ΟΖΩΔΗΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗ

Το σύμπλεγμα οζώδους σκλήρυνσης (TSC) είναι μια πολυσυστημική νόσος που χαρακτηρίζεται από αυτοσωμικό επικρατή τρόπο κληρονομικότητας, μεταβλητή εκφραστικότητα και συχνότητα εμφάνισης 1 στα 6.000 έως 10.000 νεογνά. Αυθόρμητες γενετικές μεταλλάξεις εμφανίζονται στο 65% των περιπτώσεων.

ΑΙΤΙΑ

Μοριακές γενετικές μελέτες έχουν εντοπίσει δύο εστίες για TSC:

-το γονίδιο TSC1 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9q34 και

-το γονίδιο TSC2 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 16p13.

Το γονίδιο TSC1 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αμαρτίνη, ενώ το γονίδιο TSC2 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη που ονομάζεται τουμπΩστόσο, στην TSC, υπάρχει αποαναστολή της RHEB (RHEB-GTP) και επακόλουθη υπερενεργοποίηση της οδού mTOR.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ

Μέσα σε ένα κύτταρο, αυτά τα δύο μόρια σχηματίζουν ένα σύμπλεγμα μαζί με μια τρίτη πρωτεΐνη, την TBC1D7 (οικογένεια τομέα Tre2-Bub2-Cdc16 1, μέλος 7). Κατά συνέπεια, μια μετάλλαξη είτε στο γονίδιο TSC1 είτε στο γονίδιο TSC2 οδηγεί σε παρόμοια νόσο σε ασθενείς, αν και τα άτομα με μεταλλάξεις TSC2 τείνουν να επηρεάζονται πιο σοβαρά. Η τουμπερίνη και η αμαρτίνη εμπλέκονται σε μια βασική οδό στο κύτταρο που ρυθμίζει την πρωτεϊνοσύνθεση και το μέγεθος των κυττάρων. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους τα κύτταρα ρυθμίζουν την ανάπτυξή τους είναι ελέγχοντας τον ρυθμό πρωτεϊνοσύνθεσης. Μια πρωτεΐνη που ονομάζεται mTOR (μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης) είναι ένας από τους κύριους ρυθμιστές της κυτταρικής ανάπτυξης (η mTOR έχει πρόσθετους ρόλους στο ΚΝΣ, όπου βοηθά στη ρύθμιση της νευρωνικής ανάπτυξης και της συναπτικής πλαστικότητας). Η mTOR, με τη σειρά της, ελέγχεται από την RHEB (ομόλογο Ras εμπλουτισμένο στον εγκέφαλο, GTP-δεσμεύουσα πρωτείνη), μια μικρή κυτταροπλασματική γουανοσινική τριφωσφατάση.

Όταν ενεργοποιείται η RHEB, ο μηχανισμός πρωτεϊνοσύνθεσης ενεργοποιείται, πιθανότατα μέσω σηματοδότησης mTOR, και το κύτταρο αναπτύσσεται. Υπό κανονικές συνθήκες, το σύμπλοκο τουμπερίνης/αμαρτίνης/ TBC1D7 διατηρεί την RHEB σε ανενεργή κατάσταση (RHEB-GDP). 

TSC1+TSC2 +TBC1D7➡RHEB-DGP-----⊣mTOR -------❌αναστολή αναπτυξης

Ωστόσο, στην TSC, υπάρχει αποαναστολή της RHEB (RHEB-GTP) και επακόλουθη υπερενεργοποίηση της οδού mTOR.

