ΣΥΝΔΡΟΜΟ Rett

Αυτό το σύνδρομο είναι μια σπάνια νευρολογική νόσος, που προκαλείται από μεταλλάξεις που προκαλούν  διαταραχή της πρώιμης ανάπτυξης του εγκεφάλου, προσβάλλει κυρίως τα κορίτσια και χαρακτηρίζεται από μια περίοδο αναπτυξιακής οπισθοδρόμησης και επιβράδυνσης της ανάπτυξης του εγκεφάλου μετά από μια σχετικά φυσιολογική νεογνική πορεία.

Είναι μια νόσος που συνδέεται με το Χ-χρωμόσωμα και εμφανίζεται κυρίως σε θήλεα.

Η συχνότητα είναι περίπου 1 στα 15.000-22.000 παιδιά.

ΑΙΤΙΑ

Το σύνδρομο Rett προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο MeCP2 στο Xq28, το οποίο κωδικοποιεί για έναν παράγοντα μεταγραφής που συνδέεται με μεθυλιωμένες νησίδες CpG και αποσιωπά τη μεταγραφή. Παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση άλλων γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη λειτουργία των εγκεφαλικών κυττάρων, στην οικοδόμηση συνδέσεων μεταξύ των νευρωνικών κυττάρων κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου και στη διατήρηση αυτών των συνδέσεων καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Αυτές οι μεταλλάξεις συνήθως εμφανίζονται αυθόρμητα και συνήθως δεν κληρονομούνται, καθιστώντας το σύνδρομο Rett μια σποραδική γενετική πάθηση. Προκύπτουν από τυχαίες αλλαγές στον γενετικό κώδικα που συμβαίνουν γύρω από τη στιγμή της σύλληψης. Είναι σημαντικό ότι αυτές οι μεταλλάξεις δεν προκαλούνται από κάτι που έκαναν ή δεν έκαναν οι γονείς. Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο MECP2 έχουν ως αποτέλεσμα την απουσία ή τη μη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης MeCP2. Αν και το σύνδρομο Rett επηρεάζει πολλά συστήματα οργάνων, η πιο σημαντική επίδραση παρατηρείται στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, επηρεάζοντας τον τρόπο με τον οποίο τα εγκεφαλικά κύτταρα επικοινωνούν και αναπτύσσονται. Έχουν βρεθεί περισσότερες από 800 μοναδικές παραλλαγές στο γονίδιο που προκαλούν το σύνδρομο Rett.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Απενεργοποίηση MECP2 X   Δεδομένου ότι τα θήλεα έχουν δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος Χ σε κάθε κύτταρο, ένα από αυτά τα αντίγραφα «απενεργοποιείται» τυχαία κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται απενεργοποίηση Χ και διασφαλίζει ίση γονιδιακή έκφραση και παραγωγή πρωτεΐνης μεταξύ των αρρένων που έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ και των θηλέων.

Στο σύνδρομο Rett, αυτή η απενεργοποίηση σημαίνει ότι το χρωμόσωμα Χ που παραμένει «ενεργό» μπορεί να έχει ή να μην έχει την παραλλαγή MECP2. Η ασύμμετρη απενεργοποίηση Χ, όταν το ένα χρωμόσωμα Χ απενεργοποιείται συχνότερα από το άλλο, μπορεί να επηρεάσει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στο σύνδρομο Rett, που σημαίνει ότι περισσότερη παραλλαγή MECP2 σημαίνει πιο σοβαρά συμπτώματα. Ο βαθμός απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ με την παραλλαγή, καθώς και η θέση της παραλλαγής κατά μήκος της αλληλουχίας του γονιδίου MECP2 και ο τύπος της παραλλαγής, μπορεί να επηρεάσουν την πορεία και τη σοβαρότητα του συνδρόμου Rett.

«MECP2-related disorders while gene-based therapies are on the horizon» Allison Κ.et al. Front. Genet., 12 February 2024 , Volume 15 - 2024 | https://doi.org/10.3389/fgene.2024.1332469

Μεταλλάξεις στο MeCP2 έχουν καταδειχθεί επίσης σε :

-φυσιολογικές γυναίκες φορείς

-γυναίκες με σύνδρομο Angelman και

-άνδρες με θανατηφόρα εγκεφαλοπάθεια

-σύνδρομο Klinefelter  και

-οικογενή φυλοσύνδετη γνωστική εξασθένηση

Σύνδρομο Rett σε Άρρενα

Αν και σπανιότερο από ό,τι στα θήλεα, το σύνδρομο Rett μπορεί να εμφανιστεί σε άρρενα και συχνά με πιο σοβαρά χαρακτηριστικά. Επειδή τα άρρενα έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ, μια μετάλλαξη στο μοναδικό γονίδιο MECP2 τους επηρεάζει όλα τα κύτταρα, σε αντίθεση με τα θήλεα, τα οποία βιώνουν τυχαία απενεργοποίηση του Χ-χρωμοσώματος

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο MECP2 πιστεύεται ότι είναι de novo στο 99% των περιπτώσεων. Αυτό σημαίνει ότι η παραλλαγή είναι νέα ή αυθόρμητη, δεν είναι γνωστό αν κληρονομείται από έναν γονέα εκτός από εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις. Επιπλέον, η απόκτηση ενός άλλου παιδιού με σύνδρομο Rett είναι εξαιρετικά σπάνια, με τον κίνδυνο να εκτιμάται σε <1%

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Κάθε άτομο με σύνδρομο Rett είναι μοναδικό, όπως και τα συμπτώματά του. Τα συμπτώματα συνήθως ξεκινούν με μια περίοδο παλινδρόμησης μεταξύ 6 και 18 μηνών, με τα διάφορα συμπτώματα να εξελίσσονται με την πάροδο του χρόνου, όπως:

Α. Επιβράδυνση της Αύξησης & της Ανάπτυξης

Η φυσική αύξηση όπως το βάρος σώματος, το ύψος σώματος, η περίμετρος κεφαλής παρουσιάζουν στασιμότητα με την αναπτυξιακή καθυστέρηση να γίνεται εμφανής από την ηλικία εμφάνισης των πρώιμων αναπτυξιακών οροσήμων , όπως κάθισμα, μπουσούλισμα , βάδιση

Β. Απώλεια της Σκόπιμης Κινητικής Λειτουργίας των Χεριών

Τα πάσχοντα παιδιά χάνουν την ικανοτητά τους να χρησιμοποιούν τα χέρια τους για την επίτευξη σκόπιμων κινητικών σκοπών όπως το να κρατούν αντικείμενα ή να σιτίζονται, γεγονός το οποίο οδηγεί σε εξάρτηση από τους φροντιστές τους & σε δυσκολία στην καθημερινότητά τους.

Γ. Ακούσιες & Επαναλαμβανόμενες Κινήσεις των Χεριών

Συχνές & επαναλαμβανόμενες κινήσεις των χεριών όπως στύψιμο, συμπίεση (σφίξιμο), παλαμάκια, εμφανίζονται συχνά & συχνά αντικαθιστούν τις σκόπιμες κινήσεις των χεριών

Δ. Απώλεια Λόγου

Μερική ή πλήρης απώλεια των προηγουμένως κατακτηθέντων επίκτητων ικανοτήτων λόγου είναι συχνές. Λόγω της απώλειας των ικανοτητων επικοινωνίας , τα παιδιά με σ-μο Rett, δείχνουν λιγότερο ενδιαφέρον για το περιβάλλον τους, τα παιχνίδια τους ή ακόμη και για την επικοινωνία τους με τους οικείους τους, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε απομόνωση.

Ε. Απώλεια της Κίνησης & του Συντονισμού

Οι δυσκολίες με το συντονισμό & τις κινητικές ικανότητες είναι συχνές οδηγώντας σε ασταθές βάδισμα & σε αρκετές περιπτώσεις σε απώλεια της ικανότητας για ανεξάρτητη βάδιση.

