COVID-19, ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΙ ΕΜΦΥΤΗ ΑΝΟΣΙΑ

Αν μια ή περισσότερες πλευρές της νόσου COVID-19, θα μπορούσαν να αναζητηθούν στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και με δεδομένη μια σοβαρή υποψία σχετικά με την αντίδραση του οργανισμού των παιδιών σε εποχή πανδημίας, θα ήταν σκόπιμο να δούμε γρήγορα και συνοπτικά τι είναι το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και ποιος ο ρόλος του.

Όπως γνωρίζουμε το ανοσοποιητικό σύστημα διακρίνεται σε:

1. Έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα 

2. Επίκτητο ανοσοποιητικό σύστημα (στην περίπτωση της Covid-19 : κυτταροτοξικά Τ-κύτταρα, βραχείας -ζωής πλασματοκύτταρα,  εξουδετερωτικά αντισώματα, Τ-βοηθητικά κύτταρα μνήμης απαραίτητα για την ανοσολογική μνήμη και επομένως για την παραγωγή και δράση των μακράς-ζωής πλασματοκυττάρων, τα οποία παράγουν συνεχίζουν και εκκρίνουν αντισώματα ακόμα και όταν ο ιος έχει φύγει από το σώμα)

Το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα υπάρχει κατά τη γέννηση, κληρονομείται από τους γονείς του παιδιού και αντιμετωπίζει άμεσα τους οποιουσδήποτε μικροοργανισμούς θα προσπαθήσουν να μπουν στον παιδικό οργανισμό. Αντιδρά κατά τον ίδιο τρόπο έναντι των οποιονδήποτε μικροοργανισμών που θα προσπαθήσουν να εισέλθουν στο ανθρώπινο σώμα και δεν χρειάζεται προηγούμενη έκθεση στον συγκεκριμένο μικροοργανισμό.

Το έμφυτο ανοσιακό σύστημα αποτελείται από :

1. Τους φραγμούς: δέρμα και βλεννογόνους

2. Κύτταρα : ι) μαστοκύτταρα, μονοκύτταρα (τα οποία δίνουν τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα) και τα κοκκιοκύτταρα (ουδετερόφιλα, βασεόφιλα, ηωσινόφιλα)-όλα προέρχονται από τα μυελοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα και επομένως από το μυελό των οστών. ιι) γδΤ-λεμφοκύτταρα και οι φυσικοί φονείς (natural killers)-που προέρχονται από τα λεμφοειδή προγονικά βλαστοκύτταρα και επομένως από το μυελό των οστών. Τα φυσικά φονικά κύτταρα (Natural killer ή NK cells) ανιχνεύουν τα μολυσμένα από ιούς κύτταρα και ορισμένα καρκινικά κύτταρα και τα εξοντώνουν με την έκκριση ορισμένων ουσιών από τα κοκκία τους (της Perforin που τρυπά την επιφάνεια του παθογόνου και τα Granzymes που το σκοτώνουν). Τα NK cells ανήκουν στα εγγενή λεμφοειδή κύτταρα. Αυτά κυκλοφορούν και ελέγχουν συνεχώς τα κύτταρα. Αν εντοπίσουν στα κύτταρα αντιγόνα MHC τύπου I (σύμπλεγμα μείζονος ιστοσυμβατότητας)  παραμένουν ανενεργά. Αν όμως ένα κύτταρο έχει φθαρεί (λόγω μόλυνσης του από ιό ή από συγκεκριμένους καρκίνους) και δεν μπορεί να εκφράσει-παρουσιάσει στην επιφάνεια του μόρια MHC τύπου I, τότε τα NK cells ενεργοποιούνται και εξοντώνουν το φθαρμένο κύτταρο. Επιπλέον τα ΝΚ κύτταρα παρουσιάζουν και μια ιδιότητα της επίκτητης ανοσίας, την ειδική ανοσολογική μνήμη, που σημαίνει ότι αν στο μέλλον εμφανισθεί το ίδιο παθογόνο, αυτά ενεργοποιούνται άμεσα, για την εξόντωσή του.    

3. Πρωτείνες : το σύστημα του συμπληρώματος, κυτταροκίνες (ιντερλευκίνες, λεμφοκίνες, χυμοκίνες, ιντερφερόνες, παράγοντες νέκρωσης όγκων), λυσοζύμη , CRP

Τα όργανα και οι ιστοί του έμφυτου ανοσιακού συστήματος είναι :

1. Ο μυελός των οστών, που είναι ο τόπος καταγωγής όλων των κυττάρων του αίματος

2. Ο θύμος αδένας :Στο θύμο αδένα τα Τ λεμφοκύτταρα ωριμάζουν και γίνεται επιλογή τους ώστε να μην καταπολεμούν τα δικά μας κύτταρα

3. Δευτερεύοντα όργανα : λεμφαδένες, αμυγδαλές σπλήνας, πλάκες Payer λεπτού εντέρου, λεμφικός ιστός παχέος εντέρου και σκωληκοειδούς, το αίμα

Είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρον να αναφερθεί. ότι σε πρόσφατο άρθρο σχετικά με το εμβόλιο της Pfizer-BioNTech αναφορικά με την έμφυτη και επίκτητη ανοσία ( Arunachalam, P. S. et al. Systems vaccinology of the BNT162b2 mRNA vaccine in humans. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03791-x (2021)) αξιολογήθηκε η απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στη χορήγηση του εμβολίου. Ο εμβολιασμός λοιπόν σύμφωνα με τους συγγραφείς οδήγησε σε σημαντική παραγωγή των εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του αρχικού στελέχους της Wuhan και σε μικρότερης έκτασης παραγωγή έναντι του στελέχους B.1.351 των αντίστοιχων αντισωμάτων καθώς και σε σημαντική αύξηση των ειδικών πολυλειτουργικών CD4 και CD8 T-κυττάρων μετά τη δεύτερη δόση. 

Η δεύτερη δόση του εμβολίου διέγειρε μια έντονη απάντηση της έμφυτης άμυνας συγκριτικά με την πρώτη δόση του εμβολίου, γεγονός το οποίο στοιχειοθετείται από μια αυξημένη ι)  συχνότητα των  CD14+ CD16+  φλεγμονωδών μονοκυττάρων ιι) συγκέντρωση στο πλάσμα της  IFN-γ και ιιι) μεταγραφική δραστηριότητα του έμφυτου ανοσιακού συστήματος. Οι περαιτέρω αναλύσεις έδειξαν αύξηση κατά 100 φορές των αποικιών των μυελοειδών κυττάρων, εμπλουτισμένες σε μεταγραφικούς-απαντητικούς στην ιντερφερόνη-παράγοντες και φτωχές σε AP-1 TFs μετά τη δεύτερη δόση του εμβολίου. Τέλος οι συγγραφείς ταυτοποίησαν ξεχωριστούς δρόμους του έμφυτου συστήματος που σχετίζονται με τα CD8 T κύτταρα και τις αντισωματικές αποκρίσεις των εξουδετερωτικών αντισωμάτων και έδειξαν ότι τα μονοκύτταρα σχετίζονται με την απάντηση των εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι του  B.1.351 στελέχους. 

