ΝΟΣΟΣ REFSUM
Ο Refsum περιέγραψε για πρώτη φορά αυτή την ασθένεια το
1946. Η περιφερική πολυνευροπάθεια, η παρεγκεφαλιδική αταξία, η μελαγχρωστική
αμφιβληστροειδοπάθεια και η ιχθύωση είναι τα κύρια κλινικά
συστατικά. Τα συμπτώματα εξελίσσονται αργά και ύπουλα από την παιδική ηλικία
έως την εφηβεία και την πρώιμη ενήλικη ζωή.
ΑΙΤΙΑ
Η νόσος Refsum προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια της φυτοϋλ-CoA
υδροξυλάσης (PHYH) και του υποδοχέα PTS2 (PEX7). Αυτή η διαταραχή κληρονομείται
με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Ένα μόνο υπεροξεισωματικό ενζυμικό
ελάττωμα που προκαλεί διαταραχή της άλφα-οξείδωσης οδηγεί σε συσσώρευση
φυτανικού οξέος στο αίμα και τους ιστούς ασθενών με νόσο Refsum. Η
κυτταροτοξική δράση του φυτανικού οξέος φαίνεται να οφείλεται σε μια
συνδυασμένη δράση ρύθμισης Ca2+, μιτοχονδριακής αποπόλωσης και αυξημένης
παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου στα εγκεφαλικά κύτταρα.
PEX7 γονίδιο : κωδικοποιεί για μια πρωτείνη η οποία
ονομάζεται Παράγοντας 7 Υπεροξεισωματικής Βιογένεσης (peroxisomal biogenesis
factor 7 (PEX7)) και η οποία δρα ως υποδοχέας, ειδικά για πρωτεΐνες που πρέπει
να εισαχθούν στο υπεροξυσώμα και έχουν ένα σήμα στόχευσης υπεροξυσώματος 2 (peroxisome
targeting signal 2 ,PTS2)
ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ
Η νόσος Refsum είναι σπάνια, με μόνο 60 δημοσιευμένες
περιπτώσεις παγκοσμίως. Δεν αναφέρεται φυλετική υπεροχή. Αρχικά αναφέρθηκαν
μόνο περιπτώσεις ανδρών. Ωστόσο, τώρα, κανένα φύλο δεν επικρατεί.
Η κλασική νόσος Refsum εκδηλώνεται σε παιδιά ηλικίας
2-7 ετών. Ωστόσο, η διάγνωση συνήθως καθυστερεί μέχρι την πρώιμη ενήλικη ζωή.
Ωστόσο, ένας ασθενής περιγράφηκε με σπάνια όψιμη έναρξη της νόσου στους
ενήλικες, η οποία εμφανίστηκε για πρώτη φορά στην ηλικία των 72 ετών.
Η βρεφική νόσος Refsum εμφανίζεται στην πρώιμη
βρεφική ηλικία.
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Θέση της Άλφα Οξείδωσης-Που εξελίσσεται η α-οξείδωση?
Τα υπεροξυσώματα είναι το σημείο όπου λαμβάνει χώρα η άλφα
οξείδωση. H
άλφα-οξείδωση των λιπαρών οξέων περιορίζεται σε υπεροξυσώματα και δέχεται μόνο
ακυλ-CoA εστέρες ως υπόστρωμα
Τα υπεροξυσώματα είναι οργανίδια που περιβάλλονται με μεμβράνη που υπάρχουν στα ευκαρυωτικά κύτταρα
και είναι απαραίτητα για τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Ένζυμα για την
αποικοδόμηση διαφόρων ουσιών, συμπεριλαμβανομένων των λιπαρών οξέων, υπάρχουν
σε αυτά τα οργανίδια. Η σημασία της άλφα οξείδωσης σε αυτά τα όργανα τονίζεται
από την παρουσία υπεροξυσωμάτων σε ορισμένους ιστούς, όπως το ήπαρ και τα
νεφρά.
Η οδός άλφα οξείδωσης περιλαμβάνει μια σειρά ενζυματικών αντιδράσεων που τελικά οδηγούν στη διάσπαση των λιπαρών οξέων. Τα κύρια βήματα αυτής της οδού περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση, την ενυδάτωση, την οξείδωση και τη θειόλυση. Αυτές οι διαδοχικές αντιδράσεις λειτουργούν συνεργιστικά για να μετατρέψουν τα λιπαρά οξέα σε μικρότερα μόρια, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παραγωγή ενέργειας ή άλλες μεταβολικές διεργασίες.
1. Ενεργοποίηση
Η
ενεργοποίηση του φυτανικού οξέος στον CoA-εστέρα του μπορεί να συμβεί είτε
εκτός του υπεροξυσώματος από το ένζυμο μακράς αλύσου ακυλ-CoA συνθετάση,
που υπάρχει στην κυτοσολική επιφάνεια του υπεροξυσώματος, είτε εντός του
υπεροξυσώματος από το ένζυμο πολύ μακράς αλύσου ακυλ-CoA συνθετάση, μια
περιφερειακή πρωτεΐνη υπεροξυσωματικής μεμβράνης εξοπλισμένη με ένα σήμα
παρόμοιο με PTS1
Το μόριο λιπαρού οξέος ενεργοποιείται και προετοιμάζεται για
περαιτέρω αποικοδόμηση. Το λιπαρό οξύ πρώτα υφίσταται ενεργοποίηση από το
ένζυμο ακυλο-CoA συνθετάση.