Ζ. Ξεχωριστές κινήσεις του Προσώπου & των Οφθαλμών

Μοναδικές εκφράσεις του προσώπου & παρατεταμένη οπτική επαφή εμφανίζονται ως εναλλακτικοί τρόποι επικοινωνίας, με τους πάσχοντες να χρησιμοποιούν τα μάτια τους για να επικοινωνήσουν τις ανάγκες τους ή τα συναισθήματά τους, όταν οι υπόλοιποι τρόποι επικοινωνίας έχουν αποτύχει

Η. Κρίσεις & Επιληψία

Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν κρίσεις , οι οποίες ποικίλλουν σε συχνότητα και σοβαρότητα, συχνά απαιτώντας προσεκτική φαρμακευτική αντιμετώπιση & παρακολούθηση

Θ. Αναπνευστικά Προβλήματα

Ακανόνιστα μοτίβα αναπνοής, όπως υπερπνοια, κράτημα αναπνοής, ή κατάποση αναπνοής, είναι συχνά και μπορούν να εμφανίζονται όσο είναι ξύπνια ή ακόμη και στον ύπνο τους, συχνά συμμετέχοντας στα όποια ζητήματα υγείας προκύπτουν

Ι. Σκολίωση

Εμφανίζεται συχνά στο σ-μο Rett, επηρεάζοντας την άνεση, την κινητικότητα και την ποιότητα ζωής, απαιτώντας συχνά θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Κ. Διαταραχές Ύπνου

Τα άτομα με το σύνδρομο Rett παρουσιάζουν διαταραχές του μοτίβου του ύπνου, όπως δυσκολία στο να κοιμηθούν , παραμένουν ξύπνια, ή εμφανίζουν πολύ βαθύ ύπνο, γεγονός το οποίο επηρεάζει τη δική τους καθημερινότητα, όπως και των γονέων ή των φροντιστών τους.

                                                                       (Από International Rett Syndrome Foundation (IRSF)

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ RETT

Ένα σύστημα σταδιοποίησης για το σύνδρομο Rett (RS), που προτάθηκε από τους Hagberg και Witt-Engerström

1. Πρώιμη Στασιμότητα (6-18 μήνες):

Η ανάπτυξη φαίνεται αρχικά φυσιολογική, αλλά στη συνέχεια σταθεροποιείται ή επιβραδύνεται γύρω στην ηλικία των 6-18 μηνών.

2. Ταχεία Καταστροφική Στάδιο (1-4 έτη):

Αυτό χαρακτηρίζεται από μια αισθητή υποχώρηση στις δεξιότητες, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας στοχευμένων κινήσεων των χεριών, δεξιοτήτων επικοινωνίας και κινητικότητας.

3. Ψευδοστάσιμη/Plateau- Στασιμότητα (2 έτη - πιθανώς ζωή):

Μια περίοδος σχετικής σταθερότητας, αν και οι κινητικές δεξιότητες συνεχίζουν να μειώνονται.

4. Όψιμη Κινητική Επιδείνωση (10 έτη - ζωή):

Προοδευτική επιδείνωση των κινητικών ικανοτήτων, συχνά με αυξημένη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Αυτό το σύστημα σταδιοποίησης παρέχει ένα πλαίσιο για την κατανόηση της κλινικής

ΑΤΥΠΟ Ή ΠΟΙΚΙΛΛΙΑ Σ-ΜΟΥ RETT

Το άτυπο σύνδρομο Rett έχει την προοδευτική φύση του κλασικού συνδρόμου Rett, αλλά μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Ενώ τόσο το κλασικό όσο και το άτυπο σύνδρομο Rett έχουν παρόμοια συμπτώματα, όπως αναπτυξιακή παλινδρόμηση, απώλεια κινητικών δεξιοτήτων και μειωμένη επικοινωνία, το άτυπο σύνδρομο Rett είναι συχνά ηπιότερο και έχει μεταγενέστερη έναρξη, λιγότερο σοβαρά συμπτώματα ή διαφορετική εξέλιξη

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου Rett, επίσης γνωστού ως Τυπικό ή Κλασικό Σύνδρομο Rett, περιλαμβάνει την αξιολόγηση ενός συνδυασμού βασικών συμπτωμάτων, όπως η επιβράδυνση της ανάπτυξης, η απώλεια κινητικών δεξιοτήτων και η μειωμένη επικοινωνία, τα οποία εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 6 και 18 μηνών.

ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ για τη ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Μια περίοδος παλινδρόμησης ακολουθούμενη από ανάκαμψη ή σταθεροποίηση

-Όλα τα κύρια κριτήρια και όλα τα κριτήρια αποκλεισμού

-Δεν απαιτούνται υποστηρικτικά κριτήρια, αν και συχνά υπάρχουν σε τυπικό RTT

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

·        Μερική ή ολική απώλεια των αποκτημένων σκόπιμων δεξιοτήτων των χεριών.

·        Μερική ή ολική απώλεια της αποκτημένης ομιλούμενης γλώσσας

·        Διαταραχές βάδισης: Μειωμένη (δυσπραξία) ή απουσία ικανότητας.

·        Στερεοτυπικές κινήσεις των χεριών όπως στύψιμο/σφίξιμο, παλαμάκια/χτύπημα, αυτοματισμοί στοματικού πλυσίματος και πλυσίματος/τριβής

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ

·        Εγκεφαλική βλάβη δευτερογενής σε τραύμα (περιγεννητικά ή μεταγεννητικά), νευρομεταβολική νόσο ή σοβαρή λοίμωξη που προκαλεί νευρολογικά προβλήματα

·        Σοβαρά διαταραγμένη ψυχοκινητική ανάπτυξη κατά τους πρώτους 6 μήνες ζωής

ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

·        Διαταραχές αναπνοής κατά την εγρήγορση

·        Βρουξισμός κατά την εγρήγορση

·        Διαταραχή του ύπνου

·        Μη φυσιολογικός μυϊκός τόνος

·        Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές

·        Σκολίωση/κύφωση

·        Καθυστέρηση ανάπτυξης

·        Μικρά κρύα χέρια και πόδια

·        Ακατάλληλες κρίσεις γέλιου/ουρλιαχτού

·        Μειωμένη αντίδραση στον πόνο

·        Έντονη επικοινωνία με τα μάτια - «δείξιμο των ματιών»

ΑΤΥΠΟ Ή ΠΟΙΚΙΛΛΙΑ Σ-ΜΟΥ RETT

Το άτυπο σύνδρομο Rett έχει την προοδευτική φύση του κλασικού συνδρόμου Rett, αλλά μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Ενώ τόσο το κλασικό όσο και το άτυπο σύνδρομο Rett έχουν παρόμοια συμπτώματα, όπως αναπτυξιακή παλινδρόμηση, απώλεια κινητικών δεξιοτήτων και μειωμένη επικοινωνία, το άτυπο σύνδρομο Rett είναι συχνά ηπιότερο και έχει μεταγενέστερη έναρξη, λιγότερο σοβαρά συμπτώματα ή διαφορετική εξέλιξη.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΤΥΠΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ RETT-ΚΡΙΤΗΡΙΑ

1.      Μια περίοδος παλινδρόμησης που ακολουθείται από μια περίοδο σταθεροποίησης ή ανάκαμψης

2.      Δυο εκ των κύριων κριτηρίων

3.      Πέντε εκ των 11 υποστηρικτικών κριτηρίων  

ΠΟΙΚΙΛΙΕΣ Σ-ΜΟΥ RETT (πληρούν τα κριτήρια του Άτυπου Σ-μου RETT)

A.     Ποικιλία με Διατήρηση Λόγου (Zappella Variant)

Κλινικά χαρακτηριστικά

• Υποχώρηση στα 1-3 έτη, παρατεταμένη φάση πλατό

• Ηπιότερη μείωση των δεξιοτήτων των χεριών

                               • Καλύτερη διατήρηση της χρήσης των χεριών

              • Ανάκτηση της γλώσσας μετά την υποχώρηση

                               • Μέση ηλικία ανάρρωσης είναι 5 έτη

                                             • Μεμονωμένες  λέξεις ή φράσεις

• Ηπιότερη νοητική υστέρηση (IQ έως 50)

• Συχνές αυτιστικές συμπεριφορές

• Μειωμένη συχνότητα τυπικών χαρακτηριστικών RTT

                               • Σπάνια επιληψία

                               • Σπάνια αυτόνομη δυσλειτουργία

                               • Ηπιότερη σκολίωση και κύφωση

                               • Φυσιολογική περίμετρος κεφαλής

                               • Φυσιολογικό ύψος και βάρος στους/ις περισσότερες

Μοριακή Γενετική

Μεταλλάξεις στο MECP2 βρέθηκαν στην πλειονότητα των περιπτώσεων

       Β.    Παραλλαγή Πρώιμων Επιληπτικών Κρίσεων (Παραλλαγή Hanefeld)

               Κλινικά χαρακτηριστικά

               •Πρώιμη έναρξη επιληπτικών κρίσεων

                                             •Πριν από τους 5 μήνες ζωής

                                             •Βρεφικοί σπασμοί

                                             •Ανθεκτική μυοκλονική επιληψία

                                             •Έναρξη κρίσεων πριν από την παλινδρόμηση

                  •Μειωμένη συχνότητα τυπικών χαρακτηριστικών RTT

               Μοριακή Γενετική

               Μεταλλάξεις στο MECP2 σπάνια βρίσκονται

               Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ανάλυση για μεταλλάξεις στο CDKL5

