετος)
• Εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες σε προχωρημένο στάδιο
• Λιγότερο χαρακτηριστική η διφασική πορεία του κίτρινου πυρετού
• Επιδημιολογικό ιστορικό (ταξίδι/επαφή σε ενδημική περιοχή Αφρικής, νοσοκομειακή έκθεση) καθοριστικό

3. Πυρετός Lassa (Arenaviridae)

Ομοιότητες: Πυρετός, ηπατική συμμετοχή, αιμορραγική διάθεση σε βαριές μορφές

Διαφορές:

• Μετάδοση από τρωκτικά (ούρα/περιττώματα), ενδημικός στη Δυτική Αφρική
• Πιο σταδιακή έναρξη (σε αντίθεση με την απότομη έναρξη κίτρινου πυρετού)
• Χαρακτηριστική φαρυγγίτιδα με εξιδρώματα
• Ίκτερος λιγότερο έντονος/συχνός σε σχέση με κίτρινο πυρετό
• Κώφωση ως χαρακτηριστική επιπλοκή (ιδιαίτερο εύρημα)

4. Αιμορραγικός Πυρετός Κριμαίας-Κονγκό (CCHF)

Ομοιότητες: Πυρετός, θρομβοπενία, αιμορραγική διάθεση, ηπατική συμμετοχή

Διαφορές:

• Μετάδοση από κρότωνες ή επαφή με αίμα μολυσμένων ζώων/ασθενών
• Γεωγραφική κατανομή: Αφρική, Βαλκάνια, Μέση Ανατολή, Ασία (διαφορετική από κίτρινο πυρετό)
• Ταχύτερη εξέλιξη σε σοβαρή αιμορραγική φάση
• Εντονότερες εκχυμώσεις/αιμορραγίες σε σημεία ένεσης

5. Λεπτοσπείρωση (Leptospira spp.) - Νόσος του Weil

Ομοιότητες: Πυρετός, ίκτερος, νεφρική ανεπάρκεια, μυαλγίες (ιδιαίτερα γαστροκνημίων)

Διαφορές:

• Βακτηριακή αιτιολογία — ανταποκρίνεται σε αντιβιοτικά (πενικιλλίνη, δοξυκυκλίνη)
• Επιδημιολογικό ιστορικό: Έκθεση σε μολυσμένο νερό/ούρα τρωκτικών
• Ένεση επιπεφυκότων χωρίς εξίδρωμα χαρακτηριστική
• Λιγότερο κλασική η διφασική πορεία με ύφεση

6. Ελονοσία (Malaria) - Σοβαρή Μορφή

Ομοιότητες: Πυρετός, ίκτερος, θρομβοπενία, πολυοργανική δυσλειτουργία

Διαφορές:

• Παρασιτολογική διάγνωση (επίχρισμα αίματος, ταχεία δοκιμασία αντιγόνου)
• Κυκλικός/διαλείπων πυρετός σε ορισμένα στελέχη
• Αιμολυτική αναιμία πιο έντονη
• Σπληνομεγαλία πιο συχνή/έντονη

7. Ιογενής Ηπατίτιδα (ιδίως Α, Ε)

Ομοιότητες: Ίκτερος, αυξημένες τρανσαμινάσες

Διαφορές:

• Απουσία σοβαρής αιμορραγικής διάθεσης στην πλειονότητα των περιπτώσεων
• Λιγότερο οξεία/βίαιη κλινική πορεία
• Ορολογικοί δείκτες ηπατίτιδας διαγνωστικοί

Πρακτικά Σημεία Διαφοροδιάγνωσης

Επιδημιολογικό Ιστορικό - Κλειδί για Διάκριση

Στοιχείο	Κατεύθυνση
Ταξίδι σε υποσαχάρια Αφρική/Ν. Αμερική, μη εμβολιασμός	Κίτρινος πυρετός
Αστική περιοχή με Aedes, ασιατικές χώρες	Δάγκειος πυρετός
Επαφή με ασθενή/σωματικά υγρά, Κ. Αφρική	Ébola/Marburg
Επαφή με τρωκτικά, Δ. Αφρική	Lassa
Νυγμός κρότωνα, Βαλκάνια/Μ. Ανατολή	CCHF
Έκθεση σε μολυσμένα ύδατα	Λεπτοσπείρωση
Ενδημική περιοχή ελονοσίας	Ελονοσία

 

Εργαστηριακά Διαφοροδιαγνωστικά Σημεία

• AST(SGOT) > ALT (SGPT) ασυνήθιστα έντονη: πιο χαρακτηριστικό κίτρινου πυρετού
• Διαρροή πλάσματος: κατευθύνει σε δάγγειο πυρετό
• Θετικό επίχρισμα αίματος: αποκλείει/επιβεβαιώνει ελονοσία
• Νεφρική προσβολή με μυαλγίες γαστροκνημίων: κατευθύνει σε λεπτοσπείρωση

Κρίσιμη Αρχή

Σε ύποπτο κρούσμα αιμορραγικού πυρετού, πρέπει πάντα να αποκλείεται πρώτα η ελονοσία (ταχεία, θεραπεύσιμη αιτία) πριν προχωρήσουμε σε εξειδικευμένο ιολογικό έλεγχο, ο οποίος συχνά απαιτεί ειδικά εργαστήρια αναφοράς (BSL-4 για Ébola/Marburg/Lassa/CCHF).