Η αντίδραση περιλαμβάνει την προσκόλληση του Συνενζύμου Α
(CoA) στο λιπαρό οξύ, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό λιπαρού ακυλ-CoA.
Λιπαρό οξύ + CoA + ATP → Λιπαρό ακυλο-CoA + AMP + PPi (ακυλο-CoA συνθετάση)
Αυτή η διαδικασία απαιτεί την εισαγωγή ATP (τριφωσφορικής
αδενοσίνης), η οποία υδρολύεται σε AMP (μονοφωσφορική αδενοσίνη) και ανόργανο
πυροφωσφορικό (PPi).
Το λιπαρό ακυλ-CoA προετοιμάζεται τώρα για τα επόμενα βήματα της οδού άλφα οξείδωσης, αφού έχει ενεργοποιηθεί και έχει σχηματισθεί φυτανουλ-CoA.
2. Ενυδάτωση
Μετά την ενεργοποίηση, το λιπαρό ακυλ-CoA υφίσταται
ενυδάτωση, η οποία εισάγει μια υδροξυλομάδα (-OH) στη θέση άλφα άνθρακα του
μορίου. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο ενοϋλ-CoA υδρατάση.
Λιπαρό
ακυλο-CoA + H2O → 2-Υδροξυακυλο-CoA (ενοϋλ-CoA
υδρατάση)
Το ένζυμο προσθέτει ένα μόριο νερού κατά μήκος του διπλού
δεσμού στο λιπαρό ακυλ-CoA, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό μιας υδροξυλομάδας.
Το προϊόν αυτού του σταδίου είναι γνωστό ως 2-OH-φυτανουλ-CoA.
3. Οξείδωση
Στο στάδιο της οξείδωσης, η υδροξυλομάδα που εισήχθη στο
προηγούμενο στάδιο οξειδώνεται, οδηγώντας στον σχηματισμό μιας κετοομάδας (=O)
στη θέση του άλφα άνθρακα.
Αυτή η αντίδραση διευκολύνεται από το ένζυμο 2-υδροξυακυλο-CoA
λυάση.
2-Υδροξυακυλο-CoA → α-Κετοακυλο-CoA (2-υδροξυακυλο-CoA λυάση)
Το ένζυμο καταλύει την απομάκρυνση νερού από το
2-υδροξυακυλο-CoA, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ενός άλφα-κετοακυλο-CoA (πρισταναλη).
Η πριστανάλη μετατρέπεται σε πριστανικό οξύ μέσω μιας ακόμη
ασαφώς καθορισμένης υπεροξεισωματικής αλδεϋδικής αφυδρογονάσης. Τέλος, το
πριστανικό οξύ ενεργοποιείται σε πριστανοϋλ-CoA, πιθανώς μέσω του ενζύμου VLCS
Πριστανάλη→Πριστανικό οξύ (ακαθόριστη αλδευδική αδυδρογονάση)
Πριστανικό οξύ→Πριστανουλ-CoA (VLCS)→3 κύκλους
β-οξείδωσης →4,8 (CH3)2-νονανουλ-CoA→MITOΧΟΝΔΡΙΑ →πλήρη οξείδωση
4. Θειόλυση
Το τελικό στάδιο της οδού άλφα οξείδωσης είναι η θειόλυση,
όπου το άλφα-κετοακυλο-CoA διασπάται σε ακετυλο-CoA και ένα βραχύτερο μόριο
ακυλο-CoA.
α-Κετοακυλο-CoA + CoA-SH → Ακετυλο-CoA + Βραχυμένο ακυλο-CoA
Αυτή η αντίδραση προκαλείται από το ένζυμο θειολάση.
Το ένζυμο καταλύει τη διάσπαση του άλφα-κετοακυλο-CoA χρησιμοποιώντας το
Συνένζυμο A-SH (CoA-SH) ως πυρηνόφιλο.
Ως αποτέλεσμα, απελευθερώνεται ακετυλο-CoA, ενώ το υπόλοιπο
μόριο ακυλο-CoA βραχύνεται κατά ένα άτομο άνθρακα. Το ακετυλ-CoΑ θα κατευθυνθεί για τη β-οξείδωση στα
μιτοχόνδρια
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ
Το συνολικό αποτέλεσμα είναι η παραγωγή ακετυλο-CoA, το
οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή ενέργειας μέσω του κύκλου του
κιτρικού οξέος ή άλλων μεταβολικών οδών.
ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ Άλφα
Οξείδωσης
Για διάφορους λόγους, η άλφα οξείδωση είναι ζωτικής σημασίας
για τον κυτταρικό μεταβολισμό.
