ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ

Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ, ενός ενζύμου απαραίτητου για τον ισομερισμό και τη μετατροπή του D-ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΟΥ-CoA  σε L-ΜΕΘΥΛΑΜΑΛΟΝΙΚΟ- CoA, το οποίο στη συνέχεια θα μετατραπεί σε ΣΟΥΞΙΝΥΛ- CoA μέσω της Μεθυλμαλονυλ-Co Μουτάσης , απαιτώντας και την παρουσία ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης ως συμπαράγοντα , για να εισαχθεί στη συνέχεια στον κύκλο του Krebs , έτσι ώστε  να παραχθεί ενέργεια.

Το γονίδιο που κωδικοποιεί για τη MCE είναι το MCEE και βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2p13.3 . Διαλληλικές μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο που ευθύνεται για την ανεπάρκεια MCE έχουν αναφερθεί σε τουλάχιστον 22 ασθενείς.

Η πιο κοινή παθογόνος παραλλαγή, c.139C>T (p.Arg47*), είναι μια παραλλαγή άνευ νοήματος, η οποία έχει εντοπιστεί σε ομοζυγωτία σε τουλάχιστον 17 ασθενείς  και σύνθετη ετεροζυγωτία με άλλη παραλλαγή MCEE σε τουλάχιστον δύο ασθενείς. Οι υπόλοιπες τρεις περιπτώσεις MCE έχουν τρεις διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία.

Συχνά βιοχημικά ευρήματα στην ανεπάρκεια MCE είναι:

1. Η αυξημένη απέκκριση στα ούρα του MMA (ΜΜΟ)

2. Η αυξημένη απέκκριση του μεθυλκιτρικού (MCA)

3. Η αυξημένη απέκκριση του 3-υδροξυπροπιονικού (3-HP)  

4. Η αυξημένη συγκέντρωση στο αίμα του ΜΜΑ (ΜΜΟ)

5. Η αυξημένη συγκέντρωση της αλανίνης του πλάσματος

6. Η αύξηση της προπιονυλοκαρνιτίνης στο αίμα (C3) (ακυλκαρνιτίνες)

7. Τα φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12 και ομοκυστεΐνης.

Η ανεπάρκεια της μεθυλομαλονυλο-CoA επιμεράσης έχει ευρύ κλινικό φάσμα. Ενώ ορισμένες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές, άλλες έχουν χρόνια πορεία και παρουσιάζουν νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση ή νοητική ανεπάρκεια, νευροεκφυλισμό με διαταραχές στον κινητικό τομέα (σοβαρή διανοητική καθυστέρηση, χωρίς λεκτική επικοινωνία και πολύ κακή κοινωνική αλληλεπίδραση, με την προσαρμοστική συμπεριφορά του Βάινλαντ δυσανάλογα μικρή για τη χρονολογική ηλικία του εκάστοτε ασθενούς, κινητική αναπηρία καθώς μεγαλώνει, που καταλήγει σε καθήλωση σε αναπηρικό αμαξίδιο, με υποτονία του αξονικού σκελετού, σπαστικότητα των άκρων και σύστημα ταξινόμησης μεικτής κινητικής λειτουργίας του (GMFS) χαμηλού επιπέδου, δυσκολίες στη σίτιση και υποσιτισμό), ενώ οι οξείες μορφές εμφανίζονται με μεταβολικές διαταραχές με μεταβολική οξέωση, υπεραμμωνιαιμία, σπασμούς, εγκεφαλικό έμφρακτο, κώμα και εγκεφαλοπάθεια κυρίως στην οξεία φάση των λοιμώξεων.

Η μαγνητική εγκεφάλου σε μεγαλύτερη ηλικία θα δείξει διάχυτες , αμφοτερόπλευρες , φλοιικές και υποφλοιικές ατροφίες, κυρίως συμμετρικές , αν και μπορεί να εμφανίζονται με μια ετερόπλευρη υπεροχή

Ασθενείς ομοζυγώτες για την παραλλαγή (μετάλλαξη) c.139C>T (p.Arg47*)

Όλοι οι ασθενείς αυτής της ομάδας  παρουσιάστηκαν στη βρεφική ή παιδική ηλικία με μέτρια έως υψηλή απέκκριση ΜΜΑ στα ούρα. Τουλάχιστον δύο ασθενείς από μη συγγενείς μεταξύ τους οικογένειες είχαν ανεπάρκεια αναγωγάσης σεπιαπτερίνης (SPR) με παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SPR. Και οι δύο παρουσίασαν σημαντική κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Δύο ακόμη ασθενείς παρουσίασαν σημαντική νευρολογική έκπτωση, ο ένας με υποτονία και σπαστικότητα και ο άλλος με επιληπτικές κρίσεις και συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση. Δεν υπήρχαν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το γονίδιο SPR.

Η μεταβολική οξέωση αποκαλύφθηκε σε οκτώ ασθενείς αυτής της ομάδας. Ένας ασθενής παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Δυο ασθενείς  ήταν ασυμπτωματικοί . Δεν υπήρχαν διαθέσιμες κλινικές πληροφορίες για δυο ασθενείς. Ένας μόνο ασθενής είχε κλινική ανταπόκριση στη βιταμίνη Β12. Οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 είτε δεν υπήρχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12. Περιορισμός πρωτεΐνης στη δίαιτα καταγράφηκε σε 4 ασθενείς.

Οι ομόζυγώτες ασθενείς για τη μετάλλαξη c.139C > T (p.Arg47*) αντιπροσωπεύουν το 79% των ασθενών. Αυτή η άνευ νοήματος παραλλαγή δημιουργεί μια διαταραγμένη πρωτεΐνη και ταξινομείται ως παθογόνος στο ClinVar. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Bikker et al. [4] το 2006 ως προκαλώντας ήπια ΜΜΑουρία. Ωστόσο, τα επίπεδα ΜΜΑ (όπως και των άλλων μεταβολίτών) είναι πολύ μεταβλητά μεταξύ των διαταραχών, των ασθενών και με την πάροδο του χρόνου στον ίδιο ασθενή και δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα. Οι παρουσιάσεις ήταν πολύ μεταβλητές μεταξύ των ασθενών που ήταν ομόζυγοι για αυτή την άνευ νοήματος μετάλλαξη, που κυμαίνεται από ασυμπτωματική έως σημαντική νευρολογική βλάβη, οξεία μεταβολική οξέωση ή μυοκαρδιοπάθεια, επομένως δεν βρέθηκε συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου

Ασθενείς με σύνθετη ετεροζυγωτία για την παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*)

Τουλάχιστον δύο ασθενείς, σύνθετα ετερόζυγωτες για την πιο κοινή παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*) με διαφορετική παραλλαγή MCEE, έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής . Ο ένας ασθενής, που αναφέρθηκε το 2016, ήταν ετερόζυγος για την κοινή παραλλαγή και την ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G. Παρουσιάστηκε σε ηλικία πέντε ετών με μεταβολική οξέωση, παροδική σύγχυση και παραισθήσεις κατά τη διάρκεια του επεισοδίου. Είχε υψηλά επίπεδα MMA, MCA και 3-HP στα ούρα, το πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και αυξημένο C3 ορού. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, παρέμεινε μια μέτρια αύξηση των MMA ούρων, MCA και MMA ορού. Οι ινοβλάστες του δεν ανταποκρίνονταν στην υδροξοκοβαλαμίνη. Ο περιορισμός της πρωτεΐνης χορηγήθηκε μόνο κατά τη διάρκεια παροδικών λοιμώξεων. Σε ηλικία 11 ετών, είχε φυσιολογικές διανοητικές ικανότητες.

