ΣΥΝΔΡΟΜΟ MOEBIUS

Το σύνδρομο Moebius αποτελείται από συγγενή πλήρη ή μερική παράλυση του προσωπικού νεύρου με ή χωρίς παράλυση άλλων κρανιακών νεύρων (συνηθέστερα παράλυση του απαγωγού) και συχνά σχετίζεται με άλλες δυσπλασίες των άκρων και των στοματοπροσωπικών δομών.

Η πρώτη περιγραφή της συγγενούς διπληγίας του προσώπου δόθηκε από τον von Graaefe το 1880 και σύντομα ακολούθησαν και άλλες αναφορές. Ο Moebius επέστησε την προσοχή στη συσχέτιση της συγγενούς διπληγίας του προσώπου με άλλες δυσπλασίες.

Εναλλακτικοί όροι που χρησιμοποιούνται για την περιγραφή του συνδρόμου περιλαμβάνουν τη συγγενή διπληγία του προσώπου, την πυρηνική αγενεσία, τη συγγενή πυρηνική υποπλασία, τη συγγενή οφθαλμοπροσωπική παράλυση και τη συγγενή παράλυση του απαγωγού-προσωπικού. Υπάρχει σημαντική επικάλυψη με το σύνδρομο υπογλωσσίας-υποδακτυλίας, το σύνδρομο γλωσσοϋπερώιας-αγκύλωσης και το σύνδρομο Charlie-M. Τα κριτήρια για τη διάγνωση είναι δύσκολο να οριστούν. Ωστόσο, με βάση προηγούμενες δημοσιευμένες ανασκοπήσεις, οι ακόλουθες οδηγίες θα πρέπει να βοηθήσουν στη διάγνωση του συνδρόμου Moebius

ΑΙΤΙΑ : Πιθανά μεταλλάξεις στο γονιδιακό τόπο 13q12.2-q13

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Οι περισσότερες από τις αναφερόμενες περιπτώσεις ήταν σποραδικές ενώ και τα δύο φύλα επηρεάζονται με ίση συχνότητα. Δεν υπάρχουν στοιχεία επιπολασμού και η ακριβής συχνότητα εμφάνισης του πληθυσμού δεν είναι γνωστή. Έχουν περιγραφεί γενεαλογικά δέντρα με αυτοσωμικό κυρίαρχο, αυτοσωμικό υπολειπόμενο και φυλοσύνδετο υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας.

Οι συσχετιζόμενες σκελετικές δυσπλασίες, ένα συχνό εύρημα στο σύνδρομο Moebius, μπορεί να είναι χρήσιμες στη διάκριση της πάθησης από μονογονιδιακές πρωτοπαθείς διαταραχές μυϊκών ή πρόσθιων κεράτων κυττάρων για τις οποίες υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες νευροφυσιολογικές εξετάσεις.

Σε ένα γενεαλογικό δέντρο, που υποδηλώνει αυτοσωμικό υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας, τα προσβεβλημένα αδέλφια είχαν διπληγία προσώπου με κώφωση και νοητική υστέρηση, αλλά χωρίς σκελετικές ανωμαλίες.

Σε μια σειρά 15 παιδιών από δύο συγγενείς, με κλινικά χαρακτηριστικά συμβατά με το σύνδρομο Moebius, περισσότερα από ένα προσβεβλημένα αδέλφια βρέθηκαν σε δύο οικογένειες. Ωστόσο, οι γονείς ήταν κλινικά φυσιολογικοί και μη συγγενείς. Σκελετικές ανωμαλίες υπήρχαν στα προσβεβλημένα άτομα από αυτές τις δύο συγγενικές οικογένειες.

 Ένα επικρατές κληρονομικό σύνδρομο με κλινικά χαρακτηριστικά παρόμοια με το σύνδρομο Moebius με ραιβοποδία, δακτυλικές ανωμαλίες και αρθρογρύπωση έχει περιγραφεί σε μια οικογένεια με 15 προσβεβλημένα άτομα σε δύο γενιές.

Η αυτοσωμική επικρατής κληρονομικότητα έχει προταθεί για τη συγγενή παράλυση του προσώπου χωρίς τις άλλες δυσπλασίες του συνδρόμου Moebius.

Μια συσχέτιση αρθρογρύπωσης με σύνδρομο Moebius προτάθηκε σε μια οικογένεια στην οποία ένας ασθενής είχε ένα αδελφό που είχε προσβληθεί μόνο με αρθρογρύπωση.

Δύο μαύρα μονοζυγωτικά δίδυμα με χαρακτηριστικά που υποδηλώνουν σύνδρομο Moebius έχουν περιγραφεί με αρθρικές συσπάσεις και σπλαχνικές ανωμαλίες που αφορούν τους νεφρούς και την ειλεοτυφλική βαλβίδα.

Η πλειονότητα των δημοσιευμένων αναφορών για το σύνδρομο Moebius αναφέρεται σε σποραδικές περιπτώσεις χωρίς καμία ένδειξη γνωστού περιβαλλοντικού αιτιολογικού παράγοντα.

Αν και δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία που να υποστηρίζουν έναν αυτοσωμικό επικρατή τρόπο κληρονομικότητας, μπορεί σε ορισμένες περιπτώσεις το σύνδρομο να προκύπτει από μια νέα επικρατή μετάλλαξη. Υπάρχει μια αναφορά για μια «παραλλαγή του συνδρόμου Moebius» που συνδιασπάται με αμοιβαία μετατόπιση μεταξύ των χρωμοσωμάτων 1 και 13, t(lp34;13ql3), σε τουλάχιστον επτά μέλη μιας οικογένειας σε διάστημα τριών γενεών. Τα προσβεβλημένα μέλη εμφάνισαν συγγενή διπληγία του προσώπου, παραμορφώσεις κάμψης των δακτύλων και ήπια νοητική υστέρηση. Το μυϊκό σύστημα των οφθαλμών και άλλων κρανιακών νεύρων ήταν φυσιολογικό και μια πρωτοπαθής μυϊκή παθολογία αποκλείστηκε από ένα φυσιολογικό ηλεκτρομυογράφημα.

Είναι δύσκολο να δοθούν ακριβείς εκτιμήσεις κινδύνου στη γενετική συμβουλευτική. Ο κίνδυνος υποτροπής για τα αδέλφια «κλασικών» μεμονωμένων περιπτώσεων είναι 2%. Οι κίνδυνοι για τους απογόνους είναι ακόμη αβέβαιοι, αλλά μπορεί να είναι παρόμοιοι, καθώς δεν υπάρχουν αδιάσειστα στοιχεία ότι το κλασικό σύνδρομο Moebius είναι αυτοσωματικό επικρατές.

Κριτήρια για τη διάγνωση

(1) Η πλήρης (συμμετοχή όλων των μυών του προσώπου) ή μερική παράλυση (προσβάλλεται το άνω μισό του προσώπου) του προσωπικού νεύρου είναι απαραίτητη για τη διάγνωση του συνδρόμου Moebius.

(2) Συχνά υπάρχουν δυσπλασίες των άκρων (συνδακτυλία, βραχυδακτυλία ή απουσία δακτύλων και στρεβλοποδία).

(3) Τα ακόλουθα πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με πλήρη ή μερική παράλυση του προσωπικού νεύρου (VII) μπορεί επίσης να υπάρχουν και θα πρέπει να είναι χρήσιμα για την κλινική διάγνωση του συνδρόμου Moebius:

-αμφοτερόπλευρες ή μονομερείς παράλυσεις των οφθαλμικών νεύρων (συνήθως του απαγωγού (VI) και λιγότερο συχνά του οφθαλμοκινητικού (III) και του τροχιλιαίου (IV) νεύρου)·

-υποπλασία της γλώσσας λόγω παράλυσης του υπογλώσσιου (XII) νεύρου·

-δυσκολίες στην κατάποση και την ομιλία λόγω παράλυσης του τριδύμου (V), του γλωσσοφαρυγγικού (IX) και του πνευμονογαστρικού (X) νεύρου·

-δυσπλασίες των στοματοπροσωπικών δομών (δισχιδής σταφυλή, μικρογναθία και δυσμορφίες του ωτός)·

-άλλες ανωμαλίες του μυοσκελετικού συστήματος, για παράδειγμα, ανωμαλία Klippel-Feil, απουσία της στερνικής κεφαλής του μείζονος θωρακικού μυός, ελαττώματα των πλευρών και ελαττώματα του βραχιόνιου μυός.

Κλινικά ευρήματα

Η πάθηση μπορεί συνήθως να διαγνωστεί σύντομα μετά τη γέννηση και εκδηλώνεται με ατελή σύγκλειση των βλεφάρων κατά τον ύπνο, σιελόρροια και δυσκολίες στο θηλασμό. Αργότερα, παρατηρείται ότι το παιδί δεν χαμογελά ούτε κινεί τους μύες του προσώπου του όταν κλαίει, το λεγόμενο «προσωπείο που μοιάζει με μάσκα».

Η παράλυση του έβδομου νεύρου είναι συνήθως αμφοτερόπλευρη  και ατελής και συχνότερα επηρεάζει το άνω μέρος του προσώπου, γεγονός που τη διαφοροποιεί από την παράλυση του προσωπικού νεύρου του κάτω κινητικού νευρώνα, όπου εμπλέκονται τόσο το άνω όσο και το κάτω μισό, και από τις υπερπυρηνικές βλάβες, οι οποίες επηρεάζουν μόνο το κάτω μέρος του προσώπου.

Η παράλυση του έκτου κρανιακού νεύρου με αδυναμία απαγωγής του οφθαλμού είναι μια συχνά συσχετιζόμενη ανωμαλία και τείνει να είναι αμφοτερόπλευρη και πλήρης.

Περιστασιακά εμπλέκονται τα οφθαλμοκινητικά (III) και τρίδυμα νεύρα (V). Η συζευγμένη οριζόντια κίνηση των ματιών παραλύει, αλλά η συζευγμένη κατακόρυφη κίνηση είναι φυσιολογική και η σύγκλιση μπορεί να υπάρχει σε κάποιο βαθμό.

Το υπογλώσσιο νεύρο (XII) είναι το τρίτο πιο συχνά προσβεβλημένο κρανιακό νεύρο (σε περίπου το ένα τέταρτο των περιπτώσεων) με αποτέλεσμα την παράλυση και την υποπλασία της γλώσσας. Οι μύες των ματιών εμπλέκονται πάντα όταν επηρεάζεται η γλώσσα. Η ομιλία μπορεί να είναι ελαττωματική λόγω εμπλοκής των χειλιών, της γλώσσας, του ουρανίσκου και περιστασιακά του λάρυγγα.