Πρώτον, προσφέρει λιπαρά οξέα που περιέχουν
μεθυλομάδες στη θέση του άλφα άνθρακα, οι οποίες δεν είναι επιλέξιμες για
βήτα-οξείδωση, μια άλλη οδό διάσπασης.
Αυτό καθιστά δυνατή την αποτελεσματική διάσπαση ορισμένων
λιπαρών οξέων που δεν μπορούν να μεταβολιστούν μέσω της παραδοσιακής οδού.
Επιπλέον, ο μεταβολισμός των διακλαδισμένων λιπαρών οξέων
όπως το φυτανικό οξύ και το πριστανικό οξύ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την
άλφα οξείδωση.
Αυτά τα διακλαδισμένα λιπαρά οξέα ανακαλύπτονται συχνά σε
πηγές τροφίμων, συμπεριλαμβανομένων των γαλακτοκομικών προϊόντων και
συγκεκριμένων ειδών κρέατος. Η κατάλληλη διάσπαση αυτών των λιπαρών οξέων
εξασφαλίζεται από την άλφα οξείδωση, η οποία επίσης αποτρέπει τη συσσώρευσή
τους, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολικά προβλήματα.
Επιπλέον, η άλφα οξείδωση βοηθά στη δημιουργία
σημαντικών ουσιών όπως τα χολικά οξέα.
Η διάσπαση και η απορρόφηση των διαιτητικών λιπιδίων
εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τα χολικά οξέα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η
κατάλληλη πέψη και απορρόφηση του λίπους, η οδός άλφα οξείδωσης συμβάλλει στην
παραγωγή ενδιάμεσων ουσιών που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση των χολικών οξέων.
Επιπλέον, ο μεταβολισμός πολλών δηλητηρίων και
ξενοβιοτικών περιλαμβάνει άλφα οξείδωση. Για παράδειγμα, το φυτανικό οξύ, ένα
υποπροϊόν της άλφα οξείδωσης, μπορεί να ληφθεί μέσω της τροφής ή να παραχθεί
εσωτερικά από προϊόντα διάσπασης χλωροφύλλης.
Η συσσώρευση φυτανικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε νόσο
Refsum, ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από νευρολογικά και οπτικά ελλείμματα,
σε άτομα με κακή άλφα οξείδωση.
Νόσοι που σχετίζονται με την άλφα οξείδωση
Πολλές μεταβολικές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από
ελλείψεις ή ελαττώματα ενζύμων που σχετίζονται με την άλφα οξείδωση.
Μια τέτοια πάθηση είναι η νόσος Refsum, η οποία
προκαλείται από την έλλειψη του ενζύμου άλφα οξείδωσης φυτοϋλ-CoA υδροξυλάση.
Αυτό προκαλεί τη συσσώρευση φυτανικού οξέος και προκαλεί νευρολογικά και οπτικά
προβλήματα.
Η ασυνήθιστη γενετική πάθηση, το σύνδρομο Zellweger,
το οποίο χαρακτηρίζεται από την έλλειψη ή τη δυσλειτουργία των
υπεροξυσωμάτων, είναι μια άλλη νόσος που συνδέεται με την άλφα οξείδωση.
Τα άτομα με σύνδρομο Zellweger έχουν προβληματική άλφα οξείδωση, καθώς τα υπεροξυσώματα είναι η κύρια θέση για την άλφα οξείδωση, η οποία οδηγεί στη συσσώρευση λιπαρών οξέων και άλλων μεταβολικών προβλημάτων
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ
Η νόσος Refsum είναι μια υπολειπόμενη διαταραχή που
χαρακτηρίζεται από ελαττωματική υπεροξεισωμική
άλφα-οξείδωση του φυτανικού οξέος. Κατά συνέπεια, αυτό το ασυνήθιστο, εξωγενές
λιπαρό οξύ διακλαδισμένης αλυσίδας C20 (3,7,11,15-τετραμεθυλοδεκαεξανοϊκό οξύ)
συσσωρεύεται στο αίμα και τους ιστούς.
Είναι σχεδόν αποκλειστικά εξωγενούς προέλευσης και παρέχεται
κυρίως από φυτική χλωροφύλλη και, σε
μικρότερο βαθμό, από ζωικές πηγές (γαλακτοκομικά
προϊόντα, κρέατα και λίπη μηρυκαστικών).
Λόγω των μεταλλάξεων, οι ασθενείς δεν είναι σε θέση
να αποικοδομήσουν το φυτανικό οξύ λόγω της μειωμένης δράσης της φυτανοϋλ-CoA
υδροξυλάσης. Αυτό το υπεροξεισωμικό ένζυμο καταλύει το πρώτο βήμα του φυτανικού
οξέος στην άλφα-οξείδωση.
Τα λιπαρά οξέα (ΛΟ) με μεθυλομάδα στη θέση 3-άνθρακα δεν αποτελούν υπόστρωμα για βήτα-οξείδωση αλλά
πρέπει πρώτα να υποβληθούν σε α-οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση για να παραχθεί το
αντίστοιχο ΛΟ(n-1), με τη μεθυλομάδα στη θέση 2, το οποίο στη συνέχεια μπορεί
να υποβληθεί σε βήτα οξείδωση.