Εργαστηριακά Ευρήματα

• Λευκοπενία στην πρώιμη φάση
• Θρομβοπενία
• Αυξημένες τρανσαμινάσες (AST συνήθως > ALT, ασυνήθιστο εύρημα σε σχέση με άλλες ηπατίτιδες)
• Παράταση χρόνου πήξης, προθρομβίνης, χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης
• Αυξημένη χολερυθρίνη
• Πρωτεϊνουρία (χαρακτηριστικό εύρημα)
• Αυξημένη ουρία/κρεατινίνη σε νεφρική συμμετοχή
• Υπογλυκαιμία
• ΗΚΓ : βραδυκαρδία, διαταραχές του ST-T διαστήματος

 

Επιπλοκές

-Ίκτερος

-Κόπωση

-Εσωτερική αιμορραγία

-ΧΝΑ

-Έμφραγμα μυοκαρδίου

-Σπασμοί

Υποψία Κίτρινου Πυρετού τίθεται όταν υπάρχει:

-πυρετός

-κεφαλαλγία

-έμετοι

-μυαλγίες

-ίκτερος

Διάγνωση

• Ορολογικός έλεγχος: IgM αντισώματα (ELISA), με προσοχή σε διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με άλλους φλαβοϊούς (PRNT), IgG
• RT-PCR: Ανίχνευση ιικού RNA στο αίμα, χρήσιμη στην πρώιμη φάση (πρώτες ημέρες, πριν την ανάπτυξη αντισωμάτων)
• Κ/α : 1-4 εβδομάδες
• Ιστολογική εξέταση ήπατος (μεταθανάτια συνήθως, λόγω κινδύνου αιμορραγίας από βιοψία εν ζωή): Μεσολόβια νέκρωση, σωμάτια Councilman

Θεραπεία

• Δεν υπάρχει ειδική αντιική θεραπεία — υποστηρικτική αγωγή
• Διαχείριση σε νοσοκομειακό/ΜΕΘ περιβάλλον στη σοβαρή φάση:
• Ενυδάτωση, διόρθωση ηλεκτρολυτών
• Διαχείριση αιμορραγικής διάθεσης (μετάγγιση αν χρειαστεί)
• Υποστήριξη νεφρικής λειτουργίας (ενδεχομένως αιμοκάθαρση)
• Αποφυγή ΜΣΑΦ/ασπιρίνης (αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας)
• Παρακολούθηση ηπατικής λειτουργίας

 

Πρόληψη - Εμβολιασμός (Το Σημαντικότερο Μέτρο)

Εμβόλιο Κίτρινου Πυρετού

• Ζων εξασθενημένο εμβόλιο (στέλεχος 17D), εξαιρετικά αποτελεσματικό (>90% προστασία με μία δόση)
• Χορήγηση από την ηλικία των 9 μηνών σε ενδημικές περιοχές (ή νωρίτερα σε ειδικές συνθήκες επιδημίας, με προσοχή)
• Μία δόση παρέχει εφ' όρου ζωής ανοσία σύμφωνα με τις τρέχουσες συστάσεις ΠΟΥ
• Απαιτείται σε πολλές χώρες ως προϋπόθεση εισόδου (Διεθνές Πιστοποιητικό Εμβολιασμού)

Αντενδείξεις/Προσοχή στα Παιδιά

• Βρέφη <6 μηνών: Αντένδειξη (αυξημένος κίνδυνος εγκεφαλίτιδας μετά τον εμβολιασμό - YEL-AND)
• Βρέφη 6-8 μηνών: Χορήγηση μόνο σε εξαιρετικές περιστάσεις (υψηλός κίνδυνος έκθεσης κατά τη διάρκεια επιδημίας) λόγω αυξημένου κινδύνου νευρολογικών επιπλοκών
• Ανοσοκαταστολή
• Σοβαρή αλλεργία σε συστατικά αυγού (καλλιέργεια σε αυγά)
• Έγκυες
• Θηλασμός

Λοιπά Μέτρα Πρόληψης

• Έλεγχος κουνουπιών (απολυμαντικά, κουνουπιέρες, προστατευτικός ρουχισμός)
• Αποφυγή ταξιδιού σε ενδημικές περιοχές χωρίς εμβολιασμό

 

 

ΦΑΙOΧΡΩΜΟΚΥΤΤΩΜΑ

ΟΡΙΣΜΟΣ

Νεύρο-ενδοκρινής όγκος χρωμαφφινικών κυττάρων επινεφριδιακού μυελού

Παραγάγγλιωμα: Ίδιος όγκος εξωεπινεφριδιακά (συμπαθητικά/παρασυμπαθητικά γάγγλια)

