ΝΕΥΡΟΙΝΩΜΑΤΩΣΗ 1

Η NF1 έχει συχνότητα 1 στις 3.000 ζώντες γεννήσεις και προκαλείται από αυτοσωμικές επικρατείς μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο NF1. Περίπου το 50% κληρονομείται από έναν πάσχοντα γονέα και το άλλο 50% προκύπτει από σποραδική γονιδιακή μετάλλαξη.

Γονίδιο & Φυσιολογική Λειτουργία

Το γονίδιο NF1 παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται νευροϊνωμίνη (neurofibromin, χρωμόσωμα 17). Αυτή η πρωτεΐνη παράγεται σε πολλούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευρικών κυττάρων και εξειδικευμένων κυττάρων που ονομάζονται ολιγοδενδροκύτταρα και κύτταρα Schwann που περιβάλλουν τα νεύρα. Αυτά τα εξειδικευμένα κύτταρα σχηματίζουν έλυτρα μυελίνης, τα οποία είναι τα λιπαρά καλύμματα που μονώνουν και προστατεύουν ορισμένα νευρικά κύτταρα.

Η νευροϊνωμίνη δρα ως πρωτεΐνη καταστολής όγκων. Οι καταστολείς όγκων κανονικά εμποδίζουν τα κύτταρα να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν πολύ γρήγορα ή με ανεξέλεγκτο τρόπο. Αυτή η πρωτεΐνη φαίνεται να εμποδίζει την υπερανάπτυξη των κυττάρων απενεργοποιώντας μια άλλη πρωτεΐνη (που ονομάζεται ras) που διεγείρει την κυτταρική ανάπτυξη και διαίρεση. Άλλες πιθανές λειτουργίες της νευροϊνωμίνης βρίσκονται υπό διερεύνηση.

Παραλλαγές γονιδίου & ανεπάρκεια νευροινωμίνης

Η ανεπάρκεια του γονιδίου NF1 οδηγεί σε υπερενεργοποίηση του Ras, οδηγώντας στην επακόλουθη ενεργοποίηση των οδών AKT/mTOR και Raf/MEK/ERK. Το ERK ενεργοποιεί το SYN1, ρυθμίζοντας την απελευθέρωση GABA. Το Ras-GTP ενεργοποιεί επίσης τις οδούς Rac1 και Cdc42, οδηγώντας σε υπερενεργοποίηση του PAK1. Η μη λειτουργική πρωτεΐνη νευροϊνωματίνης επηρεάζει την ανάπτυξη νευροϊνωμάτων κατά μήκος των νεύρων ολόκληρου του σώματος. Ωστόσο, προς το παρόν παραμένει ασαφές πώς οι μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 προκαλούν καφεγαλακτόχροες κηλίδες  και μαθησιακές δυσκολίες

Κλινική εικόνα

Οι καφεγαλακτόχροες κηλίδες (CALMs) (1) αποτελούν το σήμα κατατεθέν της νευροϊνωμάτωσης και εμφανίζονται σχεδόν στο 100% των ασθενών. Εμφανίζονται κατά τη γέννηση, αλλά αυξάνονται σε μέγεθος, αριθμό και χρώση, ειδικά κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής. Οι CALMs είναι διάσπαρτες στην επιφάνεια του σώματος, με προτίμηση στον κορμό και τα άκρα. Οι CALMs δεν είναι ειδικές για την NF1 και μπορεί να παρατηρηθούν και σε άλλες διαταραχές.

Η μασχαλιαία ή βουβωνική φακίδωση (2) αποτελείται από πολλαπλές υπερμελαγχρωματικές περιοχές διαμέτρου 2-3 ​​mm. Οι φακίδες των δερματικών πτυχών εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 3 και 5 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης μασχαλιαίας και βουβωνικής φακίδωσης αναφέρεται ότι είναι > 80% έως την ηλικία των 6 ετών.

Δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch της ίριδας  ή δύο ή περισσότερες χοριοειδείς ανωμαλίες (CAs)—οριζόμενες ως φωτεινά, κηλιδώδη οζίδια (3)  τα οποία είναι αμαρτώματα που βρίσκονται μέσα στην ίριδα και αναγνωρίζονται καλύτερα με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία. Εμφανίζονται σε περισσότερο από το 74% των ασθενών με NF1. Η συχνότητα εμφάνισης των οζιδίων Lisch αυξάνεται με την ηλικία, από μόνο 5% στα παιδιά ηλικίας κάτω των 3 ετών, σε 42% μεταξύ των παιδιών ηλικίας 3-4 ετών και σχεδόν στο 100% των ενηλίκων άνω των 21 ετών.

Δύο ή περισσότερα νευροϊνώματα ή ένα υποδόριο νευροϊνώμα(4). Τα νευροϊνώματα είναι πιο ορατά στο δέρμα, αλλά μπορεί να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε περιφερικό νεύρο του σώματος, συμπεριλαμβανομένων κατά μήκος των περιφερικών νεύρων και των αιμοφόρων αγγείων και εντός των σπλάχνων, συμπεριλαμβανομένου του γαστρεντερικού σωλήνα. Αυτές οι αλλοιώσεις εμφανίζονται χαρακτηριστικά κατά την εφηβεία ή την εγκυμοσύνη, υποδηλώνοντας ορμονική επίδραση. Συνήθως είναι μικρές, ελαστικές αλλοιώσεις με ελαφρά μωβ αποχρωματισμό του υπερκείμενου δέρματος. Τα υποδόρια νευροϊνώματα είναι συνήθως συγγενή και προκύπτουν από διάχυτη πάχυνση των νευρικών σωμάτων και των περιβαλλόντων μαλακών ιστών. Το δέρμα που επικαλύπτει ένα υποδόριο νευροϊνώμα μπορεί να είναι πεπαχυσμένο και να σχετίζεται με υπερμελάγχρωση. Τα υποδόρια νευροϊνώματα μπορεί να προκαλέσουν υπερανάπτυξη ενός άκρου και παραμόρφωση του αντίστοιχου οστού. 

Μια χαρακτηριστική οστική βλάβη (5) όπως η σφηνοειδής δυσπλασία (η οποία μπορεί να προκαλέσει παλλόμενο εξόφθαλμο) ή η φλοιώδης λέπτυνση των μακρών οστών με ή χωρίς ψευδοάρθρωση (συχνότερα της κνήμης).

Τα οπτικά γλοιώματα (6)  υπάρχουν σε περίπου 15-20% των ατόμων με NF1. Ωστόσο, μόνο το ~ 30% αυτών είναι κλινικά συμπτωματικά και απαιτούν θεραπεία που κατευθύνεται στον όγκο. Είναι ο πιο συχνά παρατηρούμενος όγκος του ΚΝΣ στην NF1. Λόγω της μείωσης της οπτικής οξύτητας, συνιστάται όλα τα παιδιά με NF1 να υποβάλλονται σε τουλάχιστον ετήσιες οφθαλμολογικές εξετάσεις ή πιο συχνές εάν υπάρχει κάποια ανησυχία. Η πιο συνηθισμένη στιγμή για την εμφάνιση συμπτωμάτων είναι μεταξύ των ηλικιών 2-6 ετών. Εκδηλώνονται ως αλλαγή στην οπτική οξύτητα, αλλαγή στα οπτικά πεδία ή ωχρότητα του οπτικού νεύρου. Η επέκταση στον υποθάλαμο μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρη εφηβεία. Τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου σε ένα οπτικό γλοίωμα περιλαμβάνουν διάχυτη πάχυνση, εντοπισμένη διεύρυνση ή μια διακριτή εστιακή μάζα που προέρχεται από το οπτικό νεύρο ή το χίασμα.

Συγγενής πρώτου βαθμού με NF1(7)  του οποίου η διάγνωση βασίστηκε στα προαναφερθέντα κριτήρια.

Τα παιδιά με NF1 είναι ευάλωτα σε νευρολογικές επιπλοκές. Οι μελέτες μαγνητικής τομογραφίας σε επιλεγμένα παιδιά έχουν δείξει ανώμαλα υπερέντονα Τ2- σήματα στις οπτικές οδούς, το εγκεφαλικό στέλεχος, την ωχρή σφαίρα, τον θάλαμο, την εσωτερική κάψα και την παρεγκεφαλίδα. Αυτά τα σήματα, άγνωστα φωτεινά αντικείμενα, τείνουν να εξαφανίζονται με την ηλικία. Τα περισσότερα έχουν εξαφανιστεί μέχρι την ηλικία των 30 ετών. Δεν είναι σαφές τι αντιπροσωπεύουν παθολογικά τα άγνωστα φωτεινά αντικείμενα και υπάρχει διαφωνία ως προς τη σχέση μεταξύ της παρουσίας και του αριθμού των άγνωστων φωτεινών αντικειμένων και της εμφάνισης :

-μαθησιακών δυσκολιών

-διαταραχών ελλειμματικής προσοχής

-προβλημάτων συμπεριφοράς και ψυχοκοινωνικών προβλημάτων

-διαταραχών της ομιλίας

μεταξύ των προσβεβλημένων παιδιών. Επομένως, οι απεικονιστικές μελέτες όπως οι μαγνητικές τομογραφίες εγκεφάλου θα πρέπει να προορίζονται μόνο για ασθενείς με κλινικά συμπτώματα.

Μία από τις πιο συχνές επιπλοκές είναι μια μαθησιακή δυσκολία που επηρεάζει περισσότερα από τα μισά άτομα με NF1. Επιληπτικές κρίσεις παρατηρούνται σε περίπου 8% των ασθενών με NF1. Τα εγκεφαλικά αγγεία μπορεί να αναπτύξουν ανευρύσματα ή στένωση συμβατή με το σύνδρομο Moyamoya. Τα νευρολογικά επακόλουθα αυτών των αγγειακών ανωμαλιών περιλαμβάνουνQ

- παροδικά ισχαιμικά επεισόδια εγκεφαλοαγγειακών αγγείων

-ημιπάρεση

-γνωστικά ελλείμματα.

Η πρόωρη εφηβεία μπορεί να γίνει εμφανής με την παρουσία ή απουσία αλλοιώσεων των όγκων της οπτικής οδού. Οι κακοήθεις όγκοι του περιφερικού νευρικού ελύτρου (Malignant peripheral nerve sheath tumors) ανήκουν στην οικογένεια των επιθετικών σαρκωμάτων και εμφανίζονται είτε de novo είτε ως αποτέλεσμα κακοήθους εκφύλισης ενός υπάρχοντος υποδόριου νευροϊνώματος. Ο κίνδυνος σε όλη τη ζωή είναι 8-13%. Επιπλέον, η συχνότητα εμφάνισης φαιοχρωμοκυτώματος, ραβδομυοσαρκώματος, λευχαιμίας και όγκου Wilms είναι υψηλότερη από ό,τι στον γενικό πληθυσμό. Η σκολίωση είναι μια συχνή επιπλοκή που παρατηρείται σε περίπου 10% των ασθενών. Οι ασθενείς με NF1 διατρέχουν κίνδυνο για υπέρταση, η οποία μπορεί να υπάρχει μεμονωμένα ή να προκύπτει από στένωση νεφρικών αγγείων ή φαιοχρωμοκύττωμα.

Η μωσαϊκή NF1 (που ονομάζεται επίσης τμηματική NF1) έχει εκδηλώσεις που περιορίζονται σε ένα ή περισσότερα τμήματα του σώματος δευτερογενώς σε σωματικές (ή γοναδικές) μεταλλάξεις που εκφράζονται σε αυτές τις θέσεις. Οι βλάβες μπορεί να είναι μονομερείς ή αμφοτερόπλευρες, ασύμμετρες ή συμμετρικές και να περιορίζονται σε μια στενή ζώνη ή σε ένα μόνο τεταρτημόριο. Νευρολογικές εκδηλώσεις είναι σπάνιες αλλά έχουν αναφερθεί. 