Λόγω της παρουσίας μιας 3-μεθυλομάδας, το φυτανικό οξύ δεν
μπορεί να αποικοδομηθεί με βήτα-οξείδωση. Το φυτανικό οξύ θα υποστεί άλφα-οξείδωση,
η οποία μειώνει το φυτανικό οξύ κατά ένα άτομο άνθρακα, παράγοντας πριστανικό
οξύ και διοξείδιο του άνθρακα. Σε αυτή τη διαδικασία, το φυτανικό οξύ πρέπει
πρώτα να ενεργοποιηθεί στον εστέρα συνενζύμου-Α-φυτανοϋλ-CoA και αργότερα να
μετατραπεί σε 2-υδροξυ-φυτανοϋλ-CoA από την PAHX.
Το φυτανικό οξύ συσσωρεύεται στον λιπώδη ιστό, στα έλυτρα
μυελίνης, στα νεφρά και στο ήπαρ. Προκαλεί βλάβη στη δομική ακεραιότητα των
κυττάρων και των ιστών παρεμβαίνοντας στους ομοιοπολικούς δεσμούς, γεγονός που
οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων.
Τα επίπεδα φυτανικού οξέος στο αίμα είναι αυξημένα σε
ασθενείς με νόσο Refsum. Αυτά τα επίπεδα είναι 10-50 mg/dL, ενώ οι
φυσιολογικές τιμές είναι μικρότερες ή ίσες με 0,2 mg/dL και αντιπροσωπεύουν το
5-30% των λιπιδίων του ορού. Η νευροεκφύλιση που προκαλείται από λιπαρά οξέα
χρήζει περαιτέρω εξέτασης.
Το φυτανικό οξύ αντικαθιστά άλλα λιπαρά οξέα,
συμπεριλαμβανομένων βασικών όπως το λινολεϊκό και το αραχιδονικό οξύ, σε
λιπιδικές ομάδες διαφόρων ιστών. Αυτή η
κατάσταση οδηγεί σε ανεπάρκεια βασικών λιπαρών οξέων, η οποία σχετίζεται με την
ανάπτυξη ιχθύωσης. Ένα γονίδιο
της νόσου Refsum, η φυτοϋλ-CoA υδροξυλάση (PHYH), έχει εντοπιστεί στη ζώνη
10p13 μεταξύ των δεικτών D10S226 και D10S223.Η νόσος Refsum είναι γενετικά
ετερογενής, με έως και 55% των περιπτώσεων να μην συνδέονται με τον τόπο του
γονιδίου PAHX από τις περιοχές D10S547 έως D10S223. Ορισμένοι ασθενείς έχουν
βρεθεί ότι φέρουν ελάττωμα στην περφορίνη 7 (ελάττωμα PEX7).
Με βάση τα παραπάνω, προτάθηκε ότι η νόσος Refsum ενηλίκων
θα μπορούσε να χωριστεί σε τύπους 1 και 2, ανάλογα με το ποιο γονίδιο είναι
ελαττωματικό. Έτσι, η νόσος Refsum, όπως
και άλλες υπεροξεισωματικές ασθένειες, είναι ένα ετερογενές σύνδρομο. Πρόσφατα,
ένα μοντέλο ποντικού χρησιμοποιήθηκε για τη νόσο Refsum (Phyh knockout mouse με
στοχευμένη διαταραχή του γονιδίου PHYH). Στους ανθρώπους, το γονίδιο PHYH έχει
μήκος περίπου 21 kb και αποτελείται από 9 εξόνια και 8 ιντρόνια. Κωδικοποιεί
μια πρωτεΐνη 38,6 kd.
Υπάρχει επίσης μια βρεφική
μορφή της νόσου Refsum, η οποία είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη
διαταραχή της βιογένεσης των υπεροξεισωμάτων, η οποία οδηγεί σε πολλές
βιοχημικές ανωμαλίες, όπως αυξημένη συγκέντρωση φυτανικού οξέος, πριστανικού
οξέος, λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας και χολικών οξέων C27
στο πλάσμα. Η νόσος εμφανίζεται κατά το πρώτο έτος της ζωής και εκδηλώνεται
με αναπτυξιακή καθυστέρηση, οπτικές και ακουστικές διαταραχές και δυσμορφικά
χαρακτηριστικά. Η ιχθύωση είναι ένα ασυνήθιστο σύμπτωμα.
Έχει αναφερθεί και ένα περιστατικό με όψιμη ενήλικη μορφή
της νόσου
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
Η νόσος Refsum (RD) είναι ένα νευροδερματικό σύνδρομο
που χαρακτηρίζεται βιοχημικά από τη συσσώρευση φυτανικού οξέος στο πλάσμα και
τους ιστούς. Οι ασθενείς με RD δεν είναι σε θέση να αποικοδομήσουν το φυτανικό
οξύ λόγω της ανεπαρκούς δραστικότητας της φυτανοϋλ-CoA υδροξυλάσης (PhyH), ενός
υπεροξεισωμικού ενζύμου που καταλύει το πρώτο βήμα της άλφα-οξείδωσης του
φυτανικού οξέος. Η RD μπορεί να ταξινομηθεί ως διαταραχή βιογένεσης των
περοξισωμάτων. Αυτή η κατηγορία κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο
χαρακτηριστικό και χαρακτηρίζεται από αλλοιωμένη συναρμολόγηση των
περοξισωμάτων, με αποτέλεσμα πολλαπλές ανεπάρκειες ενζύμων των περοξισωμάτων,
σύνθετα αναπτυξιακά επακόλουθα και προοδευτικές αναπηρίες.