ΑΝΑΤΟΜΙΑ

Ι. ΝΕΥΡΙΚΗ ΑΚΡΟΛΟΦΙΑ

Η νευρική ακρολοφία (neural crest) είναι μια προσωρινή, πολυδύναμη ομάδα κυττάρων που σχηματίζεται κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη των σπονδυλωτών, μεταναστεύοντας εκτενώς για να δημιουργήσει ποικίλους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων, των μελανοκυττάρων, των χόνδρων και των οστών του προσώπου. Συχνά αποκαλείται "τέταρτο βλαστικό στρώμα" λόγω της τεράστιας διαφοροποιητικής της ικανότητας

Βασικά Χαρακτηριστικά της Νευρικής Ακρολοφίας:

Προέλευση: Σχηματίζεται μεταξύ του επιδερμικού εκτοδέρματος και της νευρικής πλάκας

Μετανάστευση & Διαφοροποίηση: Τα κύτταρα αυτά αποσπώνται από τον νευρικό σωλήνα και μεταναστεύουν σε όλο το έμβρυο, διαφοροποιούμενα σε:

-νευρικά κύτταρα 

-μελανινοκύτταρα

-χόνδρους

-οστά, και

-κύτταρα του καρδιακού ιστού.

Πολυδυναμία: Τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας είναι πολυδύναμα (pluripotent) πρόδρομα κύτταρα, δηλαδή ένα μόνο κύτταρο μπορεί να δημιουργήσει πολλούς διαφορετικούς τύπους ιστών.

Σημασία: Είναι κρίσιμη για την ανάπτυξη της κρανιοπροσωπικής περιοχής (πρόσωπο), του περιφερικού νευρικού συστήματος και της καρδιάς.    

 ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑ

Τα ανθρώπινα επινεφρίδια αποτελούνται από δύο διακριτούς ιστούς, τον εξωτερικό : φλοιό και τον εσωτερικό : μυελό κάτω από μια κοινή κάψα.

Ο φλοιός των επινεφριδίων που παράγει στεροειδείς ορμόνες (αλατοκορτικοειδή, γλυκοκορτικοειδή και ανδρογόνα) προέρχεται από το κοιλωματικό μεσόδερμα της ουρογεννητικής ακρολοφίας, ενώ ο μυελός των επινεφριδίων προέρχεται από τη νευρική ακρολοφία και εκκρίνει τις κατεχολαμίνες επινεφρίνη και λιγότερο έντονα νορεπινεφρίνη. Κατά τη νευροποίηση, οι νευρικές πτυχές εμφανίζονται στα όρια μεταξύ μη νευρικού και νευρικού εξωδέρματος και στη συνέχεια συγχωνεύονται στη μέση γραμμή για να σχηματίσουν τον νευρικό σωλήνα. Τα προ-μεταναστευτικά κύτταρα νευρικής ακρολοφίας που εντοπίζονται στη νευρική πτυχή χαρακτηρίζονται από τον επιθηλιακό τους φαινότυπο που σχετίζεται με ισχυρές συνδέσεις κυττάρου-κυττάρου.

  Για να ξεκινήσει η μετανάστευση, τα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας πρέπει να υποβληθούν σε μια επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT) για να αποκτήσουν έναν κινητό φαινότυπο και να χάσουν τη σύνδεση κυττάρου-κυττάρου τους.

Κατά τη μετανάστευση, τα κύτταρα νευρικής ακρολοφίας πολλαπλασιάζονται εκτενώς για να παράγουν αρκετά πρόδρομα κύτταρα για να αποικίσουν τους στόχους τους. Τα κύτταρα της νευρικής ακρολοφίας που μεταναστεύουν κοιλιακά αποικίζουν τα παρασπονδυλικά συμπαθητικά γάγγλια στον κορμό και τα χρωμαφινικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων και των παραγαγγλίων. Αφού φτάσουν στους στόχους τους, τα κύτταρα που προέρχονται από τη νευρική ακρολοφία διαφοροποιούνται στους κατάλληλους κυτταρικούς υποτύπους. Η μετανάστευση και η διαφοροποίηση των διακριτών παραγώγων κυττάρων της νευρικής κορυφής ενορχηστρώνεται από την έκφραση ειδικών για τη γενεαλογία δεικτών που επηρεάζονται από σήματα του μικροπεριβάλλοντος, όπως η υποξία.

ΟΔΟΙ ΜΕΤΑΝΑΣΤΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ της ΝΕΥΡΙΚΗΣ ΑΚΡΟΛΟΦΙΑΣ

Στο σύνολο του εμβρύου, οι κύριες οδοί μετανάστευσης των κυττάρων της νευρικής ακρολοφίας είναι τρεις, ανάλογα με την περιοχή και τον προορισμό τους:

1. Κοιλιακή Οδός (Ventral pathway) – Κορμός (πρώιμη)

Είναι η πρώτη χρονικά οδός στον κορμό. Τα κύτταρα περνούν μέσα από το πρόσθιο τμήμα των σωμιτών.