Είναι προφανές λοιπόν ότι ακόμη και ο εμβολιασμός στοχεύει κατά ένα κύριο λόγο το έμφυτο ανοσιακό σύστημα. Αν σε αυτό συμπεριληφθεί και η ηλικία- οι μεγαλύτερες ηλικίες έχουν εξασθενημένη απάντηση σε ιούς και σε εμβόλια ή τα παιδιά έχουν καλύτερη απόκριση στην covid-19 λόγω του ότι διαθέτουν όλα τα συστατικά (κύτταρα, κυτταροκίνες) ενός λειτουργικού και σαφέστατα νεότερου έμφυτου ανοσιακού συστήματος, εξηγείται γιατί τα παιδιά συμπεριφέρονται καλύτερα στην πανδημική νόσο. 

Η έντονη αντίδραση του παιδικού έμφυτου ανοσιακού συστήματος, η άμεση προσφορά, έτοιμων για αντίδραση, στοιχείων του όπως είναι οι ιντερφερόνες ή τα κύτταρα-φονείς, τα οποία δεν είναι εξειδικευμένα και η φυσιολογική λεμφοκυττάρωση της παιδικής ηλικίας (περίπου ως τα 7-8 έτη) ίσως να αποτελούν τη βάση μιας εκρηκτικής απάντησης του έμφυτου ανοσιακού συστήματος, η οποία δεν επιτρέπει την εξέλιξη της φλεγμονής κατά την είσοδο του ιού SARS-CoV-2 και προφανώς την αντιμετωπίζει "εν τη γενέσει" της, λόγω την πρώιμης διέγερσης των ΝΚ-κυττάρων και της παραγωγής της IFN-γ. Αν σε αυτό προστεθεί και ο μικρότερος αριθμός υποδοχέων SARS-CoV-2, μάλλον υπάρχει μια σαφής βάση επεξήγησης της συμπεριφορά των παιδιών σε σχέση με την πανδημική νόσο

Η εικόνα αυτή διαπιστώνεται και σε ήπια Covid-19 νόσο των ενηλίκων, ακόμα και σε μέτριας νόσησης περιπτώσεις, όπου φαίνεται ότι τα επίπεδα των στοιχείων του έμφυτου ανοσιακού συστήματος είναι ικανοποιητικά, γεγονός το οποίο οδηγεί τον ασθενή σε ασυμπτωματική νόσο ή σε ήπια-μέτρια ολιγοσυμπτωματική νόσο, η οποία αντιμετωπίζεται πιο εύκολα. Τα παιδιά δεν ενεργοποιούν το inflammasome και επομένως δεν προάγουν την μετατροπή της προ-κασπάσης 1 σε κασπάση-1 και άρα την ενεργοποίηση του καταρράκτη των κυτταροκινών. Πρακτικά δεν εξελίσσεται η διαδικασία της πυρόπτωσης. Αυτό συμβαίνει σε βαρειά νόσο ή σε διασωληνωμένους ασθενείς, όπου ανευρίσκονται χαμηλά επίπεδα IFN-γ, ενώ παρατηρείται και εξάντληση των ΝΚ-φονικών κυττάρων και προφανώς η γνωστή πιά εικόνα των διασωληνωμένων ασθενών.

Είναι προφανές ότι πολλά στοιχεία του puzzle της νόσου θα πρέπει να αναζητηθούν στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και στην παιδική ηλικία, παρόλο που όσο θα προχωρά ο εμβολιασμός των ενηλίκων , τόσο θα πιέζονται περισσότερο τα παιδιά από την πανδημία και τόσα περισσότερα παιδιά  θα νοσήσουν, ηπιότερα στο μεγαλύτερο ποσοστό και σε μια πιό σοβαρή μορφή, σε ένα πιό μικρό ποσοστό εξ αυτών και ιδιαίτερα τα παιδιά με υποκείμενα νοσήματα ή αυτά που βρίσκονται σε ανοσοκαταστολή.

 ΓΙΑΤΙ ΤΑ ΠΑΙΔΙΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΥΝ ΚΑΛΥΤΕΡΑ ΤΗΝ COVID-19?

Αυτό που πρέπει όλοι να γνωρίζουμε είναι ότι το ανοσιακό σύστημα σύστημα του ανθρώπου διακρίνεται σε 2 κατηγορίες: 

1. Το έμφυτο ανοσιακο σύστημα , με το οποίο γεννιέται ο άνθρωπος 

2. Το επίκτητο ανοσιακο σύστημα , το οποίο το «χτίζει» μεγαλώνοντας και αποκτώντας επαφή με τους μικροοργανισμούς που τον περιβαλλουν.

Αυτή ακριβώς η κατηγοριοποίηση είναι και το πρώτο πλεονέκτημα των παιδιών έναντι των ενηλίκων. Τα παιδιά φαίνεται ότι είναι πιο προσαρμοστικά στην απάντηση έναντι του SARS-2 και πιο καλά προετοιμασμένα να απαντήσουν , όπως φαίνεται και από την πορεία της πανδημίας.

Φαίνεται επίσης ότι τα παιδιά απαντούν με διαφορετικό τρόπο στον ιο σε σχέση με τους ενήλικες. Υπάρχουν δηλαδή παιδιά τα οποία παρουσίασαν συμπτώματα της νόσου Covid-19 και είχαν και ήπια συμπτωματολογία, όμως δεν βρέθηκαν πότε θετικά κατά την εξέταση με PCR. Πιθανολογείται λοιπόν ότι η απάντηση τους στην είσοδο του ιού είναι τόσο ταχύτατη , σε σημείο να μην επιτρέπουν στον ιο να πολλαπλασιαστεί και επομένως να μην θετικοποιείται το ρινοφαρυγγικό επίχρισμα. Το φαινόμενο αυτό παρατηρείται ακόμη και σε παιδιά που βίωσαν το MIS-C, στα οποία βρέθηκε ότι γύρω στο 50% είχαν θετική PCR.

Μια επίσης διαφορά βρίσκεται στο ότι τα παιδιά παράγουν αντισώματα έναντι της πρωτείνης της ακίδας, ενώ οι ενήλικες παράγουν αντισώματα έναντι και της πρωτείνης της ακίδας , αλλά και έναντι του νουκλεοκαψιδίου που περιβάλλει τον ιο που είναι απαραίτητο για τον πολλαπλασιασμό του ιού στον οργανισμό του ανθρώπου.

