ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 (ΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ)

(Παράγοντας κατά της κακοήθους αναιμίας, Εξωγενής παράγοντας του Castle, Παράγοντας ζωικής πρωτείνης)

 

Η  Βιταμίνη Β12, ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει όλες τις βιολογικά ενεργές κοβαλαμίνες, είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη με κεντρικό, λειτουργικό άτομο κοβαλτίου τοποθετημένο στο κέντρο ενός δακτυλίου κορίνης. Το κεντρικό τμήμα του μορίου αποτελείται από τέσσερις ανηγμένους και εκτενώς υποκατεστημένους δακτυλίους πυρρολίου, που περιβάλλουν ένα μόνο άτομο κοβαλτίου (Co). Αυτή η κεντρική δομή ονομάζεται σύστημα  δακτυλίου Corrin.

Το παραπάνω σύστημα είναι παρόμοιο με τις πορφυρίνες, αλλά διαφέρουν ως προς τους δύο δακτυλίους πυρρολίου. Οι δακτύλιοι I και IV συνδέονται απευθείας.

Κάτω από το σύστημα δακτυλίου Corrin, είναι ο δακτύλιος DBI – δηλ η 5, 6- διμεθυλβενζιμιδαζολική  ριβοσίδη που συνδέεται:

– Στο ένα άκρο, στο κεντρικό άτομο κοβαλτίου, και

– Στο άλλο άκρο από το τμήμα της ριβοσίδης στο δακτύλιο IV του συστήματος δακτυλίου Corrin.

Μία PO4 ομάδα συνδέει το τμήμα της ριβόζης με την αμινοπροπανόλη (εστεροποιημένη), η οποία με τη σειρά της συνδέεται με την πλευρική αλυσίδα προπιονικού οξέος του δακτυλίου IV.

Ένα άτομο κυανίου συνδέεται συντονισμένα με το άτομο κοβάλτιου και στη συνέχεια ο σχηματισμός αυτός ονομάζεται κυανοκοβαλαμίνη.

Τύποι Βιταμίνης Β12

Όταν το κυάνιο συνδέεται με το άτομο κοβαλτίου ονομάζεται κυανοκοβαλαμίνη, αλλά αν αφαιρεθεί η ομάδα κυανιου, τότε ονομάζεται κοβαλαμίνη. Η κυανοκοβαλαμίνη είναι πανομοιότυπη με την αρχικά απομονωμένη βιταμίνη Β12. Η Β12 που απαντάται σε φυσικά υλικά δεν περιέχει ομάδα κυανίου. Στην αρχική απομόνωση, η ομάδα κυανίου προστέθηκε μόνο για την προώθηση της κρυστάλλωσης. Η ομάδα –ΟΗ, NO2, Cl– και SO4= μπορεί να αντικαταστήσει την ομάδα κυανίου, οπότε ονομάζεται αντίστοιχα:

• Υδροξυκοβαλαμίνη (Β12α), (Υδροξοκοβαλαμίνη)

• Νιτριτοκοβαλαμίνη (Β12c),

• Χλωροκοβαλαμίνη και

• Σουλφατοκοβαλαμίνη

Οι βιολογικές δράσεις αυτών των παραγώγων είναι παρόμοιες με την κοβαλαμίνη, αλλά η Υδροξυκοβαλαμίνη (Β12α) είναι ανώτερη καθώς:

1.        Είναι πιο δραστική σε ενζυμικά συστήματα

2.        Διατηρείται περισσότερο στον οργανισμό όταν χορηγείται από το στόμα. Ως εκ τούτου, η Β12α είναι πιο χρήσιμη για τη θεραπευτική χορήγηση της Β12 από το στόμα.

Εμφάνιση και πηγές βιταμίνης Β12

Υπάρχει μόνο σε τρόφιμα ζωικής προέλευσης και δεν υπάρχει σε τρόφιμα φυτικής προέλευσης. Στη φύση  λαμβάνεται μέσω σύνθεσης από βακτήρια στο έδαφος, το νερό και το ζωικό έντερο.

Καλές και πλούσιες ζωικές πηγές είναι: συκώτι, αυγά, ψάρι, κρέας, νεφρό. Ικανοποιητικές πηγές είναι το γάλα και τα γαλακτοκομικά προϊόντα.

Σημείωση: Όσοι άνθρωποι είναι αμιγώς χορτοφάγοι πρέπει να λαμβάνουν αρκετό γάλα/και γαλακτοκομικά προϊόντα και ένα αυγό δύο φορές την εβδομάδα ώστε να μην εμφανίσουν ανεπάρκεια Β12  μακροπρόθεσμα.

Καθημερινές Απαιτήσεις

• Σε φυσιολογικούς ενήλικες: 3 μg/ημέρα

• Βρέφη: 0,3 μg/ημέρα

• Παιδιά: 1 έως 2 μg/ημέρα

• Σε εγκυμοσύνη και γαλουχία: 4 μg/ημέρα.

• Σε κακοήθη αναιμία: χορηγείται 0,5 έως 1,0 μgm/ημέρα παρεντερικά έτσι ώστε η συμπτωματολογία να διατηρηθεί σε πλήρη αιματολογική και νευρολογική υφέση.

Πρόσληψη Β12

Η κοβαλαμίνη (Cbl) συντίθεται αποκλειστικά από μικροοργανισμούς και ο άνθρωπος βασίζεται σε διαιτητικές πηγές (ζωικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένου του κρέατος, των αυγών, των ψαριών και του γάλακτος) για τις ανάγκες του. Σε αντίθεση με το φυλλικό οξύ, τα μεγαλύτερα παιδιά και οι ενήλικες έχουν επαρκή αποθέματα βιταμίνης Β12 για να διαρκέσουν 3-5 χρόνια. Σε μικρά βρέφη που γεννιούνται από μητέρες με χαμηλά αποθέματα βιταμίνης Β12, μπορεί να γίνουν εμφανή τα κλινικά σημάδια ανεπάρκειας Cbl από τους πρώτους 6-18 μήνες της ζωής.

Μεταβολισμός Απορρόφηση και Απέκκριση

1. Η βιταμίνη Β12 απορροφάται από τον ειλεό. Για τη σωστή απορρόφησή της απαιτεί:

• Παρουσία HCl, και

• την παρουσία του Εγγενούς παράγοντα (IF) του Castle, ο οποίος είναι συστατικό του φυσιολογικού γαστρικού υγρού.