Σχηματίζουν: Αισθητικά γάγγλια (ραχιαίες ρίζες), συμπαθητικά και παρασυμπαθητικά γάγγλια, κύτταρα Schwann και τον μυελό των επινεφριδίων.

2. Πλευροραχιαία Οδός (Dorsolateral pathway) – Κορμός & Κεφάλι (όψιμη)

Είναι η μεταγενέστερη οδός. Τα κύτταρα κινούνται ανάμεσα στο υπερκείμενο εκτόδερμα και το μεσόδερμα.

Σχηματίζουν: Αποκλειστικά μελανοκύτταρα (χρωστικά κύτταρα του δέρματος).

3. Κεφαλική Οδός (Cranial/Cephalic pathway) – Κεφάλι

Αυτή η οδός είναι μοναδική στην περιοχή του προσώπου και του λαιμού. Τα κύτταρα μεταναστεύουν σε "ρεύματα" προς τα φαρυγγικά (βραγχιακά) τόξα και τα μετωπορρινικά εξογκώματα.

Σχηματίζουν: Τα οστά και τους χόνδρους του προσώπου, την οδοντίνη των δοντιών, το συνδετικό ιστό των αδένων (θυρεοειδής, θύμος) και τα κρανιακά γάγγλια.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ

Η μυελώδης μοίρα των επινεφριδίων εκκρίνει κυρίως κατεχολαμίνες, οι οποίες βοηθούν το σώμα να ανταποκριθεί σε καταστάσεις έντονου στρες (η λεγόμενη απόκριση "μάχης ή φυγής").

Οι κύριες ορμόνες που παράγονται είναι:

Επινεφρίνη (Αδρεναλίνη): Αποτελεί περίπου το 80% της συνολικής έκκρισης. Αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό, τη δύναμη σύσπασης της καρδιάς και διευκολύνει τη ροή του αίματος στους μυς και τον εγκέφαλο.

Νορεπινεφρίνη (Νοραδρεναλίνη): Εκκρίνεται σε μικρότερες ποσότητες και λειτουργεί κυρίως προκαλώντας αγγειοσυστολή, η οποία βοηθά στη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης.

Ντοπαμίνη: Παράγεται επίσης σε μικρές ποσότητες από τα χρωμαφινικά κύτταρα του μυελού των επινεφριδίων.

Αυτές οι ορμόνες συντίθενται από το αμινοξύ τυροσίνη και απελευθερώνονται απευθείας στην κυκλοφορία του αίματος μετά από ερέθισμα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος

ΓΕΝΙΚΑ

Τα φαιοχρωμοκυτώματα είναι όγκοι που εκκρίνουν κατεχολαμίνες που προέρχονται από κύτταρα χρωμαφίνης. Η πιο κοινή θέση προέλευσης (περίπου 90%) είναι ο μυελός των επινεφριδίων. Ωστόσο, οι όγκοι μπορεί να αναπτυχθούν οπουδήποτε κατά μήκος της κοιλιακής συμπαθητικής αλυσίδας και είναι πιθανό να εντοπίζονται κοντά στην αορτή στο επίπεδο της κάτω μεσεντέριας αρτηρίας ή στη διακλάδωσή της. Εμφανίζονται επίσης στην περιεπινεφριδική περιοχή, στα τοιχώματα της ουροδόχου κύστης ή του ουρητήρα, στη θωρακική κοιλότητα και στην περιοχή του τραχήλου της μήτρας.

Το 10% εμφανίζεται σε παιδιά, στα οποία εμφανίζονται πιο συχνά μεταξύ 6 και 14 ετών.

Οι όγκοι ποικίλλουν από 1 έως 10 cm σε διάμετρο. Βρίσκονται πιο συχνά στη δεξιά πλευρά παρά στην αριστερή. Σε περισσότερο από το 20% των προσβεβλημένων παιδιών, οι όγκοι των επινεφριδίων είναι αμφοτερόπλευροι. Στο 30–40% των παιδιών, οι όγκοι  βρίσκονται τόσο σε επινεφρίδια όσο και σε εξωεπινεφρίδια ή μόνο σε εξωεπινεφριδιακή περιοχή  

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Σποραδικό (~60%): - Σωματικές μεταλλάξεις : (μόνο στον όγκο — όχι στο αίμα)

                                                                    • NF1 (~20-25% σωματικά)

                                                                    • VHL (~10%)

                                                                    • RET (~5%)

                                                                    • HRAS (~6-10%)

                                           - Άγνωστες αιτίες : Πιθανώς:

                                                                     • Επιγενετικές αλλαγές

                                                                     • Περιβαλλοντικοί παράγοντες

                                                                     • Μεταλλάξεις σε μη γνωστά γονίδια

Κληρονομικό (~40%):