Ο δεύτερος ασθενής, που αναφέρθηκε το 2019, ήταν 78 ετών κατά τη διάγνωση. Είχε ιατρικό ιστορικό νόσου του Πάρκινσον, δύο εγκεφαλικά επεισόδια, έμφρακτα βασικών γαγγλίων στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και γνωστική επιδείνωση με σύγχυση και παραισθήσεις. Αποκαλύφθηκαν αύξηση του ΜΜΑ στον ορό, μέτρια απέκκριση του ΜΜΑ στα ούρα και αυξημένα επίπεδα C3 στο πλάσμα. Μια «κλινική αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος» αποκάλυψε την παραλλαγή MCEE c.419delA (p.Lys140Argfs*6) σε ετεροζυγωτία ένωσης με την κοινή παραλλαγή. Δεν ανταποκρινόταν στα συμπληρώματα υδροξοκοβαλαμίνης. Δεν αναφέρθηκε περιορισμός διατροφικών πρωτεϊνών.

Η παραλλαγή c.139C > T (p.Arg47*) βρέθηκε σε ετεροζυγωτία σε δύο ασθενείς. Σε μια περίπτωση, η παρουσία αυτής της παραλλαγής που διαχωρίζεται με τη (βαθιά) ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G μπορεί να εξηγήσει τον φαινότυπο. Η δεύτερη παραλλαγή αποδείχθηκε ότι δημιουργεί μια νέα συναινετική θέση ματίσματος δότη, τη GTAA, με αποτέλεσμα ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, το οποίο υποδηλώνει τον αντίκτυπο του στη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών. Επίσης, η πιθανή παθογόνος παραλλαγή c.419delA (p.Lys140Argfs*6), που βρέθηκε στον άλλο ασθενή, είναι μια μετατόπιση πλαισίου, εισάγοντας ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, που οδηγεί σε μια διαταραγμένη πρωτεΐνη.

Ασθενείς ομοζυγώτες σε Άλλες Παραλλαγές MCEE

Ένας ασθενής , που φιλοξενούσε την ομόζυγη παραλλαγή c.178A>C (p.Lys60Gln) στο MCEE, παρουσιάστηκε σε ηλικία τριών ετών με σπαστικότητα, αταξία, δυσαρθρία και κινητική καθυστέρηση, χωρίς μεταβολική οξέωση.

Ένας άλλος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.158T>G (p.Ile53Arg), παρουσίασε επιληπτικές κρίσεις μετά από ιογενή λοίμωξη στους έξι μήνες. Η ψυχοκινητική του ανάπτυξη ήταν φυσιολογική. Το MMA ούρων, το MCA και το C3 στο αίμα ήταν αυξημένα.

Τρίτος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.296T>C (p.Leu99Pro), παρουσιάστηκε σε ηλικία επτά μηνών με συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση και αύξηση των MMA και C3. Η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση του ΜΜΑ των ούρων.

Ο ασθενής που αναφέρθηκε με παραλλαγή ομοζυγωτίας c.178A>C (p.Lys60Gln) φέρει αυτή την παραλλαγή λανθασμένου νοήματος θεωρήθηκε ότι δεν είναι επιβλαβής από βιοπληροφορικούς προγνωστικούς παράγοντες (διαλογή δυσανεξίας από ανεκτικό (SIFT) και πολυμορφισμούς φαινοτύπου (POLYPHEN)) ενώ οι δομικές, βιοφυσικές και ενζυματικές εκτιμήσεις δείχνουν ότι αυτή η παραλλαγή δεν τροποποιεί τη δομή και τη λειτουργία της πρωτεΐνης . Μόνο δύο άλλοι ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία έχουν περιγραφεί με παραλλαγές c.158T>G (p.Ile53Arg) και c.296T>C (p.Leu99Pro). Η πρώτη είναι μια παραλλαγή που προβλέπεται να είναι επιβλαβής από το SIFT και το POLYPHEN. Επιπλέον, η αλλαγή Ile-to-Arg προκαλεί μειωμένη θερμοσταθερότητα και αδυναμία σωστής αναδίπλωσης της πρωτεΐνης. Η τελευταία, c.296T>C (p.Leu99Pro) είναι μια λανθασμένου νοήματος, πιθανώς παθογόνος παραλλαγή της οποίας η πρωτεϊνική συνέπεια είναι άγνωστη

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ανεπάρκεια MCE είναι μια εξαιρετικά σπάνια διαταραχή που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της μεμονωμένης ΜΜΟξυουρίας. Τα αυξημένα επίπεδα MMA, MCA και C3 λόγω ανεπάρκειας MCE, η οποία βλάπτει την καταβολική οδό του προπιονικού στα μιτοχόνδρια, είναι το βιοχημικό χαρακτηριστικό της νόσου. Εμφανίζονται επίσης σε ελλείψεις MMUT και AdoCbl, οι οποίες διαταράσσουν την ίδια μεταβολική οδό. Έτσι, ο γενετικός έλεγχος είναι απαραίτητος για τη σωστή διάγνωση σε ασθενείς με επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά και κυρίαρχες νευρολογικές εκδηλώσεις. Όπως η MCE, οι ανεπάρκειες AdoCbl (cblA, cblB και cbl-D-MMA) είναι σπάνιες διαταραχές, με την ανεπάρκεια MMUT να είναι η λιγότερο σπάνια και πιο καλά μελετημένη διαταραχή. Παροδική-μεμονωμένη ΜΜΟξυουρία έχει επίσης αναφερθεί σε μερικές περιπτώσεις με παθογόνες παραλλαγές στο TCblR/CD320, το γονίδιο που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ολοτρανσκοβαλαμίνης, ο οποίος είναι απαραίτητος για την κυτταρική πρόσληψη της δεσμευμένης στην τρανσκοβαλαμίνη βιταμίνης Β12, που ανιχνεύεται σε νεογνικό προσυμπτωματικό έλεγχο σε ορισμένες χώρες.

Σε όλες τις περιπτώσεις αναφέρθηκε μεθυλομαλονική οξέωση, με εξαιρετικά μεταβλητά επίπεδα που δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα ή τη γενετική διάγνωση. Τα επίπεδα MCA ούρων και C3 αίματος/πλάσματος ήταν επίσης αυξημένα σε όλους τους ασθενείς που αναφέρθηκαν.

Όπως στις ελλείψεις MMUT ή AdoCbl, οι κρίσεις μεταβολικής οξέωσης λόγω της συσσώρευσης MMA, MCA και άλλων οργανικών οξέων, συμπεριλαμβανομένων του γαλακτικού οξέος και των κετονικών σωμάτων, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με έλλειψη MCE. Η υπερβολική πρόσληψη πρωτεΐνης ή οι καταβολικές περίοδοι, όπως η υποκείμενη λοίμωξη ή η παρατεταμένη νηστεία, προδιαθέτουν για αυτά τα συμβάντα. Μεταβολική οξέωση αναφέρθηκε στο 50% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν αρκετές μεταβολικές κρίσεις κατά τη διάρκεια εμπύρετων λοιμώξεων, κυρίως στη βρεφική ηλικία.

Η υπεραμμωναιμία, που αναφέρεται λόγω δευτερογενούς βλάβης του κύκλου της ουρίας, είναι μια συχνή επιπλοκή σε επεισόδια μεταβολικής αντιρρόπησης οργανικών οξέων λόγω ανεπάρκειας μιτοχονδριακών ενζύμων, συγκεκριμένα σε ανεπάρκεια MMUT.