Η νοητική υστέρηση πιθανώς υπερδιαγιγνώσκεται λόγω του προσωπείου δίκην μάσκας , σάλιου που τρέχει, στραβισμού και δυσκολιών στην ομιλία. Σε μία μελέτη, έχει εκτιμηθεί ότι η ήπια έως μέτρια νοητική υστέρηση εμφανίζεται σε περίπου 10% των περιπτώσεων, ενώ σε μια άλλη, μέτρια έως σοβαρή νοητική υστέρηση ειπώθηκε ότι υπάρχει σε τουλάχιστον τα μισά παιδιά με κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Moebius.

Συχνά συσχετίζονται δυσπλασίες των άκρων, η πιο συχνή από τις οποίες είναι το ραιβοιπποποδικό πόδι (σε περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων), είτε αμφοτερόπλευρο είτε μονομερές. Οι δακτυλικές ανωμαλίες που παρατηρούνται συνήθως είναι η συνδακτυλία ή η βραχυδακτυλία ή και τα δύο. Ωστόσο, παρατηρούνται επίσης εκτροδακτυλία (σχισμένο χέρι) και τελικές εγκάρσιες ανωμαλίες (το άπω τμήμα ενός άκρου απουσιάζει).

Άλλες περιστασιακές ανωμαλίες περιλαμβάνουν την ακαμψία των δεικτών και την έντονη αμφοτερόπλευρη βαλγική παραμόρφωση των περιφερικών φαλαγγών των μεγάλων δακτύλων των ποδιών (βλαισός μέγας δάκτυλος -κότσι).

Σε περίπου 15% των περιπτώσεων υπάρχουν διάφορα μυϊκά ελαττώματα. Έχει περιγραφεί απουσία στέρνικής κεφαλής του μείζονος θωρακικού μυός (το δεύτερο κύριο συστατικό της ανωμαλίας Poland) που σχετίζεται με ανωμαλίες των χεριών στο σύνδρομο Moebius.

Οι κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες περιλαμβάνουν μικρές βλεφαρικές σχισμές, επικάνθιες πτυχές, υπερτελορισμό, ελαττώματα του εξωτερικού αυτιού, μικροστομία και μικρογναθία. Έχουν περιγραφεί δισχιδής σταφυλή και λυκόστομα.

Άλλες λιγότερο συχνές ανωμαλίες είναι η δεξτροκαρδία, η συγγενής πολλαπλή αρθρογρύπωση και η ανωμαλία Klippel-Feil. Σε ορισμένες περιπτώσεις έχουν επίσης παρατηρηθεί ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης και υποτονία με καθυστέρηση στην κινητική ανάπτυξη.

Έχει παρατηρηθεί η συσχέτιση του συνδρόμου Moebius με την ανοσμία και τον υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό (σύνδρομο KalIman) και μόνο με τον υπογοναδισμό

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Το σύνδρομο Moebius είναι απίθανο να αποτελεί ενιαία οντότητα, καθώς έχουν περιγραφεί παθολογικά διαφορετικές αλλοιώσεις. Μια ποικιλία παθολογικών διαταραχών μπορεί να προκαλέσει έναν φαινότυπο αναγνωρίσιμο ως σύνδρομο Moebius. Το ευρύ φάσμα των συγγενών δυσπλασιών υποδηλώνει κάποια διαταραχή κατά την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δημοσιευμένες αναφορές υποδηλώνουν διαφορετικούς παθογενετικούς μηχανισμούς.

Ο Moebius, στην αρχική του περιγραφή της πάθησης, υπέθεσε ότι η ανωμαλία προέκυψε από εκφύλιση των πυρήνων του έκτου και έβδομου κρανιακού νεύρου. Με βάση τις παθολογικές αλλαγές που παρατηρήθηκαν σε ένα 2χρονο αγόρι με συγγενή αμφοτερόπλευρη απαγωγή και παράλυση του προσώπου και ατροφία της αριστερής πλευράς της γλώσσας, ο Heubner πρότεινε την πυρηνική αγενεσία ή υποπλασία ως την κύρια υποκείμενη αιτία του συνδρόμου Moebius, η οποία υποστηρίζεται και από άλλους. Ωστόσο, έχει επίσης προταθεί μια εκφυλιστική διαδικασία και όχι μια πυρηνική αγενεσία ή υποπλασία. Εκτός από τους πυρήνες των κρανιακών νεύρων, η θέση της θεμελιώδους βλάβης εντός του νευρικού συστήματος μπορεί να είναι τα κρανιακά νεύρα ή οι μύες που νευρώνονται από αυτά ή και τα δύο. Μια υπερπυρηνική θέση έχει προταθεί για να εξηγήσει την παρουσία παράλυσης συζευγμένου βλέμματος απουσία συγκλίνοντος στραβισμού. Τα ανώμαλα ακουστικά προκλητά δυναμικά του εγκεφαλικού στελέχους σε δύο από τα τρία προσβεβλημένα αδέλφια με κλινικά χαρακτηριστικά συμβατά με το σύνδρομο Moebius οδήγησαν στην υπόθεση μιας υπερπυρηνικής θέσης (πλάγιος επιθηλιακός ιστός και κάτω διδύμιο) για την ακουστική βλάβη.

Νευροφυσιολογικές μελέτες, για παράδειγμα, μελέτες νευρικής αγωγιμότητας, ηλεκτρομυογράφημα και ανωμαλίες προκλητού δυναμικού του εγκεφαλικού στελέχους, μπορεί να είναι χρήσιμες στον εντοπισμό της θέσης της βλάβης.

Η παθογένεση των παραλύσεων των κρανιακών νεύρων που σχετίζονται με ανωμαλίες των άκρων είναι δύσκολο να εξηγηθεί. Μια ισχαιμική διαδικασία που προκύπτει από διακοπή της αγγειακής παροχής κατά την πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη, πιθανώς περίπου τέσσερις έως έξι εβδομάδες κύησης, μπορεί να οδηγήσει σε ανωμαλίες του προσώπου και των άκρων χαρακτηριστικές του συνδρόμου Moebius. Αυτή η υπόθεση υποστηρίζεται από την αναφορά περιπτώσεων προσώπου τύπου Moebius που προκύπτουν από βλάβη στην καλύπτρα του μεσεγκεφάλου δευτερογενώς σε θρόμβωση της βασικής αρτηρίας, πιθανώς σχετιζόμενη με τραύμα γέννησης. Παθολογικά, μια ισχαιμική διαδικασία μπορεί να οδηγήσει σε γλοίωση ή ασβεστοποίηση ή και στα δύο μέσα και γύρω από τους πυρήνες των κρανιακών νεύρων στην περιοχή του καλυπτρίου . Μια άλλη εξήγηση για τη δυσλειτουργία των κρανιακών νεύρων και τις ανωμαλίες των άκρων μπορεί να είναι ένα πρωτοπαθές μεταμερικό ελάττωμα στους πυρήνες του εγκεφαλικού στελέχους και στο σωμιτικό μεσόδερμα των βλαστών των άκρων. Η εμφάνιση της ανωμαλίας Poland στο σύνδρομο Moebius πιθανώς σχετίζεται με έναν κοινό παθογενετικό μηχανισμό.

Στις μέρες η επικρατεί η θεωρία ότι το σύνδρομο αποτελεί έκφραση της διαταραχής της ανάπτυξης του ρομβοειδούς εγκεφάλου. 

Το επικρατέστερο σενάριο αποτελεί η συσχέτιση της ισχαιμικής διαδικασίας που προκύπτει από μια διακοπή της αγγειακής παροχής αίματος στο εγκεφαλικό στέλεχος στην πρώιμη εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Η ανωμαλία Poland πιστεύεται ότι προκύπτει από ένα περιορισμένο ελάττωμα στη διαδικασία μεταμερισμού του σωμιτικού μεσοδέρματος.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει

-νευρομυϊκές παθήσεις, για παράδειγμα την προσωπο-ώμο βραχιόνιο μυϊκή δυστροφία

-την βρεφική μυοτονική δυστροφία και

-τη νόσο Charcot-Marie-Tooth

που μπορεί να έχουν φαινοτυπικά χαρακτηριστικά παρόμοια με το σύνδρομο Moebius. Ωστόσο, σε αυτές τις καταστάσεις δεν υπάρχουν ελαττώματα των άκρων.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ MOEBIUS
ΝΟΣΟΣ
Εγκεφαλική Παράλυση	Τα συμπτώματα της εγκεφαλικής παράλυσης (ΕΠ) εκδηλώνονται από μια ομάδα διαταραχών που επηρεάζουν την ικανότητα του ατόμου να κινείται, να διατηρεί την ισορροπία και τη στάση του σώματος. Εμφανείς αναπτυξιακές καθυστερήσεις, μη φυσιολογικός χαλαρός (ή δύσκαμπτος) μυϊκός τόνος και μη φυσιολογική στάση του σώματος είναι σημάδια ΕΠ. Επιπλέον, μπορεί να γίνει ένας συνδυασμός αξονικής τομογραφίας, μαγνητικής τομογραφίας, ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος και γενετικών εξετάσεων για τη διαφοροδιάγνωση μεταξύ του συνδρόμου Moebius και της ΧΠ.
Μεταβολικές Μυοπάθειες	Τα άτομα με μεταβολικές μυοπάθειες δεν διαθέτουν τα ένζυμα που χρειάζονται για να παρέχουν ενέργεια που προκαλεί τη συστολή των μυών. Η συμμετρική αδυναμία των εγγύς μυών, η αδιαθεσία, η κόπωση και η παραισθησία είναι επίσης πιθανά συμπτώματα. Ως εκ τούτου, μπορεί να γίνει βιοψία μυϊκού ιστού και ηλεκτρομυογράφημα ή ειδικές εξετάσεις αίματος για δείκτες για να αποκλειστεί η πιθανότητα
Επίκτητη δυσλειτουργία του προσωπικού νεύρου (παράλυση Bell ή μεμονωμένη νευρική βλάβη)	Το ΗΜΓ και το NCS θα είναι σε θέση να ανιχνεύσουν την παρουσία νευρικής βλάβης, καθώς η περιφερική νευροπάθεια μπορεί να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο ο εγκέφαλος αντιδρά στα ερεθίσματα και να προκαλέσει συμπτώματα όπως μούδιασμα, μυρμήγκιασμα, αισθήσεις αιχμηρότητας ή βουητού. Ταυτόχρονα, η παράλυση Bell μπορεί να διακριθεί από το σύνδρομο Moebius από την αιφνίδια έναρξη, την πιθανή ανάκαμψη και το ιστορικό νευρικής βλάβης σε άλλες επίκτητες CN-7 νευροπάθειες.
Επίκτητη προσωπική παράλυση από τραυματικό τοκετό	Αυτά συνήθως παρουσιάζονται με ιστορικό μακροσωμίας, χρήσης εργαλείων  και εμφάνισης  στο πρόσωπο. Επιπλέον, μπορεί να ενσωματωθεί μια δοκιμασία αγωγιμότητας νεύρων για να επιβεβαιωθεί η παρουσία, να περιοριστεί η εντόπιση της νευρικής βλάβης και να προσδιοριστεί η σοβαρότητα.
Velo-cardio-facial syndrome(VCFS) /DiGeorge syndrome	Αυτά προκαλούνται από μια διαγραφή στο 22q11.2. Η διάγνωση βασίζεται στην παρουσία των διακριτών κλινικών χαρακτηριστικών του μαζί με άλλα συμπτώματα. Τα διαφορικά χαρακτηριστικά από το σύνδρομο Moebius περιλαμβάνουν λαγωκοπία και καρδιακές ανωμαλίες, υποπλασία του θύμου αδένα, υποπαραθυρεοειδισμό και καρδιακές ανωμαλίες. Οι ασθενείς τείνουν να έχουν μακρύ πρόσωπο με προεξέχουσα άνω γνάθο, υποανάπτυκτη κάτω γνάθο, χαμηλά τοποθετημένα αυτιά και προεξέχουσα μύτη με στενές ρινικές διόδους. Επιπλέον, η συσχέτισή τους με ανοσολογικές διαταραχές όπως η δυσλειτουργία των Τ-κυττάρων τους διαφοροποιεί περαιτέρω από το σύνδρομο Moebius.
Duane syndrome	Η διάγνωση γίνεται κλινικά, συνήθως μέχρι την ηλικία των 10 ετών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν περιορισμένη οριζόντια κίνηση των ματιών, συστολή του βολβού, στραβισμός (ή κακή ευθυγράμμιση) των ματιών και αντισταθμιστική στροφή της κεφαλής. Επιπλέον, οι ασθενείς με σύνδρομο Duane συνήθως δεν έχουν χαρακτηριστικά παράλυσης του προσωπικού νεύρου.
Hanhart syndrome	Τα φυσικά χαρακτηριστικά που βοηθούν στη διάκριση του συνδρόμου Hanhart περιλαμβάνουν την υπογλωσσία, την υποδακτυλία, την περομελία (σπάνια αλλά ακρωτηριαστική συγγενής παραμόρφωση που αντιπροσωπεύει αποτυχία σχηματισμού τμημάτων του άνω άκρου) και την μικρογναθία.
Charlie M syndrome	Πρόκειται για μια διαταραχή κρανιοπροσωπικής δυσμορφίας που αποτελείται από φαρδιά μύτη, μεγάλα, αυτιά και μικροκεφαλία. Είναι χαρακτηριστικά γνωστή ως γαμψοδαχτυλία του χεριού και μπορεί να αποκλειστεί από τα φυσικά της ευρήματα.
Klippel-Feil anomaly	Η διάγνωση βασίζεται στα συμπτώματα του ασθενούς, την κλινική εξέταση και τις απεικονιστικές εξετάσεις. Πρόκειται για σύντηξη δύο ή περισσότερων σπονδυλικών οστών στον αυχένα, κοντό αυχένα, χαμηλή γραμμή μαλλιών και ραιβόκρανο.