- Μονοπάτι Ψευδο-υποξίας:  SDHx, VHL, FH, HIF2A

SDHx, VHL, FH, HIF2A, IDH → ↑ HIF-1α/2^α → ↑ VEGF, EPO, αγγειογένεση → Κυρίως παραγωγή NE → Εξωεπινεφριδιακά κυρίως

- Μονοπάτι Κινάσης/mTOR : RET (MEN2), NF1, TMEM127, MAX

RET, NF1, TMEM127, MAX → ↑ RAS/MAPK ή ↑ PI3K/AKT/Mtor → ↑ Κυτταρική ανάπτυξη → παραγωγή Epi + NE  → Επινεφριδιακά κυρίως

- Μονοπάτι Wnt: CSDE1, MAML3  (σπανιότερα)

CSDE1, MAML3 → ↑ Wnt/β-catenin → ↑ Μεταγραφή αναπτυξιακών γονιδίων → Επιθετική νόσος

Κοινός τελικός μηχανισμός: ↑ Κυτταρικός πολλαπλασιασμός + ↓ Απόπτωση

→ Νεόπλασμα χρωμαφινικών κυττάρων → ↑ Κατεχολαμίνες → Κλινικός φαινότυπος

Τα φαιοχρωμοκυτώματα μπορεί να σχετίζονται με γενετικά σύνδρομα όπως η νόσος von Hippel-Lindau, ως συστατικό των συνδρόμων πολλαπλής ενδοκρινικής νεοπλασίας (MEN) MEN2A και MEN2B, και σπανιότερα σε συνδυασμό με νευροϊνωμάτωση (τύπου 1) ή οζώδη σκλήρυνση.     

Στις κληρονομικές αιτίες περιλαμβάνονται συνήθως : 

- Σύνδρομο von Hippel-Landau

- Μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου RET (Rearranged during Transfection-Αναδιάταξη κατά τη διαμόλυνση)

- Μεταλλάξεις του πρωτοογκογονιδίου RET

- Νευροϊνωμάτωση τύπου 1

- SDHx — Μεταλλάξεις της Σουξινικής Αφυδρογονάσης

- Μεταλλάξεις του ΤΜΕΜ127

- MYC-ASSOCIATED FACTOR X, MAX

- Fumarate Hydratase Tumor Predisposition Syndrome   

-  Μεταλλάξεις EPAS1/ HIF-2α 

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Τα φαιοχρωμοκυτώματα που ανιχνεύονται με την παρακολούθηση ασθενών που είναι γνωστοί φορείς μεταλλάξεων στα ογκοκατασταλτικά γονίδια μπορεί να είναι ασυμπτωματικά. Διαφορετικά, οι ασθενείς ανιχνεύονται λόγω υπέρτασης, η οποία προκύπτει από την υπερβολική έκκριση μετανεφρινών, επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης. Όλοι οι ασθενείς έχουν υπέρταση κάποια στιγμή. Η παροξυσμική υπέρταση θα πρέπει να προτείνει ιδιαίτερα το φαιοχρωμοκύτωμα ως διαγνωστική δυνατότητα, αλλά σε αντίθεση με τους ενήλικες, η υπέρταση στα παιδιά είναι πιο συχνά παρατεταμένη παρά παροξυσμική. Όταν υπάρχουν παροξυσμοί υπέρτασης, οι κρίσεις είναι συνήθως σπάνιες στην αρχή, αλλά γίνονται πιο συχνές και τελικά δίνουν τη θέση τους σε μια συνεχή υπερτασική κατάσταση. Μεταξύ των κρίσεων υπέρτασης, ο ασθενής μπορεί να είναι απαλλαγμένος από συμπτώματα.

Κατά τη διάρκεια των κρίσεων, ο ασθενής παραπονιέται για

-πονοκέφαλο (σφύζον, αιφνίδιος)

-αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία

-κοιλιακό άλγος και

-ζάλη.

Εμφανίζεται επίσης

-ωχρότητα

-έμετος και

-εφίδρωση (διάχυτη, έντονη)

Μπορεί να εμφανιστούν σπασμοί και άλλες εκδηλώσεις υπερτασικής εγκεφαλοπάθειας. Σε σοβαρές περιπτώσεις, οι προκαρδιοι πόνοι αντανακλούν στους βραχίονες. Πνευμονικό οίδημα, με καρδιακή και ηπατική διεύρυνση μπορεί να αναπτυχθεί.

Τα συμπτώματα μπορεί να επιδεινωθούν με την άσκηση ή με τη χρήση μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων που περιέχουν διεγερτικά όπως η ψευδοεφεδρίνη. Οι ασθενείς έχουν καλή όρεξη αλλά λόγω της  υπερμεταβολικής κατάστασης μπορεί να μην παίρνουν βάρος και μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρή καχεξία.

Η πολυουρία και η πολυδιψία μπορεί να είναι αρκετά σοβαρές ώστε να υποδηλώνουν άποιο διαβήτη.