Η νεφρική προσβολή αποτελεί σημαντική ανησυχία στην ανεπάρκεια MMUT λόγω των τοξικών επιδράσεων του ΜΜΑ και άλλων συσσωρευμένων μεταβολιτών. Η κρεατινίνη μπορεί να μην είναι η καλύτερη παράμετρος για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε περιπτώσεις με χαμηλό μυϊκό όγκο. Η συστατίνη C μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν νευρολογική έκπτωση (12 ασθενείς) ή ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία (10 ασθενείς). Η επιληψία και οι ανωμαλίες του κινητικού τόνου ήταν οι πιο συχνά επισημανθείσες ανωμαλίες. Σε πέντε περιπτώσεις, δεν υπήρχε νευρολογική έκπτωση  και σε επτά, η νευροανάπτυξη αναφέρθηκε ως φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική, αν και η διάρκεια της παρακολούθησης δεν αναφέρθηκε. Οι ασθενείς είχαν σοβαρή κλινική εικόνα σε νεαρή ηλικία και βρίσκονταν υπό μη βέλτιστη ιατρική φροντίδα, η οποία πιθανώς καθόρισε τα τρέχοντα νευρολογικά επακόλουθα.

Η κλινική παρουσίαση εμφανίστηκε συχνότερα στη βρεφική ηλικία, συγκεκριμένα στους πρώτους μήνες της ζωής. Ένας ασθενής  , φαίνεται να αποτελεί εξαίρεση, με εμφάνιση προφανώς στην ενήλικη ζωή και διάγνωση σε ηλικία 78 ετών. Είχε ιατρικό ιστορικό χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, μυοκαρδιοπάθειας, νόσου του Πάρκινσον, δύο επεισοδίων εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος βασικών γαγγλίων και γνωστικής επιδείνωσης. Η αύξηση του ΜΜΑ και του C3 οδήγησε στη διάγνωση. Ένας μεμονωμένος ασθενής με ανεπάρκεια MCE παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Είναι ενδιαφέρον ότι το έμφρακτο των βασικών γαγγλίων, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και η μυοκαρδιοπάθεια είναι γνωστές επιπλοκές των ελλείψεων του μεταβολισμού MMUT και Cbl. Η συσσώρευση μεθυλομαλονικού οξέος, αν και μέτρια, μπορεί να παίξει ρόλο στην παθοφυσιολογία αυτών των επιπλοκών στην ανεπάρκεια MCE.

Δυο ασθενείς, από μη συγγενείς οικογένειες, παρουσιάζουν ανεπάρκεια SPR με μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την SPR . Τα περισσότερα από τα συμπτώματά τους θα μπορούσαν να αποδοθούν σε αυτή τη συνοδό διαταραχή, καθώς και οι δύο εμφανίστηκαν με έντονη κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Ο ένας ασθενής  είχε κανονική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, όπως συμβαίνει συχνά σε διαταραχές νευροδιαβιβαστών. Δεδομένου ότι τόσο τα γονίδια MCEE όσο και τα γονίδια SPR βρίσκονται στο χρωμόσωμα 2, ένα σύνδρομο γειτνιάζοντος γονιδίου αποκλείστηκε σε αυτούς τους ασθενείς. Ο αδερφός του ασθενούς , ο άλλος ασθενής , ήταν ασυμπτωματικός παρά το γεγονός ότι είχε την ομόζυγη παραλλαγή MCEE και είχε ΜΜΑουρία, ενισχύοντας τον ρόλο της ανεπάρκειας SPR στον κλινικό φαινότυπο του πρώτου ασθενούς .

Τα αδέρφια που περιγράφονται εδώ  έχουν επίσης σημαντική νευρολογική έκπτωση, σπαστικότητα, επιληψία και ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία. Φαίνεται ότι οι επαναλαμβανόμενες μεταβολικές κρίσεις μπορεί να έχουν προκαλέσει εγκεφαλικές βλάβες. Διαγνώστηκε με MMΟξυουρία και αντιμετωπίστηκε ως ανεπάρκεια MMUT σε ηλικία πέντε ετών, όταν ο αδερφός του παρουσίασε κώμα. Κατά συνέπεια, η κινητική του λειτουργία (εξαρτώμενη από αναπηρικό αμαξίδιο), η γνωστική απόδοση και οι βλάβες με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου έγιναν χειρότερες από αυτές του αδελφού του. Τα φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης, αν και καθησυχαστικά, δεν αποκλείουν μια διαταραχή του μεταβολισμού της τετραϋδροβιοπτερίνης που προκαλεί έλλειμμα ντοπαμίνης. Η ανεπάρκεια της αναγωγάσης της σεμιαπτερίνης, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στη σοβαρότητα των νευρολογικών εκδηλώσεων, θα πρέπει να διερευνηθεί στους ασθενείς  με γενετικό έλεγχο και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας θεραπευτικής δοκιμής με ντοπαμίνη.

Η αδενοσυλοκοβαλαμίνη είναι ο συμπαράγοντας του MMUT, ο οποίος μετατρέπει το L-MMA, που προκύπτει από τη δράση της επιμεράσης στο D-MMA, σε σουξινυλ-CoA. Διεκόπη η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 επειδή δεν αναμένετο ότι θα ήταν χρήσιμη σε αυτή τη διαταραχή. Μια ασθενής  θεωρήθηκε ότι είχε κλινική ανταπόκριση στην ενδομυϊκή υδροξοκοβαλαμίνη, αλλά τα επίπεδα ΜΜΑ στα ούρα παρέμειναν υψηλά και οι ινοβλάστες της δεν ανταποκρίνονταν. Ένας μόνο  ασθενής είναι ο μόνος ασθενής με ανεπάρκεια MCE με βιοχημική απόκριση στη βιταμίνη Β12, καθώς η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση στο ΜΜΑ. Ήταν η ομόζυγωτία για την παραλλαγή MCEE 296T>C (p.Leu99Pro), που αναφέρθηκε ως πιθανό παθογόνο, αλλά οι συνέπειές της σχετικά με τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης είναι άγνωστες. Η φαινομενική απόκριση στη μεθυλοκοβαλαμίνη θα υποδείκνυε μια διαταραχή του μεταβολισμού της κοβαλαμίνης. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια MMAA, MMAB και MMADHC. Όλοι οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 (15 ασθενείς) είτε δεν παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 .

Δεδομένου ότι περίπου το 50% του ΜΜΑ προέρχεται από τέσσερα αμινοξέα, ο περιορισμός πρωτεϊνών είναι μια θεραπευτική επιλογή σε μεμονωμένες ΜΜΑουρίες, κυρίως σε ανεπάρκεια MMUT που δεν ανταποκρίνεται στη βιταμίνη Β12. Αν και η αποτελεσματικότητά του είναι άγνωστη στην ανεπάρκεια MCE, τουλάχιστον κατά τη διάρκεια υποκείμενων ασθενειών, μπορεί να αποτρέψει τη μεταβολική αντιρρόπηση και τις νευρολογικές συνέπειες, όπως αναφέρεται στις τρέχουσες θεραπευτικές οδηγίες για την ανεπάρκεια MMUT . Η συμπλήρωση μη τοξικού μείγματος αμινοξέων σε ανεπάρκεια MMUT είναι αμφιλεγόμενη και οι πρόσφατες οδηγίες δεν το συνιστούν. Οι ασθενείς δεν λαμβάνουν συμπλήρωμα μείγματος αμινοξέων σύμφωνα με αυτές τις οδηγίες. Χορηγείται  από του στόματος μετρονιδαζόλη για τη μείωση του προπιονικού από τον μεταβολισμό των βακτηρίων του εντέρου. Ούτε μείγματα αμινοξέων ούτε μετρονιδαζόλη αναφέρθηκαν σε άλλους ασθενείς. Λόγω του σταθερού βιοχημικού προφίλ και της δυνατότητας για διαιτητική και ιατρική θεραπεία, η ανεπάρκεια MCE θα μπορούσε να συμπεριληφθεί στα προγράμματα νεογνικού προσυμπτωματικού ελέγχου εάν τα επίπεδα C3 είναι αρκετά υψηλά τις πρώτες ημέρες της ζωής.