Το επίκτητο ανοσιακό σύστημα από την άλλη πλευρά παρουσιάζει μεγαλύτερη εξειδίκευση. Αποτελείται από κύτταρα τα οποία όταν έρθουν σε επαφή με τον ιό παράγουν κύτταρα μνήμης , τα οποία θυμούνται τον συγκεκριμένο ιό και σε μια επόμενη επαφή μαζί του θα αντιδράσουν και θα τον αντιμετωπίσουν είτε πλήρως και αποτελεσματικά (άρα ο ασθενής δεν θα παρουσιάσει συμπτώματα) είτε θα μετριάσουν την επίδραση του ιού (και ο ασθενής θα είναι ολιγοσυμπτωματικός και με ηπιότερη κλινική εικόνα). Αυτό συμβαίνει με τους ενήλικες οι οποίοι νοσούν. Μετά τη νόσηση τους έχουν αντισώματα , τα οποία με την πάροδο του χρόνου φθίνουν ποσοτικά (γύρω στους 6 μήνες αν και κάποιες μελέτες αναφέρουν και μεγαλύτερο χρονικό διάστημα) και Τ-κύτταρα μνήμης , τα οποία θα αντιδράσουν σε ενδεχόμενη νέα επαφή με τον ιό. 

Τα παιδιά τώρα φαίνεται ότι έχουν λιγότερο εξειδικευμένα Τ-κύτταρα μνήμης, περισσότερο ανειδίκευτα, που αντιδρούν πιό γρήγορα και σε ευρύτερο φάσμα ιών. Φαίνεται ότι τα κύτταρα τους επειδή δεν είναι τόσο εκπαιδευμένα στον συγκεκριμένο ιο , έχουν τη δυνατότητα μεγαλύτερης αντίδρασης , αν και όχι τόσο εξειδικευμένης. Φαίνεται λοιπόν ότι δεν είναι τόσο τα Τ-κύτταρα μνήμης που καθορίζουν την απάντηση έναντι του SARS-2 στα παιδιά, όσο τα απλά , μη ειδικά Τ-κύτταρα . 

Η έμφυτη ανοσία φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση, εξέλιξη και αντιμετώπιση της νόσου. Δεν πρέπει άλλωστε να ξεχνάμε ότι τα παιδιά είναι η κύρια δεξαμενή των εποχιακών κοροναιών, γεγονός το οποίο μπορεί να συνεισφέρει στην καλύτερη αντιμετώπιση της λοίμωξης εκ μέρους των παιδιών και το ότι τα παιδιά εκφράζουν μικρότερο αριθμό υποδοχέων του ιου, γεγονός το οποίο εξηγεί και τη μικρότερη επίπτωση του ιου στην παιδική ηλικία

Σημαντικά σημεία που πάντα πρέπει να θυμόμαστε είναι ότι η παραλλαγή δέλτα (lineage B.1.617.2) έχει μικρότερο χρόνο επώασης , γύρω στις 4 ημέρες (3,7 ημέρες), σε σχέση με τον SARS-2, που έχει περίοδο επώασης γύρω στις 6 ημέρες, παρουσιάζει μεγαλύτερο ιικό φορτίο κατά 1260 φορές, είναι πιό μεταδοτική στην έναρξη της λοίμωξης και το κύριο και βασικό : μετά την είσοδο του ιου στον οργανισμό ακολουθεί μια λανθάνουσα περίοδος κατά την οποία ο τίτλος των ιών είναι πολύ χαμηλός για να είναι ανιχνεύσιμος. Καθώς ο ιος πολλαπλασιάζεται, φθάνει σε ανιχνεύσιμα επίπεδα (4η ημέρα) και ο ανθρώπινος οργανισμός είναι μεταδοτικός.

Είναι τέτοια η ένταση της απάντησης του έμφυτου ανοσιακού συστήματος και τόσο άμεση, που τα παιδιά δεν φθάνουν ποτέ στο επίπεδο του "καταρράκτη των κυτταροκινών". Και με φόντο μια λειτουργική ανοσολογική απάντηση τα αντισώματα θα εξουδετερώσουν τον ιό, τα CD8+T-λεμφοκύτταρα θα επιτεθούν στα αποπτούμενα κύτταρα, τα δε μακροφάγα θα καθαρίσουν τα κύτταρα που υφίστανται απόπτωση, θα συμβούν δηλαδή μια σειρά γεγονότων που θα οδηγήσουν είτε σε ολιγοσυμπτωματική και ήπια κλινική εικόνα είτε σε ασυμπτωματική εμφάνιση , επιβεβαιώνοντας την άμεση επίδραση του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και την καλύτερη αντιμετώπιση της πανδημικής νόσου από τον παιδικό οργανισμό

LONG-COVID-19  σύνδρομο στα παιδιά

Η πανδημία την οποία βιώνει ο πλανήτης έχει αφήσει ανεξίτηλα το αποτύπωμα της και συνεχίζει να το κάνει, επηρεάζει δε όλες τις ηλικιακές ομάδες, σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό και με διαφορετικό τρόπο, ανάλογα με τις συνθήκες , την ηλικία , το φύλο, τα υποκείμενα ή μη νοσήματα του κάθε ανθρώπου.

Τα παιδιά φαίνεται ότι έχουν μια καλύτερη κλινική συμπεριφορά σχετικά με την Covid-19 και παρουσιάζουν ηπιότερη κλινική συμπτωματολογία, αν και φαίνεται ότι μάλλον η παιδική ηλικία θα πιεστεί στο τρίτο κύμα της πανδημίας μαζί με τους  ανεμβολίαστους συμπολίτες μας και με φόντο αφενός τις εμβολιασμένες ηλικιακές ομάδες των ενηλίκων και αφετέρου τους κοινωνικούς , ηθικούς , συναισθηματικούς, γνωστικούς ή μη  φραγμούς  περί του εμβολιασμού των παιδιών.

Δυο μακροχρόνιες επιπλοκές φαίνεται να εμφανίζονται μετά την προσβολή από Covid-19: 

1. Το πολυσυστηματικό φλεγμονώδες σύνδρομο (MIS-A ή C) ενηλίκων ή παιδιών

2. Το long-covid-19 σύνδρομο ενηλίκων ή παιδιών

Το long-covid -19 σύνδρομο στα παιδιά χαρακτηρίζεται από την παρουσία συμπτωμάτων όπως αϋπνία, μυαλγίες, συμπτώματα δίκην κρυολογήματος, κόπωση κ.ά. 5 εβδομάδες μετά από νόσηση με Covid-19 σε ηλικίες <18 ετών και με άγνωστη για την ώρα διάρκεια.