 TSC1, TSC2, TBC1D7➡RHEB-GTP ➡mTOR ➡ανάπτυξη αμαρτωμάτων

Η TSC είναι μια εξαιρετικά ετερογενής ασθένεια με ευρύ κλινικό φάσμα που ποικίλλει από σοβαρή νοητική υστέρηση και δυσεπίλυτη επιληψία έως φυσιολογική νοημοσύνη και έλλειψη επιληπτικών κρίσεων. Αυτή η παραλλαγή παρατηρείται συχνά εντός της ίδιας οικογένειας, δηλαδή σε άτομα που φέρουν την ίδια μετάλλαξη. Η νόσος επηρεάζει πολλά συστήματα οργάνων εκτός από το δέρμα και τον εγκέφαλο, συμπεριλαμβανομένης της καρδιάς, των νεφρών, των ματιών, των πνευμόνων και των οστών.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΤΗΣ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ	ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
1. Υπομελαγχρωστικές κηλίδες (≥3. at least 5·mm diameter)	1. Δερματικές βλάβες “Confetti”
2. Αγγειοίνωμα (≥3) ή ινώδεις κεφαλικές πλάκες	2. Βοθρία Αδαμαντίνης (>3)
3. Ονυχιαία Ινώματα (≥2)	3. Ενδοστοματικά Ινώματα (>2)
4. Shagreen κηλίδες	4. Αμφιβληστροειδικές Αχρωμικές Κηλίδες
5. Πολλαπλά Νεφρικά Αμαρτώματα	5. Πολλαπλές Νεφρικές Κύστες
6. Πολλαπλά φλοιικά οζίδια ή/&ακτινωτές γραμμές μετανάστευσης	6. Μη νεφρικά Αμαρτώματα
7. Υποεπυνδυματικό Γιγαντοκυτταρικό Αστροκύττωμα	7. Σκληρυντικές Οστικές βλάβες (Ν.Β !!Οι οστικές κύστεις συμπεριλήφθηκαν στα  κριτήρια του 1998 ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό του TSC. Λόγω της έλλειψης ειδικότητας για το TSC και επειδή το χαρακτηριστικό σπάνια  αναγνωρίζεται  απουσία πρόσθετων κλινικών χαρακτηριστικών του TSC, ελήφθη η απόφαση στην αναθεώρηση των κριτηρίων του 2021να διαγραφούν οι «οστικές  κύστεις» από τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια).
8. Υποεπενδυματικό οζίδιο (>2)
9. Ραβδομύωμα καρδιάς
10.Λεμφαγγειολυομάτωση (LAM)**
11.Αγγειομυολιπώματα (>2)**
Οριστική TSC: 2 κύρια κριτήρια ή 1 κύριο και 2 δευτερεύοντα κριτήρια Πιθανή διάγνωση: Είτε ένα κύριο χαρακτηριστικό είτε 2 δευτερεύοντα χαρακτηριστικά ** Ένας συνδυασμός των δύο κύριων κλινικών χαρακτηριστικών, της LAM και των αγγειομυολιπωμάτων, χωρίς άλλα χαρακτηριστικά, δεν πληροί τα κριτήρια για οριστική διάγνωση. ΓΕΝΕΤΙΚΑ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΟΖΩΔΟΥΣ ΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ Η Διεθνής Ομάδα Κλινικής Συναίνεσης για το TSC επιβεβαιώνει εκ νέου τη σημασία των ανεξάρτητων γενετικών διαγνωστικών κριτηρίων και των κλινικών διαγνωστικών κριτηρίων. Η ταυτοποίηση μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 επαρκεί για τη διάγνωση ή την πρόβλεψη του TSC ανεξάρτητα από τα κλινικά ευρήματα. Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι εκδηλώσεις του TSC είναι γνωστό ότι εμφανίζονται με την πάροδο του χρόνου σε διάφορες ηλικίες. Η γενετική διάγνωση του TSC πριν από την ικανοποίηση των κλινικών κριτηρίων για το TSC από ένα άτομο είναι ωφέλιμη για να διασφαλιστεί ότι τα άτομα υποβάλλονται στην απαραίτητη παρακολούθηση για τον εντοπισμό εκδηλώσεων του TSC το συντομότερο δυνατό, ώστε να επιτευχθούν βέλτιστα κλινικά αποτελέσματα.  Ο προσδιορισμός της παθογένειας των γενετικών παραλλαγών του TSC1 ή TSC2 θα πρέπει να ακολουθεί τα πρότυπα και τις οδηγίες του Αμερικανικού Κολλεγίου Ιατρικής Γενετικής (ACMG) για την ερμηνεία των παραλλαγών αλληλουχίας, που πλέον έχει υιοθετηθεί ευρέως ως το διεθνές πρότυπο. Σε γενικές γραμμές, μια «παθογόνος» παραλλαγή είναι : ι) αυτή που σαφώς εμποδίζει τη σύνθεση πρωτεϊνών ή/και απενεργοποιεί τη λειτουργία των πρωτεϊνών TSC1 ή TSC2 (π.χ., παραλλαγές χωρίς νόημα ή μετατόπιση πλαισίου, μεγάλες γονιδιωματικές διαγραφές) ή ιι) είναι μια παραλλαγή αλλαγής νοήματος της οποίας η επίδραση στη λειτουργία των πρωτεϊνών έχει τεκμηριωθεί με λειτουργική αξιολόγηση. Οι παραλλαγές TSC1 και TSC2 των οποίων η επίδραση στη σύνθεση ή τη λειτουργία των πρωτεϊνών είναι λιγότερο βέβαιη δεν είναι σίγουρα παθογόνες και δεν θα θεωρούνται διαγνωστικές εκτός εάν υποστηρίζονται από πρόσθετα κριτήρια ACMG για παθογένεια. Πολλές παθογόνες παραλλαγές που έχουν εντοπιστεί μέχρι σήμερα έχουν επιμεληθεί προσεκτικά (www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2), αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι νέες παθογόνες παραλλαγές στην TSC1 ή TSC2 συνεχίζουν να αναγνωρίζονται καθώς οι γενετικές εξετάσεις είναι ολοένα και πιο προσβάσιμες και χρησιμοποιούνται περισσότερο. Εάν η παθογόνος παραλλαγή σε έναν προσβεβλημένο συγγενή είναι γνωστή, η στοχευμένη εξέταση για γνωστές οικογενείς παραλλαγές έχει πολύ υψηλή προγνωστική αξία για τα μέλη της οικογένειας. Μεταξύ 10% και 15% των ασθενών με TSC που πληρούν τα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια δεν έχουν καμία μετάλλαξη που να έχει εντοπιστεί με συμβατικές γενετικές εξετάσεις.Επομένως, η αδυναμία εντοπισμού μιας παθογόνου παραλλαγής στο TSC1 ή TSC2 δεν αποκλείει τη διάγνωση TSC. Οι προσεγγίσεις υψηλού βάθους ανάγνωσης στην αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) καταδεικνύουν χαμηλού επιπέδου μωσαϊκές παθογόνες παραλλαγές σε ορισμένα άτομα με κλινικά σημεία TSC στα οποία η τυπική εξέταση NGS ή η προ-NGS εξέταση αποδείχθηκε φυσιολογική. Οι μεταλλάξεις στη θέση συρραφής ιντρονίων είναι επίσης σημαντικό να εντοπιστούν ως πιθανή αιτία για TSC. Αν και τα άτομα με μωσαϊκό μπορεί να εμφανίσουν λιγότερα ευρήματα TSC, μπορεί να αναπτύξουν οποιαδήποτε εκδήλωση TSC και διατρέχουν κίνδυνο να αποκτήσουν απογόνους που δεν είναι μωσαϊκοί για TSC, επομένως δικαιολογείται επιμελής παρακολούθηση και γενετική συμβουλευτική. Κλινικές Εκδηλώσεις  Η εμβρυική ηλικία χαρακτηρίζεται από την παρουσία των καρδιακών ραβδομυωμάτων – τα οποία ανιχνεύονται σε έμβρυα μέσω υπερηχοκαρδιογραφήματος καρδιάς , μπορεί να είναι μονήρη ή πολλαπλά και υποχωρούν συνήθως βραδέως -και των υποεπενδυματικών οζιδίων  Κατά τη βρεφική ηλικία η ΟΣ εμφανίζεται με σπασμούς (οι οποίοι είναι δύσκολα ελεγχόμενοι θεραπευτικά) και υψαρρυθμία στο ΗΕΓ. Η προσεκτική εξέταση του δέρματος και του κορμού αποκαλύπτει τις τυπικές αποχρωματισμένες δερματικές περιοχές (ash leaf) που προσομοιάζονται με φύλλο φλαμουριάς, σε πάνω από το 90 % των περιπτώσεων αυτής της ηλικιακής ομάδας. Οι αποχρωματισμένες βλάβες του δέρματος φαίνονται καλύτερα  μέσω  λυχνίας Wood. Στη μαγνητική εγκεφάλου ανευρίσκονται τα τυπικά υποεπενδυματικά οζίδια -τα οποία μπορεί να είναι ασβεστοποιημένα ή μη- ενώ οι σπασμοί που παραμένουν δύσκολα ελεγχόμενοι, σε μετέπειτα στάδιο είναι δυνατο να εξελιχθούν σε μυοκλονική επιληψία. Κατά την παιδική ηλικία οι σπασμοί έχουν γίνει γενικευμένοι τονικοκλονικοί, μεταξύ 4 & 6 ετών εμφανίζονται τα αγγειοινώματα, τα οποία τα οποία αρχικά μοιάζουν με μικρά ερυθρά οζίδια πάνω στη μύτη και στις παρειές , στη συνέχεια αυξάνονται σε μέγεθος και παίρνουν σαρκώδη μορφή Μετά την ηλικία των 5 ετών εμφανίζονται οι shagreen κηλίδες (αμαρτώματα ινώδους ιστού). Κατά την εφηβεία παρατηρούνται τα ονυχιαία ινώματα (υπο- & περινυχιαία), άνω ή/και κάτω άκρων. ΔΙΑΓΝΩΣΗ Η σίγουρη διάγνωση του TSC τίθεται όταν υπάρχουν τουλάχιστον δύο κύρια ή ένα κύριο συν δύο δευτερεύοντα χαρακτηριστικά. Επιπλέον, η ύπαρξη παθογόνου μετάλλαξης στο TSC1 ή στο TSC2 επαρκεί για τη διάγνωση του TSC. Κύρια Κριτήρια του Συμπλέγματος της Οζώδους Σκλήρυνσης -Φλοιώδεις δυσπλασίες (συμπεριλαμβανομένων των όζων-λευκά βέλη-και των μεταναστευτικών  γραμμών της λευκής ουσίας του εγκεφάλου-κόκκινο βέλος) : Πρόκειται για συγγενείς ανωμαλίες που προκαλούνται, τουλάχιστον εν μέρει, όταν μια ομάδα νευρώνων δεν μεταναστεύει στην κατάλληλη περιοχή του εγκεφάλου κατά την ανάπτυξη. Τα φλοιώδη οζίδια που παρατηρούνται σε ~90% των ασθενών με TSC και το παθολογοανατομικό εύρημα από το οποίο πήρε το όνομά της η διαταραχή, αποτελούν έναν τύπο εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας. Οι γραμμές ακτινικής μετανάστευσης της λευκής ουσίας του εγκεφάλου προκύπτουν από μια παρόμοια παθολογική διαδικασία με τα φλοιώδη οζίδια και άλλες μορφές φλοιώδους δυσπλασίας και στην TSC δεν είναι ασυνήθιστο να εντοπίζονται μαζί οζίδια και ανωμαλίες μετανάστευσης της λευκής ουσίας. Και οι δύο τύποι φλοιώδους δυσπλασίας στην TSC συσχετίζονται συνήθως με δύσκολη στην αντιμετώπιση επιληψία και μαθησιακές δυσκολίες στην TSC. Η παθολογική και κλινική επικάλυψη μεταξύ του «φλοιώδους οζιδίου» ως κύριου χαρακτηριστικού και των «γραμμών ακτινικής μετανάστευσης της λευκής ουσίας του εγκεφάλου» ως δευτερεύοντος χαρακτηριστικού στα διαγνωστικά κριτήρια του 1998 θεωρήθηκε ότι δεν αντιπροσωπεύουν πλέον ξεχωριστές διαδικασίες και αντικαθίστανται από ένα μόνο κύριο χαρακτηριστικό στη νέα ταξινόμηση «φλοιώδης δυσπλασία». Ωστόσο, είναι κατανοητό ότι μία ή ακόμα και δύο περιοχές εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας μπορούν να παρατηρηθούν σε ένα άτομο που δεν έχει TSC. Έτσι, στα νέα διαγνωστικά κριτήρια, πολλαπλές περιοχές εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας μετράνε μόνο ως ένα κύριο χαρακτηριστικό και είναι απαραίτητα πρόσθετα κλινικά χαρακτηριστικά για την οριστική διάγνωση της TSC. -Υποεπενδυματικά οζίδια :  Τα υποεπενδυματικά οζίδια (SEN) και το υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμα (SEGA) θα συνεχίσουν να αντιπροσωπεύουν δύο ξεχωριστά κύρια χαρακτηριστικά (Εικ. 10Β). Και οι δύο αυτές αλλοιώσεις συμπεριλήφθηκαν επίσης στα Κριτήρια της Συνδιάσκεψης Ομοφωνίας του 1998 ως κύρια χαρακτηριστικά. Ιστολογικά, οι δύο αλλοιώσεις είναι παρόμοιες και οι δύο είναι σχετικά ειδικές για το TSC, αν και δεν αφορούν αποκλειστικά τη διαταραχή. Τα υποεπενδυματικά οζίδια είναι καλοήθεις αναπτύξεις που αναπτύσσονται κατά μήκος του τοιχώματος του επενδυματικού τοιχώματος των πλάγιων και τρίτων κοιλιών. Παρατηρούνται στο 80% των ασθενών με TSC και συχνά ανιχνεύονται προγεννητικά ή κατά τη γέννηση. Τόσο τα SEN όσο και τα SEGA μπορεί να ασβεστοποιηθούν προοδευτικά με την πάροδο του χρόνου. -Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύτωμαΤα SEGA έχουν συχνότητα εμφάνισης 5-15% στα TSC και μπορούν επίσης να ανιχνευθούν προγεννητικά ή κατά τη γέννηση, αν και είναι πολύ πιο πιθανό να εμφανιστούν κατά την παιδική ηλικία ή την εφηβεία και θα ήταν ασυνήθιστο να εμφανιστούν μετά την ηλικία των 20 ετών εάν δεν υπάρχουν ήδη στο παρελθόν.42 Είναι ευρέως αποδεκτό ότι τα SEGA συνήθως προκύπτουν από SEN, ειδικά κοντά στο τρήμα του Monroe. Αν και καλοήθη και συνήθως αργά αναπτυσσόμενα, μπορούν να προκαλέσουν σοβαρές νευρολογικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου του αποφρακτικού υδροκεφάλου. Τόσο τα SEN όσο και τα SEGA μπορεί να ασβεστοποιηθούν προοδευτικά με την πάροδο του χρόνου. -Αγγειοινώματα προσώπου (≥3) ή πλάκα μετώπου ή κρανίου : Τα αγγειοϊνώματα του προσώπου εμφανίζονται σε περίπου 75% των ασθενών με TSC  με έναρξη συνήθως μεταξύ 2 και 5 ετών. Αν και οι περισσότεροι ασθενείς με TSC έχουν πολλά αγγειοϊνώματα του προσώπου, έχουν περιγραφεί ηπιότερες περιπτώσεις TSC με περιορισμένα αγγειοϊνώματα του προσώπου. Ωστόσο, επειδή μπορεί να παρατηρηθούν μία ή δύο μεμονωμένες σποραδικές αλλοιώσεις στον γενικό πληθυσμό, η παρουσία τουλάχιστον τριών αλλοιώσεων αγγειοϊνώματος του προσώπου συνιστάται πλέον για την εκπλήρωση αυτού του κύριου κριτηρίου για το TSC. Πολλαπλά αγγειοϊνώματα του προσώπου έχουν επίσης παρατηρηθεί στο σύνδρομο Birt-Hogg-Dubé (BHD) και στην πολλαπλή ενδοκρινική νεοπλασία τύπου 1 (MEN1). Σε αυτές τις περιπτώσεις, η ηλικία έναρξης των αγγειοϊνωμάτων είναι μεταγενέστερη από ό,τι στο TSC. Επομένως, τα πολλαπλά αγγειοϊνώματα του προσώπου παραμένουν ένα σημαντικό χαρακτηριστικό για τη διάγνωση όταν η εμφάνισή τους συμβαίνει στην παιδική ηλικία. Στην ασυνήθιστη περίπτωση όπου τα αγγειοϊνώματα εμφανίζονται στην ενήλικη ζωή, θα πρέπει να θεωρούνται ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό και η διαφορική διάγνωση να επεκτείνεται ώστε να περιλαμβάνει BHD και MEN1. Όταν τα αγγειοϊνώματα είναι λίγα ή εμφανίζονται αργότερα, μπορεί να απαιτηθεί βιοψία δέρματος για την επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης κλινικής διάγνωσης. Η μετωπιαία πλάκα στο παρατηρείται σε περίπου 25% των ασθενών με TSC και αυτό το  χαρακτηριστικό συνδυάστηκε με τα αγγειοϊνώματα για τα διαγνωστικά κριτήρια του 1998. Στα κριτήρια του 2012 συνεστήθη η αλλαγή  της ορολογίας από πλάκα στο μέτωπο σε ινώδη κεφαλική πλάκα. Αυτός ο όρος δημιουργήθηκε για να αυξηθεί η επίγνωση ότι αυτές οι ινώδεις πλάκες, αν και συχνά εντοπίζονται μονομερώς στο μέτωπο (Α), μπορεί να εμφανίζονται σε άλλα μέρη του προσώπου ή του τριχωτού της κεφαλής (Β). Οι ινώδεις κεφαλικές πλάκες, οι οποίες είναι ιστολογικά παρόμοιες με τα αγγειοϊνώματα, μπορεί να είναι το πιο ειδικό δερματικό εύρημα για το TSC. -Υπο- & περινύχια ινώματα (≥2) : Τα ονυχαία ινομυώματα διατηρήθηκαν ως κύριο χαρακτηριστικό των κριτηρίων. Ο προηγούμενος χαρακτηρισμός ως «μη τραυματικός» αφαιρέθηκε επειδή η ανάκληση τραύματος μπορεί να είναι αναξιόπιστη και το τραύμα μπορεί να παίζει ρόλο στο σχηματισμό των ονυχαίων ινωμάτων του TSC. Αυτός ο χαρακτηρισμός αντικαταστάθηκε με την απαίτηση να είναι πολλαπλά (≥2) επειδή τα ονυχαία ινώματα που εμφανίζονται στον γενικό πληθυσμό ως απόκριση σε τραύμα είναι συνήθως μονήρη. Η περιττή φράση «ονυχαία και περιονυχαία ινώματα» αντικαταστάθηκε με «ονυχαία ινομυώματα» που χρησιμοποιείται για να συμπεριλάβει τόσο τα περιονυχαία όσο και τα υποονύχαια ινομυώματα. Τα ονυχαία ινομυώματα είναι λιγότερο συχνά από ορισμένα από τα άλλα δερματικά ευρήματα του TSC, με συχνότητα περίπου 20% συνολικά, αλλά έως και 80% σε ηλικιωμένους ενήλικες. Η μεγαλύτερη συχνότητα στους ενήλικες οφείλεται σε μεταγενέστερη εμφάνιση, συνήθως στη δεύτερη δεκαετία ή αργότερα. Επομένως, η χρησιμότητά τους στη διάγνωση συνήθως περιορίζεται σε εφήβους και ενήλικες. -Υπομελαγχρωστικές κηλίδες (≥3, διαμέτρου ≥ 5 mm) : Οι υπομελανωτικές κηλίδες αποτελούν σημαντικό χαρακτηριστικό, επειδή  παρατηρούνται σε περίπου 90% των ατόμων με TSC, εμφανίζονται συνήθως κατά τη γέννηση ή τη βρεφική ηλικία και μπορεί να αποτελούν πρώιμο σύμπτωμα TSC. Στα ενημερωμένα κριτήρια, συνιστάται οι υπομελανωτικές κηλίδες να πληρούν την απαίτηση μεγέθους τουλάχιστον 5 mm σε διάμετρο, ώστε να διακρίνονται οι υπομελανωτικές κηλίδες από τις μικρότερες και πιο πολυάριθμες αλλοιώσεις τύπου «κονφετί». Επιπλέον, προτάθηκε να συμπεριληφθεί η πολίωση, οι περιγεγραμμένες περιοχές υπομελάνωσης των μαλλιών, στον αριθμό των υπομελανωτικών κηλίδων. -Κηλίδα Shagreen (αμαρτώματα ινώδους ιστού) : Οι πλάκες Shagreen συνήθως λαμβάνουν τη μορφή μεγάλων πλακών στο κάτω μέρος της πλάτης που έχουν μια ανώμαλη ή πορτοκαλί επιφάνεια, και αυτή η κλινική εμφάνιση είναι σχεδόν πάντα ειδική για το TSC. Τα μικρότερα κολλαγονώματα στον κορμό εμφανίζουν τις ίδιες ιστολογικές αλλαγές με τις πλάκες Shagreen, αλλά είναι λιγότερο ειδικά για το TSC, επειδή μπορεί επίσης να εμφανιστούν ως μεμονωμένο εύρημα ή σε άλλα γενετικά σύνδρομα, όπως MEN1, BHD, και το σύνδρομο Cowden. Οι πλάκες Shagreen παρατηρούνται σε περίπου 50% των ατόμων με TSC και συνήθως εμφανίζονται κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής. -Πολλαπλά οζώδη αμαρτώματα του αμφιβληστροειδούς (τα αμαρτώματα είναι συλλογές κυττάρων με ανώμαλο σχήμα που πολλαπλασιάζονται υπερβολικά για να σχηματίσουν καλοήθεις όγκους. Στο μάτι, τα αμαρτώματα αποτελούνται από ανώμαλους νευρώνες) ή, στρογγυλές, επίπεδες, γκριζόχρωμες βλάβες στην περιοχή της οπτικής θηλής (φακώματα) : Το εύρημα περισσότερων από ενός αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς προσδιορίστηκε ως αρκετά σημαντικό και ειδικό ώστε να διατηρηθεί ως κύριο χαρακτηριστικό. Αυτές οι αλλοιώσεις έχουν παρόμοια ιστολογικά χαρακτηριστικά με τα οζίδια που βρίσκονται στον εγκέφαλο ασθενών με TSC. Παρατηρούνται στο 30-50% των ασθενών με TSC και δεν είναι ασυνήθιστο να υπάρχουν πολλαπλές αλλοιώσεις στον ίδιο ασθενή.