Η βρεφική RD είναι μια διαταραχή βιογένεσης των
περοξισωμάτων.
Σημεία και συμπτώματα
Τα συμπτώματα αναπτύσσονται προοδευτικά και αργά
με νευρολογικές (π.χ., ήπια περιφερική
διαλείπουσα νευροπάθεια, εμβοές, ανοσμία) και οφθαλμικές (π.χ.,
μειωμένη όραση, νυχτερινή τύφλωση ως αποτέλεσμα προοδευτικής μελαγχρωστικής
αμφιβληστροειδοπάθειας) εκδηλώσεις.
Η ιχθύωση μπορεί
να συνοδεύει, αλλά συχνότερα ακολουθεί, την εμφάνιση των παραπάνω συμπτωμάτων.
Σχετικά κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν νευρολογικά,
οφθαλμικά, καρδιακά και δερματικά ελαττώματα.
Τα νευρολογικά/οφθαλμολογικά σημεία είναι τα εξής :
-Μερική διαλείπουσα αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια (HMSN τύπου
IV)
ΟΦΘΑΛΜΟΙ
-Καταρράκτης
-Νυσταγμός
-Μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα (με 1το σύμπτωμα τη
νυχτερινή τύφλωση)
-Tunnel όραση
ΟΣΦΡΗΣΗ
-Ανοσμία
ΩΤΑ
-Αισθητηριακή κώφωση
Τα σημεία που προκύπτουν από την παρεγκεφαλιδική αταξία
είναι τα εξής:
-Προοδευτική αδυναμία
-Πτώση ποδιού
-Απώλεια ισορροπίας
ΚΑΡΔΙΑ
Η καρδιομυοπάθεια με σοβαρό ελάττωμα αγωγιμότητας
είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σημάδι (σχετίζεται με πρόωρο θάνατο).
ΗΠΑΡ/ΝΕΦΡΟΙ
Τα ηπατικά/νεφρικά συμπτώματα είναι κλινικά σιωπηλά
παρά την λιπώδη εκφύλιση. Η αμινοξυουρία σχετίζεται με την αναστρέψιμη νεφρική
βλάβη, ως αποτέλεσμα της μεγάλης αποβολής φυτανικού οξέος από τα ούρα
ΙΧΘΥΩΣΗ
Εμφανίζεται μια ιχθυόμορφη απολέπιση, που μοιάζει με ήπια
επίκτητη κοινή ιχθύωση με λεπτή, λευκή απολέπιση που είναι αισθητή στον κάτω
κορμό, αλλά επηρεάζει και τα άκρα. Τα ιχθυωτικά συμπτώματα μπορεί να
κυμαίνονται από ήπια υπερκεράτωση των παλαμών και των πελμάτων έως σοβαρή
απολέπιση τύπου πεταλοειδούς ιχθύωσης που παρατηρείται στον κορμό.
ΣΚΕΛΕΤΟΣ
Τα σκελετικά ελαττώματα (που παρατηρούνται σε
ορισμένους ασθενείς) δεν σχετίζονται άμεσα με τα επίπεδα φυτανικού οξέος. Αυτά
τα ελαττώματα εμφανίζονται στο 35-75% των περιπτώσεων. Τα γόνατα, οι αγκώνες
και τα μικρά σωληνοειδή οστά των χεριών και των ποδιών επηρεάζονται.
Συγκεκριμένα, επηρεάζεται επίσης η τελική φάλαγγα του αντίχειρα.
ΔΟΝΤΙΑ
Ελαττώματα αδαμαντίνης έχουν περιγραφεί σε μια αναφορά
περίπτωσης.
ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
Α. Διαγνωστικές Σκέψεις
-Χρόνια και διαλείπουσα πολυνευρίτιδα (π.χ., ανεπάρκεια
άλφα-λιποπρωτεΐνης)
-Υποτροπιάζουσα λοιμώδης πολυνευρίτιδα
-Μιτοχονδριακές μυοπάθειες
-Οξεία διαλείπουσα πορφυρία
-Επαναλαμβανόμενη έκθεση σε τοξίνες (π.χ., αλκοόλ, μόλυβδος)
-Διάφορες κληρονομικές κινητικές νευροπάθειες
-Επίκτητες υπερκερατώσεις και ιχθυόμορφες δερματοπάθειες
(κατά την αξιολόγηση της απολέπισης του δέρματος σε ασθενείς με νόσο Refsum)
-Οικογενές σύνδρομο Guillain-Barré
Β. Διαφορικές Διαγνώσεις
1.Δερματολογικές Εκδηλώσεις του Συνδρόμου Sjogren-Larsson
2.Ιχθύωση Harlequin
3.Κληρονομική και Επίκτητη Κοινή Ιχθύωση
4. Φυλλώδης Ιχθύωση (Lamellar
Ichthyosis)
5.Χ-Συνδεδεμένη Ιχθύωση
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Α. ΕΝΥ: αυξημένα επίπεδα πρωτείνης στο ΕΝΥ
Β. Φυτανικό οξύ πλάσματος : ↑φυτανικό οξύ, ↓πριστανικό
οξύ
Τα επίπεδα φυτανικού οξέος στο πλάσμα, που μετρώνται με
αέρια χρωματογραφία-φασματοσκοπία μάζας, είναι σταθερά αυξημένα (φυσιολογικό
εύρος < 19 mmol/l). Τα επίπεδα φυτανικού οξέος > 800 mmol/l δεν είναι
ασυνήθιστα κατά την εμφάνιση. Το φυτανικό οξύ συσσωρεύεται επίσης σε μικρότερο
βαθμό στο πλάσμα ασθενών με διαταραχές υπεροξεισωμικής ανεπάρκειας, όπως η
νόσος Zellweger, η νεογνική αδρενολευκοδυστροφία και η βρεφική νόσος Refsum.
Έχει αναφερθεί στα 941 mmol/l στη ριζομελική χονδροδυσπλασία στικτή. Το πριστανικό
οξύ είναι επίσης γνωστό ότι είναι αυξημένο σε διαταραχές υπεροξεισωμικής
ανεπάρκειας και σε ελαττώματα οξείδωσης διακλαδισμένης αλυσίδας
υπεροξεισωμικών, αλλά θα πρέπει να είναι χαμηλό/φυσιολογικό στη νόσο Refsum
λόγω έλλειψης παραγωγής από φυτανικό. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί σε ασθενή όπου η
αναλογία πριστανικού προς φυτανικό ήταν 0,005, υπερβαίνοντας κατά πολύ το εύρος
Refsum (< 0,007) και υποδηλώνοντας μια βιοχημική παραλλαγή αυτής της
διαταραχής.
Γ. NCV:
Οι μελέτες αγωγιμότητας των νεύρων είναι ανώμαλες, με επιβράδυνση των
ταχυτήτων αγωγιμότητας.
Δ. Ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα: Μπορεί να είναι εξαιρετικά
παθολογικό.
Ε. Απεικονιστικές Μελέτες
Απαιτείται σκελετική ακτινογραφία για την εκτίμηση
των οστικών αλλαγών.
Τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας θα μπορούσαν
να αποκαλύψουν συμμετρικές αλλαγές σήματος που αφορούν τις κορτικονωτιαίες
οδούς, τους οδοντωτούς πυρήνες της παρεγκεφαλίδας και το μεσολόβιο.
Η φασματοσκοπία πρωτονιακού πυρηνικού μαγνητικού
συντονισμού (1H-NMR) του πλάσματος του αίματος ή των εκχυλισμάτων λιπιδίων
ορού μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ορθή αναγνώριση και ποσοτικοποίηση των
λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ασυνήθιστων λιπιδίων στο αίμα ασθενών με
συγγενή σφάλματα του μεταβολισμού των λιπιδίων, τα οποία θα μπορούσαν να
εφαρμοστούν στην κλινική διάγνωση και παρακολούθηση.
ΣΤ. Δραστικότητα Φυτανικής Οξειδάσης : Η
εκτίμηση της δραστικότητας της φυτανικής οξειδάσης σε καλλιέργειες ινοβλαστών
δέρματος είναι σημαντική.
Ζ. ΗΚΓ : Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) είναι
χρήσιμο για τον αποκλεισμό ελλειμματικής καρδιακής αγωγιμότητας.
Η. UPSIT : Η UPSIT (Δοκιμασία Αναγνώρισης Οσμής του
Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια) αποκαλύπτει ανοσμία ή σοβαρή διαταραχή της
όσφρησης. Ιστολογικά Ευρήματα
Θ. Βιοψία Δέρματος : Η βιοψία δέρματος
δείχνει χαρακτηριστικά κοινής ιχθύωσης, όπως μέτρια υπερκεράτωση και
ακάνθωση με λεπτό κοκκιώδες στρώμα. Κενοτόπια μεταβλητού μεγέθους είναι
ορατά σε βασικά και υπερβασικά κερατινοκύτταρα. Οι χρώσεις λιπιδίων που
πραγματοποιήθηκαν σε τομές κρυοστάτη αποκάλυψαν την παρουσία συσσώρευσης
λιπιδίων σε κενοτόπια. Η εξέταση βιοψίας νεύρου δείχνει απομυελίνωση νεύρων με έντονο
πολλαπλασιασμό κυττάρων Schwann και σχηματισμό
βολβών κρεμμυδιού. Έχουν περιγραφεί στοχοειδή έγκλειστα σε κύτταρα
Schwann, τα οποία έχουν παρόμοια εμφάνιση στην ηλεκτρονική μικροσκοπία με
εκείνα που παρατηρούνται σε καλλιεργημένους ινοβλάστες.
Η υπερδομική εξέταση του δέρματος αποκαλύπτει πολλά
ενδοκυτταρικά κενοτόπια που δεν συνδέονται με μεμβράνη στη βασική στιβάδα και
λιγότερα σε κερατινοκύτταρα της υπερβασικής επιδερμίδας.
Η ηλεκτρονική μικροσκοπία διαπερατότητας δεν
αποκαλύπτει αλλαγές στην κερατοϋαλίνη που παρατηρούνται στην κυρίαρχη κοινή
ιχθύωση.
Ι. Ακυλκαρνιτίνες Ούρων : Η ανάλυση
ακυλοκαρνιτίνης ούρων με ιονισμό ηλεκτροψεκασμού πυρηνικού μαγνητικού
συντονισμού-MS/MS φαίνεται να είναι ένα νέο
εργαλείο για τη διάγνωση διαταραχών βιογένεσης υπεροξεισωμικών
Συμβουλευτικές Υπηρεσίες
Λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων, αυτοί οι ασθενείς
χρειάζονται συμβουλευτική από διαφορετικούς ειδικούς, ως εξής:
-Νευρολόγο για την εκτίμηση νευρολογικών ελαττωμάτων
-Οφθαλμίατρο για τον αποκλεισμό οφθαλμικών βλαβών -
ταπετορετινική δυστροφία (πρώιμη εκδήλωση).
-Ειδικό Παθολόγο : (ειδικό εσωτερικής παθολογίας) για τον
αποκλεισμό ανωμαλιών στα εσωτερικά όργανα (ειδικά καρδιακών)
-Δερματολόγο για την αξιολόγηση δερματικών αλλαγών
-ΩΡΛ : για την κώφωση & την αμφοτερόπλευρη κοχλιακή εμφύτευση, η οποία θα
πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με σοβαρή διπλή απώλεια αισθητικότητας
-Καρδιολόγο : Τακτική παρακολούθηση από καρδιολόγο
για καρδιακές αρρυθμίες και μυοκαρδιοπάθεια, με σκοπό την σωστή αντιμετώπιση
των σημείων και συμπτωμάτων με αντιαρρυθμικά και καρδιογενή υποστηρικτικά
φάρμακα.
-Διατροφολόγο
ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Διατροφή
Αποκλείονται όλες οι πηγές χλωροφύλλης από τη διατροφή.
Οι κύριες διατροφικές εξαιρέσεις είναι τα πράσινα λαχανικά (πηγή φυτανικού
οξέος) και το ζωικό λίπος (φυτόλη). Στόχος μιας τέτοιας διαιτητικής θεραπείας
είναι η μείωση της ημερήσιας πρόσληψης φυτανικού οξέος από το συνηθισμένο
επίπεδο των 50 mg/ημέρα σε λιγότερο από 5 mg/ημέρα. Περιορίζοντας την πρόσληψη
φυτανικού οξέος μέσω της διατροφής ή εξαλείφοντας το φυτανικό οξύ μέσω
πλασμαφαίρεσης ή λιπιδαφαίρεσης, οι συγκεντρώσεις φυτανικού οξέος στο πλάσμα
μπορούν να μειωθούν κατά 50% έως 70%, συνήθως σε περίπου 100 έως 300 µmol/L.
Μια δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας είναι απαραίτητη για να
αποφευχθεί η κινητοποίηση των αποθηκευμένων λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένου του
φυτανικού οξέος, στο πλάσμα.
Αποφυγή απότομης απώλειας σωματικού βάρους, γεγονός το οποίο
θα κινητοποιήσει το φυτανικό οξύ των ιστών
Αποτελέσματα
Αυτή η αλλαγή συνοδεύεται από αυξημένες ταχύτητες νευρικής
αγωγιμότητας, επιστροφή των αντανακλαστικών και βελτίωση στην αίσθηση και τον
αντικειμενικό συντονισμό.
Η ιχθύωση υποχωρεί και η επανεμφάνισή της μπορεί να αποτελεί
δείκτη αυξημένου επιπέδου φυτανικού οξέος στο αίμα.
Η βελτίωση της κλινικής κατάστασης ως αποτέλεσμα της
διατροφής οφείλεται στην παρουσία εναλλακτικής οδού οξείδωσης της ωμέγα-οξείδωσης
που είναι ικανή να μεταβολίσει μικρές ποσότητες φυτανικού οξέος.
Ωστόσο, δεν είναι βέβαιο εάν η θεραπεία επηρεάζει την
εξέλιξη της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας, της ανοσμίας και της κώφωσης.
Αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα, φαίνεται ότι παρά την αυστηρή διαιτητική
θεραπεία, η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια εξελίσσεται πολύ αργά.
Η δια βίου αυστηρή τήρηση της διατροφής είναι υποχρεωτική.
Θα πρέπει να παρέχεται υψηλή πρόσληψη υδατανθράκων για να αποφευχθεί η ταχεία
απώλεια βάρους, καθώς μεταβολίζει το φυτανικό οξύ στους ιστούς.
Θα πρέπει να πραγματοποιείται περιοδική παρακολούθηση των
λιποδιαλυτών βιταμινών, της βιταμίνης Β-12, του χαλκού ή του σεληνίου και του
νατρίου.
ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ
Η μετεγχειρητική φροντίδα απαιτεί παρεντερική διατροφή με
διαλύματα που δεν περιέχουν φυτανικό οξύ - π.χ., Intralipid® διαθέσιμο σε
συγκεντρώσεις 10%, 20% και 30%, τα οποία βασίζονται όλα σε σογιέλαιο και
φωσφολιπίδια κρόκου αυγού.
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
Σύνοψη Φαρμάκων
Τα κατάλληλα φάρμακα αποτελούνται από προϊόντα περιποίησης
δέρματος (π.χ. κερατολυτικά, μαλακτικά). Έρευνες έχουν δείξει ότι τα ένζυμα
που είναι υπεύθυνα για την ωμέγα-υδροξυλίωση του φυτανικού οξέος θα
μπορούσαν να είναι χρήσιμα στη θεραπεία της νόσου Refsum. Η αύξηση των ενζύμων
CYP4 θα μπορούσε να έχει ευνοϊκό ρόλο στην αποβολή του φυτικού οξέος σε άτομα
με νόσο Refsum. Η στόχευση των ενζύμων CYP4 μπορεί να αποτελέσει μια μελλοντική
θεραπευτική επιλογή.
Κερατολυτικά
Χρησιμοποιούνται για την απαλότητα και την απολέπιση του
δέρματος.
-Ουρία (Carmol, Ureacin-40, Aquacare)
Η ουρία ενδείκνυται για την υπερκεράτωση. Προάγει την
ενυδάτωση και την απομάκρυνση της περίσσειας κερατίνης σε συνθήκες
υπερκεράτωσης. Η ουρία διατίθεται σε συγκεντρώσεις 10-40%.
-Γαλακτικό αμμώνιο (Lac Hydrin)
Το γαλακτικό αμμώνιο περιέχει γαλακτικό οξύ, ένα άλφα-υδροξυ
οξύ που έχει κερατολυτική δράση, διευκολύνοντας έτσι την απελευθέρωση των
φαγεσώρων. Διατίθεται σε συγκεντρώσεις 12% και 5%. Η περιεκτικότητα 12% μπορεί
να προκαλέσει ερεθισμό στο πρόσωπο. Το γαλακτικό αμμώνιο προκαλεί αποκόλληση
των κερατινοκυττάρων.
-Μεταλλικό έλαιο (Kondremul, Zymenol)
Το παραγόμενο έλαιο παρέχει ανακούφιση από μικρούς
ερεθισμούς του δέρματος και προάγει την απομάκρυνση της περίσσειας κερατίνης σε
περιπτώσεις υπερκεράτωσης. Βρίσκεται σε μια ποικιλία τοπικών λοσιόν.
Πλασμαφαίρεση
Η κύρια ένδειξη για πλασμαφαίρεση σε ασθενείς με νόσο Refsum
είναι μια σοβαρή ή ταχέως επιδεινούμενη κλινική κατάσταση. Μια δευτερεύουσα
ένδειξη είναι η αποτυχία της διαιτητικής διαχείρισης για τη μείωση του υψηλού
επιπέδου φυτανικού οξέος στο πλάσμα.
Cascade διήθηση
Μια τεχνική καθαρισμού του αίματος που απομακρύνει
επιλεκτικά επιβλαβείς ουσίες υψηλού μοριακού βάρους από το πλάσμα, όπως
ανοσοσφαιρίνες, κρυοσφαιρίνες και LDL χοληστερόλη, διατηρώντας παράλληλα
ευεργετικά συστατικά όπως η αλβουμίνη και η HDL χοληστερόλη. Αυτή η μέθοδος
χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση στην πλασμαφαίρεση. Είναι εξίσου
αποτελεσματική με την πλασμαφαίρεση και εξαλείφει την ανάγκη για αντικατάσταση
λευκωματίνης.
ΠΡΟΛΗΨΗ
Δεν υπάρχει γνωστός τρόπος πρόληψης της νόσου Refsum. Ωστόσο, οι γονείς με
οικογενειακό ιστορικό της διαταραχής ή που έχουν αποκτήσει άλλο παιδί με RD, είναι σωστό να
συμβουλευτούν έναν γενετικό σύμβουλο για να αξιολογήσουν τον κίνδυνο,
εάν σκοπεύουν να αποκτήσουν άλλο παιδί.
Ελαχιστοποίηση της πρόσληψης βοδινού, αρνιού, ορισμένων
θαλασσινών και γαλακτοκομικών προϊόντων, διατηρώντας παράλληλα την πρόσληψη
υδατανθράκων, κάτι που βοηθά στην αποτροπή της εισόδου φυτανικού οξέος στο αίμα
από τα αποθέματα λίπους ή ήπατος.