Το NICE (National Institute for Health and Care Excellence) ορίζει το long-Covid-19 ως μια συμπτωματολογία η οποία συνεχίζει ή εμφανίζεται μετά την οξεία Covid-19 λοίμωξη και δεν μπορεί να εξηγηθεί από κάποια άλλη διάγνωση. Αυτός ο όρος περιλαμβάνει τη συνεχιζόμενη συμπτωματολογία από τις 4 ως τις 12 εβδομάδες μετά τη λοίμωξη και το post-Covid σύνδρομο τη συμπτωματολογία μετά τη 12η εβδομάδα. Το CDC (Center for Disease Control) ορίζει το long-covid ως την κατάσταση οι συνέπειες της οποίας εκτείνονται μετά από τις 4 εβδομάδες από την αρχική λοίμωξη.

Ως υπενθύμιση η breakthrough Covid-19 λοίμωξη ορίζεται ως η εμφάνιση της Covid-19 λοίμωξης 14 ημέρες μετά τον πλήρη εμβολιασμό του ατόμου. Πιό σύνθετος είναι ο ορισμός της επαναλοίμωξης -για την τεκμηρίωση της οποίας απαιτείται εξειδικευμένος έλεγχος- και γι αυτό γίνεται απλή αναφορά

Όσον αφορά την επίπτωση του συνδρόμου οι απόψεις διίστανται, αν και είναι σίγουρο ότι σε σχέση με τους ενήλικες , το σύνδρομο είναι πιο σπάνιο. Έτσι ενώ το γραφείο της Εθνικής Στατιστικής Υπηρεσίας του Ηνωμένου Βασιλείου για το μήνα Απρίλιο κατέδειξε ότι το 9.8% των παιδιών ηλικίας 2–11 ετών και  13% ηλικίας 12–16 ετών ανέφερε ένα τουλάχιστον παρατεταμένο σύμπτωμα 5 εβδομάδες μετά από επιβεβαιωμένη διάγνωση της νόσου Covid-19, στοιχεία  σαφώς καλύτερα απ ότι των ενηλίκων, η Hardelid et al. (the Virus Watch study) κατέδειξαν  ότι το  4.6% των παιδιών με στοιχεία SARS-CoV-2 λοίμωξης παρουσίαζαν συμπτώματα μετά από 4 εβδομάδες. Σύμφωνα δε με τον Jakob Armann, παιδίατρο του πανεπιστημίου της Δρέσδης στη Γερμανία, το πραγματικό ποσοστό είναι γύρω στο 1%.(Mental health of Adolescents in the Pandemic: Long-COVID19 or Long-Pandemic Syndrome?). Όπως πολύ σωστά αναφέρεται στην περίπτωση αυτή θα πρέπει να λάβουμε υπόψιν και άλλα πανδημικά φαινόμενα όπως το κλείσιμο των σχολείων ή και τις εικόνες από τη νόσηση ή τον θάνατο ενός οικείου προσώπου , που πιθανά επηρεάζουν τα συμπτώματα αυτά και μάλλον διογκώνουν τεχνητά την καταγραφή των συμπτωμάτων.

Ένα σημαντικό πρόβλημα στην προσέγγιση του long-covid-19 συνδρόμου είναι η απουσία διαγνωστικών κριτηρίων και ορισμού του συνδρόμου, έτσι ώστε να καθορισθεί ποια παιδιά βρίσκονται σε κίνδυνο από το σύνδρομο και τελικά ποιο ποσοστό των παιδιών παρουσιάζουν long-covid -19 σύνδρομο. Το πρόβλημα αυτό γίνεται πιο έντονο αν αναλογιστεί κανείς ότι όταν κάποιος ασθενής βρίσκεται σε κάποιο π.χ. φυσιοθεραπευτικό πρόγραμμα, η απουσία σαφούς διάγνωσης μάλλον θα λειτουργήσει αρνητικά τόσο στη συνέχιση της συμμετοχής σε ένα τέτοιο πρόγραμμα όσο και στην ολοκλήρωση του.

Ενώ είναι σαφής η ψυχοσυναισθηματική επίπτωση της πανδημίας και των παρενεργειών της στα παιδιά και στην κοινωνία, τα συμπτώματα θα μπορούσαν αποδοθούν και σε μια σειρά άλλων καταστάσεων, συνδρόμων,  όπως το  σύνδρομο μετά την εντατική , το μετά λοιμώδες σύνδρομο χρόνιας κόπωσης (η αιτία είναι συνήθως λοιμώξεις από ιούς όπως: Epstein-Barr virus, Human herpes virus 6, HIV, εντεροιοί, Ιός της Ερυθράς, Ιός Δυτικού Νείλου, Ross River virus), το Μακράς Διαρκείας Σύνδρομο Covid και το  σύνδρομο Μυαλγικης Εγκεφαλομυελίτιδας/Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης ή Σύνδρομο Μυαλγικής Εγκεφαλομυελίτιδας ή Σύνδρομο Χρόνιας Κόπωσης (που δεν πρέπει να συγχέεται με το μεταλοιμωλδες σύνδρομο χρόνιας κόπωσης στο οποίο η αιτία είναι σαφής και είναι κάποιος ιός). Μερικοί ασθενείς μπορεί να πάσχουν από περισσότερα από ένα σύνδρομα την ίδια στιγμή.

Είναι σαφές ότι ο δρόμος είναι μακρύς για πολλές από τις πλευρές  του συνδρόμου και προφανώς η αντιμετώπιση του , είναι πολυπαραγοντική και αντικείμενο πολλών ειδικοτήτων. Είναι σημαντικό παρ όλα αυτά ότι ο καθορισμός σαφών διαγνωστικών κριτηρίων του συνδρόμου είναι κομβικής σημασίας για την περαιτέρω διερεύνηση του συνδρόμου. 

Το μεγαλύτερο όμως όπλο και πιθανά το ισχυρότερο για την μείωση της επίπτωσης του συνδρόμου είναι ο εμβολιασμός, όσο του μεγαλύτερου τμήματος του πληθυσμού και σαφέστατα των παιδιών. Και προφανώς η δημιουργία ενός τμήματος παρακολούθησης των παιδιών αυτών θα βοηθήσει σίγουρα στην καλύτερη διερεύνηση και μελέτη του συνδρόμου και επομένως της αντιμετώπισης του. Να σημειωθεί εδώ, ότι ανάλογο φαινόμενο με παρόμοια συμπτώματα είχαμε και στις δυο προηγούμενες εμφανίσεις του κορωναιού με τις περιπτώσεις SARS και MERS.