ΜΕΜΟΝΩΜΕΝΕΣ ΜΕΘΥΛΟΜΑΛΟΝΙΚΕΣ ΟΞΥΟΥΡΙΕΣ (ΜΜΑ)
	ΜΜΑΑ	ΜΜΑΒ	MAHCD	MMA mut type	MMA, TCblR type
Κληρονομικότητα	Α.Υ.	Α.Υ.	Α.Υ.	Α.Υ.	Α.Υ.
Αύξηση	Διαταραχή θρέψης	Διαταραχή θρέψης		Διαταραχή θρέψης
Καρδιά		Καρδιομυοπάθεια, υπερτροφική ή διατατική		Καρδιομυοπάθεια
Αναπνευστικό σ-μα	Αναπνευστική Δυσχέρεια	Αναπνευστική Δυσχέρεια	Αναπνευστική Δυσχέρεια με μηχανική αναπνοή
Κοιλιά	Ηπατομεγαλία Φτωχή  σίτιση Έμετος	Ηπατομεγαλία Φτωχή  σίτιση Έμετος	Νεκρωτική εντεροκολίτιδα	Ηπατομεγαλία Παγκρεατίτιδα Υποτροπιάζοντα επεισόδια εμετού
Ν.Σ.	Λήθαργος, υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης, κώμα, σπασμοί, τρέμουλο	Λήθαργος, υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης, κώμα	Ενδοκράνια αιμορραγία, σπασμοί	Λήθαργος, υποτονία, καθυστέρηση ανάπτυξης, κώμα, Σοβαρή προσβολή της Ωχράς Σφαίρας, καθυστέρηση στην μυελίνωση, Παρεγκεφαλιδική αιμορραγία (σπάνια), Ισχαιμικό ΕΕ στα βασικά γάγγλια (σπάνια)
Νεφροί				Διάμεση Νεφρίτιδα, ΧΝΑ
Μεταβολικές εκδηλώσεις	Αφυδάτωση, Μεταβολική οξέωση, κέτωση, η κέτωση διεγείρεται από την πρόσληψη πρωτείνης	Αφυδάτωση, Μεταβολική οξέωση, κέτωση		Αφυδάτωση, Νεογνική ή βρεφική μεταβολική κετοξέωση
Αιματολογία	Πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία	Πανκυτταροπενία, ουδετεροπενία, αναιμία, θρομβοπενία		Λευκοπενία, Θρομβοπενία
Εργαστηριακές διαταραχές	ΜΜΟξυουρία ΜΜΟξυαιμία Κετονουρία μακράς αλύσου Υπεργλυκιναιμία Υπεραμμωνιαιμία ↓Αδενοσυλκοβαλαμίνη, ↓δραστηριότητα ΜΜ-CoA Μουτάσης Φυσιολογική Β12 ορού	ΜΜΟξυουρία ΜΜΟξυαιμία Κετονουρία Υπεργλυκιναιμία Υπεραμμωνιαιμία ↓Αδενοσυλκοβαλαμίνη ↓δραστηριότητα ΜΜ-CoA Μουτάσης Φυσιολογική Β12 ορού	ΜΜΟξυουρία, ↑Μεθυλκιτρικό ούρων, Ομοκυστείνη -κ.φ. ↓δραστηριότητα ΜΜ-CoA Μουτάσης, απουσία σύνθεσης ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης	Β12 ορού-κ.φ., μεταβολική κετοξέωση, υπεραμμωνιαιμία, υπεργλυκιναιμία. ΜΜΟξυουρία, Ανεπάρκεια ΜΜ-CoA Μουτάσης, Καρνιτίνη ορού-ελεύθερη & ολική ↓	Σημαντική ΜΜΟξυουρία, Ομοκυστείνη ορού: μπορεί ↑(ποικίλλει) Β12 ορού: κ.φ., Διαταραχή της κυτταρικής πρόσληψης της κοβαλαμίνης
Διάφορα	Έναρξη στην βρεφική ηλικία, απαντητικότητα στη θεραπεία με Β12	Έναρξη στη νεογνική ηλικία, μια ομάδα ασθενών παρουσιάζει απαντητικότητα στη θεραπεία με Β12, κάποιοι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί αν διαγνωσθούν πρώιμα και αντιμετωπισθούν κατάλληλα κατά τη διάρκεια των μεταβολικών κρίσεων	Προωρότητα, , απαντητικότητα στη θεραπεία με Β12, αποκατάσταση της ενζυμικής δραστηριότητας κατά την προσθήκη ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης	Mut-0: δεν υπάρχει λειτουργική μουτάση Mut- (-): δομικά αλλοιωμένη μουτάση με ελαττωμένη συγγένεια για την ΑδενοσυλΚοβαλαμίνη, Δεν υπάρχει καλή απαντητικότητα στην Β12, τα περισσότερα βρέφη καταλήγουν τους πρώτους μήνες της ζωής	Οι περισσότερες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές  & ανιχνεύονται σε προγράμματα νεογνικού ελέγχου
Μοριακή Βάση	Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο ΜΜΑΑ, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμιακή θέση  4q31.1-q31.2	Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο MMAB  στο 12q24	Προκαλείται από το μεταλλάξεις στο γονίδιο MMADHC, το οποίο βρίσκεται στο γονίδιο 2q23 & μάλλον αποτελεί υποτύπο της cblA	Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο ΜMUT στο χρωμόσωμα 6p21	Πρόκειται για μετάλλαξη στο υπεύθυνο γονίδιο CD320 , που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19p13 και το οποίο κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ολοτρανσκοβαλαμίνης. Η διαταραχή έχει παροδικό χαρακτήρα

 ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΥΣΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΚΩΝ ΑΝΑΙΜΙΩΝ