ΕΛΕΓΧΟΣ

Α. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Μια λεπτομερής εξέταση θα πρέπει να τεκμηριώνει οποιαδήποτε βλάβη των κρανιακών νεύρων. Η προσεκτική παρατήρηση μπορεί να αποκαλύψει τις περισσότερες βλάβες, ειδικά στα παιδιά. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται σε ηρεμία ενώ μιλάει, γελάει, χαμογελάει και πίνει. Η αναγνώριση ενός πιθανού αντανακλαστικού ανοιγοκλεισίματος των ματιών και των υπολοίπων κινήσεων του στόματος, του καταστολέα, της ρινοχειλικής πτυχής και του μετώπου απαιτεί ιδιαίτερη προσοχή

Μετά την παρατήρηση, τα κρανιακά νεύρα θα πρέπει να εξεταστούν διαδοχικά. Η κινητικότητα των ματιών μπορεί να υποδηλώνει ανεπάρκειες του III, IV και VI κρανιακού νεύρου.

Η παράλυση του ανοδικού βλέμματος (ο ασθενής κοιτάει προς τα έξω και κάτω)  σε συνδυασμό με βλεφαρόπτώση, διπλοπία & μυδρίαση υποδηλώνει εμπλοκή του οφθαλμοκινητικού νεύρου (III).

Αδυναμία να κοιτάξει κανείς προς τα κάτω και προς τα μέσα υποδηλώνει αδυναμία του τροχιλιακού νεύρου (IV). Επίσης παρουσιάζει διπλοπία, στροφή του προσβεβλημένου ματιού προς τα πάνω, κλίση της κεφαλής για αντιστάθμιση της διπλωπίας

Η παράλυση του πλάγιου βλέμματος υποδηλώνει εμπλοκή του απαγωγού νεύρου (VI).

Η οριζόντια διπλοπία είναι ένα συνηθισμένο σημάδι της παράλυσης του έκτου κρανιακού νεύρου. Η διπλοπία εμφανίζεται επειδή τα μάτια δεν ευθυγραμμίζονται πλέον. Όταν το έκτο κρανιακό νεύρο δεν λειτουργεί, το προσβεβλημένο μάτι θα μετακινηθεί προς τη μύτη επειδή ο πλάγιος ορθός μυς δεν μπορεί να συσταλεί. Άλλα συμπτώματα μπορεί να συνοδεύουν την παράλυση του έκτου κρανιακού νεύρου, όπως προβλήματα ακοής, αδυναμία ή μούδιασμα στο πρόσωπο και πτώση του άνω βλεφάρου. Ένα άτομο μπορεί επίσης να παρουσιάσει πονοκέφαλο, ναυτία και έμετο ή πυρετό.

Οποιοσδήποτε τύπος ημιανοψίας (εξετάζεται λεπτομερώς με έλεγχο των οπτικών πεδίων) απαιτεί τη συμβουλή οφθαλμιάτρου για να διασαφηνιστεί το επίπεδο βλάβης του οπτικού νεύρου. Οι εξετάσεις ακοής (π.χ., οι εξετάσεις Rinne και Weber) θα πρέπει να γίνονται σε κλινικό περιβάλλον. οποιαδήποτε ακουστική βλάβη θα απαιτεί συμβουλή ωτορινολαρυγγολόγου.

Για να αξιολογηθεί η υπόλοιπη λειτουργία του προσωπικού νεύρου, θα πρέπει να ζητηθεί από τον ασθενή

-να σηκώσει τα φρύδια

-να κλείσει απαλά και σφιχτά τα μάτια

-να φουσκώσει τα μάγουλα

-να σφίξει τα χείλη

-να κάνει ένα απαλό χαμόγελο ακολουθούμενο από ένα πλατύ χαμόγελο και

-να δείξει πλήρως τα δόντια του.

Τέλος, το συμπλέγμα των καθελκτήρων (depressor anguli oris and depressor labi inferioris muscles) και το πλάτυσμα θα πρέπει να εξεταστούν ζητώντας από τον ασθενή να επιδείξει τα κάτω δόντια και να συσπάσει τους μύες του αυχένα.

Η κινητική λειτουργία του τριδύμου νεύρου μπορεί να αξιολογηθεί με ψηλάφηση της συσταλτικότητας των μασητήρων και των κροταφικών μυών. Η αισθητηριακή λειτουργία στις τρεις κατανομές του τριδύμου νεύρου μπορεί να εξεταστεί καταγράφοντας την απόκριση του ασθενούς σε ελαφρύ άγγιγμα.

Η ενδοστοματική εξέταση περιλαμβάνει την κατάσταση των δοντιών και τη θέση, τη συμμετρία και τον όγκο της γλώσσας (XII CN).

Οι αισθητήριες ίνες της τυμπανικής χορδής μπορούν να εξεταστούν ζητώντας από τον ασθενή να διακρίνει μεταξύ αλατιού και ζάχαρης. Αυτή η εξέταση διεξάγεται αγγίζοντας απαλά τα πρόσθια δύο τρίτα της γλώσσας. Το αντανακλαστικό του κερατοειδούς περιλαμβάνεται πάντα σε αυτήν την εξέταση.

Τέλος, ο έλεγχος της ακεραιότητας των στερνοκλειδομαστοειδών και τραπεζοειδών μυών ολοκληρώνει τη νευρολογική αξιολόγηση. Όλα τα αποτελέσματα θα πρέπει να καταγράφονται.

Για την καταγραφή των κινήσεων του προσώπου και της συνολικής έκφρασης του προσώπου, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί αντικειμενική αξιολόγηση και καταγραφή (βιντεοσκόπηση), η οποία θα χρησιμεύσει στην επαναξιολόγηση μετά τη χειρουργική παρέμβαση. 

Β. ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ  

Η απουσία του προσωπικού/ων νεύρων και του απαγωγού νεύρου μπορεί να θεωρηθεί ως χαρακτηριστικό γνώρισμα στην μαγνητική τομογραφία.

Άλλα ευρήματα αξονικής τομογραφίας (CT) και μαγνητικής τομογραφίας περιλαμβάνουν:

-υποπλασία του εγκεφαλικού στελέχους με ευθυγράμμιση του εδάφους της τέταρτης κοιλίας, που υποδηλώνει απουσία του λοφιδίου του προσωπικού νεύρου (facial colliculus)

-ασβεστοποίηση στη γέφυρα στην περιοχή των πυρήνων του απαγωγού νεύρου

-απουσία υπογλώσσιου υπερεκφύσεως στον προμήκη  μυελό.

-υποπλασία της παρεγκεφαλίδας.

Μπορεί να εμφανιστεί έντονη υποπλασία των εξοφθάλμιων μυών.

Γ. ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Έλεγχος κατά κύριο λόγο με NCV & EMG , όπως και λοιπή νευρολογική εξέταση από παιδονευρολόγο (ηλεκτροφυσιολογική χαρτογράφηση των κρανιακών νεύρων), όπως και για τη διερεύνηση πιθανών σημείων δοτών μυών. Οι πιθανότεροι μύες είναι αυτοί οι οποίοι νευρώνονται από τα κρανιακά νεύρα V,VII, XI,XII

Σημάδια συμμετοχής  του κροταφικού ή μασητήρα μυός αποκλείουν τη χρήση αυτού του πιθανού δότη. Η λειτουργία του υπογλώσσιου νεύρου πρέπει να εξεταστεί, επειδή πολύ συχνά εμπλέκεται και η περαιτέρω υποβάθμισή του από επανορθωτικές χειρουργικές επεμβάσεις θα οδηγήσει σε περαιτέρω διαταραχή της ομιλίας και ενδοστοματική αναπηρία.

Δ. ΑΚΟΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Για την πιθανή συμμετοχή του κοχλιακού και αιθουσαίου νεύρου (VIII)

Ε. ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Βασικός ο ρόλος των παιδοοφθαλμιατρων, οι οποίοι θα κληθούν να ξεκαθαρίσουν το τοπίο των βλαβών και να παρέμβουν χειρουργικά προς πιθανή ή πλήρη αποκατάσταση των διαταραχών των οφθαλμοκινητικών νεύρων

ΣΤ. ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Η μικροχειρουργική των άκρων θα παίξει σημαντικό ρόλο στην επιδιόρθωση ή στην κατά το δυνατό αποκατάσταση των διαταραχών των άκρων , ενώ η πλαστική χειρουργική , με τον πιο σημαντικό ίσως ρόλο από πολλές απόψεις , θα βοηθήσει στην κατά το δυνατό αποκατάσταση και ανακατασκευή του προσώπου του ασθενούς

ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ

Περαιτέρω η συμβουλευτική με οδοντιάτρους,  λόγοθεραπευτές , εργοθεραπευτές , φυσιοθεραπευτές, παιδοορθοπεδικούς, παιδοπνευμονολόγους,  παιδοψυχολόγους και παιδοψυχιάτρους, κρίνεται απαραίτητη αναλόγως των κλινικών ευρημάτων και των πιθανών επιπλοκών

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Είναι προφανές ότι η θεραπεία εξατομικεύεται σε κάθε παιδί, όμως η κατά το δυνατόν αποκατάσταση των οφθαλμικινητικών διαταραχών και η πλαστική επανορθωτική του προσώπου είναι κομβικής σημασίας , οι οποίες αφορούν όχι μόνο την παράμετρο της υγείας του μικρού ασθενούς , αλλά και άλλες πλευρές της προσωπικότητάς του όπως η κοινωνικότητα, η ένταξη στο σύνολο, οι  ψυχοσυναισθηματικές επιδράσεις που έχει ένα τέτοιο νόσημα στον μικρό ασθενή. Επομένως αυτές οι δυο παρεμβάσεις κρίνονται ως απαραίτητες και από την επιτυχία τους ή μη  εξαρτάται και σε σημαντικό βαθμό η περαιτέρω εξέλιξη του μικρού ασθενούς.

 

Μεταχρωματική λευκοδυστροφία (ΜΧΛ)

AITIA

Το γονίδιο ARSA (γονιδιακός τόπος: 22q13.33) κωδικοποιεί για το λυσοσωμικό ένζυμο αρυλοσουλφατάση Α, οι μεταλλάξεις του οποίου οδηγούν στην ΜΧΛ. Αυτό το ένζυμο βρίσκεται σε κυτταρικές δομές που ονομάζονται λυσοσώματα, τα οποία είναι τα κέντρα ανακύκλωσης του κυττάρου. Μέσα στα λυσοσώματα, η αρυλοσουλφατάση Α βοηθά στην επεξεργασία ουσιών γνωστών ως σουλφατίδια. Τα σουλφατίδια είναι μια υποομάδα σφιγγολιπιδίων, μιας κατηγορίας λιπών που είναι σημαντικά συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών. Τα σουλφατίδια είναι άφθονα στη λευκή ουσία του νευρικού συστήματος, η οποία αποτελείται από νευρικές ίνες που καλύπτονται από μυελίνη. Η μυελίνη, που αποτελείται από πολλαπλά στρώματα μεμβρανών, μονώνει και προστατεύει τα νεύρα.

Μερικά άτομα με μεταχρωματική λευκοδυστροφία έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο PSAP (10q22.1). Το γονίδιο PSAP παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται προσαποσίνη. Αυτή η πρωτεΐνη εμπλέκεται σε μια σειρά από βιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος και του αναπαραγωγικού συστήματος. Η προσαποσίνη είναι ο πρόδρομος τεσσάρων μικρότερων πρωτεϊνών που ονομάζονται σαποσίνη A, B, C και D, οι οποίες παράγονται όταν η προσαποσίνη διασπάται (διασπάται).

Οι μεμονωμένες σαποσίνες βρίσκονται σε κυτταρικές δομές που ονομάζονται λυσοσώματα, τα οποία είναι τα κέντρα ανακύκλωσης του κυττάρου. Οι σαποσίνες βοηθούν τα λυσοσωμικά ένζυμα να διασπάσουν τις λιπαρές ουσίες που ονομάζονται σφιγγολιπίδια.

Η πρωτεΐνη σαποσίνη Β συνεργάζεται με διάφορα ένζυμα για να διασπάσει τα σφιγγολιπίδια. Ο πιο κρίσιμος βιολογικός της ρόλος φαίνεται να σχετίζεται με το ένζυμο αρυλοσουλφατάση Α. Αυτό το ένζυμο εμπλέκεται στη διάσπαση μιας υποομάδας σφιγγολιπιδίων που ονομάζονται σουλφατίδια, ειδικά στη λευκή ουσία του νευρικού συστήματος, η οποία αποτελείται από νευρικές ίνες που καλύπτονται από μυελίνη. Η μυελίνη είναι μια ουσία που μονώνει και προστατεύει τα νεύρα. Η σαποσίνη Β μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στη μεταφορά λιπιδίων στην εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου, ώστε να μπορούν να αναγνωριστούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Η πρωτεΐνη σαποσίνη C συνεργάζεται με το ένζυμο βήτα-γλυκοκερεβροσιδάση για να διασπάσει ένα άλλο σφιγγολιπίδιο που ονομάζεται γλυκοκερεβροσίδη. Σε μερικά άτομα, μεταλλάξεις στο γονίδιο PSAP επηρεάζουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης σαποσίνης C, με αποτέλεσμα μια διαταραχή που μοιάζει με σοβαρή μορφή νόσου Gaucher. Τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της πάθησης περιλαμβάνουν νευρολογικά προβλήματα και ανώμαλη διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα (ηπατοσπληνομεγαλία). Χωρίς επαρκή πρωτεΐνη ενεργοποιητή σαποσίνης C, το ένζυμο γλυκοκερεβροσιδάση δεν μπορεί να διασπάσει αποτελεσματικά τη γλυκοκερεβροζίδη. Ως αποτέλεσμα, η γλυκοκερεβροζίδη συσσωρεύεται στους ιστούς του σώματος όπως συμβαίνει στην κλασική μορφή της νόσου Gaucher.

Μερικές μεταλλάξεις του γονιδίου PSAP έχουν επίσης εντοπιστεί σε άτομα με σημεία και συμπτώματα που μοιάζουν με μια άλλη λευκοδυστροφία που ονομάζεται νόσος Krabbe.

Οι σαποσίνες Α και D εμπλέκονται επίσης στην επεξεργασία των σφιγγολιπιδίων.

Η συνδυασμένη ανεπάρκεια των σαποσινών A, B, C και D  προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου PSAP. Τα άτομα με αυτές τις μεταλλάξεις έχουν μαζική συσσώρευση σφιγγολιπιδίων στοκεντρικό  νευρικό τους σύστημα και σε άλλα όργανα. Αυτή η συσσώρευση έχει ως αποτέλεσμα πολύ σοβαρές νευρολογικές βλάβες από το ΚΝΣ, νεογνική αναπνευστική αναεπάρκεια , οπτική ατροφία  και ηπατοσπληνομεγαλία.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Αυτή η διαταραχή του μεταβολισμού της μυελίνης κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό και χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια της δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης Α. Κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο μεταδίδονται και οι μεταλλάξεις από το PSAP γονίδιο

ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΤΟΠΟΣ

Το γονίδιο ARSA βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q13.33, ενώ το PSAP γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 10q22.1

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η απουσία ή η ανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης Α οδηγεί σε συσσώρευση θειικού σερεβροσιδίου εντός της μυελίνης τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα λόγω της αδυναμίας διάσπασης του θειικού από το γαλακτοζυλο-3-θειικό κεραμίδιο. Η υπερβολική θειική σερεβροσίδη πιστεύεται ότι προκαλεί διάσπαση της μυελίνης.

ΠΑΡΑΛΛΑΓΕΣ

Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο ARSA ταξινομούνται ως σοβαρές (0) ή ήπιες (R) με βάση την υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα.

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΖΥΜΟΥ

Ορισμένα άτομα με χαμηλή δραστικότητα του ενζύμου αρυλοσουλφατάσης Α είναι κλινικά φυσιολογικά και έχουν ψευδοανεπάρκεια που μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο με πρόσθετες γενετικές ή βιοχημικές εξετάσεις.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Κλινικοί υποτύποι μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας

Τέσσερις κλινικοί υποτύποι MLD έχουν οριοθετηθεί με βάση την ηλικία εμφάνισης των συμπτωμάτων: όψιμη βρεφική (<30 μήνες), πρώιμη νεανική (2,5–6 έτη), όψιμη νεανική (>6–16 έτη) και ενήλικη (>16 έτη).

Η έναρξη των συμπτωμάτων σε νεότερη ηλικία συνήθως σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη της νόσου και μικρότερο προσδόκιμο ζωής.

Σε σύγκριση με τις μορφές πρώιμης έναρξης (συμπεριλαμβανομένης της όψιμης βρεφικής και πρώιμης νεανικής), η πορεία της νόσου είναι πιο αργή σε εφήβους και ενήλικες. Αυτές οι μορφές όψιμης έναρξης χαρακτηρίζονται από πρώιμα γνωστικά, συμπεριφορικά και ψυχιατρικά συμπτώματα. Η κινητική υποχώρηση εμφανίζεται επίσης συχνά αργότερα στην πορεία της νόσου,με πιο αργή πορεία επιδείνωσης.

ΟΨΙΜΗ ΒΡΕΦΙΚΗ ΜΧΛ

Η όψιμη βρεφική MLD ( που συνήθως σχετίζεται με δύο αλληλόμορφα 0 και χαρακτηρίζεται από πρώιμη κινητική βλάβη, ταχεία ψυχοκινητική υποχώρηση και πρόωρο θάνατο) ξεκινά με ύπουλη εμφάνιση διαταραχών βάδισης μεταξύ 1 και 2 ετών.

Το παιδί αρχικά φαίνεται αδέξιο και συχνά πέφτει, αλλά η κίνηση σταδιακά μειώνεται σημαντικά και απαιτείται υποστήριξη για να περπατήσει. Τα άκρα είναι υποτονικά και τα εν τω βάθει αντανακλαστικά των τενόντων απουσιάζουν ή μειώνονται.

Διαταραχή βάδισης & υποτονία →↓νοητικής λειτουργίας→ κορμική υποτονία → παραλύσεις → αποφλοίωση → εισρόφηση →θάνατος

Μέσα στους επόμενους μήνες, το παιδί δεν μπορεί πλέον να σταθεί και γίνεται εμφανής η  επιδείνωση της νοητικής λειτουργίας. Η ομιλία είναι ασαφής και δυσαρθρική και το παιδί φαίνεται άτονο και απαθές. Η οπτική σταθεροποίηση  μειώνεται, υπάρχει νυσταγμός και η εξέταση του αμφιβληστροειδούς δείχνει οπτική ατροφία. Εντός 1 έτους από την έναρξη της νόσου, το παιδί δεν μπορεί να καθίσει χωρίς υποστήριξη και αναπτύσσονται προοδευτικές αποφλοιωτικές στάσεις. Η σίτιση και η κατάποση επηρεάζονται λόγω ψευδοπρομηκικών παραλύσεων και απαιτείται γαστροστομία σίτισης. Οι ασθενείς τελικά γίνονται ληθαργικοί και πεθαίνουν από εισρόφηση ή βρογχοπνευμονία μέχρι την ηλικία των 5-6 ετών.

ΝΕΑΝΙΚΗ ΜΧΛ

Η ηλικία έναρξης είναι μεταξύ 30 μηνών και 16 ετών, με μέση ηλικία τα έξι έτη και δύο μήνες. Τα συμπτώματα ξεκινούν ύπουλα και μπορεί να περιλαμβάνουν κινητικά συμπτώματα όπως δυσκολία συντονισμού, τρόμο, ανώμαλες κινήσεις και υποχώρηση των λεπτών κινητικών δεξιοτήτων. Μπορεί επίσης να εκδηλωθούν γνωστικά συμπτώματα, όπως μαθησιακές δυσκολίες, προβλήματα συγκέντρωσης και διαταραχές συμπεριφοράς (π.χ. αλλαγές προσωπικότητας, παρορμητική συμπεριφορά, προβλήματα ύπνου και απώλεια ενδιαφέροντος για δραστηριότητες).

Η πρώιμης έναρξης νεανική μορφή συνήθως διαγιγνώσκεται πριν από την ηλικία των έξι ετών και μοιράζεται πολλές ομοιότητες με την όψιμη βρεφική μορφή. Μερικά από τα αρχικά συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κινητικές και βαδιστικές διαταραχές. Αντίθετα, η όψιμης έναρξης νεανική παραλλαγή συχνά εμφανίζεται αρχικά με συμπεριφορικές ανωμαλίες, ακολουθούμενες από μείωση της σχολικής επίδοσης, γλωσσική υποχώρηση και διαταραχές βάδισης.

Για προγνωστικούς σκοπούς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ηλικία έναρξης και η ποιότητα των συμπτωμάτων, με την παρουσία κινητικών συμπτωμάτων κατά την έναρξη να αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα. Γενικά, ο ρυθμός κινητικής επιδείνωσης είναι μεταβλητός, αλλά ανεξάρτητα από την ηλικία έναρξης, μόλις ξεκινήσει η κινητική επιδείνωση, η υποχώρηση τείνει να είναι ταχεία σε όλα τα άτομα με νεανική MLD. Τα περισσότερα άτομα πεθαίνουν πριν από την ηλικία των 20 ετών, αλλά η επιβίωση είναι μεταβλητή.

ΜΧΛ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

Η MLD στους ενήλικες (ψυχοκινητική έκπτωση, συμπεριφοριολογικές και ψυχιατρικές εκδηλώσεις) εμφανίζεται από τη 2η έως την 6η δεκαετία. Διαταραχές στη μνήμη, ψυχιατρικές διαταραχές και αλλαγές στην προσωπικότητα είναι εμφανή χαρακτηριστικά. Τα αργά προοδευτικά νευρολογικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας, της δυστονίας, της οπτικής ατροφίας και των γενικευμένων σπασμών, οδηγούν τελικά σε μια κατάσταση κατάκλισης που χαρακτηρίζεται από αποφλοιωμένες στάσεις και έλλειψη ανταπόκρισης.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΝΟΣΟΥ

-Κινητικός

-Γνωστικός

-Μεικτός

-Άγνωστος

ΕΞΕΛΙΞΗ της ΝΟΣΟΥ & ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΥΠΟΤΥΠΩΝ

Κινητική λειτουργία :Συνολικά, ασθενείς με όψιμη βρεφική MLD αναφέρθηκαν ότι είχαν ταχύτερη μείωση της κινητικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου σε σχέση με ασθενείς με νεανική MLD

Γνωστική λειτουργία (cognitive function): Οι διαταραχές στη γνωστική λειτουργία επιδεινώνονται σε βάθος χρόνου

Κατάποση : Οι διαταραχές στον καταποτικό μηχανισμό -στερεά τροφή (δυσφαγία), υγρά (δυσκαταποσία)- επιδεινώνονται στην εξέλιξη του χρόνου

Ομιλία : Αναφέρονται οι διαταραχές της ομιλίας και/ή παλινδρόμηση του λόγου

Αδρή Κινητική Λειτουργία : Γενικά, τα παιδιά με όψιμη βρεφική MLD είχαν ταχύτερη επιδείνωση της αδρής κινητικής λειτουργίας σε σχέση με τα παιδιά με νεανική MLD.

ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ & ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Συννοσηρότητες και επιπλοκές που σχετίζονται με την MLD αναφέρθηκαν σε διατομεακό επίπεδο σε 35 μελέτες.

Νευροπάθεια, επιληπτικές κρίσεις, ανωμαλίες της χοληδόχου κύστης, ακράτεια, αταξία, επιληψία και οπτική ατροφία αναφέρθηκαν σε τέσσερις ή περισσότερες μελέτες . Δυσκολίες στην κατάποση αναφέρθηκαν επίσης σε τέσσερις μελέτες, εκ των οποίων τρεις ανέφεραν επίσης δυσκολίες στην αναπνοή και υπερτονία ή υποτονία αναφέρθηκαν σε τρεις μελέτες.

Άλλες συννοσηρότητες και επιπλοκές που αναφέρθηκαν (μόνο σε μεμονωμένες μελέτες) περιελάμβαναν σκολίωση, ετερόπλευρο υπεξάρθρημα αριστερού ισχίου, σπαστική τετραπάρεση, δυσαρθρία, απώλεια όρασης, σπαστικότητα, δυστονία, ανώμαλη νευρική αγωγιμότητα, μεταβολική οξέωση και έκπτωση του λόγου.

Επιπλέον, μια μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο φαινομένου συνέκρινε τέσσερις συγκεκριμένες λευκοδυστροφίες (φυλοσύνδετη λευκοδυστροφία, νόσο Hurler, νόσο Krabbe και MLD) σε μια εθνική παιδιατρική βάση δεδομένων και διαπίστωσε ότι ενώ η αναπτυξιακή καθυστέρηση, η επιληψία, οι διαταραχές υγρών και ηλεκτρολυτών και τα αναπνευστικά προβλήματα ήταν κοινές νοσηρότητες στις λευκοδυστροφίες, η παιδική εγκεφαλική παράλυση συσχετίστηκε μοναδικά με την MLD.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Νόσος Krabbe

-Φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία

-Νόσος Canavan

-Διαταραχές της Βιογένεσης των Υπεροξεισωματίων

-Νόσος εναπόθεσης σωματίων Πολυγλυκοζάνης

-Φουκοσίδωση

-Σχιζοφρένεια παιδικής έναρξης

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΟΥ ΘΕΤΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

- λεπτομερής λήψη του ιστορικού

-λεπτομερής αποτίμηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς

-πλήρης νευρολογική εξέταση

-αναλυτική νευροαναπτυξιακή εξέταση

-αναλυτικό οικογενειακό ιστορικό

-γονιδιακός έλεγχος και καθορισμός του γονότυπου

-μέτρησης της δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης

-διενέργεια  μαγνητικής τομογραφίας,

-διενέργεια των μελετών νευρικής αγωγιμότητας

-νευροψυχολογική αξιολόγηση.

Σε όλες τις περιπτώσεις , τα κριτήρια TIQ ≥85 και η ταξινόμηση της αδρής κινητικής λειτουργίας για MLD (GMFC-MLD)<2 λαμβάνονται ρητά υπόψη

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η εφαρμογή ιώδους κρεσυλίου σε δείγματα ιστών παράγει μεταχρωματική χρώση των κόκκων σουλφατιδίου, δίνοντας στη  νόσο το όνομά της.

Μέτρηση δραστηριότητας του ενζύμου αρυλσουλφατάση Α σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιεργημένους ινοβλάστες , η οποία διαπιστώνεται ελαττωμένη . Οι τιμές της ενζυμικής ανεπάρκειας είναι από μη ανιχνεύσιμη ως 10% των φυσιολογικών τιμών . Πάντως η ΜΧΛ πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από την ψευδοανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης Α (ανεπάρκεια ενζύμου χωρίς κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα), η οποία παρουσιάζει τιμές 5-20% των φυσιολογικών . Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται οι εξής δοκιμασίες :

-επίπεδα σουλφατιδίων ούρων

-φορτίο ραδιοσημασμένων σουλφατιδίων ινοβλαστών

-ανάλυση DNA μεταλλάξεων ή NGS

Για την αξιολόγηση της Αδρής Κινητικής Λειτουργίας χρησιμοποιείται η ταξινόμηση GMFC-MLD(Gross  Motor Function Classification in metachromatic leucodystrophy), η οποία έχει ως εξής (>18 μηνών) :

Επίπεδο 0	Βάδισμα χωρίς υποστήριξη με ποιότητα απόδοσης κανονική για την ηλικία
Επίπεδο 1	Βάδισμα χωρίς υποστήριξη αλλά με μειωμένη ποιότητα απόδοσης, δηλαδή αστάθεια κατά την ορθοστασία ή το περπάτημα
Επίπεδο 2	Βάδισμα με υποστήριξη. Βάδισμα χωρίς υποστήριξη αδύνατη (λιγότερα από πέντε βήματα)
Επίπεδο 3	Κάθισμα χωρίς υποστήριξη και μετακίνηση όπως έρπυσμα ή κύλιση. Βάδισμα με ή χωρίς υποστήριξη αδύνατη
Επίπεδο 4	(α) Κάθισμα χωρίς υποστήριξη αλλά χωρίς μετακίνηση ή (β) Κάθισμα χωρίς υποστήριξη αδύνατη, αλλά μετακίνηση όπως έρπυσμα ή κύλιση
Επίπεδο 5	Καμία μετακίνηση ούτε κάθισμα χωρίς υποστήριξη, αλλά ο έλεγχος της κεφαλής είναι δυνατός
Επίπεδο 6	Απώλεια οποιασδήποτε μετακίνησης καθώς και απώλεια οποιουδήποτε ελέγχου της κεφαλής και του κορμού

 Το συνολικό IQ (TIQ) ή το πηλίκο ανάπτυξης (DQ) μετράται με τις Κλίμακες Νοημοσύνης Wechsler για Παιδιά ή Ενήλικες ή τις Κλίμακες Bayley Ανάπτυξης Βρέφους και Νηπίου, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα των τεστ IQ και οι βαθμολογίες MoCA (Montreal Cognitive Assessment)  κατηγοριοποιoύνται σε έξι κατηγορίες βλάβης:

φυσιολογική γνωστική λειτουργία :	TIQ ή DQ ≥ 85
εκτιμώμενη φυσιολογική γνωστική λειτουργία	Δεν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα γνωστικής έκπτωσης σε προσυμπτωματικούς ασθενείς
οριακή γνωστική βλάβη	Συνολικό IQ μεταξύ 70 και 84, ή σε περίπτωση έλλειψης συνολικής βαθμολογίας IQ: τρεις κανονικές βαθμολογίες δείκτη (≥85) με χαμηλή ταχύτητα επεξεργασίας (<70)
εκτιμώμενη οριακή γνωστική βλάβη	Βαθμολογίες MoCA μεταξύ 11 και 25, ή εκτιμώμενο IQ 70–85 που μετρήθηκε με ελλιπή/διαγνωστικά τεστ
σημαντική γνωστική βλάβη	Συνολικό IQ κάτω από 70, ή σε περίπτωση έλλειψης συνολικής βαθμολογίας IQ: δύο ή περισσότερες βαθμολογίες δείκτη/IQ <70
εκτιμώμενη σοβαρή γνωστική βλάβη.	Ασθενείς με σαφή συμπτωματολογία και γνωστική έκπτωση υποδεικνύονται ως γλωσσική παλινδρόμηση (ELFC-MLD ≥3) ή βαθμολογίες MoCA <11, ή εκτιμώμενο IQ κάτω από 70, όπως μετρήθηκε με ελλιπείς/διαγνωστικές εξετάσεις.

 

NCV & ΗΜΓ : Η νευροφυσιολογική αξιολόγηση δείχνει επιβράδυνση των ταχυτήτων αγωγιμότητας των περιφερικών νεύρων και προοδευτικές αλλαγές στα VEP, στις ακουστικές αντιδράσεις του εγκεφαλικού στελέχους και στα σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά. Το ΗΜΓ έχει εικόνα απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας με διαταραχές στα συνολικα μυικά και αισθητικά δυναμικά δράσης

Απεικονιστικός έλεγχος : Οι εικόνες αξονικής τομογραφίας και μαγνητικής τομογραφίας του εγκεφάλου δείχνουν διάχυτη συμμετρική εξασθένηση της παρεγκεφαλιδικής και εγκεφαλικής λευκής ουσίας. Τα κλασικά ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας στην MLD συνήθως αποκαλύπτουν αμφοτερόπλευρη συμμετρική εμπλοκή της περικοιλιακής λευκής ουσίας, του μεσολόβιου, των φλοιονωτιαίων οδών και της παρεγκεφαλίδας.  Oι T2-FLAIR εικόνες δείχνουν συμμετρικές, διάχυτες & συρρέουσες βλάβες έντονου σήματος , μετωπιαίας & βρεγματικής εντόπισης, χαρακτηριστικές της νόσου , αλλά μη ειδικές , ενώ οι Τ1 εικόνες τείνουν αν είναι χαμηλού σήματος , ενδεικτικές απομυελινωτικού νοσήματος. Οι MRI ογκομετρικές μελέτες δείχνουν ότι σημαντική απώλεια όγκου φαιάς ουσίας (GMV) στον εγκεφαλικό φλοιό είναι ήδη παρούσα στα πρώιμα στάδια της MLD. Το IQ συσχετίζεται με τις βαθμολογίες σοβαρότητας της εγκεφαλικής λευκής ουσίας (WM) και το μέγεθος της βλάβης, αλλά όχι με τις ογκομετρικές μετρήσεις. Σε ενήλικες, υπάρχει πιο έντονη ολική ατροφία με απώλεια GMV και WMV και επιταχυνόμενη λέπτυνση του φλοιού, πιο εμφανώς στην έλικα του προσαγωγίου  (έλικα του υπερμεσολοβίου) και στους μετωπιαίους λοβούς.

Το U/S  ή η CT κοιλίας δείχνει υπερπλαστικούς πολύποδες της χοληδόχου κύστης, οι οποίοι μπορούν να προδιαθέτουν για καρκίνωμα της χοληδόχου κύστης

ΕΝΥ : δείχνει αυξημένη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες.

ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η προγεννητική διάγνωση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας (MLD) γίνεται με τον προσδιορισμό της δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης Α σε χοριακές λάχνες ή καλλιεργημένα κύτταρα αμνιακού υγρού.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η μεταμόσχευση μυελού των οστών ή η γονιδιακή θεραπεία με λεντοϊικά αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα είναι μια πολλά υποσχόμενη πειραματική θεραπεία για τη διαχείριση ασθενών με όψιμη βρεφική MLD που εντοπίζονται πολύ νωρίς στην πορεία της ασθένειάς τους.

Η νεανική MLD (κινητικά & ψυχοκινητικά ελλείμματα) έχει πολλά κοινά χαρακτηριστικά με την όψιμη βρεφική MLD, αλλά η έναρξη των συμπτωμάτων καθυστερεί στην ηλικία των 5-10 ετών. Η επιδείνωση της σχολικής επίδοσης και οι αλλοιώσεις στην προσωπικότητα μπορεί να προαναγγέλλουν την έναρξη της νόσου. Αυτό ακολουθείται από :

-έλλειψη συντονισμού βάδισης

- ακράτεια ούρων και

-δυσαρθρία.

Ο μυϊκός τόνος αυξάνεται και μπορεί να εμφανιστούν αταξία, δυστονία ή τρόμος.

Στα τελικά στάδια, οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί είναι εμφανείς και είναι δύσκολο να ελεγχθούν. Οι ασθενείς σπάνια ζουν πέρα ​​από τα μέσα της εφηβείας.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

-Αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT)

-Υποστηρικτική φροντίδα (δηλαδή, φυσικοθεραπεία, μυοχαλαρωτικά, θεραπείες διαχείρισης πόνου) με στόχο τη διαχείριση των επιπλοκών της νόσου και τη διατήρηση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL) των ασθενών

-Το Atidarsagene autotemcel, μια νέα θεραπεία για την MLD, είναι μια ex vivo αυτόλογη γονιδιακή θεραπεία που βασίζεται σε αιμοποιητικά βλαστικά και προγονικά κύτταρα και περιλαμβάνει την εξαγωγή CD34+ βλαστικών κυττάρων από τον μυελό των οστών ή το αίμα ενός ασθενούς, έχει εγκριθεί στην ΕΕ/Νορβηγία/Λιχτενστάιν/Ισλανδία και το Ηνωμένο Βασίλειο και χρησιμοποιείται επί του παρόντος ως ερευνητική θεραπεία στις ΗΠΑ. Τα βλαστικά κύτταρα τροποποιούνται γενετικά από έναν φορέα λεντοϊού και, μετά από μυελοαφαιρετική προετοιμασία για να δημιουργηθεί χώρος για τα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα, επιστρέφονται στον ασθενή με ενδοφλέβια έγχυση. Τα διορθωμένα κύτταρα μπορούν στη συνέχεια να διαφοροποιηθούν και να μεταναστεύσουν στους προσβεβλημένους ιστούς και να παράγουν μια λειτουργική εκδοχή του ενζύμου ARSA. Στόχος της θεραπείας είναι να σταματήσει η εξέλιξη της νόσου ή/και να τροποποιήσει τη φυσική της πορεία.

Σε ασθενείς με LI, η επιβίωση για την atidarsagene autotemcel εμφανίστηκε μεγαλύτερη από ό,τι για την NHx και την HSCT, όπως παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες. Η επιβίωση για τους ασθενείς με EJ φάνηκε να είναι παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν atidarsagene autotemcel, των ληπτών HSCT και της ομάδας NHx. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε LI και μόνο το 15% των ασθενών με EJ που έλαβαν atidarsagene autotemcel παρατηρήθηκε να έχουν πεθάνει λόγω εξέλιξης της νόσου σε διάστημα περίπου 3 ετών, σε αντίθεση με το 50% της LI και το 20% των ασθενών με J που έλαβαν HSCT εντός 1 έτους . Η αδρή κινητική λειτουργία βελτιώθηκε με την atidarsagene autotemcel σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας τόσο για την αριστερή πλευρά όσο και για την ισχιακή άρθρωση, κάτι που έρχεται σε αντίθεση με την αρχέγονη κυτταρική μεταμόσχευση (HSCT), όπου λιγότεροι ασθενείς με J και κανένας ασθενής με LI διατήρησαν τη λειτουργία τους. Η HSCT φάνηκε να έχει μικρή διαφορά στη γνωστική έκπτωση, ενώ η φυσιολογική απόκτηση γνωστικών δεξιοτήτων στην πλειονότητα των ασθενών με θεραπεία με atidarsagene autotemcel. Η HSCT φάνηκε να σχετίζεται με θανάτους που σχετίζονται με τη θεραπεία, σε αντίθεση με την atidarsagene autotemcel, όπου δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι που σχετίζονται με τη θεραπεία

 

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΣΕ ΠΑΡΑΛΥΣΕΙΣ ΑΠΟ ΠΙΕΣΗ

Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies

 

ΑΙΤΙΑ

Πρόκειται για παραλλαγή (διαγραφή) στο γονίδιο της Περιφερικής Μυελικής Πρωτείνης22 (peripheral myelin protein-22), το οποίο κωδικοποιεί για την αντίστοιχη πρωτείνη . Το PMP22 γονίδιο κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη 22 kD που αποτελεί το 2 έως 5% της μυελίνης του περιφερικού νευρικού συστήματος. Συμμετέχει στη διατήρηση του ελύτρου μυελίνης που περιβάλλει τα περιφερικά νεύρα για να διευκολύνει την αγωγιμότητα. Ο διπλασιασμός του γονιδίου οδηγεί σε νόσο Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A), ενώ η σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο αυτό οδηγεί σε HNPP or CMT1A.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η HNPP κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο.

Περίπου το 20% των ατόμων με HNPP έχουν τη διαταραχή ως αποτέλεσμα μιας de novo παθογόνου παραλλαγής PMP22.

Κάθε παιδί ενός προσβεβλημένου ατόμου διατρέχει 50% κίνδυνο να κληρονομήσει την παθογόνο παραλλαγή PMP22.

ΔΙΕΙΣΔΥΣΗ

Η διείσδυση είναι 100%, αλλά η εκφραστικότητα ποικίλλει σημαντικά ακόμη και εντός της ίδιας οικογένειας. Για άγνωστο λόγο, οι άνδρες συνήθως έχουν πιο σοβαρές κλινικές νευρικές παραλύσεις και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες.

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ

Ο επιπολασμός της HNPP είναι άγνωστος. Εκτιμάται σε 7:100.000-16:100.000 πληθυσμού. Ο πραγματικός επιπολασμός μπορεί να είναι υψηλότερος λόγω υποδιάγνωσης. Οι τύποι παθογόνων παραλλαγών και το φαινοτυπικό φάσμα είναι αρκετά ομοιογενή σε διαφορετικούς πληθυσμούς

ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Μόλις εντοπιστεί η παθογόνος παραλλαγή PMP22 σε ένα προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, είναι δυνατός ο προγεννητικός έλεγχος για εγκυμοσύνη αυξημένου κινδύνου και ο προεμφυτευτικός γενετικός έλεγχος.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

Οι Madrid και Bradley (1975) εξέτασαν την παθολογία, η οποία διακρίνεται από την παρουσία οιδημάτων σε σχήμα λουκάνικου στο έλυτρο μυελίνης, από τα οποία προήλθε ο όρος tomaculous νευροπάθεια (λατινικά: tomaculum = λουκάνικο). Οι Oda et al. (1990) απέδειξαν ότι τα οιδήματα δίκην λουκάνικου εμφανίζονται όχι μόνο στα αισθητήρια νεύρα αλλά και στα κινητικά νεύρα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Α. Ιστορικά Στοιχεία

Αυτή η διαταραχή μπορεί να περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον De Jong (1947), ο οποίος ανέφερε μια οικογένεια στην οποία 1 άνδρας και 4 γυναίκες σε 3 γενιές είχαν υποτροπιάζουσα περονιαία νευροπάθεια μετά από σκάψιμο πατάτας σε γονατιστή θέση. Οικογένειες αναφέρθηκαν από τον Davies (1954) και τους Earl et al. (1964). Η τελευταία ομάδα διαπίστωσε ότι η ταχύτητα αγωγιμότητας του κινητικού νεύρου (NCV) ήταν μειωμένη σε ορισμένα κλινικά φυσιολογικά μέλη της οικογένειας. Οι Staal et al. (1965) μελέτησαν μια οικογένεια στην οποία μέλη σε 4 γενιές εμφάνισαν παροδικές ετερόπλευρες περονιαίες παράλυσεις. Η νευροπάθεια εκδηλώθηκε ιδιαίτερα μετά από παρατεταμένη εργασία σε γονατιστή θέση. Η οικογένεια, που ζούσε στην Ολλανδία, γνώριζε την ασθένεια ως παράλυση «εκσκαφέα βολβού». Άλλες νευρικές παράλυσεις, όπως η ωλένεια, εμφανίζονται επίσης (Davies, 1954). Τα θήλεα επηρεάζονται λιγότερο σοβαρά. Σε μια δανική οικογένεια, οι Roos και Thygesen (1972) παρατήρησαν 19 περιπτώσεις σε 5 γενιές. Η συνήθης ηλικία έναρξης ήταν μεταξύ 15 και 20 ετών. Η πορεία της διαταραχής και η επεισοδιακή φύση της νευροπάθειας, η οποία συχνά οφειλόταν σε μηχανική πρόκληση, υποδηλώνουν ότι επρόκειτο για την ίδια διαταραχή με αυτήν που αναφέρθηκε από τους Davies (1954), Wahle και Tonnis (1958), Earl et al. (1964) και άλλους.

Β. Κλινική Περιγραφή

Η κληρονομική νευροπάθεια με προδιάθεση για πιεστικές παραλύσεις (HNPP) χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσα οξεία αισθητική και κινητική νευροπάθεια σε ένα ή πολλαπλά νεύρα.

Η πιο συχνή αρχική εκδήλωση είναι η οξεία έναρξη μιας ανώδυνης εστιακής αισθητικής και κινητικής νευροπάθειας σε ένα μόνο νεύρο (μονονευροπάθεια).

Μερικά άτομα εμφανίζουν παροδικά αισθητικά φαινόμενα χωρίς αδυναμία.

Ιστορικό πραγματικής σωματικής ήσσονος συμπίεσης του νεύρου μπορεί να υπάρχει ή να μην υπάρχει.

Η πρώτη κρίση εμφανίζεται γενικά στη δεύτερη ή τρίτη δεκαετία (εύρος ηλικίας: 2-70 έτη· μέσος όρος 37 έτη) αλλά μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Με την ευρεία διαθεσιμότητα μοριακών γενετικών εξετάσεων, οι αναφορές πρώιμης έναρξης έχουν γίνει ολοένα και πιο συχνές.

ΤΡΟΠΟΙ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΠΑΡΑΛΥΣΕΩΝ

-Υποτροπιάζουσα: οι  νευρικές παραλύσεις συχνά επανεμφανίζονται σε μια περίοδο πολλών ετών

-Μονοεπεισοδιακή : ορισμένα άτομα έχουν ένα μόνο επεισόδιο

-Ασυμπτωματική : ορισμένα άτομα με μοριακά επιβεβαιωμένη HNPP παραμένουν ασυμπτωματικά.

Ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια παρατηρείται ακραία μεταβλητότητα.

ΦΥΛΟ

Οι νευρικές παραλύσεις και οι ηλεκτροφυσιολογικές ανωμαλίες είναι πιο συχνές στους άνδρες παρά στις γυναίκες.

ΕΝΤΟΠΙΣΕΙΣ ΕΣΤΙΑΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Οι πιο συχνές εντοπίσεις εστιακής νευροπάθειας (κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας) είναι οι ακόλουθες:

• Περονιαίο νεύρο στην κεφαλή της περόνης που προκαλεί πτώση του ποδιού 

Οι Gabreels-Festen et al. (1992) επέστησαν την προσοχή στην άτυπη παρουσίαση αυτής της διαταραχής. Οι εκδηλώσεις περιελάμβαναν κοιλοποδία, σκολίωση και κώφωση

• Ωλένιο νεύρο στον αγκώνα, που προκαλεί αδυναμία και ατροφία των υποθεναρικών και μεσοοστείων μυών με απώλεια αισθητικότητας στην πλάγια όψη του χεριού

• Μέσο νεύρο στον καρπό που προκαλεί σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα με αδυναμία και ατροφία των θέναρων μυών και απώλεια αισθητικότητας στον αντίχειρα και τον δείκτη

• Βραχιόνιο πλέγμα και κερκιδικό νεύρο (radial nerve, που προκαλούν παροδικά αισθητηριακά συμπτώματα και πόνο στο χέρι.

Η εμπλοκή άλλων λιγότερο συχνά προσβεβλημένων νεύρων περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

• Κινητική βραχιόνια πλεγματοπάθεια

• Παράλυση υπογλώσσιου νεύρου που επηρεάζει τη γλώσσα, συμπεριλαμβανομένης της καρωτιδικής ενδαρτερεκτομής

• Ωμοπλατο-περονίαιο σύνδρομο

• Εμπλοκή λαρυγγικού και φρενικού νεύρου

• Εμπλοκή προσωπικού νεύρου

• Ισχιακή νευροπάθεια

Ο πόνος αναγνωρίζεται ολοένα και περισσότερο ως συχνή εκδήλωση. Σε μια μελέτη, το 74% των ατόμων είχε επίμονο πόνο που διήρκεσε περισσότερο από μία εβδομάδα. Από αυτούς, τα τρία τέταρτα εμφάνισαν νευροπαθητικό πόνο και σχεδόν το 90% ήταν πιθανό να έχει κεντρική ευαισθητοποίηση (δηλαδή, ανάπτυξη και διατήρηση χρόνιου πόνου).

Άλλες εκδηλώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν:

• Ταχεία έναρξη και εξέλιξη της νευροπάθειας νωρίς στη στρατιωτική σωματική άσκηση

• Πολυεστιακή εμφάνιση

1.        Προοδευτική μυϊκή ατροφία

2.        Κληρονομικό πρότυπο νευροπάθειας τύπου Charcot-Marie-Tooth

• Χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές τύπου απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας

• Βλάβες της λευκής ουσίας του κεντρικού νευρικού συστήματος συμβατές με απομυελίνωση (συνήθως ασυμπτωματικές)

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΤΥΠΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ ?

Άρα ο τυπικός ασθενής θα παρουσιάζει 

-ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό

-με εμφάνιση συνήθως ανώδυνης μονονευροπάθειας (ή & πολυνευροπάθειας) 

-με υποτροπιάζοντα χαρακτήρα

-με παρουσία ύποπτων παραγόντων για HNPP και 

-με άτυπα σημεία περιφερικής νευροπάθειας (ως αποτέλεσμα προηγούμενης εμφάνισης της νευροπάθειας).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΩΝΤΑΙ ΣΕ ΥΠΟΨΙΑ HNPP

-Τραυματισμός & Πίεση

- Ετεροζυγώτες  διαγραφής του γονιδίου HNPP 

-HNPP χωρίς ευρήματα από τη βιοψία νεύρου , αλλά με σημεία περιφερικής νευροπάθειας

-Παράλυση Βραχιόνιου Πλέγματος χωρίς πόνο

-Καταστάσεις δίκην σ-μου Καρπιαίου Σωλήνα, ιδιαίτερα αν συνοδεύεται από υποτροφία ή ατροφία των μυών του θέναρος & του υποθέναρος

-Απώλεια Βάρους

-Ύπνος (αν τα συμπτώματα εμφανίζονται μετά από ύπνο)

-Χορήγηση Βινκριστίνης

-Προηγηθείσα Απομυελινωτική Πολυνευροπάθεια (προ ετών)

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Τα σημεία και τα συμπτώματα της συμπιεστικής νευροπάθειας στην κληρονομική νευροπάθεια με προδιάθεση για πιεστικές παραλύσεις (HNPP) είναι τα ίδια με αυτά του επίκτητου τύπου. Έτσι, η HNPP αποτελεί μέρος της ευρείας διαφορικής διάγνωσης τόσο των συμπιεστικών νευροπαθειών όσο και των γενικών περιφερικών νευροπαθειών, συμπεριλαμβανομένων των κληρονομικών νευροπαθειών και του συνδρόμου Charcot-Marie-Tooth (CMT).

Επίκτητες Διαταραχές

Συμπιεστικές νευροπάθειες.

Οι πιεστικές παραλύσεις είναι συνήθως αποτέλεσμα περιβαλλοντικά επίκτητης φυσικής συμπίεσης των περιφερικών νεύρων. Οι πιο συχνές είναι :

-το σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα με συμπίεση του μέσου νεύρου στον καρπό

-η περονιαία πιεστική παράλυση με συμπίεση του επιφανειακού περονιαίου νεύρου στην κεφαλή της περόνης

-η συμπίεση του ωλενίου νεύρου στον αγκώνα.

Η HNPP δεν είναι συχνή αιτία μεμονωμένου ιδιοπαθούς συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα

Σακχαρώδης διαβήτης.

Άτομα με υποκείμενη πολυνευροπάθεια, όπως αυτά με σακχαρώδη διαβήτη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για συμπιεστικές νευροπάθειες.

Αγγειιτική νευροπάθεια.

Παρόλο που τα προσβεβλημένα άτομα παρουσιάζουν οξεία και πολυεστιακή έναρξη που μπορεί να μιμείται την HNPP, η εξέλιξη των ευρημάτων και η έλλειψη ανάρρωσης χωρίς θεραπεία υποδηλώνουν αυτή τη διάγνωση.

Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP).

Πολυεστιακές νευροπάθειες όπως η πολυεστιακή επίκτητη απομυελινωτική αισθητηριακή και κινητική (MADSAM) νευροπάθεια ή το σύνδρομο Lewis και Sumner θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση, καθώς αυτές οι οντότητες είναι θεραπεύσιμες. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί άτομα των οποίων τα ευρήματα επικαλύπτουν τόσο την CIDP όσο και την HNPP, γεγονός που υποδηλώνει ότι η υποτροπιάζουσα απομυελίνωση θα μπορούσε να αποτελέσει έναυσμα για μια αυτοάνοση αντίδραση.

Κληρονομικές Διαταραχές

Οι κληρονομικές περιφερικές νευροπάθειες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της HNPP, συμπεριλαμβανομένης της κληρονομικής νευροπάθειας CMT και των πολυσυστηματικών διαταραχών στις οποίες η περιφερική κινητική νευροπάθεια μπορεί να είναι ένα εμφανές χαρακτηριστικό (δηλαδή, πριν εκτιμηθεί η πολυσυστηματική εμπλοκή) ή/και μια εκδήλωση σε μια σύνθετη νευρολογική διαταραχή.

Κληρονομική νευραλγική αμυοτροφία. Η HNPP μερικές φορές εμπλέκει το βραχιόνιο πλέγμα, επικαλύπτοντας έτσι την κληρονομική νευραλγική αμυοτροφία, μια ξεχωριστή διαταραχή που σχετίζεται με ετερόζυγες παθογόνες παραλλαγές στο SEPTIN9 (πρώην SEPT9). 

Διάγνωση

Ενδεικτικά ευρήματα

Η κληρονομική νευροπάθεια με προδιάθεση για παράλυση πίεσης (HNPP) θα πρέπει να υποψιάζεται σε άτομα με τα ακόλουθα κλινικά ευρήματα, ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, απεικονιστικές μελέτες και οικογενειακό ιστορικό.

Τυπικά κλινικά ευρήματα

• Ανώδυνη παράλυση νεύρου μετά από μικρό τραύμα ή συμπίεση

• Υποτροπιάζουσες οξείες εστιακές αισθητηριακές και κινητικές νευροπάθειες κυρίως σε σημεία παγίδευσης

• Ενδείξεις από την κλινική εξέταση προηγούμενης παράλυσης νεύρου, όπως εστιακή αδυναμία, ατροφία ή απώλεια αισθητικότητας

• Πλήρης αυθόρμητη ανάρρωση από νευροπάθειες (στο 50% των περιστατικών) εντός εβδομάδων

• Ήπια έως μέτρια παραμόρφωση τύπου κοιλοποδίας (στο 4%-40% των ατόμων)

Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες

• Παράταση των λανθάνοντων χρόνων αγωγιμότητας των άπω νεύρων (π.χ., του μέσου νεύρου στον καρπό και του κοινού περονιαίου νεύρου στην κεφαλή της περόνης) παρατηρείται στα περισσότερα άτομα, είτε συμπτωματικά είτε ασυμπτωματικά.

• Τα ηλεκτροφυσιολογικά κριτήρια που πρέπει να ληφθούν υπόψη στη διάγνωση της HNPP περιλαμβάνουν αμφοτερόπλευρη αύξηση των κινητικών και περιφερικών αισθητικών λανθάνοντων χρόνων του μέσου νεύρου με τουλάχιστον ένα επιπλέον εύρημα ανώμαλης κινητικής αγωγιμότητας σε ένα περονιαίο νεύρο (89%).

• Απουσιάζουν ή μειώνονται οι νευρικές αποκρίσεις στο ένα τρίτο των προσβεβλημένων ατόμων.

• Η ταχύτητα αγωγιμότητας των νεύρων μπορεί να καθυστερήσει στο σημείο συμπίεσης ακόμη και με αποκλεισμό αγωγιμότητας.

Απεικόνιση

• Το υπερηχογράφημα δείχνει πολυεστιακή αύξηση στην περιοχή διατομής των νεύρων στα σημεία παγίδευσης και εκτός αυτών.

• Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να δείξει αυξημένο διαμέτρημα νεύρου και ασύμμετρο οίδημα και υπερεντάσεις των δεσμίδων στα σημεία παγίδευσης.

Το οικογενειακό ιστορικό είναι συμβατό με την αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα (π.χ., προσβεβλημένοι άνδρες και γυναίκες σε πολλαπλές γενιές).

Ν.Β !!! Η απουσία γνωστού οικογενειακού ιστορικού δεν αποκλείει τη διάγνωση.

Ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά στην HNPP

Τα ανώμαλα νευροφυσιολογικά χαρακτηριστικά της HNPP περιγράφηκαν από τους Earl et al. (1964) και είναι συμβατά με απομυελίνωση, δείχνοντας ελαφρώς παρατεταμένες ταχύτητες αγωγιμότητας κινητικών και αισθητηριακών νεύρων (NCV) σε ένα συμμετρικό, γενικευμένο πρότυπο.

Τα μπλοκ αγωγιμότητας είναι χαρακτηριστικά των προσβεβλημένων τμημάτων σε συμπτωματικά νεύρα, ειδικά πάνω από θέσεις παγίδευσης.

Οι ανωμαλίες των NCV (ταχυτήτων αγωγιμότητας νεύρων) δεν περιορίζονται σε εκείνα τα νεύρα που επηρεάζονται από παράλυση, αλλά βρίσκονται σε ένα γενικευμένο πρότυπο, ακόμη και σε ασυμπτωματικούς φορείς γονιδίων.

Στην HNPP, οι παράμετροι που επηρεάζονται συχνότερα περιλαμβάνουν

(1) αυξημένους άπω κινητικούς λανθάνοντες χρόνους στα μέσα νεύρα

(2) επιβραδυνόμενη αισθητική NCV στα μέσα νεύρα στους καρπούς και

(3) αυξημένους άπω κινητικούς λανθάνοντες χρόνους και ήπια επιβράδυνση της NCV στα περονιαία νεύρα.

Γονιδιακός Έλεγχος

Αναζήτηση γονιδιακής βλάβης (διαγραφή) στο γονίδιο PMP22 στο χρωμόσωμα 17. Αλληλούχιση για σημειακές ή μικρές μεταλλάξεις (επιβεβαίωση HNPP) ή διπλασιασμό του PMP22 (επιβεβαίωση CMT1A). Αν ο έλεγχος αυτός είναι αρνητικός γίνεται διερεύνηση για επίκτητες αιτίες. Αν και ο έλεγχος για επίκτητες αιτίες είναι αρνητικός γίνεται NGS (Αλληλούχιση Επόμενης Γενιάς) 

Θεραπεία Εκδηλώσεων

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το υποκείμενο γενετικό ή βιοχημικό ελάττωμα και δεν είναι γνωστό ότι ειδική δίαιτα ή αγωγή με βιταμίνες μεταβάλλει τη φυσική πορεία του HNPP.

Η θεραπεία είναι συμπτωματική και περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

Νευροπάθεια

• Μπορεί να χρειαστεί εργοθεραπεία και φυσικοθεραπεία για την αντιμετώπιση προβλημάτων με τις λεπτές και αδρές κινητικές δεξιότητες, συμπεριλαμβανομένων των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής.

• Μπορεί να είναι χρήσιμη η παροδική στήριξη, όπως με νάρθηκα καρπού ή ορθωτική άρθρωση αστραγάλου-ποδιού (AFO). Μπορεί να χρειαστούν ειδικά παπούτσια, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με καλή στήριξη αστραγάλου.

• Μερικά άτομα με υπολειμματική πτώση ποδιού μπορεί να χρησιμοποιούν μόνιμα AFO.

• Τα προστατευτικά μαξιλαράκια στους αγκώνες ή τα γόνατα μπορεί να αποτρέψουν την πίεση και τον τραυματισμό στα τοπικά νεύρα.

Πόνος.

Δεδομένου ότι ο πόνος είναι γνωστός ως μια συχνή επιπλοκή, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον πόνο και να τον αντιμετωπίζουν με αναλγητικά φάρμακα ανάλογα με το επίπεδο του νευροπαθητικού πόνου. Τα φάρμακα θα μπορούσαν να κυμαίνονται από κοινά τοπικά αναλγητικά έως πιο συστηματική νευροπαθητική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της πρεγκαμπαλίνης, της καρβαμαζεπίνης και της ντουλοξετίνης).

Η ορθωτική αγωγή (π.χ. ένα πέλμα ή ένθετο πτέρνας ή ένα AFO) θα μπορούσε να βοηθήσει στη βελτίωση του πόνου κατά τη φάση ανάρρωσης.

Άλλο.

Επειδή η αυθόρμητη ανάρρωση είναι συχνή και επειδή δεν υπάρχει συστηματική ελεγχόμενη μελέτη χειρουργικής επέμβασης, τα οφέλη μιας χειρουργικής προσέγγισης είναι αμφιλεγόμενα.

ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ

Συνιστώμενη παρακολούθηση για άτομα με HNPP
Σύστημα	Αξιολόγηση	Συχνότητα
Νευρολογικό	Νευρολογική εξέταση ελέγχου με επίκεντρο την μυϊκή ατροφία, τη δύναμη και την απώλεια αισθητικότητας	Ετήσια
	Αξιολόγηση για νευροπαθητικό πόνο
Μυοσκελετικό	Φυσικοθεραπεία (αδρές κινητικές δεξιότητες) & δραστηριότητες της καθημερινότητας	Ετήσια
	Εργοθεραπεία (λεπτές κινητικές δεξιότητες)
Εξέταση ποδιού	Για κατακλίσεις ή υποδήματα που δεν εφαρμόζουν καλά	Ετησίως από γιατρό· σε συχνότερα χρονικά διαστήματα από το πάσχον άτομο

Παράγοντες/Περιστάσεις που πρέπει να αποφεύγονται

Δραστηριότητες που αποτελούν παράγοντες κινδύνου για παράλυση πίεσης περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Παρατεταμένο κάθισμα με σταυρωμένα πόδια

• Παρατεταμένο αίσθημα στήριξης στους αγκώνες

• Επαγγέλματα που απαιτούν επαναλαμβανόμενες κινήσεις του καρπού

• Ταχεία απώλεια βάρους

• Φορώντας ένα βαρύ σακίδιο πλάτης στους ώμους

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στη θέση  κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης (ιδιαίτερα στη χειρουργική επέμβαση στο γόνατο) για την αποφυγή συμπίεσης των νεύρων.

Η βινκριστίνη, που χρησιμοποιείται συνήθως στη χημειοθεραπεία του λεμφώματος, έχει αναφερθεί ότι επιδεινώνει την HNPP, όπως και άλλες πιθανές νευροτοξικές χημειοθεραπείες ή παράγοντες. Τα φάρμακα που είναι τοξικά ή δυνητικά τοξικά για άτομα με CMT περιλαμβάνουν ένα φάσμα κινδύνου που κυμαίνεται από σίγουρα υψηλό έως αμελητέο κίνδυνο.