Η αποτυχία της κατά μήκος αύξησης μπορεί να είναι εντυπωσιακή.

Η αρτηριακή πίεση μπορεί να κυμαίνεται από 180 έως 260 mm Hg συστολική και από 120 έως 210 mm Hg διαστολική και η καρδιά μπορεί να είναι διευρυμένη.

Η οφθαλμοσκοπική εξέταση μπορεί να αποκαλύψει

-οίδημα θηλών

-αιμορραγίες

-εξίδρωμα και

-αρτηριακή σύσπαση.

Εκτεταμένη κλινική εικόνα

 -Καρδιαγγειακό : Υπέρταση (παροξυσμική ή συνεχής), ορθοστατική υπόταση, αρρυθμίες, φαιοχρωμοκυτταρική καρδιομυοπάθεια (διατατική ή υπερτροφική), STEMI-like εικόνα

-ΚΝΣ :  Κεφαλαλγία, άγχος, πανικός, τρόμος

-Μεταβολικό : Υπεργλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης (αντίσταση ινσουλίνης + ↓έκκριση)

-ΓΕΣ : Ναυτία, έμετοι, κοιλιακό άλγος, δυσκοιλιότητα (ειλεός)

-Δέρμα :  Ωχρότητα (α-αγγειοσύσπαση), ερύθημα (αναρροφητική αντίδραση), υπεριδρωσία

-Ενδοκρινικό :  Υπεργλυκαιμία, ↑ΒΜΡ, ↑Ca²⁺ (σπάνια — έκτοπη PTHrP)

Παροξυσμός έναντι Συνεχούς Έκκρισης

ΤΥΠΟΣ	ΠΑΡΟΞΥΣΜΙΚΟΣ	ΣΥΝΕΧΗΣ
ΟΡΜΟΝΗ	Κυρίως αδρεναλίνη	Κυρίως νοραδρεναλίνη
Εντόπιση	Επινεφρίδια	Συχνά εξωεπινεφριδιακός
Υπέρταση	Παροξυσμική	Σταθερή
Ορθοστατική υπόταση	Συνήθης	Λιγότερο συχνή

Ερεθίσματα που προκαλούν παροξυσμό

- Άσκηση, stress, χειρισμός όγκου (χειρουργείο, FNA — **αντένδειξη**)

- Φάρμακα: μετοκλοπραμίδη, δροπεριδόλη, γλυκαγόνη, **TCA**, **οπιοειδή** (μορφίνη), **β-blockers χωρίς α-αδρενεργική κάλυψη**

- Αναισθητικοί παράγοντες (ιντουβάσιο, κετσταμίνη, succhinylcholine)

- Τυραμίνη (τυριά, κρασί) σε PHEO με MAO ανεπάρκεια

- Μέσα σκιαγράφισης (σπάνια, αμφιλεγόμενο)

Αλγόριθμος βιοχημικής διάγνωσης

Κλινική υποψία / Incidentaloma / Γενετικό σύνδρομο

                                         ↓

Πλάσμα: ελεύθερες μετανεφρίνες + νορμετανεφρίνες (εναλλακτικά: 24h ούρα κλασματοποιημένες μετανεφρίνες)

                                         ↓

    ┌──────────────────────────────────┐

    │                                                                                                │

  Φυσιολογικά                                                                       Ανώτερα όρια

    │                                                                                                │

  Αποκλείεται                             ┌─ ─────────────────────── ──┐

  (με επιφύλαξη)                         │                                                                                   │

                                            Οριακά ↑ (1–3x)                                             Σαφώς ↑ (>3–4x)

                                                     ↓                                                                                     ↓

                                       Επανάληψη με                                                     Απεικόνιση άμεσα

                                        σωστές συνθήκες                                               (CT/MRI κοιλίας)

                                        ± clonidine test

Clonidine suppression test

- Αρχή : Κλονιδίνη (α2-αγωνιστής) καταστέλλει τη νευρωνική έκκριση ΝΑ — δεν καταστέλλει αυτόνομη έκκριση του όγκου

- Πρωτόκολλο : 0,3 mg p.o. → μέτρηση πλάσματος ΝΑ/νορμετανεφρίνης στα 180 λεπτά

- Ερμηνεία : ↓ <40% = PHEO πιθανό

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ  ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Τα ούρα μπορεί να περιέχουν πρωτεΐνη, λίγους κυλίνδρους και περιστασιακά γλυκόζη.

Η μαζική αιματουρία υποδηλώνει ότι ο όγκος βρίσκεται στο τοίχωμα της ουροδόχου κύστης.

Περιστασιακά παρατηρείται πολυκυτταραιμία (VHL μετάλλαξη).

Η διάγνωση τίθεται με την επίδειξη αυξημένων επιπέδων ολικών μετανεφρινών στο αίμα και στα ούρα 24 ωρών.

Τα φαιοχρωμοκυτώματα παράγουν νορεπινεφρίνη και επινεφρίνη. Κανονικά, η νορεπινεφρίνη στο πλάσμα προέρχεται τόσο από τα επινεφρίδια όσο και από τις αδρενεργικές νευρικές απολήξεις, ενώ η επινεφρίνη προέρχεται κυρίως από τα επινεφρίδια.

ΟΥΡΑ-Σε αντίθεση με τους ενήλικες με φαιοχρωμοκύτωμα στους οποίους τόσο η νορεπινεφρίνη όσο και η επινεφρίνη είναι αυξημένη, τα παιδιά με φαιοχρωμοκύτωμα εκκρίνουν κυρίως νορεπινεφρίνη στα ούρα. Η ολική απέκκριση μετανεφρίνης στα ούρα συνήθως υπερβαίνει τα 300 μg/24 ώρες. Η απέκκριση των μετανεφρινών στα ούρα (ιδιαίτερα της νορμετανεφρίνης) είναι επίσης αυξημένη. Η καθημερινή απέκκριση στα ούρα αυτών των ενώσεων από μη προσβεβλημένα παιδιά αυξάνεται με την ηλικία.

Αν και η απέκκριση στα ούρα του βανιλυλομανδελικού οξέος (3-μεθοξυ-4- ΟΗ-μανδελικό οξύ), ο κύριος μεταβολίτης της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης, είναι αυξημένος, τα τρόφιμα και τα φρούτα που περιέχουν βανίλια μπορεί να παράγουν ψευδώς αυξημένα επίπεδα αυτής της ένωσης, τα οποία επομένως δεν μετρώνται πλέον τακτικά.

ΠΛΑΣΜΑ-Αυξημένα επίπεδα ελεύθερων κατεχολαμινών και μετανεφρινών μπορούν επίσης να ανιχνευθούν στο πλάσμα. Στα παιδιά, η καλύτερη ευαισθησία και εξειδίκευση επιτυγχάνονται με τη μέτρηση της νορμετανεφρίνης του πλάσματος χρησιμοποιώντας παιδιατρικά εύρη αναφοράς ειδικά για το φύλο, με τη νορεπινεφρίνη του πλάσματος να είναι η επόμενη καλύτερη. Η μετανεφρίνη και η επινεφρίνη του πλάσματος δεν είναι αξιόπιστα αυξημένες στα παιδιά. Επιπλέον, θα πρέπει να δίνεται η οδηγία στον ασθενή να απέχει από ποτά που περιέχουν καφεΐνη και να αποφεύγει την ακεταμινοφαίνη, η οποία μπορεί να επηρεάσει τις αναλύσεις της νορμετανεφρίνης πλάσματος. Εάν είναι δυνατόν, το δείγμα αίματος θα πρέπει να λαμβάνεται από μόνιμο ενδοφλέβιο καθετήρα, προς αποφυγή του  οξέος στρες που σχετίζεται με τη φλεβοκέντηση.

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ-Οι περισσότεροι όγκοι στην περιοχή των επινεφριδίων εντοπίζονται εύκολα με CT ή MRI, αλλά οι εξωεπινεφριδικοί όγκοι μπορεί να είναι δύσκολο να ανιχνευθούν.

 Η    ¹²³ Ι-ιμεταϊωδοβενζυλγουανιδίνη (MIBG) προσλαμβάνεται από τον χρωμαφινικό ιστό  οπουδήποτε στο σώμα και είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό μικρών όγκων. Το PET-CT ή το PET-MRI με MIBG, DOPA ([18F]FDOPA PET), ηλεκτρικό ή FDG είναι εξαιρετικά ευαίσθητο και μια πιο ευνοϊκή προσέγγιση απεικόνισης  για δύσκολους εντοπισμούς όγκους.

Ο φλεβικός καθετηριασμός με δειγματοληψία αίματος σε διαφορετικά επίπεδα για τον προσδιορισμό των κατεχολαμινών είναι πλέον μόνο σπάνια απαραίτητος για τον εντοπισμό του όγκου.

Παράγοντες που επηρεάζουν τα αποτελέσματα

 Ψευδώς θετικά (φάρμακα/καταστάσεις):

- TCA, λεβοντόπα, συμπαθομιμητικά (ψευδοεφεδρίνη)

- Παρακεταμόλη (ψευδώς ↑ μετανεφρίνες πλάσματος)

- Σοβαρή νόσος, υποκαλιαιμία, υπογλυκαιμία

- Καφές, τσάι (ελάχιστη επίδραση στις μετανεφρίνες)

- Αγχώδης κατάσταση κατά τη δειγματοληψία (ανορθωτική θέση)

**Σωστές συνθήκες συλλογής πλάσματος**: ξαπλωτή θέση 20–30 λεπτά, ήρεμη κατάσταση, αποφυγή καφεΐνης

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Πρέπει να ληφθούν υπόψη διάφορες αιτίες υπέρτασης στα παιδιά, όπως :

-νεφρική ή νεφραγγειακή νόσος νόσος

-στένωση του ισθμού της αορτής

-υπερθυρεοειδισμός

-Σύνδρομο Cushing  

-ελλείψεις 11β-υδροξυλάσης, 17α-υδροξυλάσης ή 11β υδροξυστεροειδούς αφυδρογονάσης (τύπου 2 ισοένζυμο)

-πρωτοπαθής αλδοστερονισμός

-όγκοι του φλοιού των επινεφριδίων

-ιδιοπαθής υπέρταση (σπάνια).