CDA
ΤΥΠΟΣ	ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ	ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟ ΑΙΜΑ	ΜΥΕΛΟΣ ΟΣΤΩΝ
CDA I	Ενδομήτρια-μεταγγίσεις, Νεογνό-ίκτερος, κόπωση, ωχρότητα, μεταγγίσεις, σπληνομεγαλία, χρωστικοί χολόλιθοι, μετωπιαία προεξοχή, Σκελετικά χαρ-κα άπω άκρων (απουσία περιφερικών φαλαγγών, συνδακτυλία (ειδικά των δακτύλων των ποδιών) και πλήρη έλλειψη σχηματισμού νυχιών), καστανός χρωματισμός δέρματος, νευρολογικά ελλείμματα, αγγειοειδείς ραβδώσεις	Μακροκυτταρική αναιμία (30%-MCV κ.φ.), ↓ΔΕΚ, πολυχρωμασία, ανισο-ποικιλοκυττάρωση (τουλάχιστον στο 20% των erysβλαστών) , βασεόφιλη στίξη, ερυθροβλάστες, ↑ MCH, ↑ RDW ↑: έμμεσης Χ., LDH, ουρία (υπερφόρτωση σιδήρου), κρεατινίνη(υπερφόρτωση σιδήρου), τρανσαμινασών (εναπόθεση σιδήρου) ↓: απτοσφαιρίνης (αιμόλυση)   BMRI=ΔΕΚ*Hb ασθ /Hbφυσ (κ.φ<121) ↑↑↑Stfr + ↓Hepcidin + ↑Fe	Υπερκυτταρικός μ.ο., Διπύρηνοι erys-βλάστες, γέφυρες χρωματίνης, διεύρυνση πυρηνικών πόρων, σπογγώδης ετεροχρωματίνη
CDA Ib	Η υπερδομική ανωμαλία του «ελβετικού τυριού» της ετεροχρωματίνης που είναι χαρακτηριστική τύπου CDA απουσιάζει. Η νέα μορφή συγγενούς δυσερυθροποίησης παρατηρήθηκε σε μη αναιμικούς πατέρα και κόρη, που ζούν στη Νέα Ζηλανδία. Τα χαρακτηριστικά της διαταραχής τους ήταν (1) ένα μη φυσιολογικό εοίχρισμα αίματος με βασεόφιλη στίξη ερυθρών αιμοσφαιρίων και οβάλ μακροκυττάρων. (2) διάφορες δυσπλαστικές αλλαγές στους ερυθροβλάστες, συμπεριλαμβανομένων των διαπυρηνικών γεφυρών χρωματίνης. (3) υπερδομικά φυσιολογική ετεροχρωματίνη ερυθροβλαστών. (4) φυσιολογική δραστηριότητα κινάσης θυμιδίνης ορού. και (5) πιθανή αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα. Τα τελευταία 3 χαρακτηριστικά διακρίνουν αυτή τη διαταραχή από το CDA τύπου I. Κατά τη στιγμή της αναφοράς, η κόρη ήταν 8 ετών και ο πατέρας 50 ετών. Η μητέρα ήταν φυσιολογική και άσχετη με τον πατέρα
CDA II	Αναιμία, ίκτερος , χολολιθίαση, σπληνομεγαλία	Νορμοκυτταρική αναιμία, →ή↑ΔΕΚ	Υπερκυτταρικός μ.ο., διπύρηνοι ερυθροβλάστες με 2 πυρήνες στο ίδιο στάδιο ωρίμανσης των ερυθροβλαστών Αν >10% των erysείναι διπύρηνοι erys-βλάστες & >2% των erys-βλαστών έχουν πυρρηνορηξία-ΣΙΓΟΥΡΗ CDA II ασυνεχής διπλή μεμβράνη, υπογλυκοζυλίωση band-3
CDA III	Αδυναμία, κόπωση, κεφαλαλγία, πιο έντονα συμπτώματα σε stress, κάποιοι μεταγγίσεις, επεισόδια κοιλιακού άλγους, οφθαλμικές διαταραχές, γαμμαπάθεια, πιθανή σιδηρινουρία	Ήπια ή μέτρια αναιμία, μέτρια ή έντονη ανισοκύττάρωση+ποικιλο- κυττάρωση, βασεόφιλη στίξη, Μακροκυττάρωση, ΔΕΚ:→ ή ↓ Απτοσφαιρίνη :↓ ή απούσα LDH :↑ ALT+AST :↑ Χολερυθρίνη: ↑ Ούρα : σιδηρινουρία Κινάση θυμιδίνης : ↑	Υπερπλασία ερυθροειδών με διπυρηνικούς ή πολυπυρηνικούς ερυθροβλάστες & ΓΙΓΑΝΤΙΑΙΟΙ ΠΟΛΥΠΥΡΗΝΙΚΟΙ ΕΡΥΘΡΟΒΛΑΣΤΕΣ (ως 12 πυρήνες) ανώμαλες μακριές ενδοπυρηνικές σχισμές, ασυνήθιστα μεγάλα αυτοφαγικά κενοτόπια, μιτοχόνδρια φορτωμένα με σίδηρο, ενδοκυτταροπλασματική μυελίνη, επικάλυψη ή εκτεταμένη μυελινοποίηση μεγάλων τμημάτων της πυρηνικής μεμβράνης , λοβοποίηση της πυρηνικής μεμβράνης.
CDA IV	Εμβρυικός ύδρωπας, ενδομήτριες μεταγγίσεις, αναιμία, Δυσμορφικά χαρακτηριστικά (μικροφαλλία, υποσπαδίας, μεγάλη πρόσθια πηγή και υπερτελορισμό), ίκτερος, ηπατομεγαλία, υπερτροφική καρδιομυοπάθεια, χαμηλό ανάστημα , υποθυρεοειδισμός, θαλασσαιμικό προσωπείο	Ποικιλικυττάρωση, ανισοκυττάρως, κατακερματισμένα ερυθρά, πολύ μεγάλος αριθμός εμπύρηνων ερυθρών αιμοσφαιρίων (πριν & μετά την σπληνεκτομή) ΜΕΤΑ ΣΠΛΗΝΕΚΤΟΜΗ Μακροκυττάρωση, σοβαρή Θρομβοκυττάρωση, εξαιρετικά υψηλή ερυθροβλάστωση (ορθοχρωματικοί ερυθροβλάστες) ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΕΚΠΥΡΗΝΩΣΗΣ Απουσία μορίου επιφανείας CD44 & AQP1, ↑HbF, ↑ζ-σφαιρίνη (ζ2γ2)	Έντονη υπερπλασία ερυθράς σειράς-κυρίως ορθοχρωματικοί ερυθροβλάστες & σε κάποιους βασεόφιλη στίξη ΜΕΤΑ ΣΠΛΗΝΕΚΤΟΜΗ Έντονη ερυθροειδή υπερπλασία-κυρίως ορθοχρωματικοί ερυθροβλάστες, λίγο διπυρηνοι, λιγότεροι πολυπύρηνοι & λίγες καρρυορήξεις
Υπάρχουν και άλλες μορφές δυσερυθροποιητικών αναιμιών που αναφέρονται σποραδικά καθώς και οι συνδρομικές CDA (CAD, COX412, LPIN2MVK, VPS4A) που δεν αναφέρονται εδώ

ΠΩΣ Ο ΚΟΡΩΝΑ-ΙΟΣ ΠΡΟΣΒΑΛΛΕΙ ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ 

(NATURE 595, 640-644 (2021)- ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ)

Ο κορωναιός περιβάλλεται από ένα εντυπωσιακό στρώμα ζάχαρης , των γλυκανών , το οποίο ο ιός χρησιμοποιεί για να μην αναγνωρίζεται από τον ανθρώπινο οργανισμό, όπως άλλωστε κάνουν και άλλοι ιοί και το οποίο περιβάλλει την πρωτείνη-ακίδα επίσης.

Το ανώτερο τμήμα της πρωτείνης ακίδας που δεν καλύπτεται από γλυκάνες  είναι η περιοχή πρόσδεσης του ιού (Receptor- Binding Domain, RBD), ενός από τα τρία τμήματα της πρωτείνης-ακίδας που συνδέεται με τους υποδοχείς των ανθρώπινων κυττάρων. Τα άλλα δυο τμήματα είναι : η S1-υπομονάδα και η S2-υπομονάδα ( η τελευταία περιβάλλεται επίσης από γλυκάνες και αποτελείται από το σώμα και το στέλεχος- με περαιτέρω υποδιαρεσεις σε : hip, knee, ankle-και το οποίο του προσδίδει κινητικότητα).Παρόλο που η περιοχή-σύνδεσης δεν καλύπτεται από γλυκάνες, εντούτοις είναι «χωμένη» στο περίβλημα των γλυκανών.