                                      (A. Nalbandian et al. Nat. Med. 27, 601–615 (2021), Springer Nature)

SIRS

SIRS- Systemic Inflammatory Response Syndrome 

ΣΣΦΑ- Σύνδρομο Συστηματικής Φλεγμονώδους Απάντησης

ΟΡΙΣΜΟΙ

1. ΛΟΙΜΩΞΗ : παρουσία μικροοργανισμών σε ένα στείρο κατά τ άλλα περιβάλλον

2. ΜΙΚΡΟΒΙΑΙΜΙΑ : καλλιεργήσιμα μικρόβια στην αιματική κυκλοφορία

3. ΣΗΨΑΙΜΙΑ : η συστηματική απάντηση στη λοίμωξη

SIRS- Κλινική απάντηση που προέρχεται από μια μη ειδική προσβολή, με 2 ή  περισσότερα από τα παρακάτω:

1. T>38 C ´η <36 c="" span="">
2. Σφύξεις > 90/ λεπτό
3. Αναπνοές > 20/ λεπτό
4. Λευκά αιμοσφαίρια >10.000/mm3 ή <4000 mm3="">10% bands (νεαρά, ανώριμα., λευκά)

 N.B !!! Αυτές οι  αλλαγές στα παραπάνω σημεία αντιπροσωπεύουν ΟΞΕΙΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ , χωρίς να υπάρχουν άλλες γνωστές αιτίες που να δικαιολογούν τις αλλαγές των τιμών των δείκτών  αυτιών.

ΣΟΒΑΡΟ SIRS - Πρέεπει να πληρούνται τα κριτήρια του SIRS και ένα από τα παρακάτω :

1. Διαταραγμένο επίπεδο συνείδησης

2. ΣΑΠ<90mmhg 40mmhg="" span="">

        3. Διαταραχή ανταλλαγής αερίων 

        4. Μεταβολική οξέωση  (pH < 7,3 και γαλακτικό οξύ > 1,5 φορά της ανώτερης φυσιολογικής τιμής)

        5. Ολιγουρία 

        6. Υπερχολερυθριναιμία 

        7. Διαταραχή της πήξης ( PLT<80000_100000 inr="" mm3="">2.0, PTT>1,5 φορά τον έλεγχο, ή αύξηση των FDP)

ΣΗΨΗ- SIRS και μια πιθανή ή επιβεβαιωμένη λοιμώδη εξεργασία

ΣΟΒΑΡΗ ΣΗΨΗ- ΣΗΨΗ με οργανική ανεπάρκεια και ένα από τα ακόλουθα:

1. ΣΑΠ<90mmhg span="">
2. Οξεία μεταβολή του επιπέδου συνείδησης
3. PaO2< 60 mmHg 
4. Μεταβολική οξέωση/ αυξημένο γαλακτικό οξύ
5. Ολιγουρία
6. ΔΕΠ ή PLT<80000mm3 span="">
7. Ηπατικά ένζυμα> 2 φορές των φυσιολογικών τιμών

MODS- Σύνδρομο Πολλαπλής Οργανικής Ανεπάρκειας- Σήψη με πολύοργανική ανεπάρκεια και 2 από τα παρακάτω: 

1. ΣΑΠ<90mmhg span="">

        2. Οξεία μεταβολή του επιπέδου συνείδησης

        3. PaO2< 60 mmHg 

        4. Μεταβολική οξέωση/ αυξημένο γαλακτικό οξύ

        5. Ολιγουρία

        6. ΔΕΠ ή PLT<80000mm3 span="">

        7. Ηπατικά ένζυμα> 2 φορές των φυσιολογικών τιμών

ΣΗΠΤΙΚΟ ΣΟΚ- Ανθεκτική Υπόταση

Κλινικά σύνδρομα που σχετίζονται με τον SARS-COV2

Ήπια νόσος: ασθενείς με μη επιπλεγμένη ιογενή λοίμωξη του ΑΑΣ, μπορεί να παρουσιάζουν μη ειδικά συμπτώματα όπως : πυρετό, κόπωση, βήχα (με ή χωρίς παραγωγικό βήχα), ανορεξία, κακουχία, μυϊκό πόνο, πονόλαιμο, δύσπνοια, ρινική συμφόρηση ή κεφαλαλγία. Σπάνια, οι ασθενείς μπορεί επίσης να παρουσιάσουν διάρροια, ναυτία και έμετο.

Οι ηλικιωμένοι και οι ανοσοκατασταλμένοι μπορεί να παρουσιάσουν άτυπα συμπτώματα. Τα συμπτώματα λόγω φυσιολογικών προσαρμογών της εγκυμοσύνης ή των δυσμενών γεγονότων εγκυμοσύνης, όπως π.χ. δύσπνοια, πυρετό, συμπτώματα GI ή κόπωση, μπορεί να επικαλύπτονται με συμπτώματα COVID-19.

Πνευμονία: Ενήλικες με πνευμονία αλλά χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις σοβαρής πνευμονίας και χωρίς να υπάρχει ανάγκη για συμπληρωματικό οξυγόνο.

Παιδί με μη σοβαρή πνευμονία που έχει βήχα ή δυσκολία στην αναπνοή + γρήγορη αναπνοή: 

γρήγορη αναπνοή (σε αναπνοές / λεπτό): <2 1-5="" 2-11="" 40="" 50="" 60="" nbsp="" span="">

Σοβαρή πνευμονία:

Έφηβος ή ενήλικας: πυρετός ή υποψία αναπνευστικής λοίμωξης, συν ένα από: ρυθμό αναπνοής> 30 αναπνοές / λεπτό, σοβαρή αναπνευστική δυσφορία ή SpO2 ≤ 93% σε αέρα δωματίου 

Παιδί με βήχα ή δυσκολία στην αναπνοή, συν τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: κεντρική κυάνωση ή SpO2 <90 .="" 1-5="" 2-11="" 40="" 50="" 60="" nbsp="" span="">

ARDS: Έναρξη: εντός μίας εβδομάδας από μια γνωστή κλινική προσβολή ή  νέα ή επιδεινούμενα αναπνευστικά συμπτώματα.

Απεικόνιση στο θώρακα (ακτινογραφία, αξονική τομογραφία ή υπερηχογράφημα των πνευμόνων): αμφοτερόπλευρες θολερότητες, που δεν εξηγούνται πλήρως από την υπερφόρτωση όγκου, τη συρρίκνωση του  λοβού ή του πνεύμονα ή όζοι.

Προέλευση πνευμονικών διηθήσεων: αναπνευστική ανεπάρκεια που δεν εξηγείται πλήρως από καρδιακή ανεπάρκεια ή υπερφόρτωση υγρών. Χρειάζεται αντικειμενική αξιολόγηση (π.χ. ηχοκαρδιογραφία) για να αποκλειστεί η υδροστατική αιτία των διηθήσεων / οιδήματος εάν δεν υπάρχει παρών παράγοντας κινδύνου.