       Γ. Συγγενής Παραλλαγή (Παραλλαγή Rolando)

           Κλινικά χαρακτηριστικά

           •Εξαιρετικά ανώμαλη αρχική ανάπτυξη

                                             •Σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση

                                             •Αδυναμία βάδισης

           •Σοβαρή μεταγεννητική μικροκεφαλία πριν από 4 μήνες

           •Παλινδρόμηση στους πρώτους 5 μήνες

           •Έλλειψη τυπικού έντονου βλέμματος "RTT"

            •Παρουσία τυπικών αυτόνομων ανωμαλιών RTT

                                             •Μικρά κρύα χέρια και πόδια

                                             •Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές

                                             •Ανωμαλίες κατά την αναπνοή

           Μοριακή Γενετική

           Μεταλλάξεις στο MECP2 σπάνια βρίσκονται

           Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ανάλυση για μεταλλάξεις στο FOXG1

Γενετικός Έλεγχος

Διάφοροι τύποι γενετικών εξετάσεων μπορεί να είναι σε θέση να αποκαλύψουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2:

-αλληλούχιση γονιδιώματος

-αλληλούχιση εξωμίου

-έλεγχος πάνελ γονιδίων

-έλεγχος μεμονωμένου γονιδίου

-MLPA

-μικροσυστοιχία.

Είναι σημαντικό οι εξετάσεις που παραγγέλνονται να μπορούν να εντοπίσουν όλους τους τύπους παθογόνων παραλλαγών στο γονίδιο MECP2, καθώς δεν είναι όλοι οι τύποι εξετάσεων σε θέση να ανιχνεύσουν τόσο τα λάθη (αλλαγές αλληλούχισης) όσο και διαγραφές.

Ένα μικρό ποσοστό ατόμων μπορεί να μην έχει μια αναγνωρίσιμη παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά μπορεί να έχει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Εναλλακτικά, ορισμένα άτομα μπορεί να έχουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά να μην έχουν λάβει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Αυτά τα άτομα μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση κλασικού ή άτυπου συνδρόμου Rett στο μέλλον ή μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση διαταραχής που σχετίζεται με το MECP2

Γενετικός Έλεγχος

Διάφοροι τύποι γενετικών εξετάσεων μπορεί να είναι σε θέση να αποκαλύψουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2:

-αλληλούχιση γονιδιώματος

-αλληλούχιση εξωμίου

-έλεγχος πάνελ γονιδίων

-έλεγχος μεμονωμένου γονιδίου

-MLPA

-μικροσυστοιχία.

Είναι σημαντικό οι εξετάσεις που παραγγέλνονται να μπορούν να εντοπίσουν όλους τους τύπους παθογόνων παραλλαγών στο γονίδιο MECP2, καθώς δεν είναι όλοι οι τύποι εξετάσεων σε θέση να ανιχνεύσουν τόσο τα λάθη (αλλαγές αλληλούχισης) όσο και διαγραφές.

Ένα μικρό ποσοστό ατόμων μπορεί να μην έχει μια αναγνωρίσιμη παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά μπορεί να έχει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Εναλλακτικά, ορισμένα άτομα μπορεί να έχουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά να μην έχουν λάβει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Αυτά τα άτομα μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση κλασικού ή άτυπου συνδρόμου Rett στο μέλλον ή μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση διαταραχής που σχετίζεται με το MECP2

 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Τον Μάρτιο του 2023, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το υπό έρευνα φάρμακο της Acadia Pharmaceuticals Inc., την τροφινετίδη, για τη θεραπεία του συνδρόμου Rett. Η έγκριση του FDA ήταν ευρεία και περιλαμβάνει όλα τα άτομα με σύνδρομο Rett - άνδρες και γυναίκες - ηλικίας δύο ετών και άνω, χωρίς ανώτατο όριο. Το χορηγούμενο από το στόμα φάρμακο, που κυκλοφορεί στην αγορά με την ονομασία DAYBUE®, είναι εμπορικά διαθέσιμο μέσω συνταγής στις Ηνωμένες Πολιτείες. Τον Οκτώβριο του 2024, ο Οργανισμός Υγείας του Καναδά ενέκρινε επίσης το DAYBUE, ενώ εκκρεμούν πληροφορίες σχετικά με τη διαθεσιμότητα στη χώρα.

Κλινικά δεδομένα από τις ανοιχτές μελέτες επέκτασης LILAC-1 (40 εβδομάδες) και LILAC-2 (32 μήνες) που αξιολογούν τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δημοσιεύθηκαν τον Ιούλιο του 2024. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DAYBUE παρουσίασαν βελτίωση στο σύνδρομο Rett, όπως μετρήθηκε από το Ερωτηματολόγιο Συμπεριφοράς Συνδρόμου Rett (RSBQ). Στις συνεντεύξεις από τον φροντιστή, οι πιο συχνά αναφερόμενες βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν η αλληλεπίδραση με τους άλλους (46,2%), η χρήση των χεριών (42,3%) και το βλέμμα (30,8%), με περίπου το 20% των συμμετεχόντων να αποκτούν νέους ήχους ή λέξεις. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ήπια έως μέτρια διάρροια (74,7% στο LILAC-1 και 53,2% στο LILAC-2).

Μια κλινική μελέτη Φάσης 4 για τη χρήση του DAYBUE σε πραγματικές συνθήκες, που ονομάζεται LOTUS, εγγράφει επί του παρόντος συμμετέχοντες για τουλάχιστον 12 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Τα ενδιάμεσα ευρήματα των έξι μηνών παρουσιάστηκαν τον Ιούνιο του 2024 στην Επιστημονική Συνάντηση του IRSF. Οι πιο σταθερά αναφερόμενες βελτιώσεις αφορούσαν τη μη λεκτική επικοινωνία, την εγρήγορση και την κοινωνική αλληλεπίδραση/συνδεσιμότητα, ενώ η διάρροια και τα σχηματισμένα/φυσιολογικά κόπρανα ήταν και οι δύο συχνές παρενέργειες του φαρμάκου. Ορισμένοι συμμετέχοντες ανέφεραν ότι ξεκίνησαν τη θεραπεία με δόσεις μικρότερες από το μισό της εγκεκριμένης από τον FDA δόσης και αυξάνονταν σε διάστημα αρκετών εβδομάδων, με >90% των ασθενών να λαμβάνουν την πλήρη συνιστώμενη δόση έως την εβδομάδα 10. Την 14/01/2025 η εταιρεία υπέβαλλε αίτημα στον ΕΜΑ για τη χορήγηση της ΤΡΟΦΙΝΕΤΙΔΗΣ στους ασθενείς με σ-μο Rett >2 ετών , ανεξαρτήτως φύλου

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DAYBUE και τουλάχιστον 2% περισσότερες από ό,τι στο εικονικό φάρμακο) που αναφέρθηκαν στη 12 εβδομάδων μελέτη ήταν διάρροια (82% έναντι 20%), έμετος (29% έναντι 12%), πυρετός (9% έναντι 4%), σπασμοί (9% έναντι 6%), άγχος (8% έναντι 1%), μειωμένη όρεξη (8% έναντι 2%), κόπωση (8% έναντι 2%) και ρινοφαρυγγίτιδα (5% έναντι 1%).(Μελέτη Daffodil)

Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις

- Το DAYBUE είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4

- Οι συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων OATP1B1 και OATP1B3 (μεταφορείς μορίων από το πλάσμα στο ήπαρ) στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν εάν χορηγηθούν ταυτόχρονα με DAYBUE.

 

ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΠΟΛΥΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΠΟΛΥΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ
ΤΥΠΟΙ	ΝΟΣΗΜΑΤΑ
APS-1 ΠΑΙΔΙΑ	ΝΟΣΟΣ ADDISON	Χρόνια Καντιντίαση	Χρόνιος Υποπαραθυροειδισμός
APS-2 ΕΝΗΛΙΚΕΣ				Αυτοάνοση Θυροειδική Νόσος	Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1
APS-3 ΕΝΗΛΙΚΕΣ				Αυτοάνοση Θυροειδική νόσος	Άλλα αυτοάνοσα Νοσήματα (ΟΧΙ ADDISON &/ή Υποπαραθυροειδισμός)
					3Α-Ενδοκρινικά νοσήματα
					3Β-ΓΕΣ νοσήματα
					3Γ-ΔΕΡΜΑ, ΑΙΜΑ , ΚΝΣ
					3Δ-ΚΟΛΛΑΓΟΝΩΣΕΙΣ, ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ
APS-4 ΕΝΗΛΙΚΕΣ					Αυτοάνοσα νοσήματα που δεν περιέχονται στους προηγούμενους τύπους & προσβάλλουν ένα ενδοκρινές όργανο + ένα τουλάχιστον ενδοκρινές ή μη-ενδοκρινές όργανο (ΣΔ1, κοιλιοκάκη, λεύκη, ψωρίαση, ΙΦΝΕ,  ΡΑ, ΠΩΑ, οροαρνητική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, πρωτοπαθής χολική κίρρωση)

  : δεν συμμετέχει, δεν εμφανίζεται , όχι

ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΣ : Θυροειδίτιδα Hashimoto, Ιδιοπαθές Μυξοίδημα, Ασυμπτωματική Θυροειδίτιδα, Εξώφθαλμος, Νόσος Grave’s

3^Α : ΣΔ1, σ-μο Hirata, ΠΩΑ (Πρώιμη Ωοθηκική Ανεπάρκεια), Λεμφοκυτταρική Υποφυσιίτιδα, Νευρουποφυσιίτιδα

3^Β : Ατροφική Γαστρίτιδα, Κακοήθης Αναιμία, Κοιλιοκάκη, Χρόνια ΙΦΝΕ, Αυτοάνοση Ηπατίτιδα, Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση, Σκληρυντική Χολαγγειίτιδα

3^Γ : Λεύκη, Αλωπεκία, Αυτοάνοση Θρομβοπενία, Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία, Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο, Myasthenia Gravis, Stiff-Man Syndrome, MS

3^Δ : SEL, DEL, Μεικτή Νόσος Συνδετικού Ιστού, ΡΑ, Αντιδραστική Αρθρίτιδα, Σκληρόδερμα, Σύνδρομο Sjogren, Αγγειτίδες

Η νόσος APECED είναι μια σπάνια μονογονιδιακή αυτοάνοση νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο AIRE (22q21.3) που επηρεάζουν την κεντρική ανοσολογική ανοχή και έχουν ως αποτέλεσμα την περιφερική διαφυγή αυτοαντιδραστικών Τ λεμφοκυττάρων, τα οποία διεισδύουν σε διάφορα ενδοκρινικά (π.χ. παραθυρεοειδή, επινεφρίδια, γονάδες, θυρεοειδής, πάγκρεας) και μη ενδοκρινικά (π.χ. αδαμαντίνη, στομάχι, λεπτό έντερο, πνεύμονες, ήπαρ, σιελογόνοι αδένες, νεφρά, σπλήνα, δέρμα) όργανα και προκαλούν αυτοάνοση καταστροφή ιστών.

Η APECED ορίζεται κλινικά από την κλασική τριάδα εκδηλώσεων της Χρόνιας ΒλεννοΔερματικής Καντιντίασης (CMC), του Υποπαραθυρεοειδισμού και της Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας.

Η ανάπτυξη οποιασδήποτε δυάδας μεταξύ αυτής της κλασικής τριάδας εκδηλώσεων θέτει μια κλινική διάγνωση APECED.

Η ανάπτυξη μιας  των εκδηλώσεων της κλασικής τριάδας σε έναν ασθενή του οποίου ο αδελφός έχει APECED θέτει επίσης μια κλινική διάγνωση.

Η ανάπτυξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας εγείρει υποψίες για APECED, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε αλληλούχιση του γονιδίου AIRE ή/και έλεγχο για αυτοαντισώματα έναντι της IFN-ω.

ΑΙΤΙΑ

ΓΟΝΙΔΙΟ

Το APS-1 προκύπτει από ελαττώματα στο γονίδιο αυτοάνοσου ρυθμιστή (AIRE), το οποίο ταυτοποιήθηκε και κλωνοποιήθηκε ταυτόχρονα από δύο ομάδες το 1997. Το γονίδιο, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21q22.3, έχει μήκος περίπου 13 kb και αποτελείται από 14 εξόνια. Το AIRE κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη 545 αμινοξέων με μοριακό βάρος περίπου 55-58 kDa, η οποία δρα ως ρυθμιστής μεταγραφής που συνδέεται με το DNA ως διμερές και τετραμερές, αλλά όχι ως μονομερές

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Συνήθως αυτοσωματικά υπολειπόμενη κληρονομικότητα , αν κι έχει αναφερθεί μια οικογένεια από Ιταλία με αυτοσωματικά επικρατούσα κληρονομικότητα

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Αρκετές ομάδες APECED έχουν περιγραφεί παγκοσμίως με ποικίλη συχνότητα εμφάνισης της νόσου. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης έχει αναφερθεί σε πληθυσμούς Φινλανδών, Σαρδηνών και Περσών Εβραίων (∼1:9.000–1:25.000), ενώ στις Ηνωμένες Πολιτείες, η συχνότητα εμφάνισης της APECED εκτιμάται μεταξύ 1:100.000–1:300.000 (126). O τύπος κληρονομικότητας είναι ο αυτοσωματικά επικρατής, αλλά και ο αυτοσωματικά υπολειπόμενος.

ΦΥΛΟ : Θ/Α=60:40 

Συνολικά, οι Αμερικανοί ασθενείς με APECED εμφανίζουν μεγαλύτερη γενετική ποικιλομορφία (ομοζυγωτία-36,7%, σύνθετη ετεροζυγωτία-63,3%, ετεροζυγωτία), από τους Ευρωπαίους ασθενείς, όπως είχε προταθεί προηγουμένως σε έναν μικρό αριθμό ασθενών, και περίπου 15% των ασθενών με κλινική εικόνα APECED δεν φέρουν διαλληλικές μεταλλάξεις AIRE. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι παραλλαγές διαφορετικές από τον συμβατικά αναγνωρισμένο τόπο AIRE μπορεί να συμβάλλουν στην APECED σε ένα σημαντικό ποσοστό Αμερικανών ασθενών. Είναι σημαντικό ότι, επειδή η γενετική επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης σε αυτούς τους ασθενείς θα παραβλέπονταν από την αλληλούχιση, εξετάσθηκε εάν υπήρχαν αυτοαντισώματα κατά της IFN-ω στην ομάδα των ασθενών. Διαπιστώθηκε ότι 34 από τους 35 ασθενείς (97,1%) ήταν θετικοί, 100% (30 από τους 30 ασθενείς) και 80% (4 από τους 5 ασθενείς) από αυτούς με ή χωρίς ανιχνεύσιμες διαλληλικές μεταλλάξεις AIRE, αντίστοιχα.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η APECED είναι μια πολυσυστημική αυτοάνοση νόσος που περιλαμβάνει πολλά ενδοκρινικά και μη ενδοκρινικά όργανα. Περισσότερες από 30 διαφορετικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις έχουν αναφερθεί τις τελευταίες δεκαετίες με μεταβλητή, ειδική για κάθε ομάδα εκπροσώπηση ορισμένων από αυτά τα στοιχεία της νόσου. Μεταξύ αυτών των εκδηλώσεων, πάνω από 25 αφορούν μη ενδοκρινικούς ιστούς.

Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί ένας δραματικός εμπλουτισμός ορισμένων μη ενδοκρινικών αυτοάνοσων εκδηλώσεων σε σχέση με άλλες ομάδες της APECED. Συγκεκριμένα, οι Αμερικανοί ασθενείς με APECED αναπτύσσουν μια εξάδα μη ενδοκρινικων εκδηλώσεων που αποτελούνται από:

-κνιδωτικό εξάνθημα («εξάνθημα APECED»): ερυθηματώδεις και οιδηματώδεις βλατίδες και πλάκες, που περιλαμβάνουν δακτυλιοειδείς και τοξοειδείς πλακες με περιοχές κεντρικής διαύγειας, στο πρόσωπο, τον λαιμό, την πλάτη και τα χέρια.

-αυτοάνοση γαστρίτιδα

-εντερική δυσαπορρόφηση

-αυτοάνοση πνευμονίτιδα

-αυτοάνοση ηπατίτιδα και

-σύνδρομο τύπου Sjögren

με πολύ μεγαλύτερη συχνότητα (~40–80%) σε σύγκριση με προηγουμένως αναφερθείσες ευρωπαϊκές ομάδες APECED (<5–20%). Στις αμερικανικές και ρωσικές ομάδες APECED που παρακολουθούν συλλογικά >250 ασθενείς, έχουν επίσης περιγραφεί αρκετές ασυνήθιστες εκδηλώσεις νόσου, οι οποίες δεν είχαν εμφανιστεί σε προηγουμένως αναφερθείσες μικρότερες ομάδες.

ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ του APS 1

Χρόνια ΒλεννοΔερματική Καντιντίαση

Ενδοκρινοπάθειες

•       Υποπαραθυροειδισμός   
•         Νόσος Addison
•        Ωοθηκική Ανεπάρκεια
•        Ορχική Ανεπάρκεια
•        Σακχαρώδης Διαβήτης
•        Υποθυρεοειδισμός
•       Υποφυσιακή ανεπάρκεια (↓GH)

ΓΕΣ εκδηλώσεις

•        Αυτοάνοση γαστρίτιδα/Κακοήθης Αναιμία
•        Αυτοάνοση Ηπατίτιδα
•        Κοιλιοκάκη
•        Εντερική Δυσαπορρόφηση

Εκτοδερμικές Εκδηλώσεις   

• Κερατίτιδα
• Υποπλασία Αδαμαντίνης
• Ονυχοδυστροφία
• Λεύκη
• Αλωπεκία
• Εξάνθημα APECED

Άλλες Εκδηλώσεις

•        ΔΣΝ
•        Ασπληνία
•        Βρογχιολίτιδα/Πνευμονίτιδα
•       Σύνδρομο τύπου Sjogren

Στην αμερικανική ομάδα APECED, διαπιστώθηκε ότι η μέση ηλικία για την επίτευξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας είναι ~7,5 έτη. Αυτή η καθυστέρηση στην ανάπτυξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας είναι σύμφωνη με προηγούμενες αναφορές. Αξιοσημείωτα, μόνο ~20% των ασθενών ανέπτυξαν τις δύο πρώτες διαδοχικές εκδηλώσεις μεταξύ των κλασικών τριαδικών εκδηλώσεων. Αντίθετα, το υπόλοιπο ~80% των ασθενών ανέπτυξε κατά μέσο όρο τρεις μη τριαδικές εκδηλώσεις πριν τελικά φτάσουν σε μια κλασική διαγνωστική δυάδα, με αποτέλεσμα σημαντικές καθυστερήσεις στην καθιέρωση μιας κλινικής διάγνωσης. Μεταξύ των μη τριαδικών εκδηλώσεων που εμφανίστηκαν νωρίς πριν από την ανάπτυξη μιας κλασικής Διαγνωστικής δυάδας σε Αμερικανούς ασθενείς με APECED, τρεις ήταν πιο εμφανείς:

(α) ένα κνιδωτικό εξάνθημα («εξάνθημα APECED»), το οποίο μαζί με τη ΧΒΔΚ (CMC) ήταν οι πιο συχνές αρχικές εκδηλώσεις της νόσου και παρουσιάστηκε συνήθως ως αυτοπεριοριζόμενο, μη κνησμώδες και συχνά υποτροπιάζον κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα με χαρακτηριστική ιστολογική εμφάνιση συνδυασμένης ουδετεροφιλικής και λεμφοκυτταρικής δερματοπάθειας που σχετίζεται με την ενεργοποίηση του NLRP3 φλεγμονώματος αλλά χωρίς ηωσινοφιλική διήθηση ή αγγειίτιδα

(β) υποπλασία αδαμαντίνης, συχνά με πρώιμο σχηματισμό οδοντικής κοιλότητας, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της στενής συνεργασίας μεταξύ οδοντιάτρων και ιατρών επαγγελματιών στη διαχείριση ασθενών με APECED και

(γ) εντερική δυσαπορρόφηση, η οποία σχετίζεται με αυξημένο λίπος στα κόπρανα, απώλεια εντεροενδοκρινών κυττάρων του λεπτού εντέρου και/ή κυττάρων Paneth, και εντερική δυσβίωση .

Λιγότερο συχνά, η κερατοεπιπεφυκίτιδα, η αυτοάνοση ηπατίτιδα και η αυτοάνοση πνευμονίτιδα παρατηρήθηκαν νωρίς στην πορεία της νόσου πριν από την ανάπτυξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας.

Αυτά τα ευρήματα  οδήγησαν στην πρόταση  διευρυμένων διαγνωστικών κριτήρίων που ενσωματώνουν τις συμπληρωματικές τριάδικές εκδηλώσεις του APECED εξανθήματος, υποπλασίας αδαμαντίνης και εντερικής δυσαπορρόφησης με τις κλασικές τριάδες. Με αυτά τα διευρυμένα διαγνωστικά κριτήρια, η ανάπτυξη μιας διαγνωστικής δυάδας μεταξύ των κλασικών και των συμπληρωματικών τριάδων εκδηλώσεων θα επιτυγχανόταν ~4 χρόνια νωρίτερα σε σύγκριση με την ανάπτυξη μιας διαγνωστικής δυάδας μεταξύ των κλασικών τριάδων εκδηλώσεων, μειώνοντας έτσι τον χρόνο έως την κλινική διάγνωση κατά το ήμισυ. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων, η επιταχυνόμενη APECED διάγνωση με την εφαρμογή των διευρυμένων διαγνωστικών κριτηρίων θα είχε οδηγήσει στην πρόληψη απειλητικών για τη ζωή υποασβεστιαιμικών κρίσεων ή/και επινεφριδιακών κρίσεων σε περίπου τους μισούς ασθενείς.

Αναλυτικότερα η αμερικανική APECED είναι εμπλουτισμένή με μη ενδοκρινικές εκδηλώσεις. Διαπιστώθηκε μια δραματική επέκταση των εκδηλώσεων της νόσου, με 23 κλινικές οντότητες να παρατηρούνται σε ποικίλες συχνότητες (5,7%–91,4%), με διάμεσο 9 εκδηλώσεις ανά ασθενή (μέσος όρος, 9,1· εύρος, 2–14). Διαπιστώθηκε επίσης μια συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου c.769C>T και του χρόνου έως την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 1 και δυστροφίας των ονύχων, κάτι που απαιτεί επικύρωση σε μελλοντικές ομάδες.

Το παρατηρούμενο φάσμα και η συχνότητα των ενδοκρινικών εκδηλώσεων ήταν παρόμοια με αυτά των αναφερόμενων ομάδων. Οι ασθενείς ανέπτυξαν διάμεσο 2 ενδοκρινοπάθειες (μέσος όρος, 2,6· εύρος, 1–5), με τον υποπαραθυρεοειδισμό και την επινεφριδιακή ανεπάρκεια να είναι οι πιο συχνές (~85%–90%), ακολουθούμενες από :

-την ωοθηκική ανεπάρκεια (38,1% των γυναικών)

-τον υποθυρεοειδισμό (22,9%)

-την ορχική ανεπάρκεια (21,4% των ανδρών),

-την ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (GH) (17,1%) και

-τον διαβήτη τύπου 1 (11,4%).

Μεταξύ των ενδοκρινοπαθειών, τα αυτοαντισώματα κατά του αντιγόνου-2 των νησιδίων (IA-2), αλλά όχι της δεκαρβοξυλάσης 65 του γλουταμινικού οξέος (GAD65), συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη του διαβήτη, ενώ τα αυτοαντισώματα κατά του ενζύμου διάσπασης πλευρικής αλυσίδας (SCC) ή/και της 21-υδροξυλάσης έδειξαν μια τάση προς πρώιμη ανάπτυξη επινεφριδιακής ανεπάρκειας.

Σε αντίθεση με τις ενδοκρινοπάθειες, το φάσμα και η συχνότητα των μη ενδοκρινικών εκδηλώσεων ήταν διακριτά στους ασθενείς : ανέπτυξαν διάμεσο 7 τέτοιες εκδηλώσεις (μέσος όρος, 6,6· εύρος 1–12), με διάμεσο 3 μη ενδοκρινοπάθειες (μέσος όρος, 3,23· εύρος, 1–9) πριν από την πρώτη ενδοκρινοπάθεια.

Μερικές από τις ίδιες μη ενδοκρινικές οντότητες που εκδηλώθηκαν σε προηγούμενες αναφορές εκδηλώθηκαν στην ομάδα μας (6–12, 15–22): Η ΧΒΔΚ ήταν η χαρακτηριστική λοίμωξη, που εμφανίστηκε σε 30 (86%). Στοματίτιδα εμφανίστηκε σε όλους, ακολουθούμενη από αιδοιοκολπική (52,4% των γυναίκων), οισοφάγική (51,4%), περιονύχια (34,3%) και δερματική καντιντίαση (17,1%).

Δεν παρατηρήθηκαν καρκινώματα από πλακώδη κύτταρα στο στόμα ή τον οισοφάγο. Τα αυτοαντισώματα έναντι των IL-22 και IL-17F, αλλά όχι της IL-17A, συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη του ΧΒΔΚ. Πρόσθετες ασθένειες με συγκρίσιμες συχνότητες σε σχέση με τις αναφερόμενες ομάδες περιελάμβαναν :

-υποπλασία αδαμαντίνης (85,7%)

-λεύκη (37,1%)

-κερατοεπιπεφυκίτιδα (28,6%)

-δυστροφία νυχιών (17,1%)

-υπέρταση πρώιμης έναρξης (17,1%)

-ασπληνία (8,6%)

-διάμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα (5,7%)

-αλωπεκία (17,1%) εμφανίστηκε λιγότερο συχνά.

Αξιοσημείωτα, οι μη ενδοκρινικές εκδηλώσεις που αφορούν συγκεκριμένα όργανα ήταν ιδιαίτερα εμπλουτισμένες στην ομάδα μας. Κνιδωτικό εξάνθημα παρατηρήθηκε στο 66% των ασθενών, σε αντίθεση με την απουσία ή τη σποραδική εμφάνισή του σε προηγούμενες αναφορές. Ηπατίτιδα και εντερική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν στο 42,9% και 80% των ασθενών, αντίστοιχα, ποσοστά σημαντικά υψηλότερα από ό,τι σε προηγούμενες αναφορές (~5%–20%). Τα αυτοαντισώματα κατά της υδροξυλάσης της τρυπτοφάνης (TPH), αλλά όχι κατά της GAD65, συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη εντερικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον, γαστρίτιδα αποδεδειγμένη με βιοψία παρατηρήθηκε σε 17 ασθενείς (48,6%). 10 ασθενείς (28,6%) είχαν ανεπάρκεια Β12 που σχετίζεται με θετικό αντίσωμα ενδογενούς παράγοντα, το οποίο συσχετίστηκε σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη ανεπάρκειας Β12.

Μαζί με αυτές τις δερματικές και ενδοκοιλιακές επιπλοκές, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών ανέπτυξε δύο επιπλέον μη ενδοκρινικές οντότητες που έχουν αναφερθεί μόνο σποραδικά στο APECED. Συγκεκριμένα, το 42,9% των ασθενών ανέπτυξε σύνδρομο τύπου Sjögren χωρίς αυτοαντισώματα εκχυλίσιμου πυρηνικού αντιγόνου (ENA), υποδηλώνοντας ότι η φλεγμονή του σάλιου στο APECED είναι διαφορετική από αυτή στο ιδιοπαθές σύνδρομο Sjögren. Επιπλέον, το 40% των ασθενών εμφάνισαν πνευμονίτιδα. Τα αυτοαντισώματα έναντι της βακτηριοκτόνου/αυξητικής διαπερατότητας πρωτεΐνης B1 (BPIFB1) και του ρυθμιστή διαύλων καλίου KCNRG συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη πνευμονίτιδας. Η BPIFB1 ήταν εξαιρετικά ευαίσθητη, ενώ η KCNRG δεν είχε ευαισθησία, αλλά ήταν 100% ειδική. Ένας μόνο 14χρονος ασθενής στην ομάδα μας πέθανε (θνησιμότητα, 2,9%) από αναπνευστική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με πνευμονίτιδα, γεγονός που επιβεβαιώνει την απειλητική για τη ζωή δυνατότητά της.

Λεμφοκυτταρική διήθηση παρατηρήθηκε στο ήπαρ, το στομάχι, τους πνεύμονες και τους σιελογόνους αδένες ασθενών με αντίστοιχη αυτοανοσία ιστών. Συλλογικά, οι ασθενείς  εμφάνισαν υψηλή συχνότητα εμφάνισης μιας εξαπλής ομάδας μη ενδοκρινικών παθήσεων που αφορούν συγκεκριμένα όργανα (δηλαδή, κνιδωτικό εξάνθημα, ηπατίτιδα, εντερική δυσλειτουργία, γαστρίτιδα, σύνδρομο τύπου Sjogren, πνευμονίτιδα), οι οποίες δεν εθεωρούνταν προηγουμένως ως συχνές σε μη αμερικανικές ομάδες. Συγκεκριμένα, το 91,4%, 80%, 65,7%, 42,9%, 25,7% και 14,3% όλων των ασθενών ανέπτυξαν 1, 2, 3, 4, 5 ή και τις 6 μη ενδοκρινικές ασθένειες σε αυτήν την εξάδα, αντίστοιχα.

Μια νωρίτερη αναγνώριση του APECED μέσω των διευρυμένων διαγνωστικών κριτηρίων θα μπορούσε να έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων

(α) έγκαιρου ελέγχου για απειλητικές για τη ζωή ενδοκρινοπάθειες (υποπαραθυρεοειδισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια),

(β) έγκαιρης έναρξης θεραπείας για απειλητικές για τη ζωή μη ενδοκρινικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις (ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα) και, ενδεχομένως,

(γ) έγκαιρης  προφυλακτικής ανοσοτροποποίησης χορήγησης με στόχο την πρόληψη της ανάπτυξης αυτοανοσίας σε παιδιά.

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι τα παιδιά που επηρεάζονται από APECED στην Αμερική και σε άλλες γεωγραφικές περιοχές είναι πιθανό να αξιολογηθούν από δερματολόγους, οδοντιάτρους, αλλεργιολόγους, ανοσολόγους, γαστρεντερολόγους καθώς και ηπατολόγους πνευμονολόγοι και οφθαλμίατροι νωρίς στην πορεία της νόσου τους, όχι μόνο από ενδοκρινολόγους που παραδοσιακά είναι πιο εξοικειωμένοι με το APECED. Η παρουσία οποιασδήποτε από τις εκδηλώσεις εντός της συμπληρωματικής τριάδας εξανθήματος APECED, υποπλασίας αδαμαντίνης και εντερικής δυσαπορρόφησης σε ένα παιδί με ή χωρίς CMC ή ενδοκρινοπάθειες ή άλλες αυτοάνοσες εκδηλώσεις (π.χ. ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, κερατοεπιπεφυκίτιδα, άλλες) θα πρέπει να εγείρει υποψία για APECED.

Τέτοια παιδιά θα πρέπει να υποβληθούν σε:

α) αλληλούχιση του γονιδίου AIRE με ανάλυση παραλλαγής αριθμού αντιγράφων για την αξιολόγηση μεταλλάξεων ή/και διαγραφών AIRE, και

β) έλεγχο για την παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι της IFN-ω

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Διαγνωστικός αλγόριθμος σε ασθενείς με υποψία APECED. Η παρουσία οποιονδήποτε 2 εκδηλώσεων μεταξύ των συνδυασμένων κλασικών και συμπληρωματικών τριάδων θα πρέπει να εγείρει υποψία για APECED και να οδηγήσει σε περαιτέρω έλεγχο με αλληλούχιση AIRE και μέτρηση αυτοαντισωμάτων IFNω

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η θνησιμότητα μπορεί να υπερβεί το 30% ακόμη και με την καλύτερη διαθέσιμη ιατρική θεραπεία, που προκαλείται από

-επινεφριδιακές ή υποασβεστιαιμικές κρίσεις

-ανεπάρκεια τελικού οργάνου (π.χ. κεραυνοβόλος αυτοάνοση ηπατίτιδα, αναπνευστική ανεπάρκεια που σχετίζεται με πνευμονίτιδα)

-κακοήθειες (δηλαδή, στοματικές, οισοφαγικές ή/και γαστρικές)

-λοιμώξεις ή

-αυτοκτονία.

Επομένως, απαιτείται μια συντονισμένη διεπιστημονική προσέγγιση που ενσωματώνει διάφορες ιατρικές και οδοντιατρικές ειδικότητες για την παροχή της καλύτερης κλινικής φροντίδας για τον κάθε ασθενή.

Η αντιμετώπιση της νόσου περιλαμβάνει την

-παρακολούθηση για την εμφάνιση νέων εκδηλώσεων

-αντιμετώπιση των ενδοκρινικών διαταραχών

-αντιμετώπιση των μη ενδοκρινικών εκδηλώσεων

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΝΕΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Ένα κρίσιμο στοιχείο της διαχείρισης των ασθενών με APECED είναι η συστηματική παρακολούθηση για την έγκαιρη ανίχνευση νέων ενδοκρινικών και μη ενδοκρινικών εκδηλώσεων.

Σε ασθενείς χωρίς υποπαραθυρεοειδισμό, η περιοδική μέτρηση του ασβεστίου και των φυσιολογικών επιπέδων παραθορμόνης μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ανυποψίαστων οξέων υποασβεστιαιμικών κρίσεων ή/και τετανίας.

Σε ασθενείς χωρίς νόσο του Addison, η περιοδική διέγερση με ACTH μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ανυποψίαστων οξέων επινεφριδιακών κρίσεων.

Ο έλεγχος για υποκλινικό υποπαραθυρεοειδισμό ή/και νόσο του Addison είναι ιδιαίτερα σημαντικός πριν από την εκτέλεση επεμβατικών διαδικασιών (π.χ. οισοφαγογαστρο-δωδεκαδακτυλοσκόπηση, βρογχοσκόπηση) καθώς αυτά μπορούν να προκαλέσουν οξείες υποασβεστιαιμικές και επινεφριδιακές κρίσεις σε ασθενείς με APECED με υποκλινικό υποπαραθυρεοειδισμό και νόσο του Addison.

Η περιοδική μέτρηση των επιπέδων

-της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης

-της γλυκόζης

-της αιμοσφαιρίνης A1c

-της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και

-της ωχρινοτρόπου ορμόνης

μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη ανίχνευση υποκλινικού υποθυρεοειδισμού, του διαβήτη τύπου 1 και του υπογοναδισμού.

Η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων

-των τρανσαμινασών→ υποκλινική αυτοάνοση ηπατίτιδα

-της κρεατινίνης → διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα (TIN)

-της βιταμίνης Β12→ κακοήθη αναιμία

-η ​​απεικόνιση θώρακος με αξονική τομογραφία → πνευμονίτιδα

-η σάρωση οστικής πυκνότητας (DEXA) → οστεοπενία

μπορούν να βοηθήσουν στην έγκαιρη ανίχνευση των παραπάνω καταστάσεων.

 Η περιοδική εξέταση του στοματικού βλεννογόνου από οδοντιάτρους μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη ανίχνευση προκαρκινικών ή καρκινικών αλλοιώσεων.  

Ο περιοδικός έλεγχος για ασπληνία, η οποία αναπτύσσεται στην πρώιμη εφηβεία σε ~10-20% των ασθενών, περιλαμβάνει παρακολούθηση για

-νεοεμφανιζόμενη λευκοκυττάρωση και θρομβοκυττάρωση

-εξέταση επιχρισμάτων περιφερικού αίματος για σωμάτια Howell-Jolly ή/και

-πυρηνικές σαρώσεις ήπατος-σπλήνα.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ της ΧΒΔΚ

Η μη θεραπευμένη καντιντίαση μπορεί να οδηγήσει σε οισοφαγικές στενώσεις και μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη πλακωδών καρκινωμάτων του στοματικού βλεννογόνου ή/και του οισοφάγου. Επομένως, είναι σημαντικό να αντιμετωπίζονται ασθενείς με APECED με οξεία μυκητιασική λοίμωξη του βλεννογόνου. Τα οξέα επεισόδια βλεννογονικής καντιντίασης ανταποκρίνονται καλά στην επαγωγική θεραπεία για τέσσερις εβδομάδες -για να μειωθεί ο ρυθμός υποτροπής της λοίμωξης μετά τη διακοπή της θεραπείας- με μια τριαζόλη όπως η φλουκοναζόλη. Μια εχινοκανδίνη (π.χ., κασποφουνγκίνη, μικαφουνγκίνη) είναι αποτελεσματική όταν οι μυκητιακές καλλιέργειες αποκαλύπτουν στελέχη Candida ανθεκτικά στις αζόλες, τα οποία παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με APECED και άλλα σύνδρομα ΧΒΔΚ.

Σε ασθενείς με συχνές υποτροπές λοίμωξης (δηλαδή, >3–4/έτος) απουσία αντιμυκητιασικής προφύλαξης, επιλέγεται η μετάβαση από την επαγωγική θεραπεία σε δευτερογενή προφύλαξη με διάλυμα αμφοτερικίνης Β.

Σε ασθενείς με σπάνιες υποτροπές λοίμωξης (δηλαδή, <1–2/έτος), επιλέγεται η διακοπή των αντιμυκητιασικών παράγοντων στο τέλος της επαγωγικής θεραπείας και  επαναλάμβάνεται η επαγωγική θεραπεία όταν η καντιντίαση επανεμφανιστεί.

Οι αναστολείς JAK/STAT έχει επιτυχώς αντιμετωπίσει την ΧΒΔΚ σε ορισμένους ασθενείς με STAT1 αυξημένης  λειτουργίας  και μπορεί να έχουν ένα ρόλο στη θεραπεία της ΧΒΔΚ που σχετίζεται με την  APECED, δεδομένων των υπερβολικών αποκρίσεων IFN-γ του βλεννογόνου που αναφέρθηκαν πρόσφατα σε περίπτωση ανεπάρκειας AIRE.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Υποπαραθυροειδισμός

Η στενή παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό και στα  ούρα 24ωρου είναι απαραίτητη για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης του υποπαραθυρεοειδισμού. Οι στόχοι της θεραπείας υποκατάστασης περιλαμβάνουν την :

-πρόληψη των υποασβεστιαιμικών κρίσεων 

-την αποφυγή της μακροχρόνιας ανάπτυξης νεφροασβέστωσης, νεφρολιθίασης και νεφρικής ανεπάρκειας που προκύπτει από την υπερβολική υποκατάσταση.

Για το σκοπό αυτό, προτιμάται η διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό εντός του κατώτερου εύρους του φυσιολογικού ή ακριβώς κάτω από το φυσιολογικό εύρος.

Η πρόσφατη εισαγωγή της ανασυνδυασμένης παραθορμόνης (rPTH) στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποπαραθυρεοειδισμό  μπορεί να βοηθήσει ένα υποσύνολο ασθενών με APECED με υποπαραθυρεοειδισμό να επιτύχουν βέλτιστη ομοιόσταση ασβεστίου, ιδιαίτερα στο όριο προϋπάρχουσας νεφρικής δυσλειτουργίας ή/και εντερικής δυσαπορρόφησης.

Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η περιεγχειρητική χρήση ανασυνδυασμένης παραθορμόνης σε ασθενείς με APECED ήταν ασφαλής και διατήρησε με επιτυχία τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό χωρίς την ανάγκη για ενδοφλέβια συμπλήρωση ασβεστίου που μπορεί να επιδεινώσει τη νεφροασβέστωση.

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Απαιτείται στενή παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης της επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Οι στόχοι της θεραπείας υποκατάστασης περιλαμβάνουν:

-την πρόληψη των επινεφριδιακών κρίσεων

Επιπλέον, η άμεση έναρξη ορμονικής υποκατάστασης είναι κρίσιμη για την επίτευξη βέλτιστης εφηβικής ανάπτυξης και ανάπτυξης σε ασθενείς με υπογοναδισμό.

Η κρυοσυντήρηση σπέρματος και ωαρίων θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη, όταν είναι εφικτό, σε εφήβους ασθενείς πριν από την ανάπτυξη γοναδικής ανεπάρκειας.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΜΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Η έγκαιρη διάγνωση ορισμένων μη ενδοκρινικών αυτοάνοσων εκδηλώσεων και η έναρξη ανοσοτροποποιητικής θεραπείας είναι κρίσιμης σημασίας για την πρόληψη της ανάπτυξης μη αναστρέψιμης βλάβης σε τελικά όργανα.

Η αυτοάνοση ηπατίτιδα αναπτύσσεται σε έως και 40% των ασθενών με APECED, με παρουσιάσεις που μπορεί να κυμαίνονται από ασυμπτωματικές εργαστηριακές ανωμαλίες έως απειλητική για τη ζωή κεραυνοβόλο ανεπάρκεια που απαιτεί μεταμόσχευση ήπατος. Θα πρέπει να πραγματοποιείται βιοψία ήπατος σε ασθενείς με APECED με επίμονη αύξηση των επιπέδων τρανσαμινασών ή/και χολερυθρίνης, ακόμα και όταν οι κλασικοί ορολογικοί βιοδείκτες για αυτοάνοση ηπατίτιδα είναι αρνητικοί (π.χ., αντι-LKM, αντι-SLA, αντι-ASMA). Η ιστολογική ανάλυση δείχνει λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση και ποικίλους βαθμούς, συνήθως ήπιας, ίνωσης σε άτομα με αυτοάνοση ηπατίτιδα ή μπορεί να αποκαλύψει μια εναλλακτική διάγνωση (π.χ., λιπώδης νόσος του ήπατος). Η αυτοάνοση ηπατίτιδα που σχετίζεται με την APECED ανταποκρίνεται κλινικά και βιοχημικά στην ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Η θεραπεία με βάση την αζαθειοπρίνη ή την 6-μερκαπροπουρίνη χρησιμοποιείται συχνότερα στην κλινική πράξη παρόμοια με την κλασική αυτοάνοση ηπατίτιδα σε ασθενείς χωρίς APECED. Σε ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο της θειοπουρίνης S-μεθυλοτρανσφεράσης (TPMT) που μεταβάλλουν τον μεταβολισμό της αζαθειοπρίνης και οδηγούν σε μεγαλύτερη έκθεση σε φάρμακα και υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας που προκαλείται από την αζαθειοπρίνη, έχουν αναφερθεί άλλοι παράγοντες που τροποποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα, όπως η μυκοφαινολάτη, η σιρόλιμους, η κυκλοσπορίνη και η τακρόλιμους, ότι ανακουφίζουν από τη φλεγμονή του ήπατος. Προτιμάται η χρήση μυκοφαινολάτης ή σιρόλιμους σε ασθενείς με APECED λόγω της νεφρικής δυσλειτουργίας που μπορεί να προκαλέσει η κυκλοσπορίνη ή η τακρόλιμους. Αξίζει να σημειωθεί ότι έχει παρατηρήθεί υψηλότερη συχνότητα κολίτιδας που προκαλείται από μυκοφαινολικό οξύ και η οποία έχει αποδειχθεί με βιοψία σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (∼40%) σε σχέση με αυτήν που παρατηρείται σε λήπτες μοσχεύματος συμπαγών οργάνων (<10%), η οποία απαιτεί πρόσθετες παρατηρητικές μελέτες.

Η αυτοάνοση πνευμονίτιδα αναπτύσσεται σε έως και 40% των ασθενών με APECED, και συνήθως εμφανίζεται με χρόνιο βήχα που συχνά διαγιγνώσκεται λανθασμένα ως άσθμα ή βρογχίτιδα. Η χρόνια μη θεραπευμένη πνευμονίτιδα εξελίσσεται και προκαλεί σοβαρή βρογχεκτασιακή δομική πνευμονοπάθεια με ανάπτυξη δευτερογενών πνευμονικών λοιμώξεων με βακτήρια και μη φυματιώδη μυκοβακτήρια. Πραγματοποιείται περιοδική απεικόνιση θώρακος με αξονική τομογραφία σε όλους τους ασθενείς με APECED, επειδή ορισμένοι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί στα πρώιμα στάδια της αυτοάνοσης πνευμονίτιδας. Βρογχοσκόπηση θα πρέπει να διενεργείται σε ασθενείς με ακτινογραφικά ευρήματα βρογχεκτασιών ή/και θολών ή/και οζωδών σκιάσεων ή/και σε ασθενείς με μη φυσιολογικές δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, ακόμη και όταν τα αυτοαντισώματα BPIFB1 ή/και KCNRG είναι αρνητικά. Τα βρογχοσκοπικά ευρήματα που συμφωνούν με τη διάγνωση της αυτοάνοσης πνευμονίτιδας περιλαμβάνουν

(α) την παρουσία αυξημένου αριθμού ενεργοποιημένων ουδετερόφιλων στους αεραγωγούς

(β) μια παχιά βασική μεμβράνη με αυξημένη ενδοεπιθηλιακή (CD8+ Τ λεμφοκύτταρα > CD4+ Τ λεμφοκύτταρα) και υποβλεννογόνια (CD4+ Τ λεμφοκύτταρα > CD8+ Τ λεμφοκύτταρα > Β λεμφοκύτταρα) φλεγμονή σε ενδοβρογχικές ιστικές βιοψίες.

Περιβρογχική λεμφοκυτταρική φλεγμονή (CD4+ Τ λεμφοκύτταρα και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα > Β λεμφοκύτταρα) με συσσωματώματα Β λεμφοκυττάρων βαθύτερα στο πνευμονικό παρέγχυμα παρατηρείται συνήθως όταν οι ασθενείς υποβάλλονται σε διαβρογχικές ιστικές βιοψίες. Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η θεραπεία με τον συνδυασμό αζαθειοπρίνης (ή μυκοφαινολάτης) και ριτουξιμάμπης οδηγεί σε ύφεση της πνευμονίτιδας με βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων και των ακτινογραφικών και ανωμαλιών της πνευμονικής λειτουργίας.

Μελλοντικές μελέτες θα στοχεύσουν στην εξέταση του κατά πόσον η στόχευση του άξονα IFN-γ/JAK-STAT μπορεί να βελτιώσει τις μη ενδοκρινικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας) σε ασθενείς με APECED.

Η ΔιαμεσοΣωληναριακή Νεφρίτιδα (ΔΣΝ-ΤΙΝ) είναι ασυνήθιστη (<5–10%) και εμφανίζεται με ταχέως αυξανόμενα επίπεδα κρεατινίνης που μπορούν να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια που απαιτεί μεταμόσχευση νεφρού, σε αντίθεση με την πιο αργή εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας που παρατηρείται σε ασθενείς με APECED με νεφροασβέστωση που δεν πάσχουν από TIN. Επομένως, θα πρέπει να πραγματοποιείται βιοψία νεφρού σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική νόσο. Η αζαθειοπρίνη ή η μυκοφαινολάτη, όταν ξεκινήσουν νωρίς, μπορεί να σταματήσουν την εξέλιξη της ΤΙΝ σε ορισμένους - αλλά όχι σε όλους- τους ασθενείς.

ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι ασθενείς χρειάζονται ανοσοτροποποιητική θεραπεία με Τ λεμφοκύτταρα μετά από μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος, επειδή η ΤΙΝ ή η αυτοάνοση ηπατίτιδα θα επανεμφανιστούν στα μεταμοσχευμένα όργανα χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Η εντερική δυσαπορρόφηση αναπτύσσεται σε έως και 80% των ασθενών με APECED και η θεραπεία μπορεί να είναι δύσκολη. Είναι σημαντικό να αποκλειστεί η εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια με μέτρηση των επιπέδων της παγκρεατικής ελαστάσης-1 στα κόπρανα, καθώς αυτοί οι ασθενείς ανταποκρίνονται κλινικά στη θεραπεία υποκατάστασης παγκρεατικών ενζύμων.

Η αυτοάνοση εντερίτιδα χαρακτηρίζεται από λεμφοκυτταρική διήθηση (Τ > Β λεμφοκύτταρα) στο λεπτό έντερο και μπορεί να ανταποκριθεί κλινικά στην Τ- λεμφοκυτταρική ανοσοτροποποιητική θεραπεία με το σιρόλιμους να παρέχει καλύτερα αποτελέσματα.

Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η προβιοτική θεραπεία με βάση το λακτοβάκιλλο βελτιώνει ορισμένα γαστρεντερικά συμπτώματα σε ένα υποσύνολο ασθενών με APECED, με βάση την παρουσία εντερικής δυσβίωσης που παρατηρείται στην εντερική δυσαπορρόφηση .

Η μη θεραπευμένη κερατοεπιπεφυκίτιδα μπορεί να προκαλέσει τύφλωση και η τοπική εφαρμογή οφθαλμικού διαλύματος κυκλοσπορίνης είναι αποτελεσματική.

Οι ασθενείς με ασπληνία χρειάζονται εμβολιασμούς και προφυλακτικά αντιβιοτικά για την πρόληψη της ανάπτυξης απειλητικής για τη ζωή σήψης από μικρόβια με κάψα.

Η αναιμία είναι μια συχνή εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς με APECED και μπορεί να προκληθεί από:

(α) ανεπάρκεια σιδήρου, η οποία συχνά σχετίζεται με εντερική δυσαπορρόφηση και μπορεί επομένως να απαιτεί παρεντερική συμπληρωματική χορήγηση, και/ή

(β) αναιμία χρόνιας νόσου, και/ή

(γ) ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, η ​​οποία απαιτεί συμπληρωματική χορήγηση για την πρόληψη της ανάπτυξης μη αναστρέψιμων νευρολογικών επιπτώσεων, και/ή,

(δ) σπάνια, αυτοάνοση καθαρή απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων, η οποία συχνά είναι ανθεκτική στη θεραπεία τροποποίησης Τ-λεμφοκυττάρων

-την αποφυγή της μακροπρόθεσμης ανάπτυξης οστεοπενίας που προκύπτει από την υπερβολική υποκατάσταση.