Όταν η περιοχή σύνδεσης ανυψώνεται από το επίπεδο των γλυκανών, στην προσπάθεια της να συνδεθεί με τον υποδοχέα του κυττάρου, 2 γλυκάνες εισέρχονται στη θέση της RBD στην προσπάθεια τους να συγκρατήσουν την RBD στη θέση της. Όταν μεταλλαχθούν αυτές οι 2 γλυκάνες , η πρωτείνη ακίδα χάνει την ικανότητά της να προσδένεται στον υποδοχέα , γεγονός που τις καθιστά ως θεραπευτικό στόχο για την νόσο Covid-19.

Κάθε σωματίδιο του ιού έχει στην επιφάνειά του τυχαία τοποθετημένες 24-40 πρωτείνες-ακίδες, οι οποίες είναι πολύ ευκίνητες και στρέφονται σε 3 σημεία του στελέχους τους. Aυτό επιτρέπει στην πρωτείνη- ακίδα να περιστρέφεται, να πάλλεται και να γυρίζει, γεγονότα τα οποία δίνουν την δυνατότητα στην ακίδα να εξερευνά την επιφάνεια του ανθρώπινου κυττάρου και σε πολλές ακίδες να συνδέονται σε ένα ανθρώπινο κύτταρο.

Αποτέλεσμα της εξερεύνησης της επιφάνεια ς του κυττάρου είναι ότι οι RBD's της SARS-CoV-2 πρωτείνης -ακίδας να προσκολλώνται σε μια οικεία πρωτείνη, η οποία ονομάζεται ACE-2 υποδοχέας και βρίσκεται στην εξωτερική επιφάνεια των περισσοτέρων κυττάρων του ρινοφάρυγγα και του αναπνευστικού συστήματος. Οι ανησυχητικές παραλλαγές παρουσιάζουν μεταλλάξεις στην S1-υπομονάδα της ακίδας, η οποία φιλοξενεί τις RBD's περιοχές και είναι υπεύθυνη για τη σύνδεση με τον ACE-2 υποδοχέα.

Εφόσον η πρωτείνη-ακίδα συνδεθεί με τον ACE-2 υποδοχέα, άλλες πρωτείνες της επιφάνειας ων κυττάρων του ξενιστή, εκκινούν μια διαδικασία συγχώνευσης των μεμβρανών του ιού και του κυττάρου του ξενιστή.

Ο SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί μια ενζυμική πρωτεάση για να διασπάσει τη μεμβράνη του κυττάρου του ξενιστή, την TMPRSS2 ("ΤΕΜΠΡΕΣ-2')-ταχύς τρόπος εισόδου, η οποία βρίσκεται σε αφθονία στην επιφάνεια των αναπνευστικών κυττάρων. Αρχικά η TMPRSS2 αποκόπτει τμήμα της S2-υπομονάδας της ακίδας. Αυτή η αποκοπή, εκθέτει ένα τμήμα των υδροφοβικών αμινοξέων, το οποίο αποζητά κάλυψη από το υδρόφιλο περιβάλλον και χώνεται στην κυριολεξία στην κοντινότερη μεμβράνη, αυτή του αναπνευστικού κυττάρου. Στη συνέχεια οι εκτεινόμενες ακίδες διπλώνουν πίσω στον εαυτό τους, σαν φερμουάρ, αναγκάζοντας τις δυο μεμβράνες να συγχωνευθούν.

Ο ιός τότε αποβάλει το γονιδίωμά του απευθείας στο εσωτερικό του κυττάρου, αποφεύγοντας με αυτό τον τρόπο να παγιδευθεί από τα ενδοσωμάτια και επομένως να καταστραφεί από αντιικές πρωτείνες (όπως θα γινόταν αν χρησιμοποιούσε την cathepsin-L, τον πιό αργό τρόπο εισόδου). Αυτή είναι και η απάντηση στο γιατί δεν χρησιμοποιείται η χλωροκίνη, η οποία είναι ένα φάρμακο που καταστρέφει το ενδοσωμάτιο και άρα δεν έχει πεδίο δράσης. Το γεγονός αυτό βέβαια κάνει τους αναστολείς πρωτεασών έναν ελκυστικό θεραπευτικό στόχο για την πρόληψη της χρήσης των πρωτεασών εκ μέρους του ιού.

Μετά την απελευθέρωση του RNA του ιού στο εσωτερικό του αναπνευστικού κυττάρου, τα ριβοσώματα στο κυτταρόπλασμα , μεταφράζουν δυο τμήματα του RNA του ιού σε μακρές ταινίες αμινοξέων, από τις οποίες προκύπτουν 16 πρωτείνες, πολλές εκ των οποίων εμπλέκονται στη σύνθεση του RNA. Στη συνέχεια όλο και περισσότερο RNAs δημιουργείται, το οποίο κωδικοποεί για 26 συνολικά γνωστές πρωτείνες, στις οποίες περιλαμβάνονται δομικές και επικουρικές πρωτείνες. Κατά αυτό τον τρόπο , ο ιός αρχίζει να παράγει αντίγραφα του δικού του αγγελιοφόρου RΝΑ (mRNA).

Χρειάζεται όμως τα κυτταρικά οργανίλια για να μεταφράσει αυτό το αγγελιοφόρο RNA σε πρωτείνες. Αυτό σημαίνει ότι ο ιός πρέπει να αναλάβει τον έλεγχο της λειτουργίας των κυτταρικών οργανιλίων. Πως επιτυγχάνεται αυτό:

1.Ο ιός εξαλείφει τον ανταγωνισμό- η πρωτείνη του ιού , Nsp1 (μια από τις πρώτες πρωτείνες του ιού , η οποία μεταφράζεται κατά την είσοδο του ιού), κινητοποιεί τις πρωτείνες του ξενιστή για να καταστρέψουν το κυτταρικό mRNAs, που δεν έχει ιογενή προέλευση ("σήμανση ιού").

2. Η λοίμωξη αναστέλει την συνολική μετάφραση των πρωτεινών κατά 70%. Η Nsp1 πάλι παίζει τον κύριο ρόλο, αυτή τη φορά μπλοκάροντας τα κανάλια εισόδου των ριβοσωματίων, έτσι ώστε το mRNA δεν μπορεί να εισέλθει και η μικρή μεταφραστική ικανότητα που παραμένει (30%) χρησιμοποιείται για το ιικό RNAs.

3. Ο ιός απενεργοποιεί το σύστημα συναγερμού του αναπνευστικού κυττάρου- ο ιός αποτρέπει την έξοδο του κυτταρικού mRNA από τον πυρήνα , στο οποίο περιλαμβάνονται οδηγίες για πρωτείνες που ειδοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα για την παρουσία του ιού. Τον ρόλο αυτό αναλαμβάνει και πάλι η Nsp1, η οποία φαίνεται ότι μπλοκάρει τα κανάλια εξόδου του πυρήνα του κυττάρου, έτσι ώστε να μην διαφεύγει  τίποτε από αυτόν.

Λόγω του ότι η γενετική πληροφορία είναι αποκλεισμένη στον πυρήνα του κυττάρου, τα προσβεβλημένα κύτταρα δεν απελευθερώνουν πολλές ιντερφερόνες  (πρωτείνες που προειδοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα για την παρουσία κάποιου ιού).

Είναι ξεκάθαρο ότι ο SARS-CoV-2 είναι ένας πολύ γρήγορος ιός, ο οποίος έχει την καταπληκτική ικανότητα να εμποδίζει το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίσει τον ιό και να πολεμά τη λοίμωξη στα πρώτα στάδια. Όταν πλεόν γίνεται αντιληπτός και αρχίζει να τον πολεμά το ανοσοποιητικό σύστημα , υπάρχει τόσο μεγάλη διασπορά του ιού, που οι απαντητικές-πρωτείνες του ανοσοποιητικού, κατακλύζουν την κυκλοφορία του αίματος σε ταχύτερο ρυθμό απ' ότι ο φυσιολογικός, που προκαλούν ακόμη και βλάβη.

Από τη στιγμή που ο ιός αναλαμβάνει την κυτταρική λειτουργία, αρχίζει και κάνει δομικές αλλαγές στο εσωτερικό και εξωτερικό του κυττάρου, προκειμένου να ικανοποιήσει τις ανάγκες του.

Πρώτα κάποιες από τις νεο-δημιουργημένες πρωτείνες -ακίδες του ιού μεταναστεύουν στην επιφάνεια του κυττάρου και "σπρώχνουν' την κυτταρική επιφάνεια εκ των έσω. Στο σημείο αυτό ενεργοποιούν έναν δίαυλο ασβεστίου του ξενιστή, ο οποίος αποβάλλει ένα λιπιδιακό περίβλημα στο εξωτερικό του κυττάρου-το ίδιο περίβλημα που χρησιμοποιούν τα κύτταρα που φυσιολογικά συγχωνεύονται μεταξύ τους, όπως είναι τα μυικά κύτταρα. Σε αυτό το σημείο τα προσβεβλημένα κύτταρα συγχωνεύονται με τα γειτονικά τους που εκφράζουν τον ACE-2 υποδοχέα, δημιουργώντας μεγάλα αναπνευστικά μεμονωμένα κύτταρα γεμάτα με πυρήνες (μέχρι 20 σε αριθμό)-θυμίζουν γιγαντοκύτταρα. Αυτά οι συγχωνευμένες μορφές, ονομάζονται συγκύτια, εμφανίζονται στις ιογενείς λοιμώξεις και πιθανολογείται ότι είναι ένας τρόπος μακροχρόνιας επιβίωσης και αποβολής νέων βιριονίων. Κάποιοι μελετητές έχουν βρει ότι δημιουργούν συγκύτια και με λεμφοκύτταρα, αποφεύγοντας με αυτό τον τρόπο την αναγνώρισή τους από το ανοσιακό σύστημα του ξενιστή.

Στο εσωτερικό του κυττάρου τώρα ο SARS-CoV-2 μετατρέπει το μακρύ, λεπτό, ενδοπλασματικό δίκτυο σε σφαίρες που περιβάλλονται από διπλή μεμβράνη, οι οποίες προσφέρουν ένα ασφαλές περιβάλλον αντιγραφής και μετάφρασης του ιού, προστατεύοντας τις διαδικασίες αυτές από το έμφυτο ανοσιακό σύστημα.

Έτσι προστατευμένο το RNA του ιού μεταφέρεται στο σύστημα Golgi μέσα σε σφαίρες διπλής μεμβράνης, όπου θα πακεταριστεί σε μια λιπιδιακή μεμβράνη, η οποια προέρχεται από το σύστημα μεμβρανών του Golgi. Από το σημείο αυτό αποβάλλονται μέσω των κυστιδίων του σ-ματος Golgi ή μέσω των λυσοσωμάτων. Η διαδικασία αυτή είναι αργή σε σύγκριση με την αποβολή σε περίβλημα κυτταρικής μεμβράνης και πιθανά έχει να κάνει με την επιβίωση του ίδιου του ιού.

Τελικά ο ιός υφίσταται μια τελική διαδικασία- ένα γρήγορο "κόψιμο" σε ένα σημείο 5 αμινοξέων προετοιμάζει τον ιό για να προσβάλει τον επόμενο στόχο. Το σημείο αυτό βρίσκεται μεταξύ της S1 και S2 υπομονάδας, αποτελείται από 5 αμινοξέα-προλίνη, αργινίνη, αργινίνη, αλανίνη και αργινίνη- και είναι απαραίτητο για την αποτελεσματικότερη και ταχύτερη είσοδο του ιού στα αναπνευστικά κύτταρα. H Furin θεωρείται ότι προκαλεί αυτό το κόψιμο σε ένα σημείο στην περιοχή των 5 αμινοξέων κατά τη διάρκεια του πακεταρίσματος του ιού ή λίγο πριν την απελευθέρωσή του.

Ψαλιδίζοντας τον δεσμό μεταξύ S1 και S2 υπομονάδων, το προκαλούμενο από τη furin κόψιμο, χαλαρώνει τις πρωτείνες -ακίδες έτσι ώστε κατά τη διάρκεια της εισόδου του ιού στο κύτταρο, να μπορεί να απαντά σε ένα δεύτερο κόψιμο από την TMPRSS2. Αν οι πρωτείνες-ακίδες δεν προ-κοπούν από την furin, τότε παρακάμπτουν τη TMPRSS2 και εισέρχονται μέσω του βραδύτερου δρόμου, μέσω των ενδοσωμάτων ή και μπορεί και καθόλου. Στην περίπτωση της alpha και delta παραλλαγής το αρχικό αμινοξύ προλίνη έχει αλλάξει σε ιστιδίνη και σε αργινίνη , αντίστοιχα. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν σε περισσότερο βασικά αμινοξέα (λιγότερο όξινα), τα οποία η furin τα αναγνωρίζει και τα "κόβει" πιό αποτελεσματικά.

Περισσότερα "κοψίματα¨furin σημαίνει ότι περισσότερες πρωτείνες-ακίδες προετοιμάζονται για να εισέλθουν στο ανθρώπινο κύτταρο. Στον SARS-CoV λιγότερο από 10% είναι προετοιμασμένες, στον SARS-CoV-2  γύρω στο 50%, στην Alpha παραλλαγή πάνω από 50% και στην πλέον μεταδοτική , στην Delta παραλλαγή πάνω από το 75% των ακίδων έχουν προετοιμαστεί για είσοδο στα ανθρώπινα κύτταρα

 ΜΥΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ και ΕΜΒΟΛΙΑ mRNA COVID-19

Έχει παρατηρηθεί ένας αυξημενος κίνδυνος εμφάνισης μυοκαρδίτιδας ανάμεσα στα άτομα που λαμβάνουν τα εμβόλιο mRNA, ιδιαίτερα μεταξύ των αρρένων ηλικίας  12-29 ετών. Φαίνεται όμως ότι το όφελος από τη διενέργεια των εμβολίων υπερτερεί του κινδύνου της εμφάνισης μυοκαρδίτιδας και για το συνεχίζεται να προτείνεται η χρήση των εμβολίων αυτών στο συγκεκριμένο ηλικιακό φάσμα.