Ένας νεφρός που δεν λειτουργεί μπορεί να προκύψει από συμπίεση ενός ουρητήρα ή μιας νεφρικής αρτηρίας από ένα φαιοχρωμοκύτωμα.

Η παροξυσμική υπέρταση μπορεί να σχετίζεται με πορφυρία ή οικογενή δυσαυτονομία.

Οι εγκεφαλικές διαταραχές, ο άποιος διαβήτης, ο σακχαρώδης διαβήτης και ο υπερθυρεοειδισμός πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση.

Η υπέρταση σε ασθενείς με νευροϊνωμάτωση (όγκοι προερχόμενοι από το κύτταρο του νευρικού περιβλήματος- μαζί νευρινώματα και νευρειλημμώματα) μπορεί να προκληθεί από προσβολή των νεφρικών αγγείων ή από ταυτόχρονο φαιοχρωμοκύτωμα.

Το νευροβλάστωμα, το γαγγλιονευροβλάστωμα και το γαγγλιονεύρωμα  (γαγγλιο- προερχόμενοι όγκοι) συχνά παράγουν κατεχολαμίνες, αλλά τα επίπεδα των περισσότερων κατεχολαμινών στα ούρα είναι υψηλότερα σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύτωμα (παραγαγγλιο-προερχόμενοι όγκοι μαζί με το παραγαγγλίωμα), αν και τα επίπεδα ντοπαμίνης και ομοβανιλλικού οξέος είναι συνήθως υψηλότερα στο νευροβλάστωμα.

Οι εκκριτικοί νευρογενείς όγκοι συχνά προκαλούν υπέρταση, υπερβολική εφίδρωση, έξαψη, ωχρότητα, εξάνθημα, πολυουρία και πολυδιψία. Η χρόνια διάρροια μπορεί να συσχετιστεί με αυτούς τους όγκους, ιδιαίτερα με γαγγλιονεύρωμα, και μερικές φορές μπορεί να είναι αρκετά επίμονη ώστε να υποδηλώνει κοιλιοκάκη.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Αυτοί οι όγκοι πρέπει να αφαιρεθούν χειρουργικά, αλλά η προσεκτική προεγχειρητική, διεγχειρητική και η μετεγχειρητική αντιμετώπιση είναι απαραίτητη. Ο χειρισμός και η εκτομή αυτών των όγκων έχουν ως αποτέλεσμα αξιοσημείωτες αυξήσεις στην έκκριση κατεχολαμινών που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό. Επομένως, απαιτείται προεγχειρητικός α- και βαδρενεργικός αποκλεισμός. Επειδή αυτοί οι όγκοι είναι συχνά πολλαπλοί στα παιδιά, μια ενδελεχής διακοιλιακή διερεύνηση όλων των συνηθισμένων θέσεων προσφέρει την καλύτερη ευκαιρία να τους βρούμε όλους. Η κατάλληλη επιλογή αναισθησίας και η αύξηση του όγκου του αίματος με κατάλληλα υγρά πριν και κατά τη διάρκεια της επέμβασης είναι κρίσιμη για την αποφυγή απότομης πτώσης της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της επέμβασης ή εντός 48 ωρών μετεγχειρητικά. Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχιστεί μετεγχειρητικά.

Αν και αυτοί οι όγκοι συχνά φαίνονται κακοήθεις ιστολογικά, οι μόνοι ακριβείς δείκτες κακοήθειας είναι η παρουσία μεταστατικής νόσου ή τοπικής διεισδυτικότητας που αποκλείει την πλήρη εκτομή ή και τα δύο. Περίπου το 10% όλων των φαιοχρωμοκυτωμάτων των επινεφριδίων είναι κακοήθη. Τέτοιοι όγκοι είναι σπάνιοι στην παιδική ηλικία.

Τα παιδικά κακοήθη φαιοχρωμοκυτώματα εμφανίζονται συχνότερα σε εξωεπινεφριδιακές θέσεις και συχνά σχετίζονται με μεταλλάξεις στο γονίδιο SDHB που κωδικοποιεί για μια υπομονάδα της ηλεκτρικής αφυδρογονάσης.

Ενδείκνυται παρατεταμένη παρακολούθηση επειδή λειτουργικοί όγκοι σε άλλα σημεία μπορεί να εκδηλωθούν πολλά χρόνια μετά την αρχική επέμβαση.

Η εξέταση συγγενών προσβεβλημένων ασθενών μπορεί να αποκαλύψει άλλα άτομα που φέρουν ανύποπτους όγκους που μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί.

- Ούρηση (κυστικό παραγαγγλίωμα)