2. Εγγενής παράγοντας (IF)

Εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα, είναι μια γλυκοπρωτεΐνη, συστατικό των γαστρικών βλεννοπρωτεϊνών. Εκτός από αμινοξέα, περιέχει εξόζες, εξοζαμίνες και σιαλικό οξύ. Δεν υποβάλλεται σε διάλυση και είναι θερμοευαίσθητος, καταστρέφεται με θέρμανση στους 70° έως 80°C για ½ ώρα. Αδρανοποιείται με παρατεταμένη πέψη με πεψίνη ή θρυψίνη. Βρίσκεται στην καρδία και στο θόλο του στομάχου, αλλά όχι στον πυλωρό. Σημείωση: Η ατροφία του θόλου του στομάχου και η έλλειψη ελεύθερου HCl  (αχλωρυδρία) συνήθως σχετίζεται με κακοήθη αναιμία, που προκαλείται από ανεπάρκεια Β12.

3. Μηχανισμός Απορρόφησης

Δύο πρωτεΐνες δέσμευσης απαιτούνται για την απορρόφηση της Vit B12. Αυτοί είναι:

• Κομπαλοφιλίνη (απτοκορρίνη- haptocorrin): Μια δεσμευτική γλυκοπρωτεΐνη που εκκρίνεται στο σάλιο και δεσμεύει την Β12, προστατεύοντας την από τη δράση του HCl του στομάχου .

• Ενδογενής παράγοντας (IF), μια γλυκοπρωτεΐνη που εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου.

• Το γαστρικό οξύ (HCl) και η πεψίνη απελευθερώνουν τη βιταμίνη Β12 από τις δεσμευμένες πρωτεϊνες των τροφιμών και την προσφέρουν για σύνδεση με την πρωτεΐνη του σάλιου, την κοβαλοφιλίνη.

• Στο δωδεκαδάκτυλο, η κοβαλοφιλίνη υδρολύεται από παγρεατικές πρωτεάσες, απελευθερώνοντας τη βιταμίνη Β12 για δέσμευση στον  ενδογενή παράγοντα (IF).

Σε παγκρεατική ανεπάρκεια, η συνδεδεμένη με την κοβαλοφιλίνη βιταμίνη Β12 δεν μπορεί να διασπαστεί και το σύμπλεγμα απεκκρίνεται με τα κόπρανα με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ανεπάρκειας βιταμίνης Β12.

 

 

 

 

Η βιταμίνη Β12 απορροφάται από το περιφερικό τρίτο του ειλεού μέσω ειδικής θέσης δέσμευσης (υποδοχέα- οι υποδοχείς IF-Cbl αποτελούνται από ένα σύμπλεγμα 2 πρωτεινών, cubilin (CUBN) και amnionless (AMN), συλλογικά γνωστά ως cubam) που δεσμεύει το «σύμπλεγμα B12-IF». Εδώ λαμβάνει χώρα η αφαίρεση της Β12 από τον «ενδογενή παράγοντα» (IF) παρουσία ιόντων Ca++ και του παράγοντα απελευθέρωσης (RF) που εκκρίνεται από το δωδεκαδάκτυλο και μετά την εσωτερίκευση στα εντεροκύτταρα, ο IF αποικοδομείται στο λυσόσωμα και η Cbl απελευθερώνεται. Ο μεταφορέας ABCC1 (επίσης γνωστός ως MRP1) εξάγει την Cbl δεσμευμένη στην πρωτεΐνη μεταφοράς τρανσκοβαλαμίνη ΙΙ εκτός του κυττάρου. Εάν ο ειλεοαπορροφητικός μηχανισμός είναι λειτουργικός, μπορεί να μεταφέρει επαρκώς 0,5 έως 10,0 μg της Β12. Αποδεικνύεται επίσης ότι μια μικρή ποσότητα, περίπου 1 έως  3% μπορεί να απορροφηθεί με «απλή διάχυση».

Μεταφορά στο αίμα

Η βιταμίνη Β12 μεταφέρεται στο αίμα σε συνδεση με συγκεκριμένες πρωτεΐνες που ονομάζονται Transcobalamine I (απτοκορρίνη ) και Transcobalamine II και III . Φυσιολογικά η Transcobalamine II είναι πιο σημαντική. Οι τρανσκοβαλαμίνες έχουν κινητικότητα  μεταξύ α2 προς β.

ΤΡΑΝΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ Ι	ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ ΙΙ
Πιθανή πηγή-λευκοκύτταρα. Αύξηση σε Μυελο-Υπερπλαστικές καταστάσεις	Πηγή : ήπαρ
Επίπεδα πλάσματος=60 µg/L	Επίπεδα στο πλάσμα= 20 µg/L

Οι TC μεσολαβούν τη μεταφορά της Β12 μέσω των κυττάρων μετά τη συμπλοκοποίηση με τον υποδοχέα TC (TCR), που  εσωτερικεύεται στο λυσόσωμα. Η λυσοσωμική αποικοδόμηση του TC απελευθερώνει Cbl, η οποία παραμένει στο κύτταρο, όπου υποβάλλεται σε περαιτέρω επεξεργασία. Δύο διακριτές μεμβράνικές πρωτεΐνες μεταφέρουν τη Cbl μέσω της λυσοσωμικής μεμβράνης στο κυτταρόπλασμα. Το ήπαρ είναι ο κύριος χώρος αποθήκευσης της βιταμίνης Β12. Σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες υδατοδιαλυτές βιταμίνες, το ήπαρ είναι σε θέση να διατηρεί σημαντικά αποθέματα βιταμίνης Β12.. Η βιταμίνη Β12 αποθηκεύεται κυρίως στο ήπαρ ως αδενοσυλοκοβαλαμίνη

Οι κοβαλαμίνες μεταποιούνται στο κυτταρόπλασμα σε ένα κοινό ενδιάμεσο που μπορεί να κατανεμηθεί στις οδούς σύνθεσης μεθυλοκοβαλαμίνης και αδενοσυλοκοβαλαμίνης για την κάλυψη των κυτταρικών αναγκών. Υποτίθεται ότι η πρωτεΐνη MMACHC, προϊόν του τόπου Cbl C, δέχεται τις κοβαλαμίνες που εξέρχονται από το λυσόσωμα. Κάποιος καθοριστικός ρόλος για την HC δεν έχει ακόμη καθιερωθεί, αλλά μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην αποθήκευση Β12.

Φυσιολογικό επίπεδο Β12 στον ορό: Το φυσιολογικό επίπεδο ορού κυμαίνεται από 0,008 έως 0,42 μg/dl. (Μέσος όρος = 0,02 μg/dl).

Απέκκριση: Φυσιολογικά δεν υπάρχει πρακτικά απέκκριση στα ούρα. Όμως μετά από παρεντερική χορήγηση υπάρχει απέκκριση στα ούρα έως και 0,3 μg/ημέρα.