Συγκεκριμένα παρατηρούνται 3 παρενέργειες που σχετίζονται με τα mRNA εμβόλια:

1. Οξεία μυοκαρδίτιδα

2. Οξεία περικαρδίτιδα

3. Οξεία μυοπερικαρδίτιδα 

ΟΞΕΙΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ

Α. Πιθανή περίπτωση- Ορισμός

Παρουσία ενός ή περισσοτέρων νέων συμπτωμάτων ή επιδείνωση ενός ή περισσοτέρων εξ αυτών (τα άτομα που δεν παρουσιάζουν τα αναφερόμενα συμπτώματα, αλλά ικανοποιούν τα άλλα κριτήρια μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως  υποκλινική μυοκαρδίτιδα) :

- Θωρακικό άλγος, πίεση ή δυσφορία

-Δύσπνοια, δυσκολία στην αναπνοή ή πόνος κατά την αναπνοή

-Αίσθημα παλμών

-Συγκοπή

Ή παιδιά <12 ετών μπορεί να παρουσιάσουν 2 ή περισσότερα εκ των παρακάτω συμπτωμάτων :

-Ευερεθιστότητα

-Φτωχή σίτιση

-Έμετος

-Ταχύπνοια 

-Λήθαργος

ΚΑΙ ένα ή περισσότερα νέα εργαστηριακά ευρήματα :

-Επίπεδα τροπονίνης (οποιοσδήποτε τύπος) > από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια

-ΗΚΓραφικές διαταραχές ή διαταραχές του ρυθμού συμβατές με μυοκαρδίτιδα (τουλάχιστον ένα εκ των παρακάτω ι) διαταραχές του ST-τμήματος ή του Τ-κύματος ιι) παροξυσμικές ή εμμένουσες κολπικές, υπερκοιλιακές ή κοιλιακές αρρυθμίες)

-U/S καρδιάς : διαταραχές της καρδιακής λειτουργίας ή της κινητικότητας του καρδιακού τοιχώματος

-cMRI : ευρήματα συμβατά με μυοκαρδίτιδα σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια Lake Louise 

ΚΑΙ 

-Καμία άλλη αιτία των σημείων και συμπτωμάτων

Β. Επιβεβαιωμένη περίπτωση- Ορισμός

Παρουσία ενός ή περισσοτέρων νέων συμπτωμάτων ή επιδείνωση ενός ή περισσοτέρων εξ αυτών (τα άτομα που δεν παρουσιάζουν τα αναφερόμενα συμπτώματα, αλλά ικανοποιούν τα άλλα κριτήρια μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ως  υποκλινική μυοκαρδίτιδα) :

- Θωρακικό άλγος, πίεση ή δυσφορία

-Δύσπνοια, δυσκολία στην αναπνοή ή πόνος κατά την αναπνοή

-Αίσθημα παλμών

-Συγκοπή

Ή παιδιά <12 ετών μπορεί να παρουσιάσουν 2 ή περισσότερα εκ των παρακάτω συμπτωμάτων :

-Ευερεθιστότητα

-Φτωχή σίτιση

-Έμετος

-Ταχύπνοια 

-Λήθαργος

ΚΑΙ ένα ή περισσότερα νέα εργαστηριακά ευρήματα :

-Επίπεδα τροπονίνης (οποιοσδήποτε τύπος) > από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια

-cMRI : ευρήματα συμβατά με μυοκαρδίτιδα σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια Lake Louise 

-Ιστοπαθολογική επιβεβαίωση της μυοκαρδίτιδας σύμφωνα με τα κριτήρια του Dallas

ΚΑΙ 

-Καμία άλλη αιτία των σημείων και συμπτωμάτων

ΟΞΕΙΑ ΠΕΡΙΚΑΡΔΙΤΙΔΑ

Παρουσία 2 ή περισσοτέρων νέων ή επιδεινούμενων κλινικών εκδηλώσεων:

-Οξύ θωρακικό άλγος ( επιδεινώνεται σε ύπτια θέση, στη βαθειά εισπνοή ή στο βήχα και βελτιώνεται σε καθιστή θέση ή γέρνοντας μπροστά, αν και περιγράφονται και άλλοι τύποι πόνου)

-Ήχος περικαρδιακής τριβής κατά την ακρόαση

-ΗΚΓ : κατάσπαση (πτώση) του τμήματος PR ή ανύψωση (άρση) του τμήματος ST

-U/S καρδιάς ή cMRI : νέα ή επιδεινούμενη περικαρδιακή συλλογή

ΜΥΟΠΕΡΙΚΑΡΔΙΤΙΔΑ

Ο όρος αυτός χρησιμοποιείται για τους ασθενείς που πληρούν κριτήρια και των δύο νοσημάτων

Πέραν όμως των ορισμών το ζήτημα είναι τι γίνεται στην πράξη και στην καθημερινότητα. Άρα το πρώτο που θα πρέπει να αναζητηθεί είναι αν ο/η νεαρός/η ασθενής είναι εμβολιασμένος/η και με πόσες δόσεις. Φυσικά θα πρέπει να αναζητηθούν κάποια συμπτώματα από τα προαναφερόμενα , όπως κι επίσης το ιατρικό, κοινωνικό και ταξιδιωτικό ιστορικό του ασθενούς.

Σε μια προσπάθεια βραχείας ανασκόπησης της μυοκαρδίτιδας στα παιδιά, θα μπορούσαμε να διακρίνουμε τις αιτίες της μυοκαρδίτιδας σε : λοιμώδεις και μη λοιμώδεις. 

Οι λοιμώδεις αιτίες περιλαμβάνουν αδρά αιτίες όπως : ιοί, μικρόβια, μύκητες, σπειροχαίτες, ρικέτσιες και πρωτόζωα.

Οι μη λοιμώδεις αιτίες περιλαμβάνουν τα αυτοάνοσα νοσήματα, φάρμακα που προκαλούν υπερευαισθησία, αλλεργιογόνα, τοξίνες, αλλοαντιγόνα και καταχρηστικές ουσίες .

Σε μια αρχική προσέγγιση του ασθενούς θα πρέπει να γίνουν ένα ΗΚΓ, να ληφθούν επίπεδα τροπονίνης και πρωτείνες οξείας φάσης όπως ΤΚΕ και CRP. Αν αυτές οι εξετάσεις είναι φυσιολογικές είναι λίγο απίθανο να υπάρχει μυοκαρδίτιδα ή/ και περικαρδίτιδα. Σε αντίθετη περίπτωση μάλλον θα είναι απαραίτητη η βοήθεια παιδοκαρδιολόγου, παιδολοιμωξιολόγου ή ακόμη και παιδορευματολόγου.

Ο περαιτέρω έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει : CPK-MB, τροπονίνες (Ι, Τ) , BNP, NT-proBNP, βιοψία καρδιακού μυός με PCR και ανοσοιστολογία, ΗΚΓ, U/S καρδιας, MRI καρδιάς, πυρηνική απεικόνιση και CT/CT-αγγειογραφία θα τεκμηριώσουν και θα βοηθήσουν στη διάγνωση και αντιμετώπιση του ασθενούς.

Μια σημαντική πλευρά στην αντιμετώπιση της μυοκαρδίτιδας είναι η εμφάνιση ή μη των αρρυθμιών , κολπικών ή κοιλιακών, για τις οποίες είναι άγνωστο αν η αντιμετώπιση της μυοκαρδίτιδας ελαττώνει το ποσοστό εμφάνισής των. Η παροδική  φλεβική τοποθέτηση βηματοδότη είναι μια ασφαλής μέθοδος, διότι μπορεί οι αρρυθμίες να έχουν παροδικό χαρακτήρα, επηρεάζουν όμως την καρδιακή λειτουργία με άσχημη εξέλιξη όσον αφορά την κοιλιακή δυσλειτουργία. Σε περίπτωση χαμηλού κλάσματος εξώθησης χορηγούνται ινότροπα και η μιλρινόνη είναι η πρώτη γραμμή θεραπείας, ενώ σε περίπτωση υπότασης και καρδιογενούς shock χρησιμοποιούνται η επινεφρίνη και η ντοπαμίνη, δεδομένου ότι αυτοί οι παράγοντες έχουν περισσότερο χρονότροπο και αρρυθμογόνο δυναμικό. Η αύξηση της πίεσης αιμάτωσης επιτυγχάνεται με το χλωριούχο ασβέστιο και την έγχυση βαζοπρεσσίνης. Τα επόμενα βήματα είναι η αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας, η μηχανική υποστήριξη και η μεταμόσχευση καρδιάς