Επηρεασμένη οξυγόνωση σε ενήλικες :

 Ήπια ARDS: 200 mmHg

 Μέτρια ARDS: 100 mmHg

 Σοβαρά ARDS: PaO2 / FiO2 ≤ 100 mmHg (με PEEP ≥ 5 cmH2O ή μη αεριζόμενα)

 Όταν το PaO2 δεν είναι διαθέσιμο, το SpO2 / FiO2 ≤ 315 σημαίνει ARDS (συμπεριλαμβανομένων και των  μη αεριζόμενων ασθενών).

Διαταραχή οξυγόνωσης στα παιδιά: σημειώστε OI = δείκτης οξυγόνωσης και OSI = δείκτης οξυγόνωσης χρησιμοποιώντας SpO2. Χρησιμοποιήστε τη μέτρηση βάσει PaO2 όταν είναι διαθέσιμη. Εάν το PaO2 δεν είναι διαθέσιμο, ελαττώστε το FiO2 για να διατηρήσετε το SpO2 ≤ 97% για να υπολογίσετε την αναλογία OSI ή SpO2 / FiO2:

 Bilevel (NIV ή CPAP) ≥ 5 cmH2O με πλήρη μάσκα προσώπου: PaO2 / FiO2 ≤ 300 mmHg ή SpO2 / FiO2 ≤ 264

 Ήπιο ARDS (εισπνευστικός αερισμός): 4 ≤ OI <8 5="" osi="" span="">

 Μέτρια ARDS (διεισδυτικά αεριζόμενο): 8 ≤ OI <16 7.5="" osi="" span="">

 Σοβαρά ARDS (διεισδυτικά αεριζόμενο): OI ≥ 16 ή OSI ≥ 12,3.

Σήψη: Ενήλικες: απειλητική για τη ζωή δυσλειτουργία οργάνου που προκαλείται από ανεπαρκή απάντηση του ξενιστή σε υποψία ή αποδεδειγμένη λοίμωξη. 

Σημάδια δυσλειτουργίας οργάνων περιλαμβάνουν: αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση, δυσκολία ή γρήγορη αναπνοή, χαμηλό κορεσμό οξυγόνου, μειωμένη παραγωγή ούρων χαμηλός παλμός, κρύα άκρα ή χαμηλή αρτηριακή πίεση, μαρμαροειδές δέρμα ή εργαστηριακές ενδείξεις πήξης, θρομβοκυτοπενία, οξέωση, υψηλό γαλακτικό οξύ ορού ή υπερχολερυθριναιμία.

Παιδιά: ύποπτη ή αποδεδειγμένη λοίμωξη και κριτήρια σύνδρομου συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης ηλικίας ≥ 2 ετών, εκ των οποίων το ένα πρέπει να είναι διατραγμένη θερμοκρασία ή αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων.

Σηπτικό σοκ:  Ενήλικες: εμμένουσα υπόταση, παρά την αναζωογόνηση του όγκου, που απαιτούν αγγειοδιαστολή για τη διατήρηση της MAP ≥ 65 mmHg και του επιπέδου του γαλακτικού οξέος ορού> 2 mmol / L.

Παιδιά: οποιαδήποτε υπόταση (SBP <5> 2 SD κάτω από την κανονική για την ηλικία) ή δύο ή τρία από τα ακόλουθα: αλλοιωμένη ψυχική κατάσταση. ταχυκαρδία ή βραδυκαρδία (HR <90 bpm=""> 160 bpm σε βρέφη και HR <70 bpm=""> 150 bpm σε παιδιά), παρατεταμένη τριχοειδική επαναπλήρωση (> 2 δευτερόλεπτα) ή ασθενής παλμός. ταχύπνοια, μαρμαροειδές δέρμα ή δροσερό δέρμα, πετέχειες ή πορφυρικό εξάνθημα. αυξημένο γαλακτικό οξύ ορού, ολιγουρία. υπερθερμία ή υποθερμία.

a Εάν το υψόμετρο είναι μεγαλύτερο από 1000 m, τότε ο διορθωτικός συντελεστής πρέπει να υπολογιστεί ως εξής: PaO2 / FiO2 x βαρομετρική πίεση / 760.

β Η βαθμολογία SOFA κυμαίνεται από 0 έως 24 και περιλαμβάνει σημεία που σχετίζονται με έξι συστήματα οργάνων: αναπνευστικό (υποξαιμία που ορίζεται από το χαμηλό PaO2 / FiO2), πήξη (χαμηλά αιμοπετάλια), ήπαρ (υψηλή χολερυθρίνη), καρδιαγγειακό (υπόταση); κεντρικό νευρικό σύστημα (χαμηλό επίπεδο συνείδησης που ορίζεται από τη κλίμακα των κώματος της Γλασκώβης), και νεφροί (χαμηλή παραγωγή ούρων ή υψηλή κρεατινίνη). Η σήψη ορίζεται από την αύξηση της βαθμολογίας SOFA (-που σχετίζεται με τη σήψη) ≥ 2 βαθμών. Υποθέστε ότι η βαθμολογία βάσης είναι 0 εάν τα δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα

Πηγή: WHO

CORNELIA DE LANGE

                                                       

                                   ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ

Για να τεθεί η διάγνωση του συνδρόμου CDL πρέπει να ισχύουν τα παρακάτω:

-Εύρεση της μετάλλαξης του υπεύθυνου για το σύνδρομο γονιδίου (προκειμένου για αγόρι ημιζυγωτικές μεταλλάξεις του SMC1A γονιδίου) Ή

-Ευρήματα από το ΠΡΟΣΩΠΟ & τα κριτήρια από 2 κύριες κατηγορίες (αύξηση, ανάπτυξη ή συμπεριφορά) Ή

-Ευρήματα από το ΠΡΟΣΩΠΟ & τα κριτήρια από 1 κύρια κατηγορία και 2 επιπλέον κατηγορίες (κύρια ή δευτερεύουσα)

ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΑΠΟ ΤΟ ΠΡΟΣΩΠΟ

-Φρύδια τα οποία συναντώνται (ενώνονται) στη μέση γραμμή (συνοφρυωμένα φρύδια) & 3 ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

-Μακριές βλεφαρίδες

-Μικρή (κοντή) μύτη, ανασηκωμένα ρουθούνια

-Μεγάλη, εμφανής περιοχή μεταξύ άνω χείλους και μύτης

-Ευρεία ή κατασπασμένη ράχη της μύτης

-Μικρό ή τετράγωνο πηγούνι

-Λεπτά χείλη, γωνίες χειλέων με φορά προς τα κάτω

-Θολωτή υπερώα

-Απομακρυσμένα μεταξύ τους δόντια ή απουσιάζοντα δόντια

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

ΑΥΞΗΣΗ (2 ή περισσότερα από τα παρακάτω)

