ΣΥΝΔΡΟΜΟ GILBERT

AITIA : Μετάλλαξη στο γονίδιο   UGT1A1(γονίδιο uridine diphosphate glycosyltransferase 1) , το οποίο κωδικοποιεί για την UDP-τρανσφεράση, ένζυμο απαραίτητο για την γλουκουρονοποίηση της έμμεσης χολερυθρίνης (μη συζευγμένης) και τη μετατροπή της σε συζευγμένη , έτσι ώστε να μπορεί να αποβληθεί στη χολή, υπό τη μορφή χολικών αλάτων

ΓΟΝΙΔΙΟ : 2q37.1

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ : Αυτοσωματικά Υπολειπόμενη

ΗΛΙΚΙΑ: Εμφανίζεται για πρώτη φορά εως την 2ρη δεκαετία της ζωής, συνήθως κατά τη διάρκεια της εφηβείας, όταν ο ασθενής εμφανίζει μια ήπια υπερχολερυθρυναιμία (αν και θεωρείται ότι η κατάσταση προκαλεί κάποια ικτερικά επεισόδια στη νεογνική περίοδο)

ΚΑΤΑΝΟΜΗ: Παγκόσμια

ΕΠΙΠΤΩΣΗ : 3-16% του γενικού πληθυσμού, Ασία-2%, Ινδία, Νότια Ασία, Μέση Ανατολή-20%

ΦΥΛΗ: Καυκάσια 2-10%

ΦΥΛΟ : Α>Γ (4:1)…προστατευτικός ρόλος των οιστρογόνων, όμως και τα ανδρογόνα (↑ στην εφηβεία) αναστέλλουν τη ΓΛΟΥΚΟΥΡΟΝΟΠΟΙΗΣΗ

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ : Λόγω της μετάλλαξης στο UGT1A1 γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί για την UDP-γλουκουρονυλτρανσφεράση, ελαττώνεται η δραστηριότητα του ενζύμου  (λειτουργική ανεπάρκεια) και επομένως η ελεύθερη χολερυθρίνη δεν μπορεί να συζευχθεί με τα γλουκουρονίδια και να δημιουργηθεί συζευγμένη χολερυθρίνη, διαλυτή στα χολικά άλατα. Το γεγονός αυτό οδηγεί σε αύξηση της συνολικής συγκέντρωσης της χολερυθρίνης στον ορό, εμποδίζοντας την απέκκρισή της στο υγρό της χολής.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΕΡΥΘΡΙΝΑΙΜΙΑΣ

-Αφυδάτωση

-Νηστεία (η ελάττωση κατά 400 calories της ημερήσιας πρόσληψης →σε ↑ κατά 2-3 φορές των επιπέδων της χολερυθρίνης σε 48 ώρες ή και με φυσιολογική πρόσληψη θερμίδων χωρίς λίπος οδηγεί στο ίδιο αποτελεσμα). Με φυσιολογική διατροφή επιστρέφει η χολερυθρίνη στα φυσιολογικά επίπεδα σε 12-24 ώρες

-Έλλειψη ύπνου

-Άγχος

-Διενέργεια χειρουργείου

-Αιμόλυση

-Λοιμώξεις

-Έμμηνος ρύση

-Υπερκόπωση

-Έντονη άσκηση (ποδόσφαιρο, τένις, γρήγορη κολύμβηση ή άρση βαρών)

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Το GS τυπικά δεν προκαλεί σημαντικά κλινικά συμπτώματα, εκτός από την επεισοδιακή υπερχολερυθριναιμία που χαρακτηρίζεται κυρίως από μη συζευγμένη χολερυθρίνη (UCB), η οποία συνήθως εμφανίζεται μετά από προσπάθεια ή υπερκατανάλωση τροφής. Το πρώτο σύμπτωμα είναι γενικά το περιοδικό κιτρίνισμα του δέρματος και του σκληρού χιτώνα χωρίς δερματικό κνησμό. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς, η σοβαρότητα της υπερχολερυθριναιμίας μπορεί να συσχετιστεί με κακουχία, αδυναμία, απώλεια όρεξης, κοιλιακή δυσφορία, δυσπεψία, συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη, ναυτία, έμετο, δυσκολίες συγκέντρωσης, εφίδρωση, άγχος ή αίσθημα παλμών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Παρατηρείται ήπια αυξημένη συγκέντρωση ολικής χολερυθρίνης (ΤΒ) στον ορό, με φυσιολογικά επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών (ALT, AST, GGTP, ALP), δείκτες λειτουργίας των χοληφόρων και αριθμό ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του GS είναι η μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία, που τυπικά δεν υπερβαίνει τα 6 mg/dL (100 μmol/L).

Οι συγκεντρώσεις χολερυθρίνης κάτω των 5 mg/dL, που αποτελούνται κυρίως από μη συζευγμένη χολερυθρίνη («έμμεση χολερυθρίνη») ή με συζευγμένη χολερυθρίνη («άμεση χολερυθρίνη») < 0,7 mg/dL (εκτός αιμόλυσης), είναι ενδεικτικές του GS.

Η διάγνωση του GS βασίζεται σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις ολικής και έμμεσης χολερυθρίνης σε διάστημα 12-24 μηνών.

Σε ασθενείς με GS, παρατηρείται μια χαρακτηριστική διαμόρφωση: μια επίμονη αύξηση της συγκέντρωσης της ολικής χολερυθρίνης με επικράτηση του έμμεσου κλάσματος παράλληλα με τις μέσες συγκεντρώσεις αμινοτρανσφερασών (ALT, AST), GGTP, ALP και χολικών οξέων. Τα επίπεδα χολερυθρίνης σε άτομα με GS συχνά κυμαίνονται και αυξάνονται υπό υπερβολική σωματική καταπόνηση και στρες (λοιμώδεις νόσοι, διατροφικές αδιαφορίες, περίοδοι εξετάσεων κ.λπ.).

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

·        Μεμονωμένη, ασυμπτωματική, μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία (17-70 lmol/L [1-4 mg/dl])

·        Δραστηριότητες ηπατικών ενζύμων (ALT, AST, ALP, GGT) εντός του φυσιολογικού εύρους

·        Χωρίς σημεία εμφανούς αιμόλυσης (αριθμός δικτυοερυθροκυττάρων <1,5% αρνητικό τεστ Coombs)

·        Ο γενετικός έλεγχος προορίζεται για άτομα με υψηλότερες συγκεντρώσεις χολερυθρίνης ορού για τη διαφοροποίηση του συνδρόμου Gilbert από το σύνδρομο Crigler-Najjar τύπου 2 ή όταν εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας με φάρμακα που παρεμβαίνουν στη δραστηριότητα της UGT1A1

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η διάγνωση του GS δεν απαιτεί θεραπεία. Περιστασιακά, έχουν γίνει προσπάθειες να χρησιμοποιηθεί φαινοβαρβιτάλη για την επαγωγή της δραστηριότητας της UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης και τη μείωση των επιπέδων χολερυθρίνης στο αίμα. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης δεν είναι πάντα ικανοποιητική. Γενικά, η πρόγνωση για το GS είναι καλή καθώς η κατάσταση δεν οδηγεί σε ηπατική βλάβη ή συστηματικές συνέπειες. Ωστόσο, οι αναφορές υποδεικνύουν ότι άτομα με μειωμένη δραστηριότητα UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσης μπορεί να εμφανίσουν επιδεινούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες όταν χρησιμοποιούν ορισμένα φάρμακα όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), αντιιικά και αντικαρκινικά φάρμακα. Επομένως, οι δόσεις ορισμένων φαρμάκων, όπως η παρακεταμόλη (Depon)και η ιβουπροφαίνη (Algofren), θα πρέπει να προσαρμόζονται μεμονωμένα σε άτομα με GS, καθώς οι τυπικές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν τοξικές επιδράσεις. Επιπλέον, οι ενήλικες με GS είναι σημαντικά πιο πιθανό να έχουν ταυτόχρονη σχιζοφρένεια σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Περίπου το 50% των ασθενών με GS έχουν ταυτόχρονη αιμολυτική αναιμία, αυξάνοντας τον κίνδυνο να αναπτύξουν λίθους στη χολή και στο χοληδόχο πόρο. Οι Kamal et al. έδειξαν στους ενήλικες της Αιγύπτου ότι η συχνότητα των διαταραχών τροφικής δυσανεξίας, όπως η κοιλιοκάκη και η δυσανεξία στη λακτόζη, ήταν σημαντικά υψηλότερη σε άτομα με GS σε σύγκριση με υγιή άτομα. Αντίθετα, ο επιπολασμός άλλων συνυπαρχόντων καταστάσεων (διαβήτης, ρευματοειδής αρθρίτιδα και υπέρταση) ήταν παρόμοιος με τον γενικό πληθυσμό.

Συνολικά το Σύνδρομο GILBERT σχετίζεται με φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις, παρατεταμένο ίκτερο στη νεογνική ηλικία & κληρονομικές αιμολυτικές καταστάσεις και έχει ΘΕΤΙΚΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ:

·        Χαμηλότερο κίνδυνο αθηροσκληρωτικών νοσημάτων

·        Χαμηλότερο κίνδυνο διαβήτη και συναφών νόσων

·        Θετικές επιδράσεις στην κατάσταση της μάζας σώματος

·        Χαμηλότερο κίνδυνο καρκίνου

·        Χαμηλότερο κίνδυνο αυτοάνοσων νοσημάτων

·        Χαμηλότερο κίνδυνο νευροεκφυλιστικών νοσημάτων