Η συχνότητα εμφάνισης αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς σε πληθυσμούς που δεν πάσχουν από TSC δεν είναι γνωστή, αλλά έχουν γίνει σπάνιες αναφορές περιστατικών και μια πρόσφατη σειρά 3573 υγιών νεογνών που γεννήθηκαν στο τέλος της εγκυμοσύνης εντόπισε μόνο δύο περιπτώσεις αστροκυτταρικών αμαρτωμάτων σε αυτόν τον πληθυσμό. Ευτυχώς, αυτές οι αλλοιώσεις στο TSC συνήθως δεν προκαλούν προβλήματα με την όραση και αποτελούν καλό δείκτη για την νόσο, ιδιαίτερα σε μικρά παιδιά που μπορεί να μην έχουν ακόμη πολλά άλλα χαρακτηριστικά. -Καρδιακό ραβδομυώμα : Τα καρδιακά ραβδομυώματα είναι καλοήθεις όγκοι της καρδιάς που σπάνια παρατηρούνται σε άτομα που δεν έχουν προσβληθεί από TSC. Αυτές οι αλλοιώσεις συνήθως δεν προκαλούν σοβαρά ιατρικά προβλήματα, αλλά είναι ιδιαίτερα ειδικές για το TSC και συχνά αποτελούν την πρώτη παρατηρούμενη εκδήλωση της νόσου και ως εκ τούτου παραμένουν ένα σημαντικό χαρακτηριστικό. Οι όγκοι εντοπίζονται συχνότερα στις κοιλίες, όπου μπορούν να θέσουν σε κίνδυνο τη λειτουργία των κοιλιών και σε ορισμένες περιπτώσεις να επηρεάσουν τη λειτουργία των βαλβίδων ή να οδηγήσουν σε απόφραξη της εκροής. Αυτοί οι όγκοι παρατηρούνται συχνά σε άτομα που έχουν προσβληθεί από TSC κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ζωής, αλλά μετά τη γέννηση, συχνά υποχωρούν και σε ορισμένα άτομα μπορεί να μην είναι πλέον ανιχνεύσιμοι με ηχοκαρδιογραφική εξέταση. Συνδέονται με καρδιακές αρρυθμίες, συμπεριλαμβανομένης της κολπικής και κοιλιακής αρρυθμίας και του συνδρόμου Wolff-Parkinson-White. Η προγεννητική παρουσία καρδιακού ραβδομυώματος σχετίζεται με κίνδυνο 75-80% για TSC, με τα πολλαπλά ραβδομυώματα να παρουσιάζουν ακόμη υψηλότερο κίνδυνο. Επιπλέον, στην εποχή που προηγήθηκε των γενετικών εξετάσεων, υπήρχε <0,1% εμφάνιση καρδιακού ραβδομυώματος σε άτομα που δεν επηρεάστηκαν από TSC. Επειδή παρατηρούνται συχνά στην εμβρυϊκή ζωή, σε αντίθεση με άλλα ευρήματα στο TSC, είναι σημαντικά για την προσέλκυση ιατρικής βοήθειας από νωρίς στη ζωή του ασθενούς. Σε αυτό το σημείο, οι νέες παρεμβάσεις μπορεί να είναι πιο πιθανό να βελτιώσουν την πρόγνωση. -Πνευμονική λεμφαγγειολειομυωμάτωση :  Ιστολογικά, η LAM σχετίζεται με διάμεση επέκταση του πνεύμονα με καλοήθη λεία μυϊκά κύτταρα που διηθούν όλες τις πνευμονικές δομές. Οι ασθενείς συνήθως εμφανίζουν προοδευτική δύσπνοια κατά την άσκηση και υποτροπιάζοντες πνευμοθώρακες στην τρίτη έως τέταρτη δεκαετία της ζωής. Κυστικές πνευμονικές παρεγχυματικές αλλαγές που συνάδουν με LAM παρατηρούνται στο 30-40% των γυναικών ασθενών με TSC (Εικ. 12), αλλά πρόσφατες μελέτες υποδηλώνουν ότι η εμπλοκή των πνευμόνων μπορεί να αυξηθεί με την ηλικία, έτσι ώστε έως και 80% των γυναικών με TSC να επηρεάζονται μέχρι την ηλικία των 40 ετών. Κυστικές αλλαγές που συνάδουν με LAM παρατηρούνται επίσης σε περίπου 10-12% των ανδρών με TSC, αλλά η συμπτωματική LAM στους άνδρες είναι πολύ σπάνια. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι πνεύμονες σπάνια υποβάλλονται σε βιοψία σε ασθενείς με TSC με πνευμονικές παρεγχυματικές αλλαγές, επομένως είναι πιθανό ότι άλλες διεργασίες εκτός από την LAM να μπορούν να οδηγήσουν σε κυστική πνευμονοπάθεια σε ασθενείς με TSC. Η LAM διαγιγνώσκεται επίσης σε άτομα που δεν έχουν TSC και αναφέρεται ως σποραδική LAM (S-LAM). Σε αυτούς τους ασθενείς, η LAM πιστεύεται ότι εμφανίζεται μέσω δύο σωματικών μεταλλάξεων στο γονίδιο TSC2, και όχι μέσω μιας μετάλλαξης της βλαστικής γραμμής και μιας σωματικής μετάλλαξης «δεύτερης χτύπησης» που είναι τυπική για το TSC. Το γεγονός ότι περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με S-LAM έχουν νεφρικά αγγειομυολιπώματα, ένα άλλο σημαντικό χαρακτηριστικό στα διαγνωστικά κριτήρια για το TSC, οδήγησε στο συμπέρασμα της ομάδας συναίνεσης του 1998 ότι όταν υπήρχαν τόσο αγγειομυολιπώματα όσο και LAM, πρέπει να υπάρχουν και άλλα χαρακτηριστικά TSC για τη διάγνωση του TSC (κατάσταση σύμφωνα με την τρέχουσα Διάσκεψη Συναίνεσης που συζητείται στην επόμενη ενότητα). Τα μέλη της πνευμονολογικής επιτροπής συμφώνησαν με την αρχή ότι τα διαγνωστικά κριτήρια TSC πρέπει να διαφοροποιούν σαφώς την S-LAM από την TSC-LAM και πρότειναν την ακόλουθη τροποποιημένη διατύπωση: «Όταν τα αγγειομυολιπώματα και η LAM υπάρχουν και τα δύο σε έναν ασθενή με υποψία TSC, μαζί αποτελούν μόνο ένα σημαντικό κριτήριο». Η διάγνωση της LAM όπως ορίζεται από την πνευμονολογική ομάδα είναι: (1) παθολογοανατομική εξέταση συμβατή με την LAM, (2) χαρακτηριστική όπως ορίζεται από τα κριτήρια της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ERS) αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ανάλυσης (HRCT) με πληθώρα κύστεων (>4) και χωρίς συγχυτικές συννοσηρές καταστάσεις ή εκθέσεις σε ασθενή με τουλάχιστον ένα άλλο κύριο κριτήριο για TSC (εκτός από αγγειομυολιπώμα) ή δύο άλλα δευτερεύοντα κριτήρια, Ή (3) χαρακτηριστική ή συμβατή (κριτήρια ERS) HRCT στο πλαίσιο μη συγχυτικών συννοσηρών καταστάσεων ή εκθέσεων, συν ένα από τα ακόλουθα: κοιλιακά ή θωρακικά λεμφαγγειολειομυώματα, χυλώδης πλευριτική συλλογή ή χυλώδης ασκίτης. Άλλες εκδηλώσεις της οζώδους σκλήρυνσης στον πνεύμονα περιλαμβάνουν -πολυεστιακή μικροοζώδη πνευμονοκυτταρική υπερπλασία (MMPH) και -όγκο του πνεύμονα εκ διαυγών κυττάρων. Στην MMPH, πολλαπλά πνευμονικά οζίδια που αποτελούνται από καλοήθη κυψελιδικά κύτταρα τύπου II βρίσκονται διάσπαρτα σε όλο τον πνεύμονα. Αυτές οι αλλοιώσεις χρωματίζονται με κυτοκερατίνη και πρωτεΐνες επιφανειοδραστικής ουσίας Α και Β, αλλά όχι με HMB-45, άλφα ακτίνη λείων μυών ή ορμονικούς υποδοχείς. Η MMPH δεν έχει γνωστές προγνωστικές ή φυσιολογικές συνέπειες, αν και έχουν υπάρξει τουλάχιστον δύο αναφορές αναπνευστικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με την MMPH. Η ακριβής συχνότητα εμφάνισης της MMPH σε ασθενείς με TSC δεν είναι γνωστή, αλλά μπορεί να φθάνει το 40-58%. Δεν υπάρχει περιορισμός φύλου και η MMPH μπορεί να εμφανιστεί παρουσία ή απουσία LAM σε ασθενείς με TSC. Η MMPH μπορεί να συγχέεται με την άτυπη αδενωματώδη υπερπλασία, η οποία είναι προκαρκινική βλάβη που δεν σχετίζεται σαφώς με την TSC. Ο όγκος του πνεύμονα εκ διαυγών κυττάρων (CCSTL) είναι ένας σπάνιος και τυπικά καλοήθης μεσεγχυματικός όγκος που αποτελείται από ιστολογικά και ανοσοϊστοχημικά διακριτά περιαγγειακά επιθηλιοειδή κύτταρα. Μαζί η LAM, το αγγειομυολίπωμα και το CCSTL αποτελούν τα κύρια μέλη της οικογένειας των όγκων του πνεύμονα PEComa. Τα μέλη της υποεπιτροπής πνευμονολογίας δεν θεώρησαν ότι η ειδικότητα της MMPH και της CCSTL για το TSC έχει τεκμηριωθεί με επαρκή σαφήνεια ώστε να υποδηλώνεται η συμπερίληψή τους ως διαγνωστικά κριτήρια. Δευτερεύοντα Χαρακτηριστικά του Συμπλέγματος της Οζώδους Σκλήρυνσης -Βλάβες (βοθρία) στην αδαμαντίνη των δοντιών (>3) Τα βοθρία στην αδαμαντίνη των δοντιών, που προηγουμένως συμπεριλαμβάνονταν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό και αναφέρονταν ως «πολλαπλά, τυχαία κατανεμημένα βοθρία στην αδαμαντίνη των δοντιών», συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. Ο χαρακτηρισμός απλοποιήθηκε σε βοθρία στην αδαμαντίνη των δοντιών (≥3) για ολόκληρη την οδοντοστοιχία. Τα βοθρία των δοντιών είναι πολύ πιο συχνά σε ασθενείς με TSC από ό,τι στον γενικό πληθυσμό, με τον Mlynarczyk να αναφέρει ότι το 100% των ενήλικων ασθενών με TSC (n = 50) έχουν βοθρία σε σύγκριση με το 7% των 250 ενήλικων ατόμων ελέγχου. Επειδή είναι σχετικά συχνά στον πληθυσμό, αναφέρονται ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. -Ενδοστοματικά ινώματα (≥2) : Τα ινώματα των ούλων έχουν συσχετιστεί εδώ και καιρό με το TSC και αναφέρθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό στα κριτήρια του 1998. Εμφανίζονται σε περίπου 20-50% των ατόμων με TSC, με μεγαλύτερη συχνότητα στους ενήλικες παρά στα παιδιά. Τα ινώματα στο TSC μπορούν επίσης να παρατηρηθούν στον στοματικό ή χειλικό βλεννογόνο, ακόμη και στη γλώσσα, επομένως αυτό το κριτήριο τροποποιήθηκε ώστε να περιλαμβάνει ινώματα σε άλλες ενδοστοματικές θέσεις. Προστέθηκε μια προϋπόθεση για την παρουσία δύο ή περισσότερων ενδοστοματικών ινωμάτων, επειδή μεμονωμένα στοματικά ινώματα μπορεί να εμφανιστούν στον γενικό πληθυσμό, ιδιαίτερα στη γλώσσα ή στον στοματικό βλεννογόνο κατά μήκος της γραμμής δήξης από επαναλαμβανόμενο τραύμα. -Αχρωμική κηλίδα αμφιβληστροειδούς :  Η παρουσία αχρωμικής κηλίδας αμφιβληστροειδούς προσδιορίστηκε στο συνέδριο του 1998 ως ένα δευτερεύον χαρακτηριστικό. Οι ειδικοί που συμμετείχαν στο συνέδριο του 2012 συμφώνησαν με την προηγούμενη σύσταση. Οι αχρωμικές κηλίδες αμφιβληστροειδούς είναι βασικά περιοχές υπομελάγχρωσης στον αμφιβληστροειδή. Αυτές οι κηλίδες έχουν παρατηρηθεί ότι εμφανίζονται στο 39% των ασθενών με TSC. Η συχνότητα εμφάνισης στον γενικό πληθυσμό εκτιμάται σε 1 στους 20.000 -Δερματικές αλλοιώσεις τύπου κομφετί : Οι δερματικές αλλοιώσεις τύπου κομφετί είναι πολυάριθμες υπομελαγχρωματικές κηλίδες 1 έως 3 mm διάσπαρτες σε περιοχές του σώματος, όπως τα χέρια και τα πόδια. Η συχνότητά τους ποικίλλει σημαντικά σε διάφορες μελέτες, από 3% στα παιδιά έως περίπου 58% συνολικά. Παρά τη σχετικά χαμηλή συχνότητά τους, οι αλλοιώσεις από κομφετί μπορεί να εξακολουθούν να είναι χρήσιμες για τη διάγνωση και διατηρήθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. Η χρησιμότητά τους στους ενήλικες περιορίζεται από το γεγονός ότι πολλοί ενήλικες στο γενικό πληθυσμό αναπτύσσουν αλλοιώσεις παρόμοιας εμφάνισης ως συνέπεια της χρόνιας έκθεσης στον ήλιο. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η διάγνωση των αλλοιώσεων από κομφετί μπορεί να υποστηρίζεται από ιστορικό έναρξης κατά την πρώτη δεκαετία της ζωής ή από ασύμμετρη εμπλοκή μιας περιοχής του σώματος έναντι μιας άλλης. Η νεφρολογική ομάδα που συμμετείχε στο Συνέδριο Ομοφωνίας συμφώνησε με τη διαγραφή του χαρακτηρισμού «νεφρικό» στο κύριο χαρακτηριστικό «νεφρικά αγγειομυολιπώματα» για να χρησιμοποιείται πλέον «αγγειομυολιπώματα ≥2» στα κλινικά διαγνωστικά κριτήρια. Αγγειομυολιπώματα έχουν εντοπιστεί σε ασθενείς με TSC σε όργανα εκτός των νεφρών, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος. Ως αποτέλεσμα, προστέθηκε στα κύρια χαρακτηριστικά «αγγειομυολιπώματα (≥2)». Η νεφρολογική ομάδα συνέστησε να μην χρησιμοποιείται η συντομογραφία «AMLs» για τα αγγειομυολιπώματα. Αν και αυτή η συντομογραφία έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως μεταξύ ατόμων που είναι εξοικειωμένα με το TSC, στα περισσότερα ιατρικά πλαίσια συνδέεται περισσότερο με την οξεία μυελοκυτταρική λευχαιμία και έτσι προκαλεί σύγχυση μεταξύ των ειδικοτήτων. Η νεφρολογική ομάδα συνέστησε επίσης να διατηρηθεί ο όρος «πολλαπλές νεφρικές κύστεις» ως δευτερεύον χαρακτηριστικό. Αυτή η σύσταση έγινε δεκτή από τους άλλους συμμετέχοντες. Επιπλέον, συμφωνήθηκε ότι ένα άτομο που έχει LAM και νεφρικά αγγειομυολιπώματα αλλά κανένα άλλο χαρακτηριστικό του TSC δεν πληροί τα κριτήρια για μια οριστική διάγνωση λόγω των προηγουμένως αναθεωρημένων πληροφοριών σχετικά με την S-LAM. Οι νεφρικές εκδηλώσεις στην TSC αποτελούν σημαντική πηγή νοσηρότητας και θνησιμότητας. Στη μόνη δημοσίευση που αξιολογεί τη θνησιμότητα που σχετίζεται με την TSC, τα νεφρικά προβλήματα στην TSC ήταν η δεύτερη κύρια αιτία πρόωρου θανάτου μετά τη σοβαρή νοητική υστέρηση. Με την πρόοδο στην ιατρική περίθαλψη, ο θάνατος στην TSC από νεφρική νόσο είναι πολύ λιγότερο πιθανός. Ωστόσο, εξακολουθεί να αποτελεί σημαντικό ιατρικό βάρος για τους ασθενείς με TSC. -Aγγειομυολίπωμα (N ≥ 2): Τα αγγειομυολιπώματα είναι καλοήθεις όγκοι που αποτελούνται από αγγειακό, λείο μυικό  και λιπώδη ιστό. Αυτοί οι καλοήθεις όγκοι παρατηρούνται συχνότερα σε ασθενείς με TSC στους νεφρούς, αλλά μπορούν να εμφανιστούν και σε άλλα όργανα. Για να συμπεριληφθούν τα αγγειομυολιπώματα σε άλλα όργανα, αποφασίστηκε να διαγραφεί ο όρος «νεφρικά» και να χρησιμοποιηθεί απλώς ο όρος «αγγειομυολιπώματα (N ≥ 2)» ως κύριο αναγνωρισμένο χαρακτηριστικό. Τα αγγειομυολιπώματα είναι ένα χαρακτηριστικό σχετικά ειδικό για το TSC. Αγγειομυολιπώματα που περιέχουν λίπος παρατηρήθηκαν στο 80% των ασθενών με TSC, και οι αλλοιώσεις με χαμηλή περιεκτικότητα σε λίπος είναι επίσης συχνές σε ασθενείς με TSC, αλλά εμφανίζονται σε λιγότερο από 0,1% του γενικού πληθυσμού. Τα αγγειομυολιπώματα στους νεφρούς μπορούν να προκαλέσουν σοβαρά προβλήματα αιμορραγίας λόγω της αγγειακής τους φύσης και μπορούν να οδηγήσουν σε ανάγκη για αιμοκάθαρση, ακόμη και για μεταμόσχευση νεφρού. -Μη νεφρικά αμαρτώματα : βλ παρακάτω -Πολλαπλές νεφρικές κύστεις : Οι πολλαπλές νεφρικές κύστεις δεν παρατηρούνται συχνά στον γενικό πληθυσμό, αλλά μπορούν να παρατηρηθούν σε ασθενείς με TSC που έχουν μετάλλαξη TSC1 ή TSC2 ή ως μέρος ενός συνδρόμου συνεχόμενης διαγραφής γονιδίων που περιλαμβάνει τα γονίδια TSC2 και PKD1. Τα γονίδια TSC2 και PKD1 βρίσκονται αμέσως δίπλα και μεταγράφονται σε αντίθετες κατευθύνσεις στο χρωμόσωμα 16p13.3. Διαγραφές που αφορούν και τα δύο γονίδια έχουν περιγραφεί σε ένα μικρό υποσύνολο ασθενών με TSC που έχουν τον φαινότυπο TSC καθώς και έναν επιθετικό φαινότυπο PKD. Η παρουσία πολλαπλών απλών νεφρικών κύστεων σε ηλικιωμένα άτομα στον γενικό πληθυσμό είναι καλά περιγραφόμενη, επομένως ελήφθη η απόφαση να προσδιοριστούν οι πολλαπλές νεφρικές κύστεις και να υποβιβαστεί αυτό το χαρακτηριστικό στην κατηγορία των ελάσσονων. Σε διατομεακές μελέτες, ο αριθμός των κύστεων σε υγιείς ανθρώπους ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία και έχουν καθοριστεί πρότυπα για να βοηθήσουν στη διάγνωση συγκεκριμένων καταστάσεων κυστικής νόσου. - Ενδοκρινικά χαρακτηριστικά : Περιορισμένα ευρήματα TSC έχουν αναφερθεί στο ενδοκρινικό σύστημα. Διάφορα είδη αμαρτώματος εμφανίζονται στο ενδοκρινικό σύστημα. Σύμφωνα με πρώιμες αναφορές, το αγγειομυολίπωμα των επινεφριδίων μπορεί να υπάρχει στο ένα τέταρτο των ασθενών με TSC, αλλά σπάνια, αν όχι ποτέ, προκαλεί αιμορραγία. Θηλώδες αδένωμα του θυρεοειδούς έχει αναφερθεί σε ασθενείς με TSC, αλλά δεν προκάλεσε δυσλειτουργία του θυρεοειδούς. Υπάρχουν σπάνιες αναφορές περιπτώσεων άλλου αγγειομυολιπώματος ή ινοαδενώματος στην υπόφυση, το πάγκρεας ή τις γονάδες. Αυτοί οι όγκοι θεωρούνται ότι αντιπροσωπεύουν ήσσονος σημασίας χαρακτηριστικά με την ονομασία «μη νεφρικά αμαρτώματα». Η ενδοκρινολογική ομάδα συνέστησε να διατηρηθούν τα μη νεφρικά αμαρτώματα ως ήσσονος σημασίας χαρακτηριστικά για να συμπεριληφθούν αυτά τα ευρήματα στο ενδοκρινικό σύστημα των ατόμων που πάσχουν από TSC. Εικάστηκε ότι οι νευροενδοκρινείς όγκοι μπορεί να είναι ελαφρώς πιο συχνοί σε ασθενείς με TSC. Ωστόσο, οι νευροενδοκρινείς όγκοι δεν είναι αμαρτώματα και δεν θεωρούνται μέρος των διαγνωστικών κριτηρίων. -Χαρακτηριστικά του γαστρεντερικού συστήματος Ομοίως, οι γαστρεντερικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με TSC είναι αρκετά σπάνιες. Αγγειομυολιπώματα ήπατος αναφέρονται σε ποσοστό 10-25% των ασθενών με TSC και αυτές οι αλλοιώσεις περιλαμβάνονται στην ομάδα κύριων χαρακτηριστικών υπό την επικεφαλίδα «Αγγειομυολιπώματα» (που συζητήθηκε προηγουμένως). Οι αμαρτωματώδεις πολύποδες του ορθού συμπεριλήφθηκαν ως δευτερεύον χαρακτηριστικό στα Διαγνωστικά Κριτήρια του 1998. Αποφασίστηκε, λόγω της έλλειψης εξειδίκευσης για το TSC και επειδή αποτελούν έναν άλλο τύπο «μη νεφρικού αμαρτώματος», ότι ο ειδικός χαρακτηρισμός «αμαρτωματώδεις πολύποδες του ορθού» θα διαγραφόταν από τα δευτερεύοντα κριτήρια. Ιδιαίτερη μνεία πρέπει να γινεί για τις νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις της Οζώδους Σκλήρυνσης (TSC-Associated Neuropsychiatric Disorders, TAND). Συνοπτικά αυτές οι διαταραχές περιλαμβάνουν : -Συμπεριφοριολογικές εκδηλώσεις -Ψυχιατρικές εκδηλώσεις -Διανοητικές διαταραχές  -Ακαδημαικές δυσκολίες -Νευροψυχολογικές εκφάνσεις -Ψυχολογικές διαταραχές ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η αντιμετώπιση εξαρτάται από την εντόπιση των αμαρτωμάτων και της συμπτωματολογίας που αυτά παράγουν. Προφανώς πρώτη προτεραιότητα αποτελεί η αντιμετώπιση των κρίσεων , όπως και της παρακολούθησης του καρδιακου ραβδομυώματος. Απο εκεί και πέρα η εντόπιση θα καθορίσει και την αντιμετώπιση . Και επειδή πρόκειται για πολυσυστηματικό νόσημα είναι δεδομένη η εμπλοκή πολλών ειδικοτήτων.

 

ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ

Η σβαννωμάτωση (SWN) είναι η λιγότερο συχνή και πιο πρόσφατα αναγνωρισμένη μορφή NF. Ο όρος σβαννωμάτωση είναι ένας γενικός όρος για διάφορες γενετικές παθήσεις που προκαλούν την ανάπτυξη καλοήθων όγκων στα νεύρα. Κάποιοι τύποι SWN επηρεάζουν 1 στους 20.000 ανθρώπους, με τη σβαννωμάτωση που σχετίζεται με την NF2 (NF2-SWN) να είναι ο πιο συνηθισμένος τύπος SWN. Εξαιρώντας την NF2-SWN, οι άλλοι τύποι SWN επηρεάζουν μόνο 1 στους 70.000 ανθρώπους.

Η σβαννωματώση είναι ένας τύπος NF στον οποίο τα άτομα αναπτύσσουν όγκους, που ονομάζονται σβαννώματα, σε νεύρα του κεντρικού νευρικού συστήματος (εγκέφαλος και σπονδυλική στήλη) και σε περιφερικά νεύρα, τα οποία είναι τα νεύρα σε όλο το υπόλοιπο σώμα. Τα σβαννώματα είναι καλοήθη, που σημαίνει ότι δεν είναι καρκίνος. Αυτοί οι όγκοι μπορούν να επηρεάσουν τους ασθενείς με πολλούς τρόπους, όπως απώλεια ακοής, προβλήματα στα μάτια ή πόνο που μπορεί να είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί.

Υπάρχουν τουλάχιστον τρία γονίδια, τα NF2, LZTR1 και SMARCB1, που είναι γνωστό ότι προκαλούν σβαννωμάτωση και ενδέχεται να ανακαλυφθούν επιπλέον γονίδια στο μέλλον. Αυτά τα γονίδια πιστεύεται ότι βοηθούν στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης και διαίρεσης. Εάν αυτά τα γονίδια δεν λειτουργούν σωστά, τα κύτταρα μπορεί να πολλαπλασιαστούν υπερβολικά και να σχηματίσουν όγκους.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα πρώτα σημάδια της σβαννωματώδωσης εμφανίζονται συνήθως μεταξύ των ηλικιών 20 και 40 ετών, αν και μπορούν να ξεκινήσουν σε οποιαδήποτε ηλικία.

Το πιο συνηθισμένο σύμπτωμα είναι ο πόνος, ο οποίος μπορεί να εμφανιστεί οπουδήποτε στο σώμα και μπορεί να βρίσκεται ή όχι στην περιοχή ενός σβαννώματος. Η ένταση και η συχνότητα του πόνου ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων που επηρεάζονται και, σε ορισμένες περιπτώσεις, το μέγεθος του όγκου δεν σχετίζεται απαραίτητα με το επίπεδο έντασης του πόνου. Ενώ τα περισσότερα άτομα με σβαννωμάτωση βιώνουν κάποιο βαθμό πόνου που απαιτεί ιατρική αντιμετώπιση, ένας μικρός αριθμός ατόμων έχει μόνο ήπιο πόνο.

Μερικά άτομα με σβαννωμάτωση αναπτύσσουν πολλούς όγκους σε όλο τους το σώμα, ενώ άλλα μπορεί να έχουν μόνο έναν ή δύο όγκους κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Εκτός από τα σβαννώματα, μπορεί επίσης να εμφανιστεί, αν και πολύ λιγότερο συχνά, ένας άλλος τύπος καλοήθους όγκου, που ονομάζεται μηνιγγίωμα. Επιπλέον, ένα μικρό υποσύνολο ατόμων αναπτύσσει όγκους κατά μήκος των ακουστικών/ισορροπικών νεύρων, που ονομάζονται αιθουσαία σβαννώματα (ή VS). Αν και το πιο συνηθισμένο σημάδι της σβαννωμάτωσης είναι ο πόνος, οι όγκοι στη σβαννωμάτωση μπορεί περιστασιακά να πιέζουν τα νεύρα, προκαλώντας μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα, μυϊκή αδυναμία ή απώλεια λειτουργίας.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗΣ

Τα προηγούμενα διαγνωστικά κριτήρια για τη σβαννωμάτωση (και το NF2-SWN) ταξινόμησαν τους ασθενείς κυρίως με βάση τα κλινικά χαρακτηριστικά, ωστόσο, είναι πλέον προφανές ότι οι εκδηλώσεις αυτών των νοσημάτων εκτείνονται στο ίδιο συνεχές. Για αυτόν τον λόγο, η «σβαννωμάτωση»» δεν ορίζει πλέον ένα ξεχωριστό σύνδρομο, αλλά χρησιμοποιείται πλέον ως γενικός όρος για να περιγράψει τις επικαλυπτόμενες καταστάσεις στις οποίες ένας ασθενής έχει πολλά σβαννώματα.

Όλοι οι τύποι σβαννωμάτωσης είναι αποτέλεσμα μιας αλλαγής σε ένα γονίδιο (μια αλληλουχία DNA) που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22. Όταν ένα γονίδιο αλλάζει με τρόπο που το εμποδίζει να λειτουργήσει σωστά, ονομάζεται παθογόνος παραλλαγή (παλαιότερα ονομαζόταν γονιδιακή μετάλλαξη). Επομένως, οι διαφορετικοί τύποι SWN ονομάζονται με τον προσδιορισμό της παθογόνου παραλλαγής που είναι η αιτία της διάγνωσης, ως εξής: Σβαννωματάτωση που σχετίζεται με το ΓΟΝΙΔΙΟ (τα ονόματα των γονιδίων είναι με πλάγια γράμματα).

Μέχρι τώρα η ταξινόμηση της σβαννωμάτωσης περιλαμβάνει:

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με NF2

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με SMARCB1

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με LZTR1

Σβαννωμάτωση σχετιζόμενη με 22q

Σβαννωμάτωση NOS

Σβαννωμάτωση NEC

Επειδή ο πόνος είναι συχνά το κύριο και παρόν σύμπτωμα, μπορεί να χρειαστούν αρκετά χρόνια πριν διαγνωστεί η σβαννωμάτωση και εντοπιστεί η πηγή του πόνου. Ο βαθμός του πόνου και των όγκων ποικίλλει σημαντικά και ορισμένα συμπτώματα της σβαννωμάτωσης είναι κοινά με άλλες παθήσεις.

Οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης χρησιμοποιούν μια λίστα διαγνωστικών κριτηρίων (μια λίστα ελέγχου σημείων και συμπτωμάτων) για να καθορίσουν εάν ένας ασθενής μπορεί να διαγνωστεί με μια διαταραχή ή ασθένεια. Συχνά, ένας ασθενής θα κληθεί να υποβληθεί σε γενετικό έλεγχο χρησιμοποιώντας δείγμα αίματος ή σάλιου ή να αφαιρεθεί ολόκληρος ή μέρος ενός όγκου, ώστε να μπορεί να εξεταστεί με μικροσκόπιο.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Ποια είναι τα διαγνωστικά κριτήρια για τη σβαννωμάτωση;

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης που σχετίζεται με SMARCB1 ή της σβαννωμάτωσης που σχετίζεται με LZTR1 μπορεί να γίνει όταν ένας ασθενής πληροί ένα από τα ακόλουθα κριτήρια:

-Τουλάχιστον ένα παθολογικά επιβεβαιωμένο σβάννωμα ή υβριδικό όγκο νευρικού ελύτρου ΚΑΙ μια παθογόνος παραλλαγή SMARCB1 ή LZTR1 σε έναν μη προσβεβλημένο ιστό όπως το αίμα ή το σάλιο

-Μια κοινή παθογόνος παραλλαγή SMARCB1 ή LZTR1 σε δύο ανατομικά διακριτά σβαννώματα ή υβριδικούς όγκους νευρικού ελύτρου

Σημείωση: η διάγνωση απαιτεί χειρουργικό δείγμα

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης που σχετίζεται με 22q μπορεί να γίνει όταν ένα άτομο

-δεν πληροί τα κριτήρια για σβαννωμάτωση που σχετίζεται με NF2, σβαννωμάτωση που σχετίζεται με SMARCB1 ή σβαννωμάτωση που σχετίζεται με LTZR1 και έχει και τα δύο ακόλουθα μοριακά χαρακτηριστικά:

-Απώλεια ετεροζυγωτίας (LOH) των ίδιων δεικτών χρωμοσώματος 22q σε δύο ανατομικά διακριτά σβαννώματα ή υβριδικούς όγκους νευρικού ελύτρου ΚΑΙ

-Μια διαφορετική παθογόνος παραλλαγή NF2 σε κάθε όγκο που δεν μπορεί να ανιχνευθεί σε μη προσβεβλημένο ιστό

Σημείωση: η διάγνωση απαιτεί τουλάχιστον δύο χειρουργικά δείγματα

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης-NOS (δεν ορίζεται διαφορετικά) μπορεί να γίνει εάν

-δεν πραγματοποιήθηκε ή δεν είναι διαθέσιμος γενετικός έλεγχος

-πληρούνται και τα δύο ακόλουθα κριτήρια

1.παρουσία δύο ή περισσότερων αλλοιώσεων σε κατάλληλη απεικόνιση που να συνάδουν με μη ενδοδερμικά σβαννώματα

2.παθολογοανατομική επιβεβαίωση τουλάχιστον ενός σβαννώματος ή υβριδικού όγκου νευρικού ελύτρου

Η διάγνωση της σβαννωμάτωσης-NEC (που δεν ταξινομείται αλλού) μπορεί να γίνει εάν

-πληρούνται και τα δύο ακόλουθα κριτήρια

1.παρουσία δύο ή περισσότερων αλλοιώσεων σε κατάλληλη απεικόνιση που να συνάδουν με μη ενδοδερμικά σβαννώματα

2.παθολογοανατομική επιβεβαίωση τουλάχιστον ενός σβαννώματος ή υβριδικού όγκου νευρικού ελύτρου

-ο γενετικός έλεγχος δεν αποκαλύπτει παθογόνο παραλλαγή σε γνωστά γονίδια που σχετίζονται με τη σβαννωμάτωση

ΓΕΝΕΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Διατίθεται γενετικός έλεγχος για τα γονίδια που είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σε όλους τους τύπους σβαννωματάτωσης και θα πρέπει να ολοκληρώνεται όποτε είναι δυνατόν για έναν ασθενή που είναι ύποπτος για SWN. Απαιτείται έλεγχος για τη διάγνωση ενός συγκεκριμένου τύπου σβαννωμάτωσης, εκτός από τη σβαννωμάτωση που σχετίζεται με το NF2, η οποία δεν απαιτεί γενετικό έλεγχο εάν πληρούνται κλινικά κριτήρια.

Η γενετική ανάλυση μπορεί να πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας δείγμα αίματος ή σάλιου, αλλά συχνά απαιτεί ιστό όγκου εάν είναι διαθέσιμος. Η διεισδυτικότητα της σβαννωματάτωσης που σχετίζεται με το LZTR1 και το SMARCB1 μειώνεται και οι παθογόνες παραλλαγές σε αυτά τα γονίδια μπορεί να σχετίζονται με άλλες παθήσεις.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για τη σβαννωμάτωση και δεν υπάρχει φάρμακο που να έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό στη θεραπεία των σβαννωμάτων. Η διαχείριση της πάθησης βασίζεται στις ανησυχίες κάθε ατόμου. Μερικές φορές μπορεί να γίνει χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση των σβαννωμάτων. Κάθε φορά που εξετάζεται το ενδεχόμενο χειρουργικής επέμβασης για ένα άτομο με σβαννωμάτωση, είναι σημαντικό ο χειρουργός να έχει εμπειρία στην πάθηση για να διασφαλιστεί το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα. Σε άτομα για τα οποία η χειρουργική αφαίρεση όγκων δεν είναι δυνατή, η διαχείριση του πόνου αποτελεί συνήθως αναπόσπαστο μέρος της φροντίδας.

Τα άτομα με σβαννωμάτωση εξυπηρετούνται καλύτερα σε μια κλινική NF όπου διεπιστημονικοί ειδικοί με εμπειρία στη σβαννωμάτωση μπορούν να χορηγήσουν πρωτόκολλα διαχείρισης πόνου που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά για άτομα με αυτή την πάθηση. Επιπλέον, ο ψυχολογικός αντίκτυπος της ζωής με χρόνιο πόνο μπορεί να οδηγήσει σε κατάθλιψη και άγχος, τα οποία θα πρέπει να παρακολουθούνται σε κάθε άτομο με σβαννωμάτωση. Παρεμβάσεις όπως η εκπαίδευση ανθεκτικότητας, η βιοανάδραση και άλλες προσεγγίσεις μπορεί να είναι ωφέλιμες.

 

NF2-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ

(προηγουμένως ονομαζόμενη NF2)

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Τα κύτταρα Schwann προέρχονται εμβρυολογικά από τη νευρική ακρολοφία. Μυελινώνουν τα περιφερικά νεύρα και χρησιμεύουν ως τα κύρια νευρογλοιακά κύτταρα του περιφερικού νευρικού συστήματος (ΠΝΣ), μονώνοντας και παρέχοντας θρεπτικά συστατικά στους άξονες. Η μυελίνωση αυξάνει την ταχύτητα αγωγής κατά μήκος του άξονα, επιτρέποντας την αλματώδη αγωγή των ερεθισμάτων. Τα μη μυελινωτικά κύτταρα Schwann δεν τυλίγουν τους άξονες για να βελτιώσουν την αγωγιμότητα, αλλά εξακολουθούν να παρέχουν τροφική υποστήριξη και απορρόφηση των κραδασμών στους μη μυελινωμένους άξονες.

Μοριακή βιολογία της Merlin

Η Merlin είναι μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών ERM, το δε όνομά της οικογένειας σημαίνει πρωτεΐνη τύπου εζρίν-ραδιξίνη-μοεσίνη. Τα μέλη της οικογένειας ERM διατηρούνται σε μεγάλο βαθμό κατά την εξέλιξη, γεγονός που αντικατοπτρίζει τους κρίσιμους ρόλους τους στα ανθρώπινα κύτταρα. Γενικά, τα μέλη της οικογένειας ERM παρέχουν διασυνδέσεις μεταξύ της πλασματικής μεμβράνης και του κυτταροσκελετού που βασίζεται στην ακτίνη, απαραίτητες για τη συντήρηση και τη λειτουργία της πλασματικής μεμβράνης. Σχεδόν όλες οι πρωτεΐνες ERM έχουν μεγάλες ομοιότητες στη δομή τους. Ωστόσο, μικρές διαφορές οδηγούν σε διαφορετική κυτταρική λειτουργία.

Η Merlin συνδέεται με τον κυτταροσκελετό της ακτίνης και εμπλέκεται στη σταθεροποίηση της κυτταροσκελετικής διεπαφής της μεμβράνης αλληλεπιδρώντας με τις παρακάτω σηματοδοτικές οδούς:

-PI3K (κινάση φωσφοϊνοσιτίδης-3)/AKT (μετασχηματισμός στελέχους Ak)

- Raf (ταχέως επιταχυνόμενο ινοσαρκώμα)/MEK (κινάση ενεργοποιούμενη από μιτογόνο πρωτεΐνη)/ERK (κινάση ρυθμιζόμενη από εξωκυτταρικό σήμα)

-Wnt/β-κατενίνη

-RTKs (κινάσες τυροσίνης υποδοχέα)

-mTOR (μηχανιστικός στόχος της ραπαμυκίνης)

-οδό σηματοδότησης Hippo.

Η αλληλεπίδραση της merlin με τους προαναφερθέντες βιοδείκτες έχει μια άλλη όψη. Έχει αποδειχθεί ότι η merlin (ως καταστολέας όγκων) έχει ανασταλτικές επιδράσεις στην PI3K, Raf/ERK, Wnt/β-κατενίνη, RTKs και mTOR.

Ως εκ τούτου, σε ασθενείς με NF2, η ανασταλτική επίδραση της merlin σε αυτές τις οδούς εξαλείφεται και αυτές οι προ-ογκογονικές οδοί ενεργοποιούνται. Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να χρησιμεύσει ως ευκαιρία για τον σχεδιασμό στοχευμένων θεραπειών που αναστέλλουν τις ενεργοποιημένες οδούς σε ασθενείς με NF2 .

Δομή Merlin

Το γονίδιο NF2 εκφράζει δέκα διαφορετικές ισομορφές που προκύπτουν από εναλλακτική συρραφή, μεταξύ των οποίων οι ισομορφές I και II είναι οι κύριες και αμφότερες έχουν κατασταλτική λειτουργία όγκων. Κάθε ισομορφή έχει ένα συγκεκριμένο πρότυπο έκφρασης σε όλο το σώμα. Η Merlin εκφράζεται σε υψηλό βαθμό κατά την ανάπτυξη του εμβρύου και συγκεκριμένες ισομορφές (7 και 9) απουσιάζουν στους ιστούς των ενηλίκων. Γενικά, η merlin μπορεί να ανιχνευθεί κυρίως σε νευρώνες, κύτταρα Schwann, μηνιγγικά κύτταρα και κύτταρα φακού.

Η Merlin είναι μια πρωτεΐνη πολλαπλών τομέων που αποτελείται από τρία μέρη. 

Το πρώτο μέρος βρίσκεται στο Ν-τελικό άκρο, το οποίο είναι ιδιαίτερα συντηρημένο στα μέλη της οικογένειας ERM και ονομάζεται FERM (ζώνη 4.1, εζρίνη, ραδιξίνη, μοεσίνη) ή Ν-τελική περιοχή σύνδεσης ERM. Η FERM συνδέεται με την πλασματική μεμβράνη ή τις πρωτεΐνες της πλασματικής μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένων των συνδέσεων προσκόλλησης και των υποδοχέων κυτταρικής επιφάνειας όπως οι ιντεγκρίνες, οι RTKs, οι CD44, CD43, οι ICAMs και οι πρωτεΐνες ικριώματος/ενεργοποίησης. Η ίδια η FERM έχει τρεις υποτομείς (F1, F2 και F3). Αυτοί οι υποτομείς σχηματίζουν μια τριλοβωτή, τριφυλλόμορφη διαμόρφωση. Η σταθεροποίηση αυτής της δομής έγκειται στις βιοχημικές ιδιότητες των περιοχών μεταξύ κάθε υποτομέα που βρίσκεται σε αυτόν τον τομέα.

Το δεύτερο μέρος της merlin είναι ο α-ελικοειδής τομέας, που αποτελείται από τρεις α-έλικες (α1H, α2H και α3H) και μια άρθρωση μεταξύ των δύο τελευταίων. Οι α-ελικοειδείς περιοχές α2H και α3H σχηματίζουν μια διαμόρφωση σπειροειδούς σπείρας στην μονομερή κατάσταση.

Το τρίτο μέρος της merlin είναι μια σύντομη, κυρίως ελικοειδής περιοχή C-τελικού άκρου (CTD) ή περιοχή συσχέτισης ERM C-τελικού άκρου, η οποία έχει συγκεκριμένες βιολογικές λειτουργίες και δομή σε κάθε μέλος της οικογένειας ERM. Το μέρος CTD ρυθμίζει τις αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης ή μεμβράνης-πρωτεΐνης και επιτρέπει τις αλληλεπιδράσεις με την περιοχή FERM. Η CTD περιέχει συγκεκριμένα υπολείμματα που είναι στόχοι για κρίσιμες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις (PTM).

Η Merlin (και άλλα μέλη της οικογένειας ERM) συνδέει την κυτταρική μεμβράνη και τον βασικό κυτταροσκελετό ακτίνης και μεσολαβεί στην αναδιαμόρφωση της μεμβράνης, στη διατήρηση της δομής της μεμβράνης και στην κυκλοφορία κυστιδίων. Η Merlin μπορεί να παράγει ξεχωριστές κυτταρικές επιδράσεις ανάλογα με τη διαμόρφωση και τις τροποποιήσεις της. Η σημαντική διαφορά είναι ότι οι πρωτεΐνες ERM μπορούν να συνδεθούν με τον κυτταροσκελετό ακτίνης μέσω της περιοχής δέσμευσης ακτίνης που βρίσκεται στο C-τελικό τους άκρο. Ωστόσο, στη merlin, η περιοχή δέσμευσης ακτίνης βρίσκεται στην περιοχή FERM (Ν-τελικό άκρο). Επιπλέον, η merlin είναι το μόνο μέλος της οικογένειας ERM που εκδηλώνει δράση καταστολής όγκων. Επιπλέον, η merlin μπορεί να έχει ενδοπυρηνικές επιδράσεις. Η NLS (αλληλουχία πυρηνικής εντόπισης) της ασχολείται με τον ρόλο της στις σηματοδοτικές οδούς που ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ NF2-ΣΧΕΤΙΖΟΜΕΝΗΣ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗΣ

Η διάγνωση της NF2-σχετιζόμενης Σβαννωμάτωσης μπορεί να τεθεί όταν ένας ασθενής έχει ένα από τα ακόλουθα:

1.       Αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα (VS)

2.       Μια πανομοιότυπη παθογόνος παραλλαγή του NF2* σε τουλάχιστον δύο ανατομικά διακριτούς NF2-σχετίζόμενους όγκους  (σβάννωμα, μηνιγγίωμα ή/και επενδύμωμα)

       3.   Υπάρχουν είτε 2 Μείζονα είτε 1 Μείζον και 2 Ελάσσονα κριτήρια ως εξής:

ΜΕΙΖΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

• Ετερόπλευρο αιθουσαίο σβάννωμα

• Δύο ή περισσότερα μηνιγγιώματα. (Σημείωση: το μεμονωμένο μηνιγγίωμα πληροί τις προϋποθέσεις του ελάσσονος κριτηρίου)

·  Συγγενής πρώτου βαθμού εκτός από αδελφό με NF2-σχετιζόμενη σβαννωμάτωση

• Παθογόνος παραλλαγή NF2* σε έναν μη προσβεβλημένο ιστό όπως το αίμα

*Όταν η παραλλαγή υπάρχει σε σημαντικά λιγότερο από 50%, η διάγνωση είναι μωσαϊκού τύπου NF2-σχετιζόμενη Σβαννωμάτωση

ΕΛΑΣΣΟΝΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

Μπορεί να μετρήσει περισσότερα από ένα από έναν τύπο (π.χ., δύο σβαννώματα = δύο ελάσσονα κριτήρια)

• Επενδύμωμα,  σβάννωμα (Σημείωση: εάν το μείζον κριτήριο είναι  ετερόπλευρο VS, τουλάχιστον ένα σβάννωμα πρέπει να είναι δερματικό σε εντόπιση)

Μπορεί να μετρήσει μόνο μία φορά

• Νεανικός υποκαψικός ή φλοιώδης καταρράκτης

·  Αμάρτωμα αμφιβληστροειδούς

 

·  Επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη σε άτομο ηλικίας κάτω των 40 ετών,

 

·  Μηνιγγίωμα

(Σημείωση: τα πολλαπλά μηνιγγιώματα πληρούν τις προϋποθέσεις ως μείζον κριτήριο, το μηνιγγίωμα δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μείζον και ως ελάσσον κριτήριο)

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ ΤΗ ΜΩΣΑΪΚΗ ΣΒΑΝΝΩΜΑΤΩΣΗ:

Ο μωσαϊκισμός για την NF2-σβαννωμάτωση  επιβεβαιώνεται με οποιοδήποτε από τα ακόλουθα:

• Σαφώς λιγότερο από 50% κλάσμα αλληλόμορφων παθογόνων παραλλαγών (VAF) στο αίμα ή το σάλιο

Ή

• Παθογόνος παραλλαγή που δεν ανιχνεύεται στο αίμα ή το σάλιο, αλλά μοιράζεται παθογόνο παραλλαγή σε δύο ή περισσότερους ανατομικά άσχετους όγκου.

ΑΙΤΙΑ

Το γονίδιο NF2 (το οποίο κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη γνωστή ως merlin ή schwannomin) βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q1.11.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Μεταδίδεται με αυτοσωματικό επικρατή τρόπο

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

1 στις 25.000 γεννήσεις. Η NF2 είναι μια λιγότερο συχνή διαταραχή από την NF1.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι όγκοι στο πλαίσιο της NF2 μπορούν να περιλαμβάνουν το κεντρικό και το περιφερικό νευρικό σύστημα. Οι κλινικές εκδηλώσεις της NF2 κυμαίνονται σε ένα ευρύ φάσμα, από την απουσία συμπτωμάτων έως απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα, ανάλογα με τα εμπλεκόμενα νεύρα. Τα  αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα (VS) είναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα της NF2 που προέρχονται από κύτταρα Schwann που σχηματίζουν τη μυελίνη στο αιθουσαίο κοχλιακό νεύρο. Τα VS είναι η κύρια αιτία για προβλήματα ακοής, διαταραχή ισορροπίας και εμβοές σε ασθενείς με NF2. Η ανάπτυξη των VS μπορεί να συμπιέσει το παρακείμενο προσωπικό νεύρο, οδηγώντας σε αδυναμία του προσώπου, μούδιασμα ή πάρεση. Σε προχωρημένες περιπτώσεις, απειλητικές για τη ζωή ενδοκρανιακές διαταραχές (π.χ. υδροκέφαλος) μπορεί να εμφανιστούν κατά τη συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους ή της παρεγκεφαλίδας.

Τουλάχιστον τα δύο τρίτα των ασθενών με NF2 μπορεί να αναπτύξουν όγκους της σπονδυλικής στήλης που παρουσιάζονται ως εξουθενωτικός πόνος, μυϊκή αδυναμία ή παραισθησίες. Οι πιο συνηθισμένοι όγκοι της σπονδυλικής στήλης που σχετίζονται με την NF2 είναι τα σβαννώματα. Αυτά προκύπτουν από τη ραχιαία ρίζα και μπορούν να λάβουν ένα χαρακτηριστικό σχήμα αλτήρα (σαν βαράκι). Τα περισσότερα άτομα με εμπλοκή του νωτιαίου μυελού έχουν πολλαπλούς όγκους.

Περίπου οι μισές περιπτώσεις NF2 έχουν μηνιγγιώματα που συνήθως εμφανίζονται ως πολλαπλά μηνιγγιώματα με σημαντική νοσηρότητα λόγω επιληπτικών κρίσεων, παράλυσης και πονοκεφάλων. Η συχνότητα εμφάνισης μηνιγγιωμάτων αυξάνεται με την ηλικία και ο κίνδυνος ζωής μπορεί να πλησιάσει το 80%. Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ενδοκρανιακές, αν και αναφέρονται επίσης ενδοσκληρίδια και εξωμυελικά νωτιαία μηνιγγιώματα. Τα οφθαλμικά μηνιγγιώματα μπορούν να οδηγήσουν σε απώλεια όρασης συμπιέζοντας το οπτικό νεύρο. Αυτά στη βάση του κρανίου μπορεί να προκαλέσουν κρανιακή νευροπάθεια, συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους και υδροκέφαλο. Ως εκ τούτου, η θέση της εμπλοκής καθορίζει τη σοβαρότητα και τον τύπο των συμπτωμάτων του μηνιγγιώματος που σχετίζεται με την NF2.

Άτομα με NF2 μπορεί να εμφανίσουν οπτική βλάβη λόγω καταρράκτη, μηνιγγιωμάτων οπτικού νεύρου, αμαρτωμάτων αμφιβληστροειδούς και της επιαμφιβληστροειδικής μεμβράνης. Καταρράκτης αναφέρεται στο 60-80% των ασθενών και συνήθως εκδηλώνεται ως οπίσθιες υποκαψικές φακοειδείς θολώσεις. Οι θολώσεις του φακού μπορεί να εμφανιστούν πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων του VS και μπορούν να παρατηρηθούν σε παιδιά. Έχει αποδειχθεί ότι οι οφθαλμικές εκδηλώσεις μπορούν να επιδεινωθούν με αυξημένη γενετική βαθμολογία σοβαρότητας. Οι Painter et al. απέδειξαν ότι η συχνότητα εμφάνισης καταρράκτη, οπτικής ατροφίας, επιαμφιβληστροειδικών μεμβρανών και συνδυασμένων αμαρτωμάτων αυξήθηκε σημαντικά με τη γενετική βαθμολογία σοβαρότητας. Οι συγγραφείς διαπίστωσαν επίσης ότι η μεγαλύτερη γενετική σοβαρότητα σχετίζεται με μεγαλύτερη οπτική νοσηρότητα σε μικρότερη ηλικία. Αυτά τα ευρήματα αντανακλούν τη θετική συσχέτιση μεταξύ γενετικών μεταλλάξεων και κλινικών εκδηλώσεων στην NF2.

Οι δερματικές εκδηλώσεις της NF2 είναι ποικίλες, συμπεριλαμβανομένων αλλοιώσεων που μοιάζουν με πλάκα (συνήθως χρωματισμένες με υπερανάπτυξη τριχών), υποδόριων οζιδίων (συχνά ψηλαφητών κατά μήκος των περιφερικών νεύρων) και ενδοδερματικών όγκων. Η μεγάλη πλειονότητα αυτών των όγκων είναι σβαννώματα. Η δερματική εμπλοκή της NF2 μπορεί να προηγείται των νευρολογικών και οφθαλμικών συμπτωμάτων κατά αρκετά χρόνια, συμβάλλοντας έτσι στην έγκαιρη διάγνωση.

Οι νευρογενείς εκδηλώσεις της NF2 είναι ποικίλες. Ένα αναγνωρισμένο χαρακτηριστικό της NF2 είναι η μονονευροπάθεια, ιδιαίτερα στην παιδική ηλικία, η οποία συνήθως περιλαμβάνει το προσωπικό νεύρο και μπορεί να προηγηθεί της ανάπτυξης άλλων εκδηλώσεων της NF2. Μπορεί επίσης να εμφανιστεί ως πτώση του ποδιού ή του χεριού. Αναγνωρίζεται επίσης μια προοδευτική πολυνευροπάθεια της ενήλικης ζωής που δεν σχετίζεται άμεσα με τις μάζες του όγκου.

Τα VS εμφανίζονται στο 90% των ασθενών με NF2, συνήθως εκδηλούμενη ως προοδευτική βαρηκοΐα. Η οριστική παθοφυσιολογία της απώλειας ακοής σε ασθενείς με VS δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Ένας πιθανός μηχανισμός είναι μέσω της μηχανικής πίεσης του αναπτυσσόμενου όγκου μέσα στον οστέινο χώρο του ακουστικού πόρου. Έξι μελέτες βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου VS και της σοβαρότητας της βαρηκοΐας. Ωστόσο, αυτή η υπόθεση αμφισβητείται από το εύρημα ότι δεν υπάρχει συνεπής συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου και της σοβαρότητας της απώλειας ακοής. Επιπλέον, οι Sakamoto et al. δεν βρήκαν σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ταχύτητας απώλειας ακοής και του μεγέθους του όγκου. Προς υποστήριξη, οι Caye-Thomasen et al. διαπίστωσαν ότι η σταδιακή ή αιφνίδια απώλεια ακοής μπορεί να συμβεί χωρίς αλλαγή στο μέγεθος ή τη διαμόρφωση του όγκου. Ως εκ τούτου, η συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του όγκου VS και της σοβαρότητας της ακουστικής βλάβης παραμένει ανοιχτό ερώτημα. Μια άλλη υπόθεση αφορά την κοχλιακή ισχαιμία λόγω της συμπιεστικής επίδρασης του αναπτυσσόμενου όγκου στα τροφοδοτικά αγγεία. Παρά τα κλινικά στοιχεία για αυτήν την υπόθεση, μπορεί να μην είναι γενικευμένη σε όλους τους ασθενείς επειδή οι ιστολογικές αγγειακές αλλαγές ανιχνεύθηκαν σε ένα υποσύνολο ασθενών. Μια αναδυόμενη υπόθεση έχει θεωρήσει τα μόρια που εκκρίνονται από τους όγκους, συμπεριλαμβανομένων των ωτοτοξικών και νευροτοξικών παραγόντων, ως την κύρια αιτία κοχλιακής βλάβης. Τα εξωκυτταρικά κυστίδια που εκκρίνονται από τα καρκινικά κύτταρα (τα λεγόμενα εξωσώματα) μπορούν να μεσολαβήσουν στην κοχλιακή βλάβη [71]. Το εάν αυτοί οι μηχανισμοί είναι εν όλω ή εν μέρει δικαιολογούν τη συσχέτιση με το VS είναι άγνωστο και χρειάζονται περαιτέρω μελέτες .

Η σχετιζόμενη απώλεια ακοής είναι ακόμη ασαφής και απαιτεί περαιτέρω εξειδικευμένη μελέτη.

Συχνές οφθαλμικές διαταραχές στους NF2 ασθενείς περιλαμβάνουν:

      1. Καταρράκτης- juvenile cataracts (PSC)

      2. Αποκόλληση Αμφιβήστροειδούς

      3. Διαταραχή από τα οπτικά νεύρα 2,3,4,6

      4. Οίδημα οπτικής θηλής   

      5. Οφθαλμική Ημικρανία

      6. Μελαγχρωστική Αμφιβληστροειδοπάθεια

      7. Συνδυασμένο Αμάρτωμα  του Αμφιβληστροειδούς & RPE

      8. Αμφιβληστροειδικά Μικροανευρύσματα

       9. Επιαμφιβληστροειδική μεμβράνη

     10. Ιογενης Κερατοεπιπεφυκίτιδα(eye cold)

      11. Ξηροφθαλμία

      12. Νυσταγμός - oscillopsia (ocular flutter)

      13. Διπλοπία (double vision)

       14. Εμβοές

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Συνήθως, η NF2 διαγιγνώσκεται όταν υπάρχει ένα από τα παραπάνω κριτήρια.

Συμπτώματα εμβοών, απώλειας ακοής, αδυναμίας στο πρόσωπο, κεφαλαλγίας ή αστάθειας μπορεί να εμφανιστούν κατά την παιδική ηλικία, αν και σημάδια μάζας γεφυροπαρεγκεφαλιδικής γωνίας εμφανίζονται συχνότερα στη 2η και 3η δεκαετία της ζωής.

Τα CALM και τα δερματικά υποδόρια σβάννωματα είναι ορατά στην παιδιατρική ηλικιακή ομάδα.

Οι οπίσθιες υποκαψικές θολερότητες του φακού εντοπίζονται σε περίπου 50% των ασθενών με NF2 χρησιμοποιώντας εξέταση με σχισμοειδή λυχνία.

Τα τρέχοντα διαγνωστικά κριτήρια για την NF2 βασίζονται σε κλινικές εξετάσεις και γενετικές εξετάσεις. Ο γενετικός έλεγχος προτείνεται σε όλους τους ασθενείς με ύποπτα σύνδρομα προδιάθεσης για σβαννωματώση. Οι κλινικές αξιολογήσεις περιλαμβάνουν:

-οικογενειακό ιστορικό

-φυσικές εξετάσεις όπως δερματικές, ωτικές και οφθαλμικές εξετάσεις

-μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και ολόκληρης της σπονδυλικής στήλης με ενίσχυση αντίθεσης.

Η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (NGS) προσφέρει μια εγκεκριμένη μέθοδο για την ανίχνευση της παραλλαγής του γονιδίου NF2, με ποσοστό ανίχνευσης έως και 90% για ασθενείς εντός οικογενούς NF2. Ωστόσο, η ευαισθησία της NGS για σποραδική NF2 μειώνεται στο 25-60% λόγω του σωματικού μωσαϊκισμού. Η NGS είναι πιο ευαίσθητη από την αλληλούχιση Sanger στην ανίχνευση γενετικών παραλλαγών που υπάρχουν σε ένα κλάσμα αλληλόμορφων χαμηλού επιπέδου (<50%). Μαζί με την NGS, οι ανιχνευτές που εξαρτώνται από την πολλαπλή σύνδεση (PCR-multiplex) και ο  καρυότυπος υψηλής ανάλυσης ολοκληρώνουν τη γενετική ανάλυση των ασθενών.

Στο πρώτο βήμα, συνιστάται η διερεύνηση των NF2, SMARCB1 και LZTR1 σε δείγματα αίματος ή σάλιου για την ανίχνευση του γενετικού υποβάθρου των ασθενών με NF2 και τη διαφορική διάγνωση. (ανίχνευση παραλλαγής)

Στη συνέχεια, η ανάλυση δύο ανεξάρτητων δειγμάτων όγκων βοηθά στην ανίχνευση μεταλλάξεων δεύτερης φάσης. (βιοψία από 2 διαφορετικούς όγκους)

Τέλος, προτείνεται η ανάλυση ιστού όγκου για πρότυπα μεθυλίωσης.

Νέα αναδυόμενα στοιχεία υποδεικνύουν τον ρόλο της μετάλλαξης δεύτερης φάσης, του επιγενετικού παράγοντα και των τροποποιητικών γονιδίων στη φαινοτυπική μεταβλητότητα εντός των οικογενών NF2

Οι προγνωστικές πληροφορίες, η έγκαιρη παρέμβαση και οι αποτελεσματικές θεραπείες αποτελούν τα ισχυρά οφέλη του πρώιμου γενετικού ελέγχου σε ασθενείς με ύποπτες νόσους που σχετίζονται με τη NF2. Επιπλέον, η κατανόηση της γονιδιωματικής και μοριακής παθογένεσης των παραλλαγών της NF2 θα παρέχει πληροφορίες για καλύτερη γνώση σχετικά με τις εκδηλώσεις που σχετίζονται με την καρκινογένεση, όπως το μηνιγγίωμα, τα σβαννώματα της σπονδυλικής στήλης, τα επενδύμωμα και τα δερματικά σβαννώματα. Επιπλέον, μπορεί να βελτιώσει την διαγνωστική ακρίβεια για την καλύτερη διάκριση της σβαννωματώδωσης που σχετίζεται με το NF2 από τη διαφορική της διάγνωση. Τέλος, η προγεννητική και μεταγεννητική γενετική συμβουλευτική επιτρέπει στους ασθενείς και τους συγγενείς τους να λαμβάνουν τεκμηριωμένες αποφάσεις και βελτιώνει τη διαχείριση.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για την NF2, επομένως η διαχείριση επικεντρώνεται στην στενή παρατήρηση και την αντιμετώπιση των προβλημάτων όταν προκύπτουν.

To NSH συνιστά ενεργή παρακολούθηση για ασυμπτωματικές περιπτώσεις με:

-ετήσια μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου για την εύρεση ή την παρακολούθηση των όγκων του εγκεφάλου

-ετήσιες οφθαλμολογικές εξετάσεις

-ετήσιες εξετάσεις ακοής.

Οι σημαντικές επιπτώσεις της NF2 στην ποιότητα ζωής των ασθενών και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων επιβάλλουν την ανάγκη διερεύνησης αποτελεσματικών θεραπειών. Επομένως, οι συστάσεις θεραπείας για όγκους που σχετίζονται με την NF2 στοχεύουν στη διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας και της ποιότητας ζωής . Ως εκ τούτου, η τυχαία αναγνώριση ενός όγκου δεν αποτελεί ένδειξη για θεραπεία αυτή καθαυτή και τα πιθανά οφέλη πρέπει να συγκρίνονται με τους κινδύνους της ενεργητικής παρέμβασης.

Πότε επιλέγετεαι η θεραπεία?

Η θεραπεία επιλέγεται συνήθως όταν υπάρχει κίνδυνος συμπίεσης του εγκεφαλικού στελέχους, εξασθένησης της ακοής ή δυσλειτουργίας του προσωπικού νεύρου. Η διαχείριση των ασθενών με NF2 συνήθως καθορίζεται σε ένα διεπιστημονικό περιβάλλον, που αποτελείται από νευρολόγους, ακοολόγους, νευρολόγους, νευροχειρουργούς, ογκολόγους, οφθαλμιάτρους και γενετιστές.

Θεραπευτικές επιλογές

Τα Αιθουσαία Σβαννώματα  συνήθως αντιμετωπίζονται χειρουργικά εάν ενδείκνυται θεραπεία. Επιπλέον, η θεραπεία πρώτης γραμμής με bevacizumab (ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του VEGF) έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Ωστόσο, προς το παρόν, δεν υπάρχει στοχευμένη θεραπεία για τον NF2 εγκεκριμένη από τον FDA. Η bevacizumab έχει δείξει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στη θεραπεία του προοδευτικού VS σε ασθενείς με NF2. Μια μετα-ανάλυση 161 ασθενών με VS που σχετίζονται με NF2 (σύνολο 196 όγκων VS) ανέφερε ότι η bevacizumab είχε ως αποτέλεσμα μερική υποχώρηση, σταθερή νόσο και εξέλιξη σε 41% (95% CI 31–51%), 47% (95% CI 39–55%) και 7% (95% CI 1–15%), αντίστοιχα. Βελτίωση της ακοής αναφέρθηκε σε 20% (95% CI 9–33%), σταθερότητα σε 69% (95% CI 51–85%) και πρόσθετη απώλεια σε 6% (95% CI 1–15%) [81].

Ομοίως, η κύρια θεραπεία των προοδευτικών μηνιγγιωμάτων που απειλούν με λειτουργική απώλεια είναι η χειρουργική επέμβαση. Όσον αφορά τις μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις, χρησιμοποιείται επίσης ακτινοθεραπεία. Τα περισσότερα μηνιγγιώματα αναπτύσσονται σε ένα συγκεκριμένο μέγεθος και σταματούν. Επομένως, δεν απαιτούν ειδική θεραπεία. Η μπεβασιζουμάμπη ενδείκνυται για την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου σε υποτροπιάζοντα μηνιγγιώματα βαθμού II/III κατά ΠΟΥ.

Συνήθως, δεν υπάρχει ανάγκη παρέμβασης σε επενδυμώματα που σχετίζονται με NF2 λόγω του αργού ρυθμού ανάπτυξής τους. Περιστασιακά, όπου απαιτείται παρέμβαση, συνιστάται χειρουργική επέμβαση. Αναδυόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα των επενδυμωμάτων που σχετίζονται με NF2.

Χειρουργικές επεμβάσεις μπορούν επίσης να εφαρμοστούν για τη βελτίωση των ακουστικών διαταραχών που οφείλονται σε όγκους NF2. Για το σκοπό αυτό, τα κοχλιακά ή ακουστικά εμφυτεύματα εγκεφαλικού στελέχους εφαρμόζονται εκτενώς παγκοσμίως.

Η πολυεστιακή φύση των όγκων που σχετίζονται με τον NF2, η εγγύτητά τους στις ζωτικές δομές (π.χ., εγκεφαλικό στέλεχος και εσω καρωτιδική αρτηρία) ή η νευρική εμπλοκή (π.χ., προσώπικό νεύρο και ακουστικά νεύρα) μπορούν να περιορίσουν τις χειρουργικές επεμβάσεις. Σε ασθενείς με NF2, η ακτινοθεραπεία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης επιπρόσθετων καλοήθων όγκων στο ακτινοβολημένο πεδίο και κακοήθους μετασχηματισμού υπαρχόντων καλοήθων όγκων. Επομένως, εφαρμόζεται μόνο σε μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις. Επιπλέον, εξακολουθεί να υπάρχει κίνδυνος υποτροπής του όγκου μετά από χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, με μακροπρόθεσμο ποσοστό υποτροπής του όγκου 40%.

Δυστυχώς, οι κυτταροτοξικές χημειοθεραπείες έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα σε αυτούς τους ασθενείς λόγω της καλοήθους φύσης των όγκων που σχετίζονται με τον NF. Δεδομένου ότι η μερλίνη παίζει ρόλο σε διάφορες κυτταρικές οδούς που εμπλέκονται στην κυτταρική ανάπτυξη, τον πολλαπλασιασμό και επίσης στις αλληλεπιδράσεις κυττάρου-κυττάρου, η αναγνώριση σηματοδοτικών οδών και κύριων μεσολαβητών της παθογένεσης του NF2 μπορεί να προσφέρει νέες θεραπευτικές προοπτικές στη θεραπεία των όγκων που σχετίζονται με τον NF2.

Συνοψίζοντας, η θεραπεία της NF2 πρέπει να ξεκινήσει με ένα κρίσιμο ερώτημα: σε ποιο βαθμό τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν των κινδύνων της; Αυτή η ανησυχία προέρχεται από δύο σημεία:

(α) τη μακροχρόνια ηρεμία των όγκων που σχετίζονται με την NF2

(β) τις σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες των θεραπειών (νευρικές βλάβες σε χειρουργικές επεμβάσεις και κίνδυνος δευτερογενούς κακοήθειας λόγω ακτινοθεραπείας).

Η πολυεστιακή φύση των όγκων που σχετίζονται με την NF2 και η εγγύτητά τους σε κρίσιμες δομές μπορεί να περιορίσει περαιτέρω τη χορήγηση χειρουργικής επέμβασης και ακτινοθεραπείας σε αυτούς τους ασθενείς. Ως εκ τούτου, οι συστηματικές θεραπείες μπορούν να ξεπεράσουν αυτούς τους περιορισμούς. Ωστόσο, οι διαθέσιμες συστηματικές θεραπείες περιορίζονται σε μια χούφτα επιλογών (π.χ., αναστολείς VEGF ή mTOR) με περιορισμένη αποτελεσματικότητα. Όπως σημειώθηκε, η NF2 είναι μια γενετική ασθένεια. Ως εκ τούτου, η διερεύνηση του γενετικού και επιγενετικού υποβάθρου της και των εμπλεκόμενων σηματοδοτικών οδών μπορεί να βοηθήσει στην εύρεση καλύτερων θεραπειών. 

 

ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ 1

Η NF1 έχει συχνότητα 1 στις 3.000 ζώντες γεννήσεις και προκαλείται από αυτοσωμικές επικρατείς μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο NF1. Περίπου το 50% κληρονομείται από έναν πάσχοντα γονέα και το άλλο 50% προκύπτει από σποραδική γονιδιακή μετάλλαξη.

Γονίδιο & Φυσιολογική Λειτουργία

Το γονίδιο NF1 παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται νευροϊνωμίνη (neurofibromin, χρωμόσωμα 17). Αυτή η πρωτεΐνη παράγεται σε πολλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευρικών κυττάρων και εξειδικευμένων κυττάρων που ονομάζονται ολιγοδενδροκύτταρα και κύτταρα Schwann που περιβάλλουν τα νεύρα. Αυτά τα εξειδικευμένα κύτταρα σχηματίζουν έλυτρα μυελίνης, τα οποία είναι τα λιπαρά καλύμματα που μονώνουν και προστατεύουν ορισμένα νευρικά κύτταρα.

Η νευροϊνωμίνη δρα ως πρωτεΐνη καταστολής όγκων. Οι καταστολείς όγκων κανονικά εμποδίζουν τα κύτταρα να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν πολύ γρήγορα ή με ανεξέλεγκτο τρόπο. Αυτή η πρωτεΐνη φαίνεται να εμποδίζει την υπερανάπτυξη των κυττάρων απενεργοποιώντας μια άλλη πρωτεΐνη (που ονομάζεται ras) που διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη και διαίρεση. Άλλες πιθανές λειτουργίες της νευροϊνωμίνης βρίσκονται υπό διερεύνηση.

Παραλλαγές γονιδίου & ανεπάρκεια νευροινωμίνης

Η ανεπάρκεια του γονιδίου NF1 οδηγεί σε υπερενεργοποίηση του Ras, οδηγώντας στην επακόλουθη ενεργοποίηση των οδών AKT/mTOR και Raf/MEK/ERK. Το ERK ενεργοποιεί το SYN1, ρυθμίζοντας την απελευθέρωση GABA. Το Ras-GTP ενεργοποιεί επίσης τις οδούς Rac1 και Cdc42, οδηγώντας σε υπερενεργοποίηση του PAK1. Η μη λειτουργική πρωτεΐνη νευροϊνωματίνης επηρεάζει την ανάπτυξη νευροϊνωμάτων κατά μήκος των νεύρων ολόκληρου του σώματος. Ωστόσο, προς το παρόν παραμένει ασαφές πώς οι μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 προκαλούν καφεγαλακτόχροες κηλίδες  και μαθησιακές δυσκολίες

Κλινική εικόνα

Οι καφεγαλακτόχροες κηλίδες (CALMs) (1) αποτελούν το σήμα κατατεθέν της νευροϊνωμάτωσης και εμφανίζονται σχεδόν στο 100% των ασθενών. Εμφανίζονται κατά τη γέννηση, αλλά αυξάνονται σε μέγεθος, αριθμό και χρώση, ειδικά κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής. Οι CALMs είναι διάσπαρτες στην επιφάνεια του σώματος, με προτίμηση στον κορμό και τα άκρα. Οι CALMs δεν είναι ειδικές για την NF1 και μπορεί να παρατηρηθούν και σε άλλες διαταραχές.

Η μασχαλιαία ή βουβωνική φακίδωση (2) αποτελείται από πολλαπλές υπερμελαγχρωματικές περιοχές διαμέτρου 2-3 ​​mm. Οι φακίδες των δερματικών πτυχών εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 3 και 5 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης μασχαλιαίας και βουβωνικής φακίδωσης αναφέρεται ότι είναι > 80% έως την ηλικία των 6 ετών.

Δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch της ίριδας  ή δύο ή περισσότερες χοριοειδείς ανωμαλίες (CAs)—οριζόμενες ως φωτεινά, κηλιδώδη οζίδια (3)  τα οποία είναι αμαρτώματα που βρίσκονται μέσα στην ίριδα και αναγνωρίζονται καλύτερα με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Εμφανίζονται σε περισσότερο από το 74% των ασθενών με NF1. Η συχνότητα εμφάνισης των οζιδίων Lisch αυξάνεται με την ηλικία, από μόνο 5% στα παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, σε 42% μεταξύ των παιδιών ηλικίας 3-4 ετών και σχεδόν στο 100% των ενηλίκων άνω των 21 ετών.

Δύο ή περισσότερα νευροϊνώματα ή ένα υποδόριο νευροϊνώμα(4). Τα νευροϊνώματα είναι πιο ορατά στο δέρμα, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε περιφερικό νεύρο του σώματος, συμπεριλαμβανομένων κατά μήκος των περιφερικών νεύρων και των αιμοφόρων αγγείων και εντός των σπλάχνων, συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτές οι αλλοιώσεις εμφανίζονται χαρακτηριστικά κατά την εφηβεία ή την εγκυμοσύνη, υποδηλώνοντας ορμονική επίδραση. Συνήθως είναι μικρές, ελαστικές αλλοιώσεις με ελαφρά μωβ αποχρωματισμό του υπερκείμενου δέρματος. Τα υποδόρια νευροϊνώματα είναι συνήθως συγγενή και προκύπτουν από διάχυτη πάχυνση των νευρικών σωμάτων και των περιβαλλόντων μαλακών ιστών. Το δέρμα που επικαλύπτει ένα υποδόριο νευροϊνώμα μπορεί να είναι πεπαχυσμένο και να σχετίζεται με υπερμελάγχρωση. Τα υποδόρια νευροϊνώματα μπορεί να προκαλέσουν υπερανάπτυξη ενός άκρου και παραμόρφωση του αντίστοιχου οστού. 

Μια χαρακτηριστική οστική βλάβη (5) όπως η σφηνοειδής δυσπλασία (η οποία μπορεί να προκαλέσει παλλόμενο εξόφθαλμο) ή η φλοιώδης λέπτυνση των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδοάρθρωση (συχνότερα της κνήμης).

Τα οπτικά γλοιώματα (6)  υπάρχουν σε περίπου 15-20% των ατόμων με NF1. Ωστόσο, μόνο το ~ 30% αυτών είναι κλινικά συμπτωματικά και απαιτούν θεραπεία που κατευθύνεται στον όγκο. Είναι ο πιο συχνά παρατηρούμενος όγκος του ΚΝΣ στην NF1. Λόγω της μείωσης της οπτικής οξύτητας, συνιστάται όλα τα παιδιά με NF1 να υποβάλλονται σε τουλάχιστον ετήσιες οφθαλμολογικές εξετάσεις ή πιο συχνές εάν υπάρχει κάποια ανησυχία. Η πιο συνηθισμένη στιγμή για την εμφάνιση συμπτωμάτων είναι μεταξύ των ηλικιών 2-6 ετών. Εκδηλώνονται ως αλλαγή στην οπτική οξύτητα, αλλαγή στα οπτικά πεδία ή ωχρότητα του οπτικού νεύρου. Η επέκταση στον υποθάλαμο μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρη εφηβεία. Τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου σε ένα οπτικό γλοίωμα περιλαμβάνουν διάχυτη πάχυνση, εντοπισμένη διεύρυνση ή μια διακριτή εστιακή μάζα που προέρχεται από το οπτικό νεύρο ή το χίασμα.

Συγγενής πρώτου βαθμού με NF1(7)  του οποίου η διάγνωση βασίστηκε στα προαναφερθέντα κριτήρια.

Τα παιδιά με NF1 είναι ευάλωτα σε νευρολογικές επιπλοκές. Οι μελέτες μαγνητικής τομογραφίας σε επιλεγμένα παιδιά έχουν δείξει ανώμαλα υπερέντονα Τ2- σήματα στις οπτικές οδούς, το εγκεφαλικό στέλεχος, την ωχρή σφαίρα, τον θάλαμο, την εσωτερική κάψα και την παρεγκεφαλίδα. Αυτά τα σήματα, άγνωστα φωτεινά αντικείμενα, τείνουν να εξαφανίζονται με την ηλικία. Τα περισσότερα έχουν εξαφανιστεί μέχρι την ηλικία των 30 ετών. Δεν είναι σαφές τι αντιπροσωπεύουν παθολογικά τα άγνωστα φωτεινά αντικείμενα και υπάρχει διαφωνία ως προς τη σχέση μεταξύ της παρουσίας και του αριθμού των άγνωστων φωτεινών αντικειμένων και της εμφάνισης :

-μαθησιακών δυσκολιών

-διαταραχών ελλειμματικής προσοχής

-προβλημάτων συμπεριφοράς και ψυχοκοινωνικών προβλημάτων

-διαταραχών της ομιλίας

μεταξύ των προσβεβλημένων παιδιών. Επομένως, οι απεικονιστικές μελέτες όπως οι μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου θα πρέπει να προορίζονται μόνο για ασθενείς με κλινικά συμπτώματα.

Μία από τις πιο συχνές επιπλοκές είναι μια μαθησιακή δυσκολία που επηρεάζει περισσότερα από τα μισά άτομα με NF1. Επιληπτικές κρίσεις παρατηρούνται σε περίπου 8% των ασθενών με NF1. Τα εγκεφαλικά αγγεία μπορεί να αναπτύξουν ανευρύσματα ή στένωση συμβατή με το σύνδρομο Moyamoya. Τα νευρολογικά επακόλουθα αυτών των αγγειακών ανωμαλιών περιλαμβάνουνQ

- παροδικά ισχαιμικά επεισόδια εγκεφαλοαγγειακών αγγείων

-ημιπάρεση

-γνωστικά ελλείμματα.

Η πρόωρη εφηβεία μπορεί να γίνει εμφανής με την παρουσία ή απουσία αλλοιώσεων των όγκων της οπτικής οδού. Οι κακοήθεις όγκοι του περιφερικού νευρικού ελύτρου (Malignant peripheral nerve sheath tumors) ανήκουν στην οικογένεια των επιθετικών σαρκωμάτων και εμφανίζονται είτε de novo είτε ως αποτέλεσμα κακοήθους εκφύλισης ενός υπάρχοντος υποδόριου νευροϊνώματος. Ο κίνδυνος σε όλη τη ζωή είναι 8-13%. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης φαιοχρωμοκυτώματος, ραβδομυοσαρκώματος, λευχαιμίας και όγκου Wilms είναι υψηλότερη από ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Η σκολίωση είναι μια συχνή επιπλοκή που παρατηρείται σε περίπου 10% των ασθενών. Οι ασθενείς με NF1 διατρέχουν κίνδυνο για υπέρταση, η οποία μπορεί να υπάρχει μεμονωμένα ή να προκύπτει από στένωση νεφρικών αγγείων ή φαιοχρωμοκύττωμα.

Η μωσαϊκή NF1 (που ονομάζεται επίσης τμηματική NF1) έχει εκδηλώσεις που περιορίζονται σε ένα ή περισσότερα τμήματα του σώματος δευτερογενώς σε σωματικές (ή γοναδικές) μεταλλάξεις που εκφράζονται σε αυτές τις θέσεις. Οι βλάβες μπορεί να είναι μονομερείς ή αμφοτερόπλευρες, ασύμμετρες ή συμμετρικές και να περιορίζονται σε μια στενή ζώνη ή σε ένα μόνο τεταρτημόριο. Νευρολογικές εκδηλώσεις είναι σπάνιες αλλά έχουν αναφερθεί. 

Διαφορική Διάγνωση

Το σύνδρομο Legius είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή όπως η NF-1, αλλά δεν παρουσιάζει νευροϊνώματα και εμπλοκή του νευρικού συστήματος. Παρατηρούνται κηλίδες τύπου cafe-au-lait και φακίδες. Οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στην πρωτεΐνη SPRED1 οδηγούν στο σύνδρομο Legius.

Νευροϊνωμάτωση τύπου 2 - Τα προσβεβλημένα άτομα δεν εμφανίζουν περισσότερες κηλίδες τύπου cafe-au-lait, σε αντίθεση με την NF-1. Δεν υπάρχουν ενδείξεις οζιδίων Lisch, γνωστικής δυσλειτουργίας ή κακοήθων όγκων του περιφερικού νευρικού ελύτρου. Τα μηνιγγιώματα και τα ακουστικά σβαννώματα σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τη νευροϊνωμάτωση τύπου 2 (NF2). Μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής όγκων NF2 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q προκαλούν τη διαταραχή.

Σύνδρομο Noonan - Τα άτομα μπορεί να εμφανίζουν κηλίδες τύπου cafe-au-lait μαζί με χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, υπερτελορισμό, λαιμό με πτερύγια, βραχύ ανάστημα και πνευμονική στένωση. Μεταλλάξεις των γονιδίων που εμπλέκονται στο RAS και στην οδό σηματοδότησης πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο οδηγούν στο σύνδρομο. (RASοπάθεια)

Σύνδρομο ανεπάρκειας επιδιόρθωσης συστηματικών αναντιστοιχιών (CMMR-D) - Πρόκειται για μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που εκδηλώνεται με κηλίδες cafe-au-lait, φακίδες και οζίδια Lisch. Το CMMR-D συνήθως σχετίζεται με όγκους εγκεφάλου, καρκίνο του παχέος εντέρου και αιματολογικές κακοήθειες, σε αντίθεση με το οπτικό γλοίωμα και το ραβδομυοσάρκωμα που σχετίζονται με το NF-1. Μεταλλάξεις σε 1 από τα 4 γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών προκαλούν το σύνδρομο.

Άλλες διαφορικές διαγνώσεις περιλαμβάνουν: 

-το σύνδρομο McCune-Albright

-το σύνδρομο Silver-Russell

-το σύνδρομο αμαρτώματος ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN)

-το σύνδρομο Carney

-την αταξία-τελαγγειεκτασία

-το σύνδρομο Klippel-Trenaunay-Weber

-το σύνδρομο Turner, την οζώδη σκλήρυνση .

Εάν υπάρχουν μόνο μελαγχρωματικές αλλοιώσεις, η κύρια διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

-Σύνδρομο Legius

-Σύνδρομο Noonan

-Ανεπάρκεια επιδιόρθωσης συστηματικών αναντιστοιχιών

Αντιμετώπιση

Λόγω των ποικίλων και απρόβλεπτων επιπλοκών που σχετίζονται με την NF1, είναι απαραίτητη η στενή διεπιστημονική παρακολούθηση. Οι ασθενείς με NF1 θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικές κλινικές αξιολογήσεις τουλάχιστον ετησίως, εστιάζοντας το ιστορικό και την εξέταση στα πιθανά προβλήματα για τα οποία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Αυτές οι αξιολογήσεις περιλαμβάνουν:

-ετήσια οφθαλμολογική εξέταση

-νευρολογική αξιολόγηση

-παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης

-αξιολόγηση της σκολίωσης.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι νευροψυχολογικές και εκπαιδευτικές εξετάσεις, όπως απαιτείται. Το Συνέδριο Ανάπτυξης Ομοφωνίας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH) έχει συμβουλεύσει κατά των ρουτίνας απεικονιστικών μελετών του εγκεφάλου και των οπτικών οδών, επειδή η θεραπεία σε αυτά τα ασυμπτωματικά παιδιά με NF1 σπάνια απαιτείται. Ωστόσο, όλες οι συμπτωματικές περιπτώσεις (δηλαδή, εκείνες με οπτική διαταραχή, πρόπτωση, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση) πρέπει να μελετηθούν χωρίς καθυστέρηση.

Η σελουμεντινίμπη, ένας από του στόματος αναστολέας της κινάσης MAPK 1 και 2, έχει αποδειχθεί, σε προκαταρκτικές δοκιμές σε παιδιά με μη χειρουργήσιμα υποδόρια νευροϊνώματα που σχετίζονται με την NF1, ότι είναι αποτελεσματική στην πρόκληση μερικών αποκρίσεων και στη μείωση της εξέλιξης του όγκου.

Γενετική Συμβουλευτική

Παρόλο που η NF1 είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή, περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις είναι σποραδικές, αντιπροσωπεύοντας de novo μεταλλάξεις.

Το γονίδιο NF1 στην περιοχή του χρωμοσώματος 17q11.2 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη γνωστή και ως νευροϊνωμίνη. Η νευροϊνωμίνη (neurofibromin) δρα ως αναστολέας του ογκογονιδίου Ras.

Διάγνωση

Η διάγνωση της NF1 βασίζεται στα κλινικά χαρακτηριστικά. Ωστόσο, διατίθεται μοριακός έλεγχος για τις μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 και μπορεί να είναι χρήσιμος σε ορισμένες περιπτώσεις. Ορισμένα σενάρια στα οποία ο γενετικός έλεγχος είναι χρήσιμος περιλαμβάνουν ασθενείς που πληρούν μόνο ένα από τα κριτήρια για κλινική διάγνωση, εκείνους με ασυνήθιστα σοβαρή νόσο και εκείνους που αναζητούν προγεννητική/προεμφυτευτική διάγνωση.

Διαγνωστικά κριτήρια NF1

Η νόσος διαγιγνώσκεται κλινικά όταν πληρούνται δυο ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια:

Αναθεωρημένα διαγνωστικά κριτήρια για τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Α: Τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1 πληρούνται σε ένα άτομο που δεν έχει γονέα με διάγνωση NF1

εάν υπάρχουν δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

• Έξι ή περισσότερες καφέ-γαλακτόχροες κηλίδες  με μέγιστη διάμετρο άνω των 5 mm (0,5cm) σε άτομα προεφηβικής 

ηλικίας και άνω των 15 mm (1,5cm) σε άτομα μετεφηβικής ηλικίας

• Φακίδες στην μασχαλιαία ή βουβωνική περιοχή

• Δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα υποδόριο νευρίνωμα

• Γλοίωμα οπτικής οδού

• Δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch της ίριδας που αναγνωρίζονται με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία ή δύο ή περισσότερες 

 χοριοειδείς ανωμαλίες (CAs)—οριζόμενες ως φωτεινά, κηλιδώδη οζίδια που απεικονίζονται με οπτική τομογραφία συνοχής 

 (OCT)/εικόνα ανακλαστικότητας εγγύς υπέρυθρης ακτινοβολίας (NIR)

• Μια διακριτική οστική βλάβη όπως σφηνοειδής δυσπλασία, ^β πρόσθο-πλάγια κλίση  κνήμης ή ψευδάρθρωση ενός μακρού 

οστού

• Μια ετερόζυγη παθογόνος παραλλαγή NF1 με κλάσμα αλληλόμορφου παραλλαγής 50% σε προφανώς φυσιολογικό ιστό 

όπως τα λευκά αιμοσφαίρια

Β: Ένα παιδί ενός γονέα που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια που ορίζονται στο Α & διάγιγνώσκεται ως έχον NF1 εάν

υπάρχουν ένα ή περισσότερα από τα κριτήρια στο Α

α

Εάν υπάρχουν μόνο καφεγαλακτόχροες κηλίδες και φακίδες, η διάγνωση είναι πιθανότατα NF1, αλλά κατ' εξαίρεση το άτομο 

μπορεί να έχει άλλη διάγνωση όπως σύνδρομο Legius. Τουλάχιστον ένα από τα δύο μελαγχρωματικά ευρήματα 

 (καφεγαλακτόχροες κηλίδες ή φακίδες) θα πρέπει να είναι αμφοτερόπλευρα.

β

Η δυσπλασία των σφηνοειδών πτερύγων δεν αποτελεί ξεχωριστό κριτήριο σε περίπτωση ομόπλευρου υποδόριου 

νευρϊνώματος οφθαλμικού κόγχου.

Διαγνωστικά κριτήρια για μωσαϊκή νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Τα διαγνωστικά κριτήρια για μωσαϊκή NF1 πληρούνται σε ένα άτομο εάν υπάρχει οποιοδήποτε από τα

ακόλουθα:

1.Μια παθογόνος ετερόζυγη παραλλαγή NF1 με κλάσμα αλληλόμορφου παραλλαγής σημαντικά μικρότερο από 50% σε 

φαινομενικά φυσιολογικό ιστό όπως τα λευκά αιμοσφαίρια ΚΑΙ ένα άλλο διαγνωστικό κριτήριο NF1 (εκτός από έναν γονέα 

που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1)

2. Μια πανομοιότυπη παθογόνος ετερόζυγη παραλλαγή NF1 σε δύο ανατομικά ανεξάρτητους προσβεβλημένους ιστούς 

(απουσία παθογόνου παραλλαγής NF1 σε μη προσβεβλημένο ιστό) ^α

3. Μια σαφώς τμηματική κατανομή καφέγαλακτόχροων κηλίδων ή δερματικών νευρινωμάτων ΚΑΙ

α. Ένα άλλο διαγνωστικό κριτήριο NF1 (εκτός από έναν γονέα που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για

την NF1)^β

ή

β. Παιδί που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για NF1

4. Μόνο ένα διαγνωστικό κριτήριο NF1 από την ακόλουθη λίστα: φακίδωση στην μασχαλιαία και βουβωνική χώρα, γλοίωμα 

οπτικής οδού, δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch ή δύο ή περισσότερες χοριοειδείς ανωμαλίες, διακριτή οστική βλάβη τυπική 

για NF1, δύο ή περισσότερα νευρϊνώματα ή ένα υποδόριο νευρϊνώμα ΚΑΙ παιδί που πληροί τα κριτήρια για NF1

α Νευρίνώμα και υπερκείμενο υπερμελαγχρωστικό δέρμα προσμετρώνται μόνο ως ένας ιστός.

Διαφορετικοί ιστοί που προέρχονται από την ίδια πρωτοπαθή προσβεβλημένη βλάβη προσμετρώνται ως ένας ιστός.

β Εάν υπάρχουν μόνο καφέγαλακτόχροες κηλίδες και φακίδες, η διάγνωση είναι πιθανότατα μωσαϊκή νευροϊνωμάτωση 

τύπου 1, αλλά σπάνια μπορεί να είναι μωσαϊκό σύνδρομο Legius ή σύνδρομο ανεπάρκειας επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας 

(CMMRD, constitutional mismatch repair deficiency syndrome.).