-Βάρος Σώματος (Β.Σ.) κάτω από την 5^η ΕΘ για την ηλικία

-Ύψος Σώματος (Υ.Σ.)/Μήκος  Σώματος (Μ.Σ.) κάτω από την 5^η Ε.Θ. για την ηλικία

-Περίμετρος Κεφαλής (Π.Κ.) κάτω από την 5^η Ε.Θ. για την ηλικία

ΑΝΑΠΤΥΞΗ (1 ή περισσότερα από τα παρακάτω)

-Αναπτυξιακή καθυστέρηση ή διανοητική καθυστέρηση (αναπηρία), με τον λόγο περισσότερο προσβεβλημένο από τον κινητικό τομέα

-Μαθησιακές δυσκολίες

ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑ (2 ή περισσότερα από τα παρακάτω)

-ΔΕΠΥ

-Ψυχαναγκαστικά χαρακτηριστικά

-Άγχος

-Μόνιμη περιπλάνηση (constant roaming?)

-Επιθετικότητα

-Αυτοτραυματισμός

-Υπερβολική ντροπαλότητα ή απομόνωση

ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΝΤΑ (ΗΣΣΟΝΑ) ΚΡΙΤΗΡΙΑ

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ (ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω)

-Έλλειψη άκρων χειρών ή αντιβραχίων

Τρία ή περισσότερα από τα παρακάτω ή μικρά χέρια και πόδια &/ή έλλειψη δακτύλων με 2 ή περισσότερα από τα παρακάτω:

-Κλινοδακτυλία (curved ) 5^ου δακτύλου άνω άκρου

-Ανώμαλη παλαμιαία πτυχή

-Εξάρθρωση αγκώνα/ανώμαλη έκταση αγκώνα

-Βραχεία 1^η άρθρωση/εγγύτερα τοποθετημένη του αντίχειρα

-Κάλος

-Μερική συνδακτυλία μεταξύ 2^ου & 3^ου δακτύλου του ποδιού

-Σκολίωση

-Θωρακική ή στερνική δυσμορφία

-Δυσπλασία ή εξάρθρωση ισχίου

ΝΕΥΡΟΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑ/ΔΕΡΜΑΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ (3 ή περισσότερα από τα παρακάτω)

-Πεσμένο (α) βλέφαρα

-Ανωμαλία του δακρυοκυστικού πόρου ή βλεφαρίτιδα

-Μυωπία

-Ανωμαλία του κυρίως οφθαλμού ή περιθηλαία εναπόθεση χρωστικής

-Κώφωση ή απώλεια ακοής

-Σπασμοί

-Διάστικτη εμφάνιση του δέρματος (μαρμαροειδές δέρμα)

-Υπερτρίχωση

-Μικρές θηλές &/ή μικρός ομφαλός

ΑΛΛΑ ΚΥΡΙΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ (3 ή περισσότερα από τα παρακάτω)

-Διαταραχές του Γ.Ε.Σ/ειλεός

-Διαφραγματοκήλη

-Γ.Ο.Π.

-Λυκόστομα ή υποβλεννογόνια ανωμαλία της υπερώας

-Συγγενής καρδιακή ανωμαλία /διαταραχή

-Μικρό πέος

-Ανωμαλία θέσης της ουρήθρας στο πέος

-Κρυψορχία

-Νεφρικές ανωμαλίες ή ανωμαλίες του ουροποιητικού

ΕΓΚΕΦΑΛΟΤΕΝΟΝΤΙΑ ΞΑΝΘΩΜΑΤΩΣΗ (ΕΤΞ)

Οι δυο κύριες εκδηλώσεις της ΕΤΞ οφείλονται στη γενικευμένη συσσώρευση χολεστανόλης και χοληστερόλης σε σχεδόν κάθε ιστό, περιλαμβανομένου και του ΚΝΣ.

Υπάρχει μια γενικότερη αποδοχή ότι η πρωτοπαθής βλάβη στους ασθενείς με ΕΤΞ εντοπίζεται στη βιοσύνθεση των χολικών οξέων, ενώ η συσσώρευση των ουδέτερων στερολών είναι δευτεροπαθής της βλάβης αυτής.

Το γονίδιο της ανθρώπινης 27-υδροξυλάσης εντοπίζεται στο χρωμοσωμα 2, ενώ μεταλλάξεις του γονιδίου έχουν βρεθεί σε ασθενείς με ΕΤΞ από τις 4 ηπείρους, εκτός της Αυστραλίας.

Η έλλειψη της δραστηριότητας της μιτοχονδριακής 27-υδροξυλάσης οδηγεί στη μαζική συσσώρευση ενός αριθμού υποστρωμάτων για το ένζυμο, όπως είναι η 7α-ΟΗ-4-χολεστεν-3-όνη και η 5β-χολεστεν-3α,7α,12α-τριόλη.

Εξαιτίας του ελαττωμένου σχηματισμού φυσιολογικών χολικών οξέων, ιδιαίτερα χηνοδεσοξυχολικό οξύ, το ρυθμο-περιοριστικό ένζυμο της βιοσύνθεσης των χολικών οξέων, η χοληστερολική 7α-υδροξυλάση παράγεται σε αυξημένες ποσότητες. Ως αποτέλεσμα της συσσώρευσης 7α-υδροξυλιωμένων χολικών οξέων, τα ενδιάμεσα παράγωγα θα αυξηθούν και αυτά με τη σειρά τους θα μεταβολισθούν σε οδούς που δεν χρησιμοποιούνται φυσιολογικά.

Μηχανισμός συσσώρευσης Χοληστερόλης και Χολεστανόλης στον Εγκέφαλο

Μόνον υποθέσεις θα μπορούσαν να γίνουν για την αυξημένη βιοσύνθεση χοληστερόλης και χολεστανόλης στο ήπαρ των ασθενών με ΕΤΞ.  Σε σχέση με τον εγκεφαλονωτιαίο φραγμό δεν είναι φανερό πως τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης και χολεστανόλης στην κυκλοφορία, οδηγούν σε συσσώρευσή των στον εγκεφαλο. Αναφέρονται πάντως αυξημένα επίπεδα απολιποπρωτείνης Β (100 φορές), με μικρότερη αύξηση στις συγκεντρώσεις των άλλων λιποπρωτεινών (1,5 ως 3 φορές) και της αλβουμίνης (3 ως 4 φορές). Η συγκέντρωση της χολεστανόλης είναι αυξημένη στο 20πλάσιο στους ασθενείς αυτούς και η αγωγή με χηνοδεσόξυχολικό οξύ ελάττωσε τα επίπεδα της στο ΕΝΥ κατά 4 φορές. Άρα η διαπερατότητα του φραγμού φαίνεται ότι επηρεάζεται κατά έναν άγνωστο για την ώρα μηχανισμό

Κλινική εικόνα

Οι περισσότεροι ασθενείς προέρχονται από την Ιαπωνία, τις ΗΠΑ, την Ολλανδία και το Ισραήλ.