Διαφορική Διάγνωση

Το σύνδρομο Legius είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή όπως η NF-1, αλλά δεν παρουσιάζει νευροϊνώματα και εμπλοκή του νευρικού συστήματος. Παρατηρούνται κηλίδες τύπου cafe-au-lait και φακίδες. Οι μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στην πρωτεΐνη SPRED1 οδηγούν στο σύνδρομο Legius.

Νευροϊνωμάτωση τύπου 2 - Τα προσβεβλημένα άτομα δεν εμφανίζουν περισσότερες κηλίδες τύπου cafe-au-lait, σε αντίθεση με την NF-1. Δεν υπάρχουν ενδείξεις οζιδίων Lisch, γνωστικής δυσλειτουργίας ή κακοήθων όγκων του περιφερικού νευρικού ελύτρου. Τα μηνιγγιώματα και τα ακουστικά σβαννώματα σχετίζονται σε μεγάλο βαθμό με τη νευροϊνωμάτωση τύπου 2 (NF2). Μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής όγκων NF2 που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q προκαλούν τη διαταραχή.

Σύνδρομο Noonan - Τα άτομα μπορεί να εμφανίζουν κηλίδες τύπου cafe-au-lait μαζί με χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, υπερτελορισμό, λαιμό με πτερύγια, βραχύ ανάστημα και πνευμονική στένωση. Μεταλλάξεις των γονιδίων που εμπλέκονται στο RAS και στην οδό σηματοδότησης πρωτεϊνικής κινάσης που ενεργοποιείται από μιτογόνο οδηγούν στο σύνδρομο. (RASοπάθεια)

Σύνδρομο ανεπάρκειας επιδιόρθωσης συστηματικών αναντιστοιχιών (CMMR-D) - Πρόκειται για μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που εκδηλώνεται με κηλίδες cafe-au-lait, φακίδες και οζίδια Lisch. Το CMMR-D συνήθως σχετίζεται με όγκους εγκεφάλου, καρκίνο του παχέος εντέρου και αιματολογικές κακοήθειες, σε αντίθεση με το οπτικό γλοίωμα και το ραβδομυοσάρκωμα που σχετίζονται με το NF-1. Μεταλλάξεις σε 1 από τα 4 γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών προκαλούν το σύνδρομο.

Άλλες διαφορικές διαγνώσεις περιλαμβάνουν: 

-το σύνδρομο McCune-Albright

-το σύνδρομο Silver-Russell

-το σύνδρομο αμαρτώματος ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN)

-το σύνδρομο Carney

-την αταξία-τελαγγειεκτασία

-το σύνδρομο Klippel-Trenaunay-Weber

-το σύνδρομο Turner, την οζώδη σκλήρυνση .

Εάν υπάρχουν μόνο μελαγχρωματικές αλλοιώσεις, η κύρια διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει:

-Σύνδρομο Legius

-Σύνδρομο Noonan

-Ανεπάρκεια επιδιόρθωσης συστηματικών αναντιστοιχιών

Αντιμετώπιση

Λόγω των ποικίλων και απρόβλεπτων επιπλοκών που σχετίζονται με την NF1, είναι απαραίτητη η στενή διεπιστημονική παρακολούθηση. Οι ασθενείς με NF1 θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικές κλινικές αξιολογήσεις τουλάχιστον ετησίως, εστιάζοντας το ιστορικό και την εξέταση στα πιθανά προβλήματα για τα οποία διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο. Αυτές οι αξιολογήσεις περιλαμβάνουν:

-ετήσια οφθαλμολογική εξέταση

-νευρολογική αξιολόγηση

-παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης

-αξιολόγηση της σκολίωσης.

Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι νευροψυχολογικές και εκπαιδευτικές εξετάσεις, όπως απαιτείται. Το Συνέδριο Ανάπτυξης Ομοφωνίας των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH) έχει συμβουλεύσει κατά των ρουτίνας απεικονιστικών μελετών του εγκεφάλου και των οπτικών οδών, επειδή η θεραπεία σε αυτά τα ασυμπτωματικά παιδιά με NF1 σπάνια απαιτείται. Ωστόσο, όλες οι συμπτωματικές περιπτώσεις (δηλαδή, εκείνες με οπτική διαταραχή, πρόπτωση, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση) πρέπει να μελετηθούν χωρίς καθυστέρηση.

Η σελουμεντινίμπη, ένας από του στόματος αναστολέας της κινάσης MAPK 1 και 2, έχει αποδειχθεί, σε προκαταρκτικές δοκιμές σε παιδιά με μη χειρουργήσιμα υποδόρια νευροϊνώματα που σχετίζονται με την NF1, ότι είναι αποτελεσματική στην πρόκληση μερικών αποκρίσεων και στη μείωση της εξέλιξης του όγκου.

Γενετική Συμβουλευτική

Παρόλο που η NF1 είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή, περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις είναι σποραδικές, αντιπροσωπεύοντας de novo μεταλλάξεις.

Το γονίδιο NF1 στην περιοχή του χρωμοσώματος 17q11.2 κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη γνωστή και ως νευροϊνωμίνη. Η νευροϊνωμίνη (neurofibromin) δρα ως αναστολέας του ογκογονιδίου Ras.

Διάγνωση

Η διάγνωση της NF1 βασίζεται στα κλινικά χαρακτηριστικά. Ωστόσο, διατίθεται μοριακός έλεγχος για τις μεταλλάξεις του γονιδίου NF1 και μπορεί να είναι χρήσιμος σε ορισμένες περιπτώσεις. Ορισμένα σενάρια στα οποία ο γενετικός έλεγχος είναι χρήσιμος περιλαμβάνουν ασθενείς που πληρούν μόνο ένα από τα κριτήρια για κλινική διάγνωση, εκείνους με ασυνήθιστα σοβαρή νόσο και εκείνους που αναζητούν προγεννητική/προεμφυτευτική διάγνωση.

Διαγνωστικά κριτήρια NF1

Η νόσος διαγιγνώσκεται κλινικά όταν πληρούνται δυο ή περισσότερα από τα ακόλουθα κριτήρια:

Αναθεωρημένα διαγνωστικά κριτήρια για τη νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Α: Τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1 πληρούνται σε ένα άτομο που δεν έχει γονέα με διάγνωση NF1

εάν υπάρχουν δύο ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

• Έξι ή περισσότερες καφέ-γαλακτόχροες κηλίδες  με μέγιστη διάμετρο άνω των 5 mm (0,5cm) σε άτομα προεφηβικής 

ηλικίας και άνω των 15 mm (1,5cm) σε άτομα μετεφηβικής ηλικίας

• Φακίδες στην μασχαλιαία ή βουβωνική περιοχή

• Δύο ή περισσότερα νευρινώματα οποιουδήποτε τύπου ή ένα υποδόριο νευρίνωμα

• Γλοίωμα οπτικής οδού

• Δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch της ίριδας που αναγνωρίζονται με εξέταση με σχισμοειδή λυχνία ή δύο ή περισσότερες 

 χοριοειδείς ανωμαλίες (CAs)—οριζόμενες ως φωτεινά, κηλιδώδη οζίδια που απεικονίζονται με οπτική τομογραφία συνοχής 

 (OCT)/εικόνα ανακλαστικότητας εγγύς υπέρυθρης ακτινοβολίας (NIR)

• Μια διακριτική οστική βλάβη όπως σφηνοειδής δυσπλασία, ^β πρόσθο-πλάγια κλίση  κνήμης ή ψευδάρθρωση ενός μακρού 

οστού

• Μια ετερόζυγη παθογόνος παραλλαγή NF1 με κλάσμα αλληλόμορφου παραλλαγής 50% σε προφανώς φυσιολογικό ιστό 

όπως τα λευκά αιμοσφαίρια

Β: Ένα παιδί ενός γονέα που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια που ορίζονται στο Α & διάγιγνώσκεται ως έχον NF1 εάν

υπάρχουν ένα ή περισσότερα από τα κριτήρια στο Α

α

Εάν υπάρχουν μόνο καφεγαλακτόχροες κηλίδες και φακίδες, η διάγνωση είναι πιθανότατα NF1, αλλά κατ' εξαίρεση το άτομο 

μπορεί να έχει άλλη διάγνωση όπως σύνδρομο Legius. Τουλάχιστον ένα από τα δύο μελαγχρωματικά ευρήματα 

 (καφεγαλακτόχροες κηλίδες ή φακίδες) θα πρέπει να είναι αμφοτερόπλευρα.

β

Η δυσπλασία των σφηνοειδών πτερύγων δεν αποτελεί ξεχωριστό κριτήριο σε περίπτωση ομόπλευρου υποδόριου 

νευρϊνώματος οφθαλμικού κόγχου.

Διαγνωστικά κριτήρια για μωσαϊκή νευροϊνωμάτωση τύπου 1 (NF1).

Τα διαγνωστικά κριτήρια για μωσαϊκή NF1 πληρούνται σε ένα άτομο εάν υπάρχει οποιοδήποτε από τα

ακόλουθα:

1.Μια παθογόνος ετερόζυγη παραλλαγή NF1 με κλάσμα αλληλόμορφου παραλλαγής σημαντικά μικρότερο από 50% σε 

φαινομενικά φυσιολογικό ιστό όπως τα λευκά αιμοσφαίρια ΚΑΙ ένα άλλο διαγνωστικό κριτήριο NF1 (εκτός από έναν γονέα 

που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1)

2. Μια πανομοιότυπη παθογόνος ετερόζυγη παραλλαγή NF1 σε δύο ανατομικά ανεξάρτητους προσβεβλημένους ιστούς 

(απουσία παθογόνου παραλλαγής NF1 σε μη προσβεβλημένο ιστό) ^α

3. Μια σαφώς τμηματική κατανομή καφέγαλακτόχροων κηλίδων ή δερματικών νευρινωμάτων ΚΑΙ

α. Ένα άλλο διαγνωστικό κριτήριο NF1 (εκτός από έναν γονέα που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για

την NF1)^β

ή

β. Παιδί που πληροί τα διαγνωστικά κριτήρια για NF1

4. Μόνο ένα διαγνωστικό κριτήριο NF1 από την ακόλουθη λίστα: φακίδωση στην μασχαλιαία και βουβωνική χώρα, γλοίωμα 

οπτικής οδού, δύο ή περισσότερα οζίδια Lisch ή δύο ή περισσότερες χοριοειδείς ανωμαλίες, διακριτή οστική βλάβη τυπική 

για NF1, δύο ή περισσότερα νευρϊνώματα ή ένα υποδόριο νευρϊνώμα ΚΑΙ παιδί που πληροί τα κριτήρια για NF1

α Νευρίνώμα και υπερκείμενο υπερμελαγχρωστικό δέρμα προσμετρώνται μόνο ως ένας ιστός.

Διαφορετικοί ιστοί που προέρχονται από την ίδια πρωτοπαθή προσβεβλημένη βλάβη προσμετρώνται ως ένας ιστός.

β Εάν υπάρχουν μόνο καφέγαλακτόχροες κηλίδες και φακίδες, η διάγνωση είναι πιθανότατα μωσαϊκή νευροϊνωμάτωση 

τύπου 1, αλλά σπάνια μπορεί να είναι μωσαϊκό σύνδρομο Legius ή σύνδρομο ανεπάρκειας επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας 

(CMMRD, constitutional mismatch repair deficiency syndrome.).