Αποθήκευση: Ο κύριος χώρος αποθήκευσης είναι το ήπαρ. Ένας άνδρας που ακολουθεί κανονική μη χορτοφαγική διατροφή μπορεί να αποθηκεύσει αρκετά mg (= 4 mg). Καθώς η αποθήκευση είναι υψηλή, η ανάπτυξη της κατάστασης ανεπάρκειας διαρκεί πολύ.

Βιολογικά «ενεργείς» μορφές της Β12

•Οι βιολογικά δραστικές μορφές είναι συνένζυμα κοβαμίδης, που δρουν ως συνένζυμο με διάφορα ένζυμα.

•Το συνένζυμο Cobamide δεν περιέχει άτομο κυανίου που συνδέεται με το κοβάλτιο, αλλά αντίθετα υπάρχει ένα αδενινικό νουκλεοσίδιο (5’– δεοξυαδενοσίνη) που συνδέεται με το κοβάλτιο μέσω δεσμού C →CO.

• Το 5'–αδενοσυλίο προέρχεται από το ATP, το οποίο μετά την προσφορά  της ομάδας «αδενοσυλίου», απελευθερώνει και τις τρεις ομάδες PO4 ως ανόργανα «τριπολυφωσφορικά».

 Κατά τον σχηματισμό του «αδενοσυλικού συνενζύμου», το κοβάλτιο υφίσταται διαδοχική αναγωγή σε μια σειρά βημάτων που καταλύονται από το ένζυμο B12a αναγωγάση, το οποίο απαιτεί NADH και FAD.

•B12 a — κόκκινου χρώματος (Co+++) ↓

•B12 γ — πορτοκαλί (Co++) ↓

•B12 γ  — γκριζοπράσινο (Co+)

Το B12 (Co+) αντιδρά με το ATP για να σχηματίσει το αδενοσυλ- συνένζυμο.

Ποικιλίες συνενζύμων κοβαμίδης

Τουλάχιστον τέσσερις ποικιλίες έχουν απομονωθεί:

• DBC: Περιέχει 5,6-διμεθυλοβενζιμιδαζόλη (ονομάζεται διμεθυλο-βενζιμιδαζόλη κοβαμίδιο, DBC).

• B.C: Κοβαμίδιο Βενζιμιδαζόλης, το οποίο περιέχει μια μη υποκατεστημένη μεθυλική βενζιμιδαζόλη.

• AC: Αδενυλοκοβαμίδιο, το οποίο περιέχει μια αδενυλική ομάδα.

• MC: Μεθυλικό κοβαμίδιο. Η ομάδα CH3 συνδέεται με άτομο κοβαλτίου αντί για αδενοσύλιο.

Αυτά τα συνένζυμα δεν περιέχουν την ομάδα κυανιδίου και ως εκ τούτου ονομάζονται συνένζυμα Corrinoid (Κορρινοειδή).

Μεταβολικός ρόλος των συνενζύμων Κοβαμίδης

• Μετατροπή Methyl malonyl-CoA σε succinyl-CoA: Η βιταμίνη B12 απαιτείται ως συνένζυμο για τη μετατροπή του L-methyl malonyl CoA σε succinyl-CoA. Η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο ισομεράση.

Φυσιολογικά υγιή άτομα εκκρίνουν λιγότερο από <2 mg/ημέρα, κάτι που δεν είναι ανιχνεύσιμο.

Σημείωση: Σε ανεπάρκεια Β12: Συσσωρεύεται μεθυλομαλονικό οξύ και αυξάνεται η απέκκριση του μεθυλομαλονικού οξέος στα ούρα. Η μεθυλομαλονική οξέωση είναι ένας ευαίσθητος δείκτης για την ανεπάρκεια Β12.

• Μεθυλίωση της Ομοκυστεΐνης σε Μεθειονίνη: Αυτό απαιτεί τετραϋδροφολικό (F.H4) ως φορέα –CH3.

• Μεθυλίωση του δακτυλίου πυριμιδίνης για σχηματισμό θυμίνης.

• Μετατροπή ριβονουκλεοτιδίων σε δεοξυριβονουκλεοτίδια: Είναι σημαντικό στη σύνθεση του DNA.

Τα συνένζυμα κοβαμίδης παίζουν ουσιαστικό ρόλο ως «παράγοντας μεταφοράς H»

• Απαιτούνται για το μεταβολισμό των Διολών:

                 Αιθυλενική Γλυκόλη⟶Ακεταλδεύδη +νερό

• Σε βακτήρια : Για τη μετατροπή γλουταμινικού και β-μεθυλ-ασπαρτικού

Η βιταμίνη Β12 διαφοροποιείται από άλλα κοβαμίδια (ανάλογα), τα οποία συνήθως δεν μπορούν να παράσχουν δράση συμπαράγοντα στα κύτταρα θηλαστικών, έχοντας μια ομάδα 5^’-6’-διμεθυλ βενζιμιδαζολίου προσαρτημένη στον κατώτερο νουκλεοτιδικό βρόχο.

Υπάρχουν επίσης και άλλα κορρινοειδή (ανάλογα) που διαφέρουν στο δακτύλιο του τετραπυρρολίου ή έχουν κεντρικό άτομο διαφορετικό από το κοβάλτιο, όπως νικέλιο, χαλκό ή ψευδάργυρο. Τα κορρινοειδή  συντίθεται αποκλειστικά από βακτήρια και αρχαία και είναι άφθονα στο παχύ έντερο λόγω της δραστηριότητας της μικροχλωρίδας του εντέρου. Τα κορρινοειδή παίζουν βασικό ρόλο στη διαμόρφωση της σύνθεσης της μικροβιακής κοινότητας του εντέρου και ποικιλομορφία . Η πλειοψηφία των μικροβίων του ανθρώπινου εντέρου είτε απαιτούν άμεσα πρόσβαση στη Β12 που προέρχεται από τη διατροφή του ανθρώπου είτε εξαρτώνται από ανάλογα  που παράγονται από άλλα βακτήρια. Στον άνθρωπο, η βακτηριακή σύνθεση της βιταμίνης Β12 και των αναλόγων γίνεται μόνο στο παχύ έντερο και το τυφλό έντερο και υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ότι οι άνθρωποι δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν τη βακτηριακή Β12/ανάλογα ως μέρος των ενορχηστρωμένων βημάτων που διασφαλίζουν επαρκή απορρόφηση και επαναρρόφηση μόνο της διατροφικής Cbl. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που δείχνουν ότι ορισμένες νόσοι ή αλλαγές στο γαστρεντερικό σωλήνα που σχετίζονται με την ηλικία μπορεί να οδηγήσουν σε δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 που συνδέεται με πρωτεΐνες και ότι τα ανάλογα που προέρχονται από βακτήρια μπορεί να παίζουν ρόλο.

Τα ανάλογα δρουν ως συμπαράγοντες για εξαρτώμενα από κορρινοειδή ένζυμα για τα μικρόβια του εντέρου, εξ ου και τα συστατικά του μικροβίωματος ανταγωνίζονται τον ξενιστή, καθώς και άλλα βακτήρια, για την Β12 ή ανάλογα κορρινοειδή, προκειμένου να διασφαλιστεί η βιωσιμότητα και η σταθερότητα της οικολογίας του μικροβιώματος. Προηγούμενες μελέτες έχουν προβλέψει ότι το 86% των είδων των βακτηρίων του ανθρώπινου εντέρου εξαρτώνται από τα κορινοειδή ως συμπαράγοντες αλλά <25% έχουν την ικανότητα να τα συνθέσουν de novo. Αν και πολλά βακτήρια δεν μπορούν να συνθέσουν τη Β12, μπορεί να την αναδιαμορφώσουν αφαιρώντας ένα αρχικό νουκλεοτίδιο και προσθέτοντας ένα νέο. Περίπου το 50% της συνολικής διαιτητικής Cbl θεωρείται ότι μετατρέπεται σε άλλα κορρινοειδή από τα βακτήρια του έντερου. Ως εκ τούτου, η πλειοψηφία των βακτηρίων του εντέρου είτε βασίζονται σε μηχανισμούς πρόσληψης Cbl είτε από την διατροφή του ξενιστή ή εξαρτώνται από σχετικά κορινοειδή  που παράγονται από άλλα βακτήρια . Αυτό πιθανότατα σχετίζεται με την ατομική ποικιλότητα στη διατροφική έκθεση της Cbl όπως καθώς και την ειδικότητα της σύνθεσης της μεμονωμένης μικροβιακής εντερικής κοινότητας. Για παράδειγμα, οι Visconti et al. έχουν δείξει ότι μόνο το 43% των βακτηριακών ειδών  μοιράζονται δύο τυχαία επιλεγμένα άτομα από τον πληθυσμό. Οι εκτιμήσεις δείχνουν υψηλά ποσοστά διατροφικής ανεπάρκειας στον πληθυσμό, ιδιαίτερα έναν εκθετικά αυξανόμενο αριθμό ατόμων που, είτε για ηθικούς είτε  για λόγους υγείας, που ενθαρρύνονται επίσης από επιστημονικές παρατηρήσεις, έχουν μετατοπιστεί προς την υψηλότερη κατανάλωση φυτικών τροφίμων . Αν και η ανεπάρκεια Cbl είναι ένας τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου, ο οποίος συνδέεται με ένα αριθμό σπάνιων/κοινών μη μεταδοτικών (νευρολογικών/αγγειακών) νοσημάτων, οι  αποδείξεις του συγκεκριμένου ρόλου της Cbl και άλλων κορρινοειδών, στη διαμόρφωση της βακτηριακής κοινότητας του εντέρου και ως μεσολαβητές της συμβίωσης ανθρώπου-μικροβιώματος και του αντικτύπου τους στην ανθρώπινη υγεία, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες . Βρέθηκαν ανάλογα που έχουν καθυστερήσει την ανάπτυξη σε νεοσσούς  ή να έχουν προκαλέσει σοβαρή απομυελινωτική νόσο στους μπαμπουίνους. Μηχανισμοί που αποτρέπουν την απορρόφηση και διάδοση στους ιστούς των αναλόγων έχουν εξελιχθεί, συμπεριλαμβανομένης της φτωχής συγγένειας για τον IF. Από αυτά που δεσμεύονται από τον IF, τα περισσότερα φαίνεται να κατακρατούνται από τον ειλεό. Τα ανάλογα που φτάνουν στο πλάσμα συνδέονται σε μεγάλο βαθμό στην απτοκορρίνη και μεταφέρονται στο ήπαρ και απεκκρίνονται μέσω της χολής και των κοπράνων. Ανάλογα μπορεί επίσης να  δεσμεύονται από την τρανσκοβαλαμίνη και να μεταφέρονται στους ιστούς, αλλά η ποσότητα που απορροφάται μάλλον είναι ασήμαντη.

 

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ

Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ, ενός ενζύμου απαραίτητου για τον ισομερισμό και τη μετατροπή του D-ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΟΥ-CoA  σε L-ΜΕΘΥΛΑΜΑΛΟΝΙΚΟ- CoA, το οποίο στη συνέχεια θα μετατραπεί σε ΣΟΥΞΙΝΥΛ- CoA μέσω της Μεθυλμαλονυλ-Co Μουτάσης , απαιτώντας και την παρουσία ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης ως συμπαράγοντα , για να εισαχθεί στη συνέχεια στον κύκλο του Krebs , έτσι ώστε  να παραχθεί ενέργεια.

Το γονίδιο που κωδικοποιεί για τη MCE είναι το MCEE και βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2p13.3 . Διαλληλικές μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο που ευθύνεται για την ανεπάρκεια MCE έχουν αναφερθεί σε τουλάχιστον 22 ασθενείς.

Η πιο κοινή παθογόνος παραλλαγή, c.139C>T (p.Arg47*), είναι μια παραλλαγή άνευ νοήματος, η οποία έχει εντοπιστεί σε ομοζυγωτία σε τουλάχιστον 17 ασθενείς  και σύνθετη ετεροζυγωτία με άλλη παραλλαγή MCEE σε τουλάχιστον δύο ασθενείς. Οι υπόλοιπες τρεις περιπτώσεις MCE έχουν τρεις διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία.

Συχνά βιοχημικά ευρήματα στην ανεπάρκεια MCE είναι:

1. Η αυξημένη απέκκριση στα ούρα του MMA (ΜΜΟ)

2. Η αυξημένη απέκκριση του μεθυλκιτρικού (MCA)

3. Η αυξημένη απέκκριση του 3-υδροξυπροπιονικού (3-HP)  

4. Η αυξημένη συγκέντρωση στο αίμα του ΜΜΑ (ΜΜΟ)

5. Η αυξημένη συγκέντρωση της αλανίνης του πλάσματος

6. Η αύξηση της προπιονυλοκαρνιτίνης στο αίμα (C3) (ακυλκαρνιτίνες)

7. Τα φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12 και ομοκυστεΐνης.

Η ανεπάρκεια της μεθυλομαλονυλο-CoA επιμεράσης έχει ευρύ κλινικό φάσμα. Ενώ ορισμένες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές, άλλες έχουν χρόνια πορεία και παρουσιάζουν νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση ή νοητική ανεπάρκεια, νευροεκφυλισμό με διαταραχές στον κινητικό τομέα (σοβαρή διανοητική καθυστέρηση, χωρίς λεκτική επικοινωνία και πολύ κακή κοινωνική αλληλεπίδραση, με την προσαρμοστική συμπεριφορά του Βάινλαντ δυσανάλογα μικρή για τη χρονολογική ηλικία του εκάστοτε ασθενούς, κινητική αναπηρία καθώς μεγαλώνει, που καταλήγει σε καθήλωση σε αναπηρικό αμαξίδιο, με υποτονία του αξονικού σκελετού, σπαστικότητα των άκρων και σύστημα ταξινόμησης μεικτής κινητικής λειτουργίας του (GMFS) χαμηλού επιπέδου, δυσκολίες στη σίτιση και υποσιτισμό), ενώ οι οξείες μορφές εμφανίζονται με μεταβολικές διαταραχές με μεταβολική οξέωση, υπεραμμωνιαιμία, σπασμούς, εγκεφαλικό έμφρακτο, κώμα και εγκεφαλοπάθεια κυρίως στην οξεία φάση των λοιμώξεων.

Η μαγνητική εγκεφάλου σε μεγαλύτερη ηλικία θα δείξει διάχυτες , αμφοτερόπλευρες , φλοιικές και υποφλοιικές ατροφίες, κυρίως συμμετρικές , αν και μπορεί να εμφανίζονται με μια ετερόπλευρη υπεροχή

Ασθενείς ομοζυγώτες για την παραλλαγή (μετάλλαξη) c.139C>T (p.Arg47*)

Όλοι οι ασθενείς αυτής της ομάδας  παρουσιάστηκαν στη βρεφική ή παιδική ηλικία με μέτρια έως υψηλή απέκκριση ΜΜΑ στα ούρα. Τουλάχιστον δύο ασθενείς από μη συγγενείς μεταξύ τους οικογένειες είχαν ανεπάρκεια αναγωγάσης σεπιαπτερίνης (SPR) με παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SPR. Και οι δύο παρουσίασαν σημαντική κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Δύο ακόμη ασθενείς παρουσίασαν σημαντική νευρολογική έκπτωση, ο ένας με υποτονία και σπαστικότητα και ο άλλος με επιληπτικές κρίσεις και συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση. Δεν υπήρχαν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το γονίδιο SPR.

Η μεταβολική οξέωση αποκαλύφθηκε σε οκτώ ασθενείς αυτής της ομάδας. Ένας ασθενής παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Δυο ασθενείς  ήταν ασυμπτωματικοί . Δεν υπήρχαν διαθέσιμες κλινικές πληροφορίες για δυο ασθενείς. Ένας μόνο ασθενής είχε κλινική ανταπόκριση στη βιταμίνη Β12. Οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 είτε δεν υπήρχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12. Περιορισμός πρωτεΐνης στη δίαιτα καταγράφηκε σε 4 ασθενείς.

Οι ομόζυγώτες ασθενείς για τη μετάλλαξη c.139C > T (p.Arg47*) αντιπροσωπεύουν το 79% των ασθενών. Αυτή η άνευ νοήματος παραλλαγή δημιουργεί μια διαταραγμένη πρωτεΐνη και ταξινομείται ως παθογόνος στο ClinVar. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Bikker et al. [4] το 2006 ως προκαλώντας ήπια ΜΜΑουρία. Ωστόσο, τα επίπεδα ΜΜΑ (όπως και των άλλων μεταβολίτών) είναι πολύ μεταβλητά μεταξύ των διαταραχών, των ασθενών και με την πάροδο του χρόνου στον ίδιο ασθενή και δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα. Οι παρουσιάσεις ήταν πολύ μεταβλητές μεταξύ των ασθενών που ήταν ομόζυγοι για αυτή την άνευ νοήματος μετάλλαξη, που κυμαίνεται από ασυμπτωματική έως σημαντική νευρολογική βλάβη, οξεία μεταβολική οξέωση ή μυοκαρδιοπάθεια, επομένως δεν βρέθηκε συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου

Ασθενείς με σύνθετη ετεροζυγωτία για την παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*)

Τουλάχιστον δύο ασθενείς, σύνθετα ετερόζυγωτες για την πιο κοινή παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*) με διαφορετική παραλλαγή MCEE, έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής . Ο ένας ασθενής, που αναφέρθηκε το 2016, ήταν ετερόζυγος για την κοινή παραλλαγή και την ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G. Παρουσιάστηκε σε ηλικία πέντε ετών με μεταβολική οξέωση, παροδική σύγχυση και παραισθήσεις κατά τη διάρκεια του επεισοδίου. Είχε υψηλά επίπεδα MMA, MCA και 3-HP στα ούρα, το πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και αυξημένο C3 ορού. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, παρέμεινε μια μέτρια αύξηση των MMA ούρων, MCA και MMA ορού. Οι ινοβλάστες του δεν ανταποκρίνονταν στην υδροξοκοβαλαμίνη. Ο περιορισμός της πρωτεΐνης χορηγήθηκε μόνο κατά τη διάρκεια παροδικών λοιμώξεων. Σε ηλικία 11 ετών, είχε φυσιολογικές διανοητικές ικανότητες.

Ο δεύτερος ασθενής, που αναφέρθηκε το 2019, ήταν 78 ετών κατά τη διάγνωση. Είχε ιατρικό ιστορικό νόσου του Πάρκινσον, δύο εγκεφαλικά επεισόδια, έμφρακτα βασικών γαγγλίων στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και γνωστική επιδείνωση με σύγχυση και παραισθήσεις. Αποκαλύφθηκαν αύξηση του ΜΜΑ στον ορό, μέτρια απέκκριση του ΜΜΑ στα ούρα και αυξημένα επίπεδα C3 στο πλάσμα. Μια «κλινική αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος» αποκάλυψε την παραλλαγή MCEE c.419delA (p.Lys140Argfs*6) σε ετεροζυγωτία ένωσης με την κοινή παραλλαγή. Δεν ανταποκρινόταν στα συμπληρώματα υδροξοκοβαλαμίνης. Δεν αναφέρθηκε περιορισμός διατροφικών πρωτεϊνών.

Η παραλλαγή c.139C > T (p.Arg47*) βρέθηκε σε ετεροζυγωτία σε δύο ασθενείς. Σε μια περίπτωση, η παρουσία αυτής της παραλλαγής που διαχωρίζεται με τη (βαθιά) ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G μπορεί να εξηγήσει τον φαινότυπο. Η δεύτερη παραλλαγή αποδείχθηκε ότι δημιουργεί μια νέα συναινετική θέση ματίσματος δότη, τη GTAA, με αποτέλεσμα ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, το οποίο υποδηλώνει τον αντίκτυπο του στη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών. Επίσης, η πιθανή παθογόνος παραλλαγή c.419delA (p.Lys140Argfs*6), που βρέθηκε στον άλλο ασθενή, είναι μια μετατόπιση πλαισίου, εισάγοντας ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, που οδηγεί σε μια διαταραγμένη πρωτεΐνη.

Ασθενείς ομοζυγώτες σε Άλλες Παραλλαγές MCEE

Ένας ασθενής , που φιλοξενούσε την ομόζυγη παραλλαγή c.178A>C (p.Lys60Gln) στο MCEE, παρουσιάστηκε σε ηλικία τριών ετών με σπαστικότητα, αταξία, δυσαρθρία και κινητική καθυστέρηση, χωρίς μεταβολική οξέωση.

Ένας άλλος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.158T>G (p.Ile53Arg), παρουσίασε επιληπτικές κρίσεις μετά από ιογενή λοίμωξη στους έξι μήνες. Η ψυχοκινητική του ανάπτυξη ήταν φυσιολογική. Το MMA ούρων, το MCA και το C3 στο αίμα ήταν αυξημένα.

Τρίτος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.296T>C (p.Leu99Pro), παρουσιάστηκε σε ηλικία επτά μηνών με συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση και αύξηση των MMA και C3. Η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση του ΜΜΑ των ούρων.

Ο ασθενής που αναφέρθηκε με παραλλαγή ομοζυγωτίας c.178A>C (p.Lys60Gln) φέρει αυτή την παραλλαγή λανθασμένου νοήματος θεωρήθηκε ότι δεν είναι επιβλαβής από βιοπληροφορικούς προγνωστικούς παράγοντες (διαλογή δυσανεξίας από ανεκτικό (SIFT) και πολυμορφισμούς φαινοτύπου (POLYPHEN)) ενώ οι δομικές, βιοφυσικές και ενζυματικές εκτιμήσεις δείχνουν ότι αυτή η παραλλαγή δεν τροποποιεί τη δομή και τη λειτουργία της πρωτεΐνης . Μόνο δύο άλλοι ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία έχουν περιγραφεί με παραλλαγές c.158T>G (p.Ile53Arg) και c.296T>C (p.Leu99Pro). Η πρώτη είναι μια παραλλαγή που προβλέπεται να είναι επιβλαβής από το SIFT και το POLYPHEN. Επιπλέον, η αλλαγή Ile-to-Arg προκαλεί μειωμένη θερμοσταθερότητα και αδυναμία σωστής αναδίπλωσης της πρωτεΐνης. Η τελευταία, c.296T>C (p.Leu99Pro) είναι μια λανθασμένου νοήματος, πιθανώς παθογόνος παραλλαγή της οποίας η πρωτεϊνική συνέπεια είναι άγνωστη

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ανεπάρκεια MCE είναι μια εξαιρετικά σπάνια διαταραχή που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της μεμονωμένης ΜΜΟξυουρίας. Τα αυξημένα επίπεδα MMA, MCA και C3 λόγω ανεπάρκειας MCE, η οποία βλάπτει την καταβολική οδό του προπιονικού στα μιτοχόνδρια, είναι το βιοχημικό χαρακτηριστικό της νόσου. Εμφανίζονται επίσης σε ελλείψεις MMUT και AdoCbl, οι οποίες διαταράσσουν την ίδια μεταβολική οδό. Έτσι, ο γενετικός έλεγχος είναι απαραίτητος για τη σωστή διάγνωση σε ασθενείς με επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά και κυρίαρχες νευρολογικές εκδηλώσεις. Όπως η MCE, οι ανεπάρκειες AdoCbl (cblA, cblB και cbl-D-MMA) είναι σπάνιες διαταραχές, με την ανεπάρκεια MMUT να είναι η λιγότερο σπάνια και πιο καλά μελετημένη διαταραχή. Παροδική-μεμονωμένη ΜΜΟξυουρία έχει επίσης αναφερθεί σε μερικές περιπτώσεις με παθογόνες παραλλαγές στο TCblR/CD320, το γονίδιο που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ολοτρανσκοβαλαμίνης, ο οποίος είναι απαραίτητος για την κυτταρική πρόσληψη της δεσμευμένης στην τρανσκοβαλαμίνη βιταμίνης Β12, που ανιχνεύεται σε νεογνικό προσυμπτωματικό έλεγχο σε ορισμένες χώρες.

Σε όλες τις περιπτώσεις αναφέρθηκε μεθυλομαλονική οξέωση, με εξαιρετικά μεταβλητά επίπεδα που δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα ή τη γενετική διάγνωση. Τα επίπεδα MCA ούρων και C3 αίματος/πλάσματος ήταν επίσης αυξημένα σε όλους τους ασθενείς που αναφέρθηκαν.

Όπως στις ελλείψεις MMUT ή AdoCbl, οι κρίσεις μεταβολικής οξέωσης λόγω της συσσώρευσης MMA, MCA και άλλων οργανικών οξέων, συμπεριλαμβανομένων του γαλακτικού οξέος και των κετονικών σωμάτων, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με έλλειψη MCE. Η υπερβολική πρόσληψη πρωτεΐνης ή οι καταβολικές περίοδοι, όπως η υποκείμενη λοίμωξη ή η παρατεταμένη νηστεία, προδιαθέτουν για αυτά τα συμβάντα. Μεταβολική οξέωση αναφέρθηκε στο 50% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν αρκετές μεταβολικές κρίσεις κατά τη διάρκεια εμπύρετων λοιμώξεων, κυρίως στη βρεφική ηλικία.

Η υπεραμμωναιμία, που αναφέρεται λόγω δευτερογενούς βλάβης του κύκλου της ουρίας, είναι μια συχνή επιπλοκή σε επεισόδια μεταβολικής αντιρρόπησης οργανικών οξέων λόγω ανεπάρκειας μιτοχονδριακών ενζύμων, συγκεκριμένα σε ανεπάρκεια MMUT.

Η νεφρική προσβολή αποτελεί σημαντική ανησυχία στην ανεπάρκεια MMUT λόγω των τοξικών επιδράσεων του ΜΜΑ και άλλων συσσωρευμένων μεταβολιτών. Η κρεατινίνη μπορεί να μην είναι η καλύτερη παράμετρος για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε περιπτώσεις με χαμηλό μυϊκό όγκο. Η συστατίνη C μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν νευρολογική έκπτωση (12 ασθενείς) ή ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία (10 ασθενείς). Η επιληψία και οι ανωμαλίες του κινητικού τόνου ήταν οι πιο συχνά επισημανθείσες ανωμαλίες. Σε πέντε περιπτώσεις, δεν υπήρχε νευρολογική έκπτωση  και σε επτά, η νευροανάπτυξη αναφέρθηκε ως φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική, αν και η διάρκεια της παρακολούθησης δεν αναφέρθηκε. Οι ασθενείς είχαν σοβαρή κλινική εικόνα σε νεαρή ηλικία και βρίσκονταν υπό μη βέλτιστη ιατρική φροντίδα, η οποία πιθανώς καθόρισε τα τρέχοντα νευρολογικά επακόλουθα.

Η κλινική παρουσίαση εμφανίστηκε συχνότερα στη βρεφική ηλικία, συγκεκριμένα στους πρώτους μήνες της ζωής. Ένας ασθενής  , φαίνεται να αποτελεί εξαίρεση, με εμφάνιση προφανώς στην ενήλικη ζωή και διάγνωση σε ηλικία 78 ετών. Είχε ιατρικό ιστορικό χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, μυοκαρδιοπάθειας, νόσου του Πάρκινσον, δύο επεισοδίων εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος βασικών γαγγλίων και γνωστικής επιδείνωσης. Η αύξηση του ΜΜΑ και του C3 οδήγησε στη διάγνωση. Ένας μεμονωμένος ασθενής με ανεπάρκεια MCE παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Είναι ενδιαφέρον ότι το έμφρακτο των βασικών γαγγλίων, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και η μυοκαρδιοπάθεια είναι γνωστές επιπλοκές των ελλείψεων του μεταβολισμού MMUT και Cbl. Η συσσώρευση μεθυλομαλονικού οξέος, αν και μέτρια, μπορεί να παίξει ρόλο στην παθοφυσιολογία αυτών των επιπλοκών στην ανεπάρκεια MCE.

Δυο ασθενείς, από μη συγγενείς οικογένειες, παρουσιάζουν ανεπάρκεια SPR με μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την SPR . Τα περισσότερα από τα συμπτώματά τους θα μπορούσαν να αποδοθούν σε αυτή τη συνοδό διαταραχή, καθώς και οι δύο εμφανίστηκαν με έντονη κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Ο ένας ασθενής  είχε κανονική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, όπως συμβαίνει συχνά σε διαταραχές νευροδιαβιβαστών. Δεδομένου ότι τόσο τα γονίδια MCEE όσο και τα γονίδια SPR βρίσκονται στο χρωμόσωμα 2, ένα σύνδρομο γειτνιάζοντος γονιδίου αποκλείστηκε σε αυτούς τους ασθενείς. Ο αδερφός του ασθενούς , ο άλλος ασθενής , ήταν ασυμπτωματικός παρά το γεγονός ότι είχε την ομόζυγη παραλλαγή MCEE και είχε ΜΜΑουρία, ενισχύοντας τον ρόλο της ανεπάρκειας SPR στον κλινικό φαινότυπο του πρώτου ασθενούς .

Τα αδέρφια που περιγράφονται εδώ  έχουν επίσης σημαντική νευρολογική έκπτωση, σπαστικότητα, επιληψία και ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία. Φαίνεται ότι οι επαναλαμβανόμενες μεταβολικές κρίσεις μπορεί να έχουν προκαλέσει εγκεφαλικές βλάβες. Διαγνώστηκε με MMΟξυουρία και αντιμετωπίστηκε ως ανεπάρκεια MMUT σε ηλικία πέντε ετών, όταν ο αδερφός του παρουσίασε κώμα. Κατά συνέπεια, η κινητική του λειτουργία (εξαρτώμενη από αναπηρικό αμαξίδιο), η γνωστική απόδοση και οι βλάβες με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου έγιναν χειρότερες από αυτές του αδελφού του. Τα φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης, αν και καθησυχαστικά, δεν αποκλείουν μια διαταραχή του μεταβολισμού της τετραϋδροβιοπτερίνης που προκαλεί έλλειμμα ντοπαμίνης. Η ανεπάρκεια της αναγωγάσης της σεμιαπτερίνης, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στη σοβαρότητα των νευρολογικών εκδηλώσεων, θα πρέπει να διερευνηθεί στους ασθενείς  με γενετικό έλεγχο και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας θεραπευτικής δοκιμής με ντοπαμίνη.

Η αδενοσυλοκοβαλαμίνη είναι ο συμπαράγοντας του MMUT, ο οποίος μετατρέπει το L-MMA, που προκύπτει από τη δράση της επιμεράσης στο D-MMA, σε σουξινυλ-CoA. Διεκόπη η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 επειδή δεν αναμένετο ότι θα ήταν χρήσιμη σε αυτή τη διαταραχή. Μια ασθενής  θεωρήθηκε ότι είχε κλινική ανταπόκριση στην ενδομυϊκή υδροξοκοβαλαμίνη, αλλά τα επίπεδα ΜΜΑ στα ούρα παρέμειναν υψηλά και οι ινοβλάστες της δεν ανταποκρίνονταν. Ένας μόνο  ασθενής είναι ο μόνος ασθενής με ανεπάρκεια MCE με βιοχημική απόκριση στη βιταμίνη Β12, καθώς η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση στο ΜΜΑ. Ήταν η ομόζυγωτία για την παραλλαγή MCEE 296T>C (p.Leu99Pro), που αναφέρθηκε ως πιθανό παθογόνο, αλλά οι συνέπειές της σχετικά με τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης είναι άγνωστες. Η φαινομενική απόκριση στη μεθυλοκοβαλαμίνη θα υποδείκνυε μια διαταραχή του μεταβολισμού της κοβαλαμίνης. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια MMAA, MMAB και MMADHC. Όλοι οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 (15 ασθενείς) είτε δεν παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 .

Δεδομένου ότι περίπου το 50% του ΜΜΑ προέρχεται από τέσσερα αμινοξέα, ο περιορισμός πρωτεϊνών είναι μια θεραπευτική επιλογή σε μεμονωμένες ΜΜΑουρίες, κυρίως σε ανεπάρκεια MMUT που δεν ανταποκρίνεται στη βιταμίνη Β12. Αν και η αποτελεσματικότητά του είναι άγνωστη στην ανεπάρκεια MCE, τουλάχιστον κατά τη διάρκεια υποκείμενων ασθενειών, μπορεί να αποτρέψει τη μεταβολική αντιρρόπηση και τις νευρολογικές συνέπειες, όπως αναφέρεται στις τρέχουσες θεραπευτικές οδηγίες για την ανεπάρκεια MMUT . Η συμπλήρωση μη τοξικού μείγματος αμινοξέων σε ανεπάρκεια MMUT είναι αμφιλεγόμενη και οι πρόσφατες οδηγίες δεν το συνιστούν. Οι ασθενείς δεν λαμβάνουν συμπλήρωμα μείγματος αμινοξέων σύμφωνα με αυτές τις οδηγίες. Χορηγείται  από του στόματος μετρονιδαζόλη για τη μείωση του προπιονικού από τον μεταβολισμό των βακτηρίων του εντέρου. Ούτε μείγματα αμινοξέων ούτε μετρονιδαζόλη αναφέρθηκαν σε άλλους ασθενείς. Λόγω του σταθερού βιοχημικού προφίλ και της δυνατότητας για διαιτητική και ιατρική θεραπεία, η ανεπάρκεια MCE θα μπορούσε να συμπεριληφθεί στα προγράμματα νεογνικού προσυμπτωματικού ελέγχου εάν τα επίπεδα C3 είναι αρκετά υψηλά τις πρώτες ημέρες της ζωής.

ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΕΣ ΜΕΘΥΛΟΜΑΛΟΝΙΚΕΣ ΟΞΥΟΥΡΙΕΣ (ΜΜΑ)
	ΜΜΑΑ	ΜΜΑΒ	MAHCD	MMA mut type	MMA, TCblR type
Κληρονομικότητα	Α.Υ.	Α.Υ.	Α.Υ.	Α.Υ.	Α.Υ.
Αύξηση	Διαταραχή θρέψης	Διαταραχή θρέψης		Διαταραχή θρέψης
Καρδιά		Καρδιομυοπάθεια, υπερτροφική ή διατατική		Καρδιομυοπάθεια
Αναπνευστικό σ-μα	Αναπνευστική Δυσχέρεια	Αναπνευστική Δυσχέρεια	Αναπνευστική Δυσχέρεια με μηχανική αναπνοή
Κοιλιά	Ηπατομεγαλία Φτωχή  σίτιση Έμετος	Ηπατομεγαλία Φτωχή  σίτιση Έμετος	Νεκρωτική εντεροκολίτιδα	Ηπατομεγαλία Παγκρεατίτιδα Υποτροπιάζοντα επεισόδια εμετού
Ν.Σ.	Λήθαργος, υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης, κώμα, σπασμοί, τρέμουλο	Λήθαργος, υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης, κώμα	Ενδοκράνια αιμορραγία, σπασμοί	Λήθαργος, υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης, κώμα, Σοβαρή προσβολή της Ωχράς Σφαίρας, καθυστέρηση στην μυελίνωση, Παρεγκεφαλιδική αιμορραγία (σπάνια), Ισχαιμικό ΕΕ στα βασικά γάγγλια (σπάνια)
Νεφροί				Διάμεση Νεφρίτιδα, ΧΝΑ
Μεταβολικές εκδηλώσεις	Αφυδάτωση, Μεταβολική οξέωση, κέτωση, η κέτωση διεγείρεται από την πρόσληψη πρωτείνης	Αφυδάτωση, Μεταβολική οξέωση, κέτωση		Αφυδάτωση, Νεογνική ή βρεφική μεταβολική κετοξέωση
Αιματολογία	Πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία	Πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία		Λευκοπενία, Θρομβοπενία
Εργαστηριακές διαταραχές	ΜΜΟξυουρία ΜΜΟξυαιμία Κετονουρία μακράς αλύσου Υπεργλυκιναιμία Υπεραμμωνιαιμία ↓Αδενοσυλκοβαλαμίνη, ↓δραστηριότητα ΜΜ-CoA Μουτάσης Φυσιολογική Β12 ορού	ΜΜΟξυουρία ΜΜΟξυαιμία Κετονουρία Υπεργλυκιναιμία Υπεραμμωνιαιμία ↓Αδενοσυλκοβαλαμίνη ↓δραστηριότητα ΜΜ-CoA Μουτάσης Φυσιολογική Β12 ορού	ΜΜΟξυουρία, ↑Μεθυλκιτρικό ούρων, Ομοκυστείνη -κ.φ. ↓δραστηριότητα ΜΜ-CoA Μουτάσης, απουσία σύνθεσης ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης	Β12 ορού-κ.φ., μεταβολική κετοξέωση, υπεραμμωνιαιμία, υπεργλυκιναιμία. ΜΜΟξυουρία, Ανεπάρκεια ΜΜ-CoA Μουτάσης, Καρνιτίνη ορού-ελεύθερη & ολική ↓	Σημαντική ΜΜΟξυουρία, Ομοκυστείνη ορού: μπορεί ↑(ποικίλλει) Β12 ορού: κ.φ., Διαταραχή της κυτταρικής πρόσληψης της κοβαλαμίνης
Διάφορα	Έναρξη στην βρεφική ηλικία, απαντητικότητα στη θεραπεία με Β12	Έναρξη στη νεογνική ηλικία, μια ομάδα ασθενών παρουσιάζει απαντητικότητα στη θεραπεία με Β12, κάποιοι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί αν διαγνωσθούν πρώιμα και αντιμετωπισθούν κατάλληλα κατά τη διάρκεια των μεταβολικών κρίσεων	Προωρότητα, , απαντητικότητα στη θεραπεία με Β12, αποκατάσταση της ενζυμικής δραστηριότητας κατά την προσθήκη ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης	Mut-0: δεν υπάρχει λειτουργική μουτάση Mut- (-): δομικά αλλοιωμένη μουτάση με ελαττωμένη συγγένεια για την ΑδενοσυλΚοβαλαμίνη, Δεν υπάρχει καλή απαντητικότητα στην Β12, τα περισσότερα βρέφη καταλήγουν τους πρώτους μήνες της ζωής	Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές  & ανιχνεύονται σε προγράμματα νεογνικού ελέγχου
Μοριακή Βάση	Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο ΜΜΑΑ, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμιακή θέση  4q31.1-q31.2	Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο MMAB  στο 12q24	Προκαλείται από το μεταλλάξεις στο γονίδιο MMADHC, το οποίο βρίσκεται στο γονίδιο 2q23 & μάλλον αποτελεί υποτύπο της cblA	Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο ΜMUT στο χρωμόσωμα 6p21	Πρόκειται για μετάλλαξη στο υπεύθυνο γονίδιο CD320 , που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19p13 και το οποίο κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ολοτρανσκοβαλαμίνης. Η διαταραχή έχει παροδικό χαρακτήρα