Ένας μεγάλος αριθμός κλινικών σημείων εμφανίζονται σταδιακά κατά τη διάρκεια της ζωής των ασθενών με ΕΤΞ. Αυτά περιλαμβάνουν τα ξανθώματα του Αχίλλειου τένοντα, ξανθώματα φυμάτων, νευρολογική δυσλειτουργία, χαμηλή νοημοσύνη και καταρράκτη (από την ηλικία των 5-6 ετών).

Επιπλέον κάποιοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν:

•  Αναπνευστική ανεπάρκεια
•  Καρδιαγγειακή νόσο (πρώιμη αθηροσκλήρυνση)
•  Ενδοκρινολογικές διαταραχές

Αν και είναι γνωστό ότι όλα τα κλινικά σημεία εμφανίζονται σταδιακά κατά τη διάρκεια της ζωής των ασθενών, υπάρχουν ορισμένες εξαιρέσεις:

• Μερικοί ασθενείς δεν εμφανίζουν ξανθώματα ή επιληψία ακόμη και σε προχωρημένη ηλικία
•  Άλλοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν νοητική στέρηση από την παιδική τους ηλικία και        άλλοι έχουν φυσιολογική νοημοσύνη ακόμη και στην 6^η δεκαετία της ζωής τους.
• Τα τενόντια ξανθώματα εμφανίζονται κατά την 3^η και 4^η δεκαετία, αλλά μπορεί να                     εμφανίζονται από την ηλικία των 15 ετών. Ο Αχίλλειος τένοντας είναι το πλέον σύνηθες σημείο  εμφάνισης των ξανθωμάτων, αλλά τα ξανθώματα μπορεί να εμφανίζονται στα κνημιαία φύματα, στους εκτείνοντες τένοντες των δακτύλων και στον τρικέφαλο. Τα ξανθώματα είναι     ιστολογικά παρόμοια με αυτά που παρουσιάζονται στην οικογενή υπερχοληστεριναιμία και γι     αυτό είναι απαραίτητη η χημική ανάλυση των για την περιεκτικότητα τους σε χολεστανόλη,         προκειμένου να γίνει ο διαχωρισμός των 2 τύπων.
•  Τα πρώιμα νευρολογικά σημεία περιλαμβάνουν ήπια νοητική προσβολή και περιφερική              νευροπάθεια.

Στη 2^η και 3^η δεκαετία εμφανίζεται σπαστικότητα συνοδευόμενη από αταξία, συμπτώματα τα οποία γίνονται ολοένα και πιο σοβαρά με τη αύξηση της ηλικίας.

Κατά τη 4^η και 5^η δεκαετία ο ασθενής καθίσταται ανίκανος. Κατά το τελικό στάδιο της ΕΤΞ η σπαστικότητα, ο τρόμος και η αταξία επιτείνονται παράλληλα με τη διόγκωση των ξανθωμάτων. Εμφανίζεται επιληψία και οι ασθενείς παρουσιάζουν εντερική και κυστική ανεπάρκεια (απώλεια ούρων και κοπράνων). Επιπλέον θα απωλέσουν την αίσθηση του πόνου και της δόνησης και μπορεί να εμφανίσουν δυσκολίες κατάποσης.

Η οστεοπόρωση είναι συχνή και μπορεί να προδιαθέτει σε πρώιμα οστικά κατάγματα (λόγω των χαμηλών ενδιάμεσων μεταβολιτών της βιταμίνης D).

Ψυχιατρικά νοσήματα μπορεί επίσης να εμφανίζονται σε ασθενείς με ΕΤΞ και μπορεί να προηγούνται των νευρολογικών διαταραχών. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις ή κατατονία παρόμοια με αυτή της σχιζοφρένειας.

Ο θάνατος επέρχεται μεταξύ 4^ης και 6^ης δεκαετίας λόγω εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εξελισσόμενης νευρολογικής διαταραχής, περιλαμβανομένης της ψευδοπρομηκικής παράλυσης

Εργαστηριακή διερεύνηση

Ευρήματα στο πλάσμα

• Φυσιολογικά τριγλυκερίδια και χοληστερόλη ορού
•   Αυξημένη χολεστανόλη πλάσματος (Φ.Τ. 0,1-0,6 mg/dl)
•   Αυξημένη αναλογία χολεστανόλης/χοληστερόλης      
• Aύξηση 7α-υδροξυλικής-4-χολεστέν-3-όνης (συσσωρευμένος διάμεσος μεταβολίτης χολικών οξέων)
•  Αύξηση Χολεσταν-4,6,διεν-3-όνης (πρόγονος χολεστανόλης)
• Αύξηση 7α-υδροξυλικής-χοληστερόλης (λόγω της αυξημένης δραστηριότητας της χοληστερολικής 7α-  υδροξυλάσης)
• Αύξηση Λαθοστερόλης (λόγω της αυξημένης δραστηριότητας του ρυθμο-περιοριστικού ενζύμου στη βιοσύνθεση της χοληστερόλης, HMG-CoA-αναγωγάση)
• Ελάττωση επιπέδων λιπαρών οξέων
• Αύξηση των γλυκουρονιδίων των χολικών αλκοολών

Ευρήματα στο ΕΝΥ

• Αύξηση της χοληστερόλης (1,5 ως 20 φορές)
• Αύξηση της χολεστανόλης (1,5 ως 20 φορές)
•  Αύξηση της apo-B  (κατά 100 φορές)
• Αύξηση της αλβουμίνης  (κατά 3-4 φορές)

Ευρήματα στη χολή

• Αυξημένη απέκκριση χολεστανόλης
• Αυξημένη απέκκριση πρόδρομων ουσιών της χοληστερόλης: λανοστερόλης και 7-χολεστεν-3β-όλη
• Χολικό οξύ-αποτελεί το κύριο συστατικό της χολής (80%), ενώ η περιεκτικότητα του χηνοδεσόξυχολικού οξέος είναι πολύ μικρή και δεν υπάρχει σχδόν καθόλου δεσόξυχολικό οξύ
• Υψηλές συγκεντρώσεις 25-υδροξυλιωμένων C₂₇-χολικών αλκοολών που περιέχουν 4 ή 5 υδροξυλικές ομάδες (ως συζευγμένο γλυκουρονικό οξύ)

Ευρήματα στα ούρα

• Αυξημένη απέκκριση γλυκουρονοποιημένