ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

(DIAMOND-BLACKFAN ANEMIA)

Η αναιμία Diamond-Blackfan (DBA) είναι ένα σπάνιο σύνδρομο, συγγενούς ανεπάρκειας του μυελού των οστών που συνήθως γίνεται συμπτωματικό στην πρώιμη βρεφική ηλικία. Πάνω από το 90% των περιπτώσεων αναγνωρίζονται στον 1ο έτος της ζωής. Η διαταραχή χαρακτηρίζεται από αναιμία, συνήθως νορμοχρωμική και μακροκυτταρική, δικτυοκυτταροπενία και ανεπαρκείς ή απούσες πρόδρομες μορφές ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) σε ένα κατά τα άλλα φυσιολογικό κυτταρικό μυελό των οστών. Έως και το 50% των προσβεβλημένων ατόμων έχουν επιπλέον, εξωαιματοποιητικές ανωμαλίες

Αιτιολογία

Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την DBA εντοπίστηκαν αρχικά το 1997 στο RPS19, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί για μια συστατική πρωτεΐνη της μικρής ριβοσωμικής υπομονάδας 40S. Τέτοιες RPS19 μεταλλάξεις, όλες κυρίως κληρονομικές, βρέθηκαν να υπάρχουν σε περίπου 25% των ασθενών. Πρόσθετα γονίδια ριβοσωμικής πρωτεΐνης (RP), καθένα από τα οποία κωδικοποιεί  διαφορετικές μικρής (40S) ή μεγάλης (60S) υπομονάδας ριβοσωματικές πρωτεΐνες, έχουν αναγνωρισθεί. Μεταλλάξεις στα γονίδια RP εντοπίστηκαν τελικά σε ποσοστό έως και 70% των περιπτώσεων, οι περισσότερες με αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα. Οι νέες μεταλλάξεις συνεχίζονται να αναγνωρίζονται και να αναφέρονται. Δεδομένου ότι η πλειονότητα των αιτιολογικών μεταλλάξεων είναι στα γονίδια RP, η διαταραχή αναφέρεται συχνά ως ριβοσωμοπάθεια.

Η GATA1, μια πρωτείνη της οποίας το γονίδιο δεν κωδικοποιεί για RP, έχει επίσης εμπλακεί στην DBA. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου της κληρονομούνται ως X-συνδεδεμένες υπολειπόμενες (αγόρια) και συνήθως δεν έχουν εξωαιματοποιητικές εκδηλώσεις. Παραμένει ασαφές εάν 2 μονοπάτια, το 1 που σχετίζεται με ριβοσωμική δυσλειτουργία και 1 με μειωμένη παραγωγή GATA1, προκαλούν ανεξάρτητα τον ίδιο φαινότυπο, ή εναλλακτικά, αυτή της DBA που προκύπτει από διαταραχές σε ένα μόνο μονοπάτι που περιλαμβάνει λειτουργικούς δεσμούς μεταξύ ριβοσωμάτων και GATA1

 Επιδημιολογία

Η DBA επηρεάζει περίπου 7 άτομα ανά 1 εκατομμύριο γεννήσεις ζώντων νεογνών.

Κληρονομικότητα

Είναι πρωτίστως μια αυτοσωματική επικρατούσα νόσος (45% των περιπτώσεων), αν και μπορεί να υπάρχουν άλλα μοτίβα κληρονομικότητας όπως αποδείχθηκε (σποραδικά ή οικογενή). Συγκεκριμένα, υπάρχει σημαντική φαινοτυπική ποικιλομορφία στην DBA, ακόμη και σε οικογένειες των οποίων τα μέλη μοιράζονται την ίδια μετάλλαξη, υποδηλώνοντας ότι επιπλέον γενετικοί τροποποιητές επηρεάζουν τη φαινοτυπική έκφραση της νόσου. Η διείσδυση της DBA δεν είναι πλήρης. Πράγματι, η DBA παρουσιάζει ποικίλη κλινική βαρύτητα, που κυμαίνεται από σιωπηλούς φαινότυπους χωρίς αναιμία έως ήπιους και σοβαρούς φαινοτύπους DBA με αναιμία. Οι σιωπηλοί φαινότυποι φέρουν μετάλλαξη σε ένα γονίδιο RP ή παρουσιάζουν περιορισμένα βιολογικά χαρακτηριστικά της νόσου, όπως μεμονωμένη μακροκυττάρωση, αυξημένη εμβρυϊκή Hb ή αυξημένη δραστηριότητα eADA αλλά όχι αναιμία. Οι σιωπηλοί φορείς φαινοτύπου έχουν τον ίδιο κίνδυνο μετάδοσης με τους γονεικούς φορείς DBA και επομένως θα πρέπει να ταυτοποιηθούν για γενετική συμβουλευτική ή πριν από την επιλογή ως δοτών βλαστοκυττάρων. Αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν επίσης κίνδυνο για αιματολογικά συμβάντα (όψιμη έναρξη αναιμίας ή αιματολογικές κακοήθειες) και την εμφάνιση συμπαγών όγκων.

Έχουν ταυτοποιηθεί ορισμένες υπολειπόμενες (γονίδια EPO) ή κληρονομικότητες που συνδέονται με το Χ (γονίδια GATA1, TSR2, ADA2) με κλινικούς φαινότυπους τύπου-DBA Οι Διεθνείς Συναινετικές Συστάσεις προτείνουν ότι η διάγνωση της «μη κλασικής» DBA προτείνεται σε μέλη της οικογένειας που εμφανίζουν μια διεγνωσμένη μετάλλαξη ή σε εκείνα χωρίς μια γνωστή μετάλλαξη αλλά με σχετική ανωμαλία ή εργαστηριακή διαταραχή.

Συνολικά 21 RP γονίδια και 4 μη RP γονίδια ( TSR2, GATA1, EPO, ) ενέχονται στην DBA

Παθοφυσιολογία

Η παθοφυσιολογία της νόσου περιλαμβάνει τον τροπισμό της DBA για την ερυθρά σειρά, το σύμπλεγμα HSP70/GATA1, τη μεταφραστική ρύθμιση, τη σταθεροποίηση της p53 & τη μειωμένη έκφραση της GATA1, τη μη ισορροπημένη σύνθεση σφαιρίνης/αίμης και τον κυτταρικό θάνατο και απόπτωση

Κλινικές Εκδηλώσεις

Η έντονη αναιμία γίνεται συνήθως εμφανής σε ηλικία 2-6 μηνών, περιστασιακά λίγο αργότερα. Περίπου το 25% των ασθενών είναι αναιμικοί κατά τη γέννηση και ο εμβρυικός ύδρωπας εμφανίζεται σπάνια. Το 92% διαγιγνώσκεται εντός του 1ου έτους της ζωής. Κατά προσέγγιση 40-50% των ασθενών έχουν συγγενείς ανωμαλίες και >1 ανωμαλία βρίσκεται στο 25% ασθενών με DBA. Οι κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες είναι οι πιο συχνές (50% των ασθενών) και περιλαμβάνουν μύτη ελαφρώς στρογγυλή στα ρουθούνια, βραχύτερη στη γέφυρα και προς τα πάνω καμπύλωση της κορυφής της μύτης (snub nose) και ψηλή θολωτή υπερώα. Οι σκελετικές ανωμαλίες, κυρίως του άνω άκρου και χεριού, επηρεάζουν το 30%. Ανωμαλίες του αντίχειρα, συμπεριλαμβανομένης της επιπέδωσης του θέναρος και τριφαλαγγικού αντίχειρα, μπορεί να είναι ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες. Ο κερκιδικός  σφυγμός μπορεί να απουσιάζει. Οι ουρογεννητικές (38%), καρδιακές (30%), οφθαλμολογικές και μυοσκελετικές ανωμαλίες έχουν επίσης αναγνωρισθεί. Το χαμηλό ανάστημα είναι συχνό, αλλά συχνά είναι ασαφές αν αυτό είναι χαρακτηριστικό αποτελέσμα από την ίδια τη νόσο, τις σχετικές θεραπείες ή και τα δύο.

ΕΥΡΟΣ ΣΥΓΓΕΝΩΝ ΑΝΩΜΑΛΙΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΗΡΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ DBA
ΤΥΠΟΣ/ΘΕΣΗ	ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ
ΚΡΑΝΙΟΠΡΟΣΩΠΙΚΕΣ	Υπερτελορισμός Ευρεία, επίπεδη ρινική γέφυρα (snub nose) Σχιστία υπερώας Θολωτή υπερώα Μικροκεφαλία Μικρογνάθια Μικρωτία Χαμηλά τοποθετημένα αυτιά Χαμηλή γραμμή μαλλιών Βλεφαρόπτωση
ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΕΣ	Συγγενές γλαύκωμα Στραβισμός Επικάνθιες πτυχές Συγγενής καταρράκτης
ΑΥΧΕΝΑΣ	Κοντός λαιμός Λαιμός με πτερύγιο Παραμόρφωση Sprengel Παραμόρφωση Klippel-Feil
ΑΝΤΙΧΕΙΡΕΣ	Τριφαλαγγικοί Δισχιδής Υποπλαστικοί Επίπεδος θενάρ Απουσία κερκιδικής αρτηρίας
ΟΥΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ	Απουσία νεφρού Πεταλοειδής  νεφρός Υποσπαδίας
ΚΑΡΔΙΑΚΕΣ	Κοιλιακό διαφραγματικό έλλειμα Κολπικό διαφραγματικό έλλειμα Στένωση ισθμού της αορτής Σύνθετες καρδιακές ανωμαλίες
ΑΛΛΕΣ	Χαμηλό βάρος γέννησης Βραχύ ανάστημα Συνδακτυλία Μαθησιακές Δυσκολίες
Πολλαπλές ανωμαλίες, τις περισσότερες φορές συμπεριλαμβανομένων των κρανιοπροσωπικών, είναι παρούσες σε έως και 25% των προσβεβλημένωνάτομων. Τουλάχιστον 1 ανωμαλία υπάρχει στο 40-50%.

Εργαστηριακά ευρήματα

Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι συνήθως μακροκυτταρικά για την ηλικία, αλλά δεν παρατηρούνται υπερκατάτμητα ουδετερόφιλα ή άλλα χαρακτηριστικά της μεγαλοβλαστικής αναιμίας στο περιφερικό επίχρισμα αίματος. Τα μοτίβα ενζύμων RBC είναι παρόμοια με αυτά ενός "εμβρυϊκού" RBC πληθυσμού, με αυξημένη έκφραση του αντιγόνου «i» και αυξημένη εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη (HbF). Η δραστικότητα της ερυθροκυτταρικής δεαμινάσης αδενοσίνης (eADA) είναι αυξημένη στους περισσότερους ασθενείς με DBA, εύρημα που βοηθά στη διάκριση της συγγενούς απλασίας των  RBC από επίκτητη παροδική ερυθροβλαστοπενία παιδικής ηλικίας (TEC). Επειδή η αυξημένη δραστηριότητα eADA δεν είναι χαρακτηριστικό εμβρυϊκών ερυθρών αιμοσφαιρίων, η μέτρηση αυτού του ενζύμου μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη κατά τη διάγνωση DBA σε πολύ μικρά βρέφη.

Περιστασιακά μπορεί επίσης να υπάρχει θρομβοκυττάρωση ή σπάνια θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Τα ποσοστά δικτυοερυθροκυττάρων είναι  χαρακτηριστικά πολύ χαμηλά παρά τη σοβαρή αναιμία. Οι πρόδρομες μορφές ερυθροκύτταρων του μυελού των οστών μειώνονται σημαντικά στους περισσότερους ασθενείς ενώ άλλα στοιχεία του μυελού είναι συνήθως φυσιολογικά. Τα επίπεδα σιδήρου στον ορό είναι αυξημένα. Σε αντίθεση με την αναιμία Fanconi, δεν υπάρχει καμία αύξηση χρωμοσωμικών θραυσμάτων όταν τα λεμφοκύτταρα εκτίθενται σε αλκυλιωτικούς  παράγοντες. 

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ DBA
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ	ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
	ΚΥΡΙΑ	ΕΛΑΣΣΟΝΑ
Ηλικία<1 έτους	Παθογόνες μεταλλάξεις	↑ ADA RBC
Μακροκυτταρική αναιμία	(+) Οικογενειακό ιστορικό	Συγγενείς ανωμαλίες
↓ ΔΕΚ		↑f Hb
Απουσία των προγεννητόρων της ερυθράς σειράς		Κανένα στοιχείο για άλλο κληρονομικό σύνδρομο ανεπάρκειας Μ.Ο.

Διαφορική διάγνωση

Η DBA πρέπει να διαφοροποιείται από άλλες αναιμίες που σχετίζονται με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων. Το σύνδρομο ΠΕΠΗ (Παροδική Ερυθροβλαστοπενία Παιδικής Ηλικίας) είναι συχνά η κύρια εναλλακτική διάγνωση. Το σ-μο ΠΕΠΗ συχνά διαφοροποιείται από την DBA λόγω της σχετικά καθυστερημένης έναρξης, αν και αναπτύσσεται περιστασιακά σε βρέφη <6 μηνών. Μακροκυττάρωση, συγγενείς ανωμαλίες, χαρακτηριστικά εμβρυϊκών ερυθρών αιμοσφαιρίων και αυξημένη eADA σχετίζονται γενικά με τη DBA και όχι με το σ-μο ΠΕΠΗ.

Άλλα κληρονομικά σύνδρομα μακροκυτταρικής ανεπάρκειας μυελού των οστών, ιδιαίτερα η Αναιμία Fanconi και το σύνδρομο Shwachman-Diamond, πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη, όπως και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Το  σύνδρομο Aase ΙΙ περιλαμβάνει συγγενή απλασία RBC με τριφαλαγγικό αντίχειρα, συγγενή καρδιακη νόσο και σχιστία υπερώας (AASE-SMITH ΙΙ=DBA 6, AEK,διαταραχή θρέψης, καθυστέρηση αύξησης, υπερτελορισμός,  λαγόχειλος, λυκόστομα, μικρογναθία, υποπλασία κάτω γνάθου & ρετρογναθία, δισχιδής σταφυλή, καρδιακές βλάβες, τραχειομαλακία, αντίχειρες: τριφαλαγγικοί, υποπλαστικοί, μικρός έξτρα αντίχειρας, μακριά εγγύς φάλαγγα αντίχειρα, αναιμία: ορθόχρωμη, μακροκυτταρική, αυξημένη εμβρυική αιμοσφαιρίνη, αυξημένη ερυθροκυτταρικη ADA, υπερφόρτωση με σίδηρο, οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευαίσθητοί στα στεροειδή, προκαλείται από μετάλλαξη της ριβοσωμικής πρωτείνης L5 (RPL5)) , ενώ το σ-μο Aase I (τύπου Ι, AASE-SMITH SYNDROME I ), ΑΕΚ, παραμορφωμένα ώτα, βλεφαρόπτωση, λυκόστομα, περιορισμένη διάνοιξη του στόματος, καρδιά-διαταραχές του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, στέρνο-μονήρες κέντρο οστεοποίησης, συγγενείς, σοβαρές, συγκάψεις , λεπτά δάχτυλα με απούσες αρθρώσεις, ελαττωμένες μεσοφαλαγγικές πτυχές, αδυναμία να κάνει μια πλήρη γροθιά, ραιβοιπποποδία, υποπλαστικές δερματικές πτυχές, υδροκέφαλος (Dandy-Walker anomaly), συγγενές νευροβλάστωμα, θνησιγενές ή θάνατος στη βρεφική ηλικία  .

Η αιμολυτική νόσος του νεογνού μπορεί επίσης να μιμηθεί χαρακτηριστικά της DBA επειδή μπορεί να έχει παρατεταμένη πορεία και μπορεί να συνδυαστεί με σημαντική μείωση της ερυθροποίησης. Η αναιμία σε αυτή τη διαταραχή συνήθως υποχωρεί αυθόρμητα στις 5-8 εβδ. ηλίκίας.

Διάφοροι τύποι της χρόνιας αιμολυτικής νόσου μπορεί να επιπλέκονται από απλαστική κρίση, που χαρακτηρίζεται από δικτυοκυτταροπενία και μειωμένο αριθμό προδρόμων RBC. Αυτό το γεγονός συμβαίνει συνήθως μετά τους πρώτους αρκετούς μήνες της ζωής και συχνά προκαλείται από λοίμωξη από παρβοϊό Β19. Η μόλυνση με παρβοϊό Β19 in utero μπορεί επίσης να σχετίζεται με καθαρή Απλασία RBC στη βρεφική ηλικία, ακόμη και με εμβρυϊκό ύδρωπα κατά τη γέννηση.

Κατά τη διάγνωση DBA σε μικρά βρέφη, είναι σημαντικό να αποκλειστεί η Λοίμωξη από παρβοϊό Β19 χρησιμοποιώντας την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Άλλες λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων HIV, καθώς και φάρμακα, ανοσολογικές διεργασίες και σύνδρομο Pearson, θα πρέπει επίσης να αποκλειστούν.

Θεραπεία

Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν τη βάση της θεραπείας και περίπου το 80% των ασθενών θα απαντήσει αρχικά. Επειδή τα κορτικοστεροειδή βλάπτουν τη γραμμική ανάπτυξη επίσης τη σωματική και νευρογνωστική ανάπτυξη, πολλοί αιματολόγοι συντηρούν τα βρέφη σε χρόνια θεραπεία μετάγγισης και καθυστέρηση της έναρξης των στεροειδών μέχρι μετά την ηλικία του 1 έτους.

Η πρεδνιζόνη ή η πρεδνιζολόνη σε δόσεις συνολικά 2 mg/kg/ημέρα χρησιμοποιείται ως αρχική δόση. Αύξηση των προδρόμων RBC συνήθως παρατηρείται στον μυελό των οστών 1-3 εβδομάδες  μετά την έναρξη της θεραπείας και ακολουθείται από περιφερική δικτυοκυττάρωση.  Η αιμοσφαιρίνη μπορεί να φτάσει σε φυσιολογικά επίπεδα σε 4-6 εβδομάδες, αν και ο ρυθμός ανταπόκρισης είναι αρκετά μεταβλητός. Μόλις διαπιστωθεί ότι η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης είναι αυξημένη, η δόση του κορτικοστεροειδούς μπορεί να μειωθεί σταδιακά και στη συνέχεια με την εξάλειψη όλων εκτός από μια μεμονωμένη, χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση. Αυτή η δόση μπορεί στη συνέχεια να διπλασιαστεί, να χρησιμοποιηθεί σε εναλλασσόμενες ημέρες και να μειωθεί ακόμη περισσότερο, διατηρώντας το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης σε ≥9 g/dL. Η στοχευόμενη δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 0,5 mg/kg/ημέρα ή το 1 mg/kg κάθε δεύτερη ημέρα. Σε ορισμένους ασθενείς, μπορεί να είναι πολύ μικρές ποσότητες πρεδνιζόνης, τόσο χαμηλές όσο 2,5 mg δύο φορές την εβδομάδα επαρκείς για τη διατήρηση της επαρκούς ερυθροποίησης. Προγραμματισμένη επιτήρηση εξετάσεις και δοκιμές για παρενέργειες κορτικοστεροειδών θα πρέπει να συνεχιστούν σε όλους ασθενείς, ανεξάρτητα από τη δόση. Πρέπει να γίνεται κατάλληλη προφύλαξη από Pneumocystis χρησιμοποιήθηκε μετά τον 1ο μήνα υψηλών δόσεων στεροειδών και συνεχίστηκε έως ότου ο ασθενής είναι σε θεραπεία θεραπεία εναλλασσόμενης ημέρας χαμηλής δόσης. Πολλά παιδιά με DBA σταματούν να παίρνουν κορτικοστεροειδή, συνήθως λόγω απαράδεκτων παρενεργειών ή της εξέλιξης του ανθεκτικότητα στα κορτικοστεροειδή.

Χρόνιες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων απαιτούνται σε περίπου 35% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται ποτέ στα στεροειδή (30%), είναι ανθεκτικοί στα στεροειδή (15%), ή δεν μπορεί να απογαλακτιστεί σε αποδεκτή χαμηλή δόση (50%). Οι μεταγγίσεις είναι δίνονται σε διαστήματα 3-5 εβδομάδων. να διατηρήσει ένα επίπεδο αιμοσφαιρίνης >8 g/dL. Μερικοί Τα μικρότερα παιδιά μπορεί να χρειάζονται αιμοσφαιρίνη >9 g/dL για να διατηρηθεί η φυσιολογική ανάπτυξη και δραστηριότητες. Κατάλληλος έλεγχος και τελικά η έναρξη της χηλίωσης απαιτείται θεραπεία για υπερφόρτωση σιδήρου που σχετίζεται με τη μετάγγιση. Σε μια αναφορά περίπτωσης,  ένας ασθενής με DBA που έλαβε θεραπεία με L-λευκίνη έγινε ανεξάρτητος από τη μετάγγιση και παρέμεινε σε ύφεση σε >5 μήνες. Περαιτέρω προκλινικές και κλινικές έρευνες βρίσκονται σε εξέλιξη.

Αυθόρμητη ύφεση της αναιμίας με ανεξαρτησία από στεροειδή ή θεραπεία μετάγγισης έχει αναφερθεί. Η πιθανότητα ύφεσης είναι 25% ανάλογα με την ηλικία 25 ετών, με την πλειονότητα των ασθενών να παρουσιάζουν ύφεση κατά την 1^η δεκαετία. Η ήπια μακροκυτταρική αναιμία και τα αυξημένα επίπεδα ADA των ερυθροκυττάρων επιμένουν υπό αυτές τις συνθήκες.

Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) μπορεί να είναι θεραπευτική. Το καλύτερο Τα αναφερθέντα αποτελέσματα εμφανίζονται με τη χρήση αντιγόνου ανθρώπινου λευκοκυττάρου (HLA)-ταιριασμένος αδελφός δότες σε ασθενείς ηλικίας ≤9 ετών. Συνιστάται η HSCT από αδελφό με HLA προσβεβλημένα, μεταγγιζόμενα παιδιά σε νεαρή ηλικία. Μια σύσταση είναι για HSCT μεταξύ των ηλικιών 3 και 9 ετών, και ορισμένοι υποστηρίζουν HSCT σε μικρότερη ηλικία για αποφυγή υπερφόρτωσης σιδήρου και αλλοευαισθητοποίησης από χρόνιες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το είναι σημαντικό οι αδελφοί δότες να ελέγχονται προσεκτικά, συμπεριλαμβανομένου του γονότυπου αν γνωστό, για να διασφαλιστεί ότι ο δότης δεν φέρει το γονίδιο DBA του ασθενούς. Οι βελτιώσεις στην HSCT εναλλακτικού δότη υποδηλώνουν ότι αυτή η μέθοδος μπορεί επίσης παρέχουν μια σημαντική επιλογή για επιλεγμένους ασθενείς.

Πρόγνωση

Η DBA έχει αναγνωριστεί ως σύνδρομο προδιάθεσης για καρκίνο λόγω του υψηλότερου κίνδυνου για  μυελοδυσπλαστικό συνδρόμο, οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, καρκίνου του παχέος εντέρου, οστεογενές σάρκωμα και καρκίνου των γυναικείων γεννητικών οργάνων. Οι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για ενδοκρινικές ανωμαλίες που σχετίζονται με υπερφόρτωση σιδήρου (διαβήτης, υπογοναδισμός), ειδικά αν γίνει μετάγγιση. Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε HSCT διατρέχουν κίνδυνο για  συσχετισμένες καθυστερημένες μεταμοσχευτικές επιδράσεις .

Η συνολική αναλογιστική επιβίωση των ασθενών με DBA είναι περίπου 75% στην ηλικία των 40 ετών, με περίπου 87% για όσους διατηρούνται σε κορτικοστεροειδή και περίπου 57% για ασθενείς που εξαρτώνται από μετάγγιση. Από τους αναφερθέντες θανάτους, το 67% αφορούσε τη θεραπεία και το 22% σχετίζονταν με DBA (κακοήθης και σοβαρή απλαστική αναιμία).

 ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΑΙΜΙΑ ΣΤΟ ΝΕΟΓΝΟ

Εισαγωγή 

Η πολυκυτταραιμία (ή ακριβέστερα, ερυθροκυτταραιμία), μια μη φυσιολογική αύξηση της μάζας των κυκλοφορούντων ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC), παρατηρείται συχνά στα νεογνά. Αν και η νεογνική πολυκυτταραιμία αντιπροσωπεύει συνήθως μια φυσιολογική προσαρμογή του εμβρύου στην υποξαιμία και όχι μια πραγματική αιμοποιητική βλάβη, η ανώμαλη αύξηση του αιματοκρίτη οδηγεί σε αύξηση του κινδύνου που προέρχεται:

- από την υπερβολική αύξηση του  ιξώδους 

- από την μικροκυκλοφοριακή υποαιμάτωση 

-από την πολυσυστηματική δυσλειτουργία των οργάνων.

Ορισμός

Η πολυκυτταραιμία ορίζεται στα νεογνά ως φλεβικός αιματοκρίτης μεγαλύτερος από 65% (0,65) ή τιμή αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από 22 g/dL (220 g/L)

Ομάδες υψηλού κινδύνου

-Παρατασιακά  νεογνά 

-Μικρά για την ηλικία κύησης βρέφη

-Βρέφη διαβητικών μητέρων 

-Πανομοιότυπα δίδυμα που μοιράζονται τον ίδιο πλακούντα και αναπτύσσουν μετάγγιση από δίδυμο σε δίδυμο 

-Βρέφη που έχουν χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

Παθοφυσιολογία

Αν και η αιτία της πολυκυτταραιμίας είναι συχνά πολυπαραγοντική, οι περισσότεροι ασθενείς μπορούν να ταξινομηθούν ως έχοντες ενεργή (αυξημένη ερυθροποίηση εμβρύου) ή παθητική (μετάγγιση ερυθροκυττάρων) πολυκυτταραιμία

Καταστάσεις που σχετίζονται με νεογνική πολυκυτταραιμία

Α. Αυξημένη Ερυθροποίηση Εμβρύου

● Πλακουντική ανεπάρκεια λόγω προεκλαμψίας, μητρικής χρόνιας υπέρτασης, χρόνιας ή υποτροπιάζουσας αποκόλλησης πλακούντα, κυανωτικής συγγενούς καρδιοπάθειας της μητέρας, μεταγενέστερης εγκυμοσύνης, μητρικού καπνίσματος και μεγάλης κατανάλωσης αλκοόλ

● Ενδοκρινικές ανωμαλίες όπως συγγενής θυρεοτοξίκωση ή μητρικός διαβήτης με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο

Β. Μετάγγιση ερυθροκυττάρων

● Γενετικές διαταραχές όπως η τρισωμία 13, η τρισωμία 18, η τρισωμία 21 και το σύνδρομο Beckwith-Wiedemann

● Πλακούντο-εμβρυϊκή μετάγγιση με καθυστερημένη σύσφιξη του λώρου, σχετική τοποθέτηση του νεογέννητου σε σχέση με την είσοδο της πυέλου πριν από τη σύσφιξη του λώρου, περιγεννητική ασφυξία, χορήγηση ωκυτοκίνης

● Σύνδρομο μετάγγισης δίδυμου σε δίδυμο

Αυξημένη εμβρυϊκή ερυθροποίηση παρατηρείται συχνά σε καταστάσεις που σχετίζονται με υποξία:

● Πλακουντική ανεπάρκεια λόγω προεκλαμψίας, πρωτοπαθούς νεφραγγειακής νόσου της μητέρας, χρόνιας ή υποτροπιάζουσας αποκόλλησης πλακούντα, κυανωτικής συγγενούς καρδιοπάθειας της μητέρας, μεταγενέστερης εγκυμοσύνης, μητρικού καπνίσματος και υπερβολικής κατανάλωσης αλκοόλ από τη μητέρα. Η σοβαρότητα της αιμοποιητικής δυσλειτουργίας σε αυτές τις καταστάσεις φαίνεται να είναι ανάλογη του βαθμού ανεπάρκειας του πλακούντα και του περιορισμού της ανάπτυξης του εμβρύου. Ενώ η ήπια δυσλειτουργία του πλακούντα και η επακόλουθη υποξία των ιστών σχετίζονται με αυξημένες συγκεντρώσεις ερυθροποιητίνης και πολυκυτταραιμία, πιο σοβαρή αγγειοπάθεια του πλακούντα μπορεί να προκαλέσει αντίσταση στην ερυθροποιητίνη και αναιμία.

● Ενδοκρινικές ανωμαλίες που σχετίζονται με αυξημένη κατανάλωση εμβρυϊκού οξυγόνου, όπως συγγενής θυρεοτοξίκωση ή μητρικός διαβήτης με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Η θυρεοτοξίκωση θεωρείται ότι αυξάνει την ερυθροποίηση μέσω μιας άμεσης επίδρασης στα προγονικά κύτταρα του μυελού, της αυξημένης έκφρασης ερυθροποιητίνης και των έμμεσων επιδράσεων του ενδομήτριου περιορισμού της ανάπτυξης. Σε διαβητικές μητέρες που έχουν κακό γλυκαιμικό έλεγχο, η μητρική υπεργλυκαιμία προτείνεται για την αύξηση της ερυθροποίησης του εμβρύου μέσω της εμβρυϊκής υπερινσουλιναιμίας, της υποξίας των ιστών και των αυξημένων συγκεντρώσεων ερυθροποιητίνης. Αν και οι συγκεντρώσεις της λεπτίνης στο πλάσμα είναι συχνά αυξημένες σε βρέφη διαβητικών μητέρων, οι πραγματικές συγκεντρώσεις δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της πολυκυτταραιμίας και τα τρέχοντα δεδομένα δεν υποστηρίζουν τον αιτιολογικό ρόλο της λεπτίνης σε αυτή τη διαδικασία.

● Γενετικές διαταραχές, όπως η τρισωμία 13, η τρισωμία 18, η τρισωμία 21 και το σύνδρομο Beckwith-Wiedemann. Η συχνότητα πολυκυτταραιμίας σε βρέφη που έχουν σύνδρομο Down είναι 15% έως 33%.

Αν και η αιτία της πολυκυτταραιμίας στο σύνδρομο Down δεν είναι γνωστή, οι υψηλές συγκεντρώσεις ερυθροποιητίνης στο αίμα του ομφάλιου λώρου στα προσβεβλημένα βρέφη έχουν οδηγήσει στην εικασία ότι η ενδομήτρια υποξαιμία μπορεί να παίζει κάποιο ρόλο. Μεταξύ των νεογνών που έχουν τρισωμία 13 και τρισωμία 18, ο επιπολασμός της πολυκυτταραιμίας έχει υπολογιστεί σε 8% και 17%, αντίστοιχα.

Η πολυκυτταραιμία λόγω μετάγγισης ερυθροκυττάρων μπορεί να προκύψει από πλακούντο-εμβρυϊκή μετάγγιση. Η καθυστερημένη σύσφιξη του λώρου επιτρέπει την παροχή αυξημένου όγκου αίματος στο βρέφος. Όταν η σύσφιξη του λώρου καθυστερήσει περισσότερο από 3 λεπτά μετά τη γέννηση, ο όγκος του αίματος μπορεί να αυξηθεί έως και 30%. Η πλακούντο-εμβρυϊκή μετάγγιση πιθανότατα επηρεάζεται από τη βαρύτητα και τη σχετική θέση του γεννημένου βρέφους σε σχέση με τη είσοδο της μήτρας πριν από τη σύσφιξη του λώρου. Η ανύψωση ή το κατέβασμα του μωρού κατά 15 έως 20 εκατοστά με τον λώρο άθικτο φαίνεται να επηρεάζει τη μετάγγιση του πλακούντα. Καμία τυχαιοποιημένη μελέτη δεν έχει εξετάσει αυτό το ζήτημα μέχρι σήμερα. Η μετάγγιση πλακούντα αυξάνεται σε βρέφη που έχουν περιγεννητική ασφυξία, η οποία προκαλεί ενεργή μετατόπιση του όγκου του αίματος από τον πλακούντα στο έμβρυο. Η χορήγηση ωκυτοκίνης στη μητέρα μπορεί επίσης να αυξήσει τον όγκο της μετάγγισης πλακούντα στο νεογνό. Το σύνδρομο μετάγγισης δίδυμου σε δίδυμο λόγω αγγειακής επικοινωνίας εμφανίζεται σε περίπου 10% των μονοζυγωτικών δίδυμων κυήσεων.

Πολυκυτταραιμία και Αύξηση ιξώδους

Η πολυκυτταραιμία παραμένει μια περιοχή ενδιαφέροντος λόγω των πιθανών επιπτώσεών της στο ιξώδες του αίματος και των ιδιοτήτων ροής του στη μικροκυκλοφορία. Το ιξώδες είναι ένα μέτρο της αντίστασης ενός ρευστού που παραμορφώνεται είτε από διατμητική τάση είτε από τάση εφελκυσμού. Πιο απλά, το ιξώδες αναφέρεται στο «πάχος» ενός ρευστού και είναι ένα μέτρο της εσωτερικής αντίστασης του ρευστού στη ροή. Το υπεριξώδες ορίζεται αυθαίρετα ως μια μέτρηση ιξώδους μεγαλύτερη από 14,6 centipoise που ανιχνεύεται σε ένα ιξωδόμετρο με ρυθμό διάτμησης 11,5/sec.

Το ιξώδες αυξάνεται γραμμικά με την αύξηση του αιματοκρίτη έως ότου ο αιματοκρίτης φτάσει στο 60% (0,6), αλλά αυξάνεται εκθετικά όταν ο αιματοκρίτης ισούται ή υπερβαίνει το 70% (0,7). Αν και οι όροι πολυκυτταραιμία και υπεριξώδες χρησιμοποιούνται συχνά εναλλακτικά, δεν είναι ισοδύναμοι και δείχνουν μόνο μέτρια συμφωνία σε κλινικές ομάδες. Επιπλέον, το ιξώδες του αίματος μπορεί επίσης να αυξηθεί με αύξηση των πρωτεϊνών του πλάσματος, των αιμοπεταλίων, των λευκοκυττάρων και των ενδοθηλιακών παραγόντων. Το υπεριξώδες εμφανίζεται στην πολυκυτταραιμία λόγω της παρουσίας ασυνήθιστα μεγάλου αριθμού κυκλοφορούντων ερυθροκυττάρων. το ιξώδες του πλάσματος στο νεογέννητο είναι σχεδόν πάντα φυσιολογικό. Σύμφωνα με το νόμο του Poiseuille, οι ταχύτητες ροής στην κυκλοφορία καθορίζονται από την αντίσταση στη ροή, η οποία ποικίλλει ανάλογα με το ιξώδες του αίματος και αντίστροφα με την τέταρτη δύναμη της ακτίνας του αιμοφόρου αγγείου. Αυτή η σχέση μπορεί να εκφραστεί με την εξίσωση R=8hL/πr⁴, όπου R αντιπροσωπεύει την αντίσταση στη ροή του αίματος, h είναι το ιξώδες, L είναι το μήκος του αγγείου και r είναι η ακτίνα του αγγείου. Επειδή η αντίσταση επηρεάζεται από το ιξώδες καθώς και από το διαμέτρημα του αιμοφόρου αγγείου, οι επιδράσεις της πολυκυτταραιμίας στα πρότυπα ροής του αίματος είναι συνήθως πιο έντονες στη μικροκυκλοφορία. Σε αυτά τα μικρά αγγεία, οι μη νευτώνειοι μηχανισμοί όπως ο σχηματισμός ρουλών και η αυξημένη αλληλεπίδραση ερυθροκυττάρων-ενδοθηλίου είναι επίσης ενεργοί και συμβάλλουν περαιτέρω στη μεταβαλλόμενη χαμηλή  ροή. Η πολυκυτταραιμία και το υπεριξώδες σχετίζονται με μειωμένη ροή αίματος στον εγκέφαλο, την καρδιά, τους πνεύμονες, τα έντερα και το σώμα. Αν και η νεφρική ροή αίματος δεν επηρεάζεται, η νεφρική ροή πλάσματος και ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης συχνά μειώνονται. Το υπεριξώδες μπορεί επίσης να μειώσει την πνευμονική ροή αίματος που, με τη σειρά του, μπορεί να προκαλέσει συστηματική υποξία. Σε αντίθεση με τις επιδράσεις της πολυκυτταραιμίας στους νεφρούς και τους πνεύμονες, η μειωμένη εγκεφαλική ροή αίματος στην πολυκυτταραιμία πιθανότατα αντιπροσωπεύει μια αγγειακή απόκριση στην αυξημένη περιεκτικότητα αρτηριακού οξυγόνου (που σχετίζεται με αυξημένες συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης) και όχι στο υπεριξώδες. Οι αλλαγές στη ροή του αίματος μπορεί επίσης να επηρεάσουν την παροχή υποστρωμάτων (όπως η γλυκόζη) σε όργανα που εξαρτώνται από τη ροή του πλάσματος.

Κλινικά ευρήματα

Το σύμπλεγμα συμπτωμάτων που σχετίζεται με την πολυκυτταραιμία περιγράφεται συχνά με τον όρο «σύνδρομο υπεριξώδους», αν και είναι σημαντικό να θυμόμαστε ότι μόνο το 47% των βρεφών που έχουν πολυκυτταραιμία εμφανίζουν αυξημένο ιξώδες και μόνο το 24% των βρεφών που έχουν υπεριξώδες έχουν διάγνωση πολυκυτταραιμία. Ενώ οι περισσότεροι ασθενείς που έχουν πολυκυτταραιμία παραμένουν ασυμπτωματικοί, τα χαρακτηριστικά κλινικά χαρακτηριστικά μπορεί να αναγνωριστούν ήδη από 1 έως 2 ώρες μετά τη γέννηση, καθώς ο αιματοκρίτης κορυφώνεται με φυσιολογικές μετατοπίσεις του μεταγεννητικού υγρού. Σε ορισμένα βρέφη που έχουν υψηλό οριακό αιματοκρίτη, τα συμπτώματα μπορεί να καθυστερήσουν μέχρι τη δεύτερη έως την τρίτη μεταγεννητική ημέρα, όταν η υπερβολική εξάντληση του εξωκυττάριου υγρού μπορεί να οδηγήσει σε αιμοσυγκέντρωση και αυξημένο ιξώδες. Τα βρέφη που δεν έχουν συμπτώματα από την ηλικία των 48 έως 72 ωρών είναι πιθανό να παραμείνουν ασυμπτωματικά. Τα κλινικά χαρακτηριστικά που σχετίζονται με τη νεογνική πολυκυτταραιμία είναι γενικά μη ειδικά και περιλαμβάνουν κατακόκκινη επιδερμίδα, ευερεθιστότητα, νευρικότητα, τρόμο, δυσκολίες σίτισης, λήθαργο, άπνοια, κυάνωση, αναπνευστική δυσχέρεια και επιληπτικές κρίσεις. Τα νευρολογικά συμπτώματα εμφανίζονται σε περίπου 60% των προσβεβλημένων ασθενών. Η αιτία αυτών των συμπτωμάτων είναι αβέβαιη, αλλά η μειωμένη εγκεφαλική αιματική ροή και ο μειωμένος μεταβολισμός των ιστών πιθανότατα παίζουν σημαντικό ρόλο. Τα νευρολογικά σημεία μπορεί επίσης να σχετίζονται με μεταβολικές διαταραχές όπως η υπογλυκαιμία και η υπασβεστιαιμία. Η υπογλυκαιμία είναι η πιο κοινή μεταβολική διαταραχή και παρατηρείται στο 12% έως 40% των βρεφών που έχουν πολυκυτταραιμία. Υπασβεστιαιμία εντοπίζεται στο 1% έως 11% των νεογνών που έχουν πολυκυτταραιμία, πιθανώς σχετιζόμενη με αυξημένες συγκεντρώσεις πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) σε προσβεβλημένα βρέφη. Η παθοφυσιολογία των αυξημένων συγκεντρώσεων CGRP δεν είναι σαφής. Το CGRP μπορεί να παίζει στη φυσιολογική μεταγεννητική κυκλοφορική προσαρμογή στην εξωμήτρια ζωή και αυτή η διαδικασία θεωρείται ότι είναι εντονότερη σε βρέφη που έχουν πολυκυτταραιμία. Η πολυκυτταραιμία και το υπεριξώδες έχουν ενοχοποιηθεί ως παθογόνοι παράγοντες στη νεκρωτική εντεροκολίτιδα (NEC), ιδιαίτερα στα τελειόμηνα ή σχεδόν τελειόμηνα νεογνά. Ιστορικά, η πολυκυτταραιμία έχει εντοπιστεί σε έως και τα μισά από όλα τα τελειόμηνα βρέφη που έχουν NEC. Αν και η αλλοιωμένη σπλαχνική αιμάτωση θεωρείται ευρέως ότι προκαλεί τραυματισμό του βλεννογόνου του εντέρου σε προσβεβλημένα βρέφη, πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι οι προσπάθειες μείωσης του αιματοκρίτη με μερικές μεταγγίσεις ανταλλαγής (PET) θα μπορούσαν επίσης να συμβάλουν στον κίνδυνο NEC. Οι νεφρικές εκδηλώσεις πολυκυτταραιμίας περιλαμβάνουν μειωμένους ρυθμούς σπειραματικής διήθησης , ολιγουρία, αιματουρία, πρωτεϊνουρία και θρόμβωση νεφρικής φλέβας. Οι θρομβώσεις μπορούν επίσης να παρατηρηθούν σε άλλα σημεία. Η θρομβοπενία μπορεί να παρατηρηθεί έως και στο ένα τρίτο όλων των περιπτώσεων, πιθανώς λόγω της κατανάλωσης αιμοπεταλίων στο μικροαγγειακό σύστημα. Σε νεογνά που έχουν πολυκυτταραιμία λόγω αυξημένης ερυθροποίησης, η θρομβοπενία μπορεί επίσης να σχετίζεται με την «κλοπή των προγόνων», την εκτροπή των αιμοποιητικών προγόνων προς την ερυθροποίηση σε βάρος άλλων σειρών. Η εμφανής διάχυτη ενδαγγειακή πήξη είναι σπάνια.

Διάγνωση

Η διάγνωση της πολυκυτταραιμίας απαιτεί ανίχνευση φλεβικού αιματοκρίτη τουλάχιστον 65% (0,65). Αυτή το cut-off βρίσκει την προέλευσή του σε μελέτες για το ιξώδες του αίματος που δείχνουν μια εκθετική αύξηση του ιξώδους πάνω από αυτήν την τιμή. Ωστόσο, τα κλινικά στοιχεία για αυτό το όριο παραμένουν ελάχιστα. Μελέτες έχουν δείξει μόνο μέτρια συμφωνία μεταξύ ενός αιματοκρίτη μεγαλύτερου από 65% (0,65) και της πραγματικής επίδειξης υπεριξώδους. Αν και το ιξώδες του αίματος θα μπορούσε να είναι ένας χρήσιμος οδηγός για την απόφαση κατάλληλων στρατηγικών διαχείρισης σε προσβεβλημένους ασθενείς, οι αιματοκρίτες συνεχίζουν να χρησιμοποιούνται ευρέως ως υποκατάστατοι δείκτες υπεριξώδους λόγω της περιορισμένης διαθεσιμότητας εργαλείων για άμεση μέτρηση του ιξώδους του αίματος. Η ανίχνευση υψηλού αιματοκρίτη (55% [0,55]) στο αίμα του ομφάλιου λώρου θα μπορούσε να βοηθήσει στην πρόβλεψη του κινδύνου πολυκυτταραιμίας σε μεταγεννητική ηλικία 2 ώρών, αλλά αυτός ο «έλεγχος» δεν έχει γίνει αποδεκτός λόγω της έλλειψης δεδομένων που να δείχνουν ότι η θεραπεία ασυμπτωματικών νεογνών που έχουν  αυξημένος αιματοκρίτης επηρεάζει την έκβαση. Η πιθανότητα πολυκυτταραιμίας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε βρέφος που παρουσιάζει σημεία υπεριξώδους. Η ανίχνευση υψηλού αιματοκρίτη στις πρώτες λίγες ώρες μετά τον τοκετό θα πρέπει να ενεργοποιήσει μια μέτρηση παρακολούθησης σε λίγες ώρες για να εντοπιστεί οποιαδήποτε περαιτέρω αύξηση με φυσιολογικές μετατοπίσεις υγρών μετά τον τοκετό. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τεχνική συλλογής δειγμάτων κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων της δοκιμής. Τα δείγματα τριχοειδούς αίματος συχνά δείχνουν αιματοκρίτες που είναι 5% έως 15% υψηλότεροι από τα φλεβικά δείγματα και, ως εκ τούτου, οι υψηλές μετρήσεις αιματοκρίτη σε δείγματα που λαμβάνονται από τις φτέρνες θα πρέπει να επιβεβαιώνονται σε ένα φλεβικό δείγμα ελεύθερης ροής. Θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψιν η τεχνική των αναλύσεων δειγμάτων κατά τη σειριακή αξιολόγηση των αποτελεσμάτων, επειδή ο αιματοκρίτης της μικροφυγοκέντρησης μπορεί να είναι ελαφρώς υψηλότερος (λόγω παγιδευμένου πλάσματος περίπου 2%) από αυτόν που υπολογίζεται από τον όγκο των RBC και τον αριθμό των RBC που προσδιορίζονται από τον αιματολογικό αναλυτή. Τα νεογνά που έχουν πολυκυτταραιμία πρέπει να αξιολογούνται για υποκείμενες αιτίες όπως περιορισμός της ενδομήτριας ανάπτυξης, μητρικός διαβήτης ή ασφυξία κατά τη γέννηση. Επειδή οι κλινικές εκδηλώσεις υπεριξώδους μπορεί να επικαλύπτονται με άλλες καταστάσεις, οι εναλλακτικές αιτίες για τα συμπτώματα θα πρέπει πάντα να αποκλείονται προσεκτικά. Τα βρέφη θα πρέπει επίσης να παρακολουθούνται για συστηματικές επιπλοκές πολυκυτταραιμίας όπως θρομβώσεις, NEC, υπογλυκαιμία, υπασβεστιαιμία, υπερχολερυθριναιμία και θρομβοπενία.

Θεραπεία

Η διαχείριση της πολυκυτταραιμίας είναι αμφιλεγόμενη λόγω της έλλειψης στοιχείων που να δείχνουν ότι η επιθετική θεραπεία βελτιώνει τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Τα ασυμπτωματικά βρέφη των οποίων ο κεντρικός αιματοκρίτης είναι μεταξύ 60% (0,60) και 70% (0,70) μπορούν να παρακολουθούνται στενά και να ενυδατώνονται επιθετικά με επαρκή εντερική πρόσληψη ή χορήγηση ενδοφλέβιας υγρών. Ο αιματοκρίτης θα πρέπει να επαναξιολογηθεί σε 12 έως 24 ώρες και θα πρέπει να παρακολουθείται η γλυκόζη του πλάσματος και η χολερυθρίνη και η καρδιοαναπνευστική κατάσταση. Εάν ο αιματοκρίτης μειωθεί ή παραμείνει σταθερός και ο ασθενής παραμένει ασυμπτωματικός, η παρακολούθηση μπορεί να συνεχιστεί για άλλες 24 έως 48 ώρες. Σε ασυμπτωματικά βρέφη των οποίων ο αιματοκρίτης είναι μεγαλύτερος από 70% (0,70), οι θεραπευτικές επιλογές είναι αμφιλεγόμενες. Αν και η παραδοσιακή θεραπεία ήταν PET, οι μελέτες δείχνουν έλλειψη διαφοράς στα αποτελέσματα με συνεχή ενυδάτωση και μελλοντική διαχείριση έναντι επιθετικής διαχείρισης με PET (μερική αφαιμαξομετάγγιση). Ελλείψει συναίνεσης, η απόφαση για τη διεξαγωγή PET λαμβάνεται συνήθως κατά περίπτωση, με προσεκτική ανάλυση των κινδύνων και των πιθανών οφελών.

Για την εκτέλεση PET, ένας προυπολογιζόμενος όγκος αίματος (υπολογισμένος για τη μείωση του κεντρικού αιματοκρίτη στο 50% [0,50] έως 55% [0,55]) αντικαθίσταται από έναν ισοδύναμο όγκο φυσιολογικού ορού, 5% αλβουμίνη, εμπορικά διαθέσιμα διαλύματα κλάσματος ανθρώπινης πρωτεΐνης πλάσματος ή φρέσκο ​​κατεψυγμένο πλάσμα. Τα κολλοειδή διαλύματα δεν προσφέρουν κανένα θεραπευτικό πλεονέκτημα έναντι του φυσιολογικού ορού και, τουλάχιστον σε ορισμένες μελέτες, έχουν συσχετιστεί με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης NEC. Λόγω του χαμηλότερου κόστους, της έτοιμης διαθεσιμότητας και της απουσίας κινδύνου λοίμωξης που σχετίζεται με τη μετάγγιση, ο φυσιολογικός ορός είναι γενικά αποδεκτός ως το υγρό αντικατάστασης της επιλογής για PET βρέφη με πολυκυτταραιμία.

Ο συνολικός όγκος αίματος προς ανταλλαγή (ΣΟΑΠΑ) προσδιορίζεται ως εξής:

ΣΟΑΠΑ=Συνολικός όγκος αίματος x (αιματοκρίτης ασθενούς- επιθυμητός αιματοκρίτης)]/(αιματοκρίτης ασθενούς)

όπου ο συνολικός όγκος αίματος =το βάρος του ασθενούς σε κιλά πολλαπλασιάζεται επί έναν υποτιθέμενο όγκο αίματος των 90 mL/kg.

Η PET μπορεί να πραγματοποιηθεί μέσω ενός μόνο ομφαλικού φλεβικού καθετήρα χρησιμοποιώντας τεχνική έλξης-ώθησης (απόσυρση αίματος εναλλάξ με αντικατάσταση υγρού από έναν μόνο καθετήρα) ή με αφαίρεση αίματος από έναν ομφαλικό ή περιφερικό αρτηριακό καθετήρα και χορήγηση υγρού αντικατάστασης ταυτόχρονα μέσω ενός ομφάλιου καθετήρα ή περιφερικού φλεβικού καθετήρα. Ανεξάρτητα από τα σημεία που χρησιμοποιούνται, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μικρές ποσότητες 5 mL/kg ή λιγότερο για αφαίρεση ή παράδοση, με κάθε βήμα να εκτελείται σε διάστημα 2 έως 3 λεπτών.

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Οι επιπλοκές έχουν αναφερθεί ότι κυμαίνονται μεταξύ 0,5 και 3,3%. Πολλές από αυτές τις επιπλοκές είναι παροδικές, όπως βραδυκαρδία, άπνοια, σοβαρή θρομβοπενία, υπασβεστιαιμία και υποκαλιαιμία. Η ανάρρωση είναι προβλέψιμη μαζί με την κατάλληλη φροντίδα και παρακολούθηση. Ωστόσο, κρίσιμες επιπλοκές, ακόμη και θάνατος, μπορεί να συμβούν λόγω καρδιαγγειακής κατάρρευσης, νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, βακτηριακής σήψης και πνευμονικής αιμορραγίας που μπορούν να αποφευχθούν με προσεκτικό κορεσμό οξυγόνου και καρδιοπνευμονική παρακολούθηση. Εξακολουθούν να υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με πιθανά ανεπιθύμητα συμβάντα μετά από PET. Η PET συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο NEC στις συστηματικές επισκοπήσεις που πραγματοποιήθηκαν τόσο από τον Dempsey (RR, 8,68; 95% CI, 1,06 έως 71,1) όσο και από τον Ozek  (δύο μελέτες: τυπικές RR, 11,18; 95% CI, 1,49 , 83,64 και τυπική διαφορά κινδύνου, 0,14, 95% CI, 0,05, 0,22). Οι Malan και de V Heese ανέφεραν ότι 1 από τους 24 ασθενείς τους στην ομάδα ανταλλαγής ανέπτυξε NEC μέσα στις πρώτες 24 ώρες μετά την PET σε σύγκριση με κανέναν από τους ασθενείς ελέγχου. Ο Black και οι συνεργάτες  κατέγραψαν NEC σε 8 από τα 43 βρέφη τους στην ομάδα PET σε σύγκριση με κανένα από τα 50 βρέφη ελέγχου. Η PET δεν άλλαξε επίσης τη συχνότητα της υπογλυκαιμίας (δύο μελέτες) ή της θρομβοπενίας (μία μελέτη). Προσφέρουμε PET για τη θεραπεία βρεφών που έχουν συμπτώματα που θα μπορούσαν να αποδοθούν σε αυξημένο ιξώδες, αλλά αυτή η απόφαση λαμβάνεται προσεκτικά, με προσεκτική εξέταση όλων των παραγόντων κινδύνου. Η συνήθης χρήση της PET στη νεογνική πολυκυτταραιμία δεν υποστηρίζεται από τα τρέχοντα στοιχεία και απαιτείται περαιτέρω μελέτη για τον εντοπισμό ασθενών που θα ήταν πιο πιθανό να ωφεληθούν από την επιθετική διόρθωση της πολυκυτταραιμίας.

 

ΣΥΝΔΡΟΜΟ GILBERT

AITIA : Μετάλλαξη στο γονίδιο   UGT1A1(γονίδιο uridine diphosphate glycosyltransferase 1) , το οποίο κωδικοποιεί για την UDP-τρανσφεράση, ένζυμο απαραίτητο για την γλουκουρονοποίηση της έμμεσης χολερυθρίνης (μη συζευγμένης) και τη μετατροπή της σε συζευγμένη , έτσι ώστε να μπορεί να αποβληθεί στη χολή, υπό τη μορφή χολικών αλάτων

ΓΟΝΙΔΙΟ : 2q37.1

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ : Αυτοσωματικά Υπολειπόμενη

ΗΛΙΚΙΑ: Εμφανίζεται για πρώτη φορά εως την 2ρη δεκαετία της ζωής, συνήθως κατά τη διάρκεια της εφηβείας, όταν ο ασθενής εμφανίζει μια ήπια υπερχολερυθρυναιμία (αν και θεωρείται ότι η κατάσταση προκαλεί κάποια ικτερικά επεισόδια στη νεογνική περίοδο)

ΚΑΤΑΝΟΜΗ: Παγκόσμια

ΕΠΙΠΤΩΣΗ : 3-16% του γενικού πληθυσμού, Ασία-2%, Ινδία, Νότια Ασία, Μέση Ανατολή-20%

ΦΥΛΗ: Καυκάσια 2-10%

ΦΥΛΟ : Α>Γ (4:1)…προστατευτικός ρόλος των οιστρογόνων, όμως και τα ανδρογόνα (↑ στην εφηβεία) αναστέλλουν τη ΓΛΟΥΚΟΥΡΟΝΟΠΟΙΗΣΗ

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ : Λόγω της μετάλλαξης στο UGT1A1 γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί για την UDP-γλουκουρονυλτρανσφεράση, ελαττώνεται η δραστηριότητα του ενζύμου  (λειτουργική ανεπάρκεια) και επομένως η ελεύθερη χολερυθρίνη δεν μπορεί να συζευχθεί με τα γλουκουρονίδια και να δημιουργηθεί συζευγμένη χολερυθρίνη, διαλυτή στα χολικά άλατα. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε αύξηση της συνολικής συγκέντρωσης της χολερυθρίνης στον ορό, εμποδίζοντας την απέκκρισή της στο υγρό της χολής.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ

-Αφυδάτωση

-Νηστεία (η ελάττωση κατά 400 calories της ημερήσιας πρόσληψης →σε ↑ κατά 2-3 φορές των επιπέδων της χολερυθρίνης σε 48 ώρες ή και με φυσιολογική πρόσληψη θερμίδων χωρίς λίπος οδηγεί στο ίδιο αποτελεσμα). Με φυσιολογική διατροφή επιστρέφει η χολερυθρίνη στα φυσιολογικά επίπεδα σε 12-24 ώρες

-Έλλειψη ύπνου

-Άγχος

-Διενέργεια χειρουργείου

-Αιμόλυση

-Λοιμώξεις

-Έμμηνος ρύση

-Υπερκόπωση

-Έντονη άσκηση (ποδόσφαιρο, τένις, γρήγορη κολύμβηση ή άρση βαρών)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Το GS τυπικά δεν προκαλεί σημαντικά κλινικά συμπτώματα, εκτός από την επεισοδιακή υπερχολερυθριναιμία που χαρακτηρίζεται κυρίως από μη συζευγμένη χολερυθρίνη (UCB), η οποία συνήθως εμφανίζεται μετά από προσπάθεια ή υπερκατανάλωση τροφής. Το πρώτο σύμπτωμα είναι γενικά το περιοδικό κιτρίνισμα του δέρματος και του σκληρού χιτώνα χωρίς δερματικό κνησμό. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, η σοβαρότητα της υπερχολερυθριναιμίας μπορεί να συσχετιστεί με κακουχία, αδυναμία, απώλεια όρεξης, κοιλιακή δυσφορία, δυσπεψία, συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, ναυτία, έμετο, δυσκολίες συγκέντρωσης, εφίδρωση, άγχος ή αίσθημα παλμών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Παρατηρείται ήπια αυξημένη συγκέντρωση ολικής χολερυθρίνης (ΤΒ) στον ορό, με φυσιολογικά επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών (ALT, AST, GGTP, ALP), δείκτες λειτουργίας των χοληφόρων και αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του GS είναι η μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία, που τυπικά δεν υπερβαίνει τα 6 mg/dL (100 μmol/L).

Οι συγκεντρώσεις χολερυθρίνης κάτω των 5 mg/dL, που αποτελούνται κυρίως από μη συζευγμένη χολερυθρίνη («έμμεση χολερυθρίνη») ή με συζευγμένη χολερυθρίνη («άμεση χολερυθρίνη») < 0,7 mg/dL (εκτός αιμόλυσης), είναι ενδεικτικές του GS.

Η διάγνωση του GS βασίζεται σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ολικής και έμμεσης χολερυθρίνης σε διάστημα 12-24 μηνών.

Σε ασθενείς με GS, παρατηρείται μια χαρακτηριστική διαμόρφωση: μια επίμονη αύξηση της συγκέντρωσης της ολικής χολερυθρίνης με επικράτηση του έμμεσου κλάσματος παράλληλα με τις μέσες συγκεντρώσεις αμινοτρανσφερασών (ALT, AST), GGTP, ALP και χολικών οξέων. Τα επίπεδα χολερυθρίνης σε άτομα με GS συχνά κυμαίνονται και αυξάνονται υπό υπερβολική σωματική καταπόνηση και στρες (λοιμώδεις νόσοι, διατροφικές αδιαφορίες, περίοδοι εξετάσεων κ.λπ.).

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

·        Μεμονωμένη, ασυμπτωματική, μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία (17-70 lmol/L [1-4 mg/dl])

·        Δραστηριότητες ηπατικών ενζύμων (ALT, AST, ALP, GGT) εντός του φυσιολογικού εύρους

·        Χωρίς σημεία εμφανούς αιμόλυσης (αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων <1,5% αρνητικό τεστ Coombs)

·        Ο γενετικός έλεγχος προορίζεται για άτομα με υψηλότερες συγκεντρώσεις χολερυθρίνης ορού για τη διαφοροποίηση του συνδρόμου Gilbert από το σύνδρομο Crigler-Najjar τύπου 2 ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με φάρμακα που παρεμβαίνουν στη δραστηριότητα της UGT1A1

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η διάγνωση του GS δεν απαιτεί θεραπεία. Περιστασιακά, έχουν γίνει προσπάθειες να χρησιμοποιηθεί φαινοβαρβιτάλη για την επαγωγή της δραστηριότητας της UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης και τη μείωση των επιπέδων χολερυθρίνης στο αίμα. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης δεν είναι πάντα ικανοποιητική. Γενικά, η πρόγνωση για το GS είναι καλή καθώς η κατάσταση δεν οδηγεί σε ηπατική βλάβη ή συστηματικές συνέπειες. Ωστόσο, οι αναφορές υποδεικνύουν ότι άτομα με μειωμένη δραστηριότητα UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης μπορεί να εμφανίσουν επιδεινούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν χρησιμοποιούν ορισμένα φάρμακα όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), αντιιικά και αντικαρκινικά φάρμακα. Επομένως, οι δόσεις ορισμένων φαρμάκων, όπως η παρακεταμόλη (Depon)και η ιβουπροφαίνη (Algofren), θα πρέπει να προσαρμόζονται μεμονωμένα σε άτομα με GS, καθώς οι τυπικές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν τοξικές επιδράσεις. Επιπλέον, οι ενήλικες με GS είναι σημαντικά πιο πιθανό να έχουν ταυτόχρονη σχιζοφρένεια σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Περίπου το 50% των ασθενών με GS έχουν ταυτόχρονη αιμολυτική αναιμία, αυξάνοντας τον κίνδυνο να αναπτύξουν λίθους στη χολή και στο χοληδόχο πόρο. Οι Kamal et al. έδειξαν στους ενήλικες της Αιγύπτου ότι η συχνότητα των διαταραχών τροφικής δυσανεξίας, όπως η κοιλιοκάκη και η δυσανεξία στη λακτόζη, ήταν σημαντικά υψηλότερη σε άτομα με GS σε σύγκριση με υγιή άτομα. Αντίθετα, ο επιπολασμός άλλων συνυπαρχόντων καταστάσεων (διαβήτης, ρευματοειδής αρθρίτιδα και υπέρταση) ήταν παρόμοιος με τον γενικό πληθυσμό.

Συνολικά το Σύνδρομο GILBERT σχετίζεται με φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, παρατεταμένο ίκτερο στη νεογνική ηλικία & κληρονομικές αιμολυτικές καταστάσεις και έχει ΘΕΤΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ:

·        Χαμηλότερο κίνδυνο αθηροσκληρωτικών νοσημάτων

·        Χαμηλότερο κίνδυνο διαβήτη και συναφών νόσων

·        Θετικές επιδράσεις στην κατάσταση της μάζας σώματος

·        Χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου

·        Χαμηλότερο κίνδυνο αυτοάνοσων νοσημάτων

·        Χαμηλότερο κίνδυνο νευροεκφυλιστικών νοσημάτων

 ΣΠΑΝΙΕΣ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ

Ένας αριθμός σπάνιων μικροκυτταρικών αναιμιών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν παιδιά με  μικροκυτταρική αναιμία αποτυγχάνουν  να ανταποκριθούν στον από του στόματος σίδηρο. Αυτές οι αναιμίες περιλαμβάνουν:

-θαλασσαιμία ή χαρακτηριστικό θαλασσαιμίας 

-βρεφική ποικιλοκυττάρωση 

-κληρονομική πυροποικιλοκυττάρωση 

-αναιμία χρόνιας νόσου

-σπάνιες διατροφικές διαταραχές -ανεπάρκεια χαλκού, περίσσεια ψευδαργύρου

-διαταραχές του μεταβολισμού σιδήρου (απορρόφηση, μεταφορά, χρήση, ανακυκλωση)

Βρεφική Ποικιλοκυττάρωση και Κληρονομική Πυροποικιλοκυττάρωση

Βρέφη με συχνή κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση μπορεί αρχικά να παρουσιάζουν αιμολυτική αναιμία που χαρακτηρίζεται από έντονη ποικιλοκυττάρωση με εκβλάστηση και κατακερματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBCs). Αυτά τα μικρά θραύσματα των RBC μειώνουν τον συνολικό μέσο όγκο ερυθροκυτταρων (MCV), με αποτέλεσμα μικροκυττάρωση. Μέχρι την ηλικία των 2 ετών, τα ευρήματα γίνονται τυπικά κληρονομικής ελλειπτοκυττάρωσης. Η κληρονομική πυροποικιλοκυττάρωση είναι μια πολύ λιγότερο συχνή παραλλαγή της κληρονομικής ελλειπτοκυττάρωσης, στην οποία η αιμολυτική αναιμία και οι μεταβολές των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι πιο σοβαρές.

Ανεπάρκεια χαλκού

Η ανεπάρκεια χαλκού είναι μια σπάνια αιτία μικροκυτταρικής αναιμίας και νευρολογικής δυσλειτουργίας. Ο χαλκός απορροφάται στο στομάχι και στο εγγύς δωδεκαδάκτυλο. Η ανεπάρκεια σχετίζεται με :

- δυσαπορρόφηση

-σοβαρό υποσιτισμό

-συχνά με σίτιση μόνο με γάλα

-γαστρική επέμβαση 

-τροφές που παρακάμπτουν το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο 

-παρεντερική διατροφή με ακούσια παράλειψη συμπλήρωσης χαλκού

Ο ψευδάργυρος και ο χαλκός απορροφώνται ανταγωνιστικά από το γαστρεντερικό (GI), οπότε η περίσσεια ψευδαργύρου μπορεί να οδηγήσει ακούσια σε ανεπάρκεια χαλκού. Η διάγνωση γίνεται με μέτρηση του επιπέδου του χαλκού στον ορό και πιθανώς του επιπέδου ψευδαργύρου. Η θεραπεία περιλαμβάνει είτε από του στόματος είτε παρεντερικά συμπληρώματα, ανάλογα με την υποκείμενη αιτία.

Διαταραχές του μεταβολισμού του σιδήρου

Οι σπάνιες μικροκυτταρικές αναιμίες μπορεί να σχετίζονται με ελαττώματα στη διακίνηση σιδήρου και στη ρύθμιση. Οι περισσότερες είναι κληρονομικές και συνήθως αναγνωρίζονται στην παιδική ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών:

- απορρόφησης : IRIDA

-μεταφοράς,

-χρήσης : σιδηροβλαστικές αναιμίες

-ανακύκλωσης σιδήρου : ασερουλοπλασμιναιμία, ατρανσφερριναιμία

Οι διαταραχές στην απορρόφηση του σιδήρου είναι η σιδηροπενική αναιμία από ανεπάρκεια σιδήρου.

Οι διαταραχές της ανακύκλωσης του σιδήρου περιλαμβάνουν την ασερουλοπλασμιναιμία και την ατρανσφερριναιμία.

Η ασερουλοπλασμιναιμία είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή στο γονίδιο CP που κωδικοποιεί για την σερουλοπλασμίνη. Ο σίδηρος δεν μπορεί να μεταφερθεί κατάλληλα από τα μακροφάγα στο πλάσμα για να είναι διαθέσιμος για την  παραγωγή RBC, αλλά συσσωρεύεται στον εγκέφαλο και τα σπλαχνικά όργανα. Η διάγνωση γίνεται με συνδυασμό έλλειψης σερουλοπλασμίνης ορού, χαμηλής περιεκτικότητας σε χαλκό και σίδηρο ορού, αυξημένης φερριτίνης, και αυξημένης συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ.

Η υποτρανσφερριναιμία ή ατρανσφερριναιμία είναι επίσης μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της τρανσφερρίνης (TF). Η διάγνωση γίνεται με χαμηλή ή έλλειψη τρανσφερίνης ορού και υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ. 

Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση και για τις δύο διαταραχές. Η θεραπεία περιλαμβάνει χηλική θεραπεία σιδήρου (αποσιδήρωση), περιορισμό της χορήγησης  συμπληρώματων σιδήρου  και του σίδηρο της τροφής και, και πιθανώς τη χρηση φρέσκο- κατεψυγμένου πλάσματος προς αντικατάσταση σερουλοπλασμίνης και/ή τρανσφερρίνης. Εγχύσεις κεκαθαρμένης τρανσφερρίνης (αποτρανσφερρίνης) είναι διαθέσιμες.

Οι διαταραχές  της χρήσης του μιτοχονδριακού σιδήρου είναι μια διαφορετική ομάδα επίκτητων και κληρονομικών διαταραχών γνωστών ως σιδηροβλαστικές αναιμίες. Αρκετά γονίδια που σχετίζονται με αυτές τις διαταραχές έχουν περιγραφεί. Η διαταραγμένη σύνθεση αίμης οδηγεί σε κατακράτηση σιδήρου στα μιτοχόνδρια των ερυθρών αιμοσφαιρίων του μυελού.  Η περιπυρηνική κατανομή των μιτοχονδρίων οδηγεί σε ένα μοτίβο χρώσης σιδήρου που περιβάλλει τον πυρήνα. Πρόκειται για δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, οι οποίοι είναι διαφορετικοί από την πιο διάχυτη κυτταροπλασματική κατανομή του σιδήρου που παρατηρείται στις φυσιολογικά πρόδρομες μορφές RBC. Η αναιμία χαρακτηρίζεται από υποχρωμικά, μικροκυτταρικά ερυθρά αιμοσφαίρια που αναμιγνύονται με φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια, επομένως στη γενική  αίματος εμφανιζεται πολύ υψηλό εύρος κατανομής RBC (↑ RDW). Η συγκέντρωση σιδήρου στον ορό είναι συνήθως αυξημένη και ο κορεσμός της τρανσφερίνης  αυξάνεται.

Οι ΣΙΔΗΡΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ μπορεί να είναι :

1. Ανάλογα με την κληρονομικοτητα τους η μη :

-Κληρονομικες : SIDBA 1-5, MLASA

-Συνδρομικες : σ-μο Pearson

-Επικτητες : ανεπάρκεια χαλκού,φάρμακα, τοξίνες, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα 

2. Ανάλογα με το μέγεθος των ερυθροκυτταρων: 

-μικροκυτταρικές : XLSA, SLC25A38, GLRX5

-μακροκυτταρικές: PMPS (σ-μο Pearson), MLASA, TRMA, θήλεα φορείς XLSA

3. Ανάλογα με το μηχανισμο πρόκλησης τους μπορουν ταξινομηθούν σε :

-ΣΒΑ λόγω πρωτοπαθών διαταραχών της σύνθεσης της αίμης : XLSA, SLC25A38

-ΣΒΑ λόγω πρωτοπαθών διαταραχών της βιογένεσης Fe-S  : XLSA/A, GLRX5 

-ΣΒΑ λόγω των διαταραχών της σύνθεσης των μιτοχονδριακών πρωτεινών : PMPS, MLASA (PUS1 or YARS2)

 Η συγγενής σιδηροβλαστική αναιμία (XLSA ή SIDBA 1) είναι συνήθως μια διαταραχή που συνδέεται με το Χ-χρωμόσωμα και  είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονιδιο που κωδικοποιει για το ερυθροκυτταρικό ισοένζυμο όξινη 5-αμινολεβουλινική συνθετάση, ενός ρυθμο-περιοριστικού ενζύμου  στη σύνθεση της αίμης. Ένας σημαντικός συμπαράγοντας για τη συνθετάση 5-ALA είναι η  φωσφορική πυριδοξάλη (PLP-φωσφορυλιωμένη Β6), με αρκετές μεταλλάξεις που εμφανίζονται κοντά στο σημείο δέσμευσής της. Η σοβαρή αναιμία αναγνωρίζεται στη βρεφική ηλικία ή νωρίς στην παιδική ηλικία, ενώ ηπιότερες περιπτώσεις μπορεί να μην γίνουν εμφανείς παρά πρώιμα κατά την  ενηλικίωση ή αργότερα. Τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν ωχρότητα, ίκτερο και μέτρια σπληνομεγαλία και/ή ηπατομεγαλία. Η βαρύτητα της αναιμίας ποικίλλει έτσι ώστε μερικοί ασθενείς δεν χρειάζονται θεραπεία και άλλοι χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις RBC. 

Ένα υποσύνολο ασθενών με κληρονομική σιδηροβλαστική αναιμία εκδηλώνουν αιματολογική απόκριση σε δόσεις πυριδοξίνης 50-200 mg/ημέρα. 

Υπερφόρτωση σιδήρου, όπως εκδηλώνεται με αυξημένη φερριτίνη ορού, αυξημένο σίδηρο ορού και αυξημένο κορεσμό τρανσφερίνης, είναι μια σημαντική επιπλοκή αυτής της διαταραχής. Κλινικές ενδείξεις υπερφόρτωσης σιδήρου (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης, ηπατική δυσλειτουργία) μπορεί να βρεθούν σε ορισμένους ασθενείς που έχουν μικρή ή καθόλου αναιμία, η οποία μπορεί να απαιτεί χηλική θεραπεία  σιδήρου. Η μεταμόσχευση βλαστοκύτταρων έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία προσβεβλημένων παιδιών που εξαρτώνται από μεταγγίσεις RBC.

Στη συγγενή ΣΙΔΗΡΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΤΥΠΟΥ 3 (SIDBA 3), η οποία είναι ανθεκτική στη χορήγηση πυριδοξίνης (Β6) μια μετάλλαξη στο γονίδιο GLRX5 που κωδικοποιεί για τη γλουταρεντουξίνη 5 οδηγεί σε διαταραχή της βιοσύνθεσης των Fe-S συμπλεγμάτων

 Στον άνθρωπο τα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητα για τη βιογένεση όλων των κυτταρικών πρωτεϊνών Fe/S. Η μιτοχόνδριακή μηχανή συγκροτήσης συμπλεγμάτων σιδήρου-θείου (ISC- iron-sulfur cluster) που περιλαμβάνει έως και 18 διαφορετικές πρωτεΐνες συνθέτει Fe/S συμπλέγματα de novo και τα εισάγει σε αποπρωτεΐνες-στόχους. Επιπλέον, ο μηχανισμός ISC δημιουργεί μια άγνωστη, ακόμη, ένωση που περιέχει θείο (X-S) που εξάγεται από τα μιτοχόνδρια μέσω του ABC μεταφορέα της εσωτερικής μεμβράνης, ABCB7. Στο κυτταρόπλασμα, η X-S χρησιμοποιείται από τη κυτταροπλασματική  μηχανή συγκροτήσης σιδήρο-θειικών  πρωτεΐνών (CIA) (που περιλαμβάνουν τουλάχιστον 11 πρωτεΐνες) για τη δημιουργία των συμπλεγμάτων Fe/S με στόχο τις κυτοσολικές και πυρηνικές πρωτεΐνες καθώς και για εκείνες που σχετίζονται με το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Πολλά βασικά μονοπάτια, όπως αυτά για τη μετάφραση κυτοσολικών πρωτεϊνών ή πολλές πτυχές της συντήρησης του , εξαρτώνται από τις πρωτεΐνες Fe/S στα διάφορα κυτταρικά διαμερίσματα.

 Η GLRX5 συμβάλλει στη βιογένεση του συμπλέγματος [Fe-S] και στην ομοιόσταση του μιτοχονδριακού σιδήρου σε κάθε ιστό. Όπως πολλές άλλες συνθετικές πρωτεΐνες [Fe-S], η ανεπάρκεια της GLRX5 οδηγεί σε μιτοχονδριακή συσσώρευση σιδήρου.Φαίνεται όμως πως η GLRX5 έχει έναν επιπλέον ρόλο στην ερυθροποίηση. Σε φυσιολογικούς ερυθροβλάστες, τα ALAS2 και FECH (φερροχηλατάση) υπερρυθμίζονται για να δημιουργήσουν μεγάλες ποσότητες αίμης κατά τη διάρκεια της ερυθροποίησης ή της διαφοροποίησης που προκαλείται από DMSO (Dimethyl Sulfoxide). H GLRX5 απαιτείται για τη διατήρηση της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού σιδήρου, η οποία στη συνέχεια επιτρέπει την κανονική μετάφραση της πρωτεΐνης ALAS2 και υποστηρίζει τον σχηματισμό της ολο-πρωτεΐνης FECH. Στους ερυθροβλάστες με ανεπάρκεια GLRX5, η ανεπάρκεια GLRX5:

-βλάπτει τη βιογένεση του μιτοχονδριακού [Fe-S] συμπλέγματος, 

-προκαλεί σχετική μείωση του σιδήρου στο κυτταρόπλασμα 

-ενεργοποιεί τη δραστηριότητα δέσμευσης IRE τόσο του IRP1 όσο και του IRP2. 

H ALAS2 καταστέλλεται από IRP. Η FECH αποικοδομείται απουσία συμπλεγμάτων [Fe-S] και η βιοσύνθεση της αίμης είναι συνεπώς μειωμένη. Επιπλέον, η αυξημένη φερροπορτίνη (FPN1) που δημιουργείται από ένα μεταγράφημα που δεν περιέχει IRE (FPN1b) μπορεί να εξαντλήσει τον κυτταροπλασματικό σίδηρο στους ερυθροβλάστες με έλλειψη GLRX5. Οι μη ερυθροβλάστες με έλλειψη GLRX5 δεν εκφράζουν την ALAS2 και δεν χρειάζονται πολύ FECH για να συνθέσουν την αίμη. Εκφράζουν επίσης το FPN1a, ένα αντίγραφο που περιέχει ένα IRE και υπόκειται σε καταστολή μετάφρασης από την ενεργοποίηση της δραστηριότητας δέσμευσης IRE. Επομένως, η διαταραχή στη σύνθεση της αίμης είναι ελάχιστη και οι μη αιμοποιητικοί ιστοί δεν παρουσιάζουν σημαντικούς φαινότυπους.

Μια μοναδική παραλλαγή της συγγενούς σιδεροβλαστικής αναιμίας είναι το σύνδρομο Pearson, αλλά η αναιμία είναι συνήθως μακροκυτταρική και όχι μικροκυτταρική.

Η ανεπάρκεια του μυελού εμφανίζεται συνήθως στη νεογνική περίοδο και  χαρακτηρίζεται από μακροκυτταρική αναιμία (↑MCV) και  περιστασιακά, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Υπάρχουν κενοτοπιώδεις  ερυθροβλάστες και μυελοβλάστες στο μυελό των οστών . Το PS θεωρείται μια μοναδική παραλλαγή της συγγενούς σιδηροβλαστικής αναιμίας επειδή ο μυελός περιέχει επίσης δακτυλιοειδεις σιδηροβλάστες. 

Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης F είναι αυξημένα (↑HbF). 

Υπάρχει πολυοργανική συμμετοχή που εκδηλώνεται με:

1.αδυναμία ανάπτυξης 

2.συμπτώματα δυσλειτουργίας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, 

3. συμπτώματα δυσλειτουργίας του ήπατος 

4. συμπτώματα δυσλειτουργίας των νεφρών

5. διαταραχές των νεφρικών σωληναρίων

6. δυσαπορρόφηση 

7. μυοπάθεια. 

Ενδοκρινική δυσλειτουργία (τύπου 1 διαβήτης, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποπαραθυροειδισμός, υποθυρεοειδισμός) έχει επίσης αναφερθεί.

 Σε σπάνιες περιπτώσεις, όταν η νόσος δεν είναι θανατηφόρα στην πρώιμη παιδική ηλικία, το PS  μπορεί να εξελίσσεται και να περιλαμβάνει συμπτώματα που συνάδουν με το σύνδρομο Kearns-Sayre, μια πολύ σπάνια, πρώιμη, μιτοχονδριακή διαταραχή που οδηγεί σε γαλακτική οξέωση και προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία (μειωμένη κίνηση των ματιών και πτώση), μελαγχρωστική  αμφιβληστροειδοπάθεια, κώφωση, παρεγκεφαλιδική αταξία και καρδιακό αποκλεισμό.

Το σύνδρομο Pearson προκαλείται από μια κληρονομική μητρική  μιτοχονδριακή διαγραφή μεταβλητού μεγέθους DNA (mtDNA)   και τοποθεσίας παρόμοια με την  mtDNA διαγραφή που ανευρίσκεται στο σύνδρομο Kearns-Sayre. Υπάρχει ετερογένεια μεταξύ  διαφορετικών ιστών και μεταξύ των ασθενών και σε αυτή την ετερογένεια οφείλεται  η ποικίλη κλινική εικόνα.

Η αναλογία του διαγραμμένου mtDNA στο μυελό των οστών συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της αιματολογικής εικόνας και μια αλλαγή στο ποσοστό των τύπων mtDNA των διαφόρων ιστών με την πάροδο του χρόνου μπορεί να συσχετιστεί με αυθόρμητη βελτίωση του υποπολλαπλασιασμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων. 

Το PS μπορεί να διαγνωστεί λανθασμένα ως αναιμία Diamond-Blackfan (DBA) με βάση τα αλληλεπικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής αναιμίας που ξεκινά από τη νεαρή ηλικία. Η αξιολόγηση για τη mtDNA  διαγραφή θα διαφοροποιήσει το PS από το DBA.

Η θεραπεία για τις αιματολογικές εκδηλώσεις της νόσου είναι κατά κύριο λόγο υποστηρικτική και περιλαμβάνει:

1. Μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων για τη διόρθωση της αναιμίας 

2. Χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων για την αναστροφή επεισοδίων σοβαρής ουδετεροπενίας. 

3. Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων

Σημαντική νοσηρότητα σχετίζεται με επεισόδια γαλακτικής οξέωσης και την ανάπτυξη πανκυτταροπενίας. Σε 2 ασθενείς που έχριζαν μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων λόγω της πανκυτταροπενίας, τόσο οι αιματολογικές όσο και οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες διορθώθηκαν.

MLASA λόγω μεταλλάξεων σε PUS1 ή YARS2

Η συσχέτιση της ΣΒΑ με την ελαττωματική έκφραση της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης γίνεται ίσως πιο άμεσα φανερή από το φαινότυπο της μιτοχονδριακής μυοπάθειας με τη γαλακτική οξέωση και τους δακτυλιοειδείς σιδεροβλαστες (MLASA), ο οποίος προκύπτει από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν για μια από τις 2 πρωτεΐνες, συνθάση ψευδουριδίνης (PUS1) ή μιτοχονδριακή  tRNA συνθετάση (YARS2).

Οι ασθενείς με MLASA λόγω μεταλλάξεων PUS1 παρουσιάζουν τυπικά γαλακτική οξέωση και μιτοχονδριακή μυοπάθεια που σχετίζεται με μειώσεις των αναπνευστικών συμπλεγμάτων I και IV. Η ΣΒΑ, η οποία μπορεί να είναι εξαιρετικά μεταβλητή ακόμη και σε ασθενείς με τον ίδιο γονότυπο, είναι από νορμοκυτταρική έως ελαφρά μακροκυτταρική και μπορεί να χρειαστεί χρόνια υποστήριξη μετάγγισης. Εκτός από αυτούς τους φαινοτύπους του  μυός και της ΒΜ, τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να έχουν νοητική ανεπάρκεια ή/και κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένου του υπερτελορισμού. Μεταξύ 5 οικογενειών με αυτό το σύνδρομο, έχουν αναφερθεί 3 διακριτές μεταλλάξεις στο PUS. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν περσικής-εβραϊκής καταγωγής, λόγω founder effect ( η απώλεια γενετικής διαφοροποίησης που συμβαίνει όταν ένας νέος πληθυσμός δημιουργείται από έναν πολύ μικρό αριθμό ατόμων από έναν μεγαλύτερο πληθυσμό). Η PUS1 απαιτείται για τη μετατροπή της ουριδίνης στο ισομερές ψευδουριδίνη (ψ) που επικρατεί στα δομικά RNA. Η ψ παρέχει αυξημένη σταθερότητα των δευτερογενών δομών RNA, και επομένως πιστεύεται ότι ενισχύει τη σταθερότητα και/ή τη λειτουργία αυτών των μορίων. Η κοινή μετάλλαξη PUS1 μειώνει βαθιά την τροποποίηση τόσο των μιτοχονδριακών όσο και των κυτταροπλασματικών tRNAs. Ωστόσο, η επίδραση της ανεπάρκειας PUS1 στη μετάφραση της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης δεν έχει αξιολογηθεί άμεσα.

Και οι 3 ασθενείς που περιγράφονται με MLASA λόγω μεταλλάξεων YARS2 που περιγράφονται στη βιβλιογραφία  μοιράζονται ένα μεμονωμένο αλλαγής νοήματος αλληλόμορφο λόγω μιας ιδρυτικής μετάλλαξης (Γενετική αλλοίωση που παρατηρείται με υψηλή συχνότητα σε μια ομάδα που είναι ή ήταν γεωγραφικά ή πολιτισμικά απομονωμένη, στην οποία ένας ή περισσότεροι από τους προγόνους ήταν φορείς του αλλοιωμένου γονιδίου) που εμφανίζεται στον πληθυσμό του Λιβάνου. Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, αυτοί οι ασθενείς έχουν ποικίλη μυοπάθεια και ΣΒΑ παρόμοια με ασθενείς με έλλειψη PUS1, αλλά όχι διανοητική αναπηρία ή αναπτυξιακές ανωμαλίες. Επιπλέον, αρκετοί ασθενείς έχουν αναπτύξει μυοκαρδιοπάθεια. Ενώ ο αριθμός των ασθενών με YARS2 είναι αρκετά περιορισμένος, η αρχική περιγραφή του φαινοτύπου από τους Riley et al παρείχε ακατάλληλη απόδειξη ότι ο πιο πιθανός μηχανισμός για τη μιτοχονδριακή νόσο ήταν μια συνολική μείωση της αφθονίας και της σύνθεσης πρωτεϊνών μιτοχονδριακού αναπνευστικού συμπλέγματος που κωδικοποιούνται από το μιτοχονδριακό , αλλά όχι πυρηνικό, γονιδίωμα

Αυτή τη στιγμή, η παθογένεση των δακτυλιοειδών σιδεροβλαστών στις διαταραχές που περιγράφηκαν παραπάνω, οι οποίες μπορούν να οριστούν ευρέως ως μιτοχονδριακές πρωτεΐνες ή ελλείψεις μετάφρασης, παραμένει εντελώς ασαφής. Σε κάθε περίπτωση, φαίνεται ότι η σύνθεση της αίμης είναι φυσιολογική - τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι καλά αιμοσφαιρινωμένα και νορμοκυτταρικά ή μακροκυτταρικά, και όχι μικροκυτταρικά, όπως θα αναμενόταν από ΣΒΑ που σχετίζονται με τη σύνθεση της αίμης. Μπορούμε μόνο να υποθέσουμε ότι η  μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αποσυνδέει την πρόσληψη μιτοχονδριακού σιδήρου από τις απαιτήσεις του μιτοχονδριακού σιδήρου με τρόπο που δεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί και δεν σχετίζεται με τη σύνθεση της αίμης.

Μια άλλη σπάνια παραλλαγή της σιδεροβλαστικής αναιμίας προκαλείται από μεταλλάξεις στο TRNT1 και εκδηλώνεται με αναπτυξιακή καθυστέρηση, περιοδικούς πυρετούς και ανοσοανεπάρκεια Β-κύτταρων εκτός από τη σιδηροβλαστική αναιμία.

Οι επίκτητες σιδηροβλαστικές αναιμίες μπορούν να προκληθούν από 

-ανεπάρκεια χαλκού 

-φάρμακα

-τοξίνες 

που διαταράσσουν τον μεταβολισμό του μιτοχονδριακού σιδήρου, συμπεριλαμβανομένου των  μολύβδου, χλωραμφενικόλη, πενικιλλαμίνη, αιθανόλη και ισονιαζίδη.  

Τα επίκτητα νεοπλασματικά σιδεροβλαστικά σύνδρομα (μυελοδυσπλασίες) που παρατηρούνται σε ενήλικες είναι πολύ σπάνια σε παιδιά