ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ  

   Α.ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΤΗΣ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ	ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Υπομελαγχρωστικές κηλίδες (≥3. at least 5·mm diameter)	1. Δερματικές βλάβες “Confetti”
2. Αγγειοίνωμα (≥3) ή ινώδεις κεφαλικές πλάκες	2. Βοθρία Αδαμαντίνης (>3)
3. Ονυχιαία Ινώματα (≥2)	3. Ενδοστοματικά Ινώματα (>2)
4. Shagreen κηλίδες	4. Αμφιβληστροειδικές Αχρωμικές Κηλίδες
5. Πολλαπλά Νεφρικά Αμαρτώματα	5. Πολλαπλές Νεφρικές Κύστες
6. Πολλαπλά φλοιικά οζίδια ή/&ακτινωτές γραμμές μετανάστευσης	6. Μη νεφρικά Αμαρτώματα
7. Υποεπυνδυματικό Γιγαντοκυτταρικό Αστροκύττωμα	7. Σκληρυντικές Οστικές βλάβες (Ν.Β !!Οι οστικές κύστεις συμπεριλήφθηκαν στα κριτήρια του 1998 ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό του TSC. Λόγω της έλλειψης ειδικότητας για το TSC και επειδή το χαρακτηριστικό σπάνια αναγνωρίζεται απουσία πρόσθετων κλινικών χαρακτηριστικών του TSC, ελήφθη η απόφαση να διαγραφούν οι «οστικές κύστεις» από τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια.
8. Υποεπενδυματικό οζίδιο (>2)
9. Ραβδομύωμα καρδιάς
10.Λεμφαγγειολυομάτωση (LAM)**
11.Αγγειομυολιπώματα (>2)**
Οριστική TSC: 2 κύρια κριτήρια ή 1 κύριο και 2 δευτερεύοντα κριτήρια Πιθανή διάγνωση: Είτε ένα κύριο χαρακτηριστικό είτε 2 δευτερεύοντα χαρακτηριστικά ** Ένας συνδυασμός των δύο κύριων κλινικών χαρακτηριστικών, της LAM και των αγγειομυολιπωμάτων, χωρίς άλλα χαρακτηριστικά, δεν πληροί τα κριτήρια για οριστική διάγνωση. Β. ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ Η Διεθνής Ομάδα Κλινικής Συναίνεσης για το TSC επιβεβαιώνει εκ νέου τη σημασία των ανεξάρτητων γενετικών διαγνωστικών κριτηρίων και των κλινικών διαγνωστικών κριτηρίων. Η ταυτοποίηση μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 επαρκεί για τη διάγνωση ή την πρόβλεψη του TSC ανεξάρτητα από τα κλινικά ευρήματα. Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι εκδηλώσεις του TSC είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με την πάροδο του χρόνου σε διάφορες ηλικίες. Η γενετική διάγνωση του TSC πριν από την ικανοποίηση των κλινικών κριτηρίων για το TSC από ένα άτομο είναι ωφέλιμη για να διασφαλιστεί ότι τα άτομα υποβάλλονται στην απαραίτητη παρακολούθηση για τον εντοπισμό εκδηλώσεων του TSC το συντομότερο δυνατό, ώστε να επιτευχθούν βέλτιστα κλινικά αποτελέσματα. Ο προσδιορισμός της παθογένειας των γενετικών παραλλαγών του TSC1 ή TSC2 θα πρέπει να ακολουθεί τα πρότυπα και τις οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής (ACMG) για την ερμηνεία των παραλλαγών αλληλουχίας, που πλέον έχει υιοθετηθεί ευρέως ως το διεθνές πρότυπο. Σε γενικές γραμμές, μια «παθογόνος» παραλλαγή είναι   ι) αυτή που σαφώς εμποδίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών ή/και απενεργοποιεί τη λειτουργία των πρωτεϊνών TSC1 ή TSC2 (π.χ., παραλλαγές χωρίς νόημα ή μετατόπιση πλαισίου, μεγάλες γονιδιωματικές διαγραφές) ή ιι) είναι μια παραλλαγή αλλαγής νοήματος της οποίας η επίδραση στη λειτουργία των πρωτεϊνών έχει τεκμηριωθεί με λειτουργική αξιολόγηση. Οι παραλλαγές TSC1 και TSC2 των οποίων η επίδραση στη σύνθεση ή τη λειτουργία των πρωτεϊνών είναι λιγότερο βέβαιη δεν είναι σίγουρα παθογόνες και δεν θα θεωρούνται διαγνωστικές εκτός εάν υποστηρίζονται από πρόσθετα κριτήρια ACMG για παθογένεια. Πολλές παθογόνες παραλλαγές που έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα έχουν επιμεληθεί προσεκτικά (www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2), αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι νέες παθογόνες παραλλαγές στην TSC1 ή TSC2 συνεχίζουν να αναγνωρίζονται καθώς οι γενετικές εξετάσεις είναι ολοένα και πιο προσβάσιμες και χρησιμοποιούνται περισσότερο. Εάν η παθογόνος παραλλαγή σε έναν προσβεβλημένο συγγενή είναι γνωστή, η στοχευμένη εξέταση για γνωστές οικογενείς παραλλαγές έχει πολύ υψηλή προγνωστική αξία για τα μέλη της οικογένειας. Μεταξύ 10% και 15% των ασθενών με TSC που πληρούν τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια δεν έχουν καμία μετάλλαξη που να έχει εντοπιστεί με συμβατικές γενετικές εξετάσεις. Επομένως, η αδυναμία εντοπισμού μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 δεν αποκλείει τη διάγνωση TSC. Οι προσεγγίσεις υψηλού βάθους ανάγνωσης στην αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) καταδεικνύουν χαμηλού επιπέδου μωσαϊκές παθογόνες παραλλαγές σε ορισμένα άτομα με κλινικά σημεία TSC στα οποία η τυπική εξέταση NGS ή η προ-NGS εξέταση αποδείχθηκε φυσιολογική. Οι μεταλλάξεις στη θέση συρραφής ιντρονίων είναι επίσης σημαντικό να εντοπιστούν ως πιθανή αιτία για TSC. Αν και τα άτομα με μωσαϊκό μπορεί να εμφανίσουν λιγότερα ευρήματα TSC, μπορεί να αναπτύξουν οποιαδήποτε εκδήλωση TSC και διατρέχουν κίνδυνο να αποκτήσουν απογόνους που δεν είναι μωσαϊκοί για TSC, επομένως δικαιολογείται επιμελής παρακολούθηση και γενετική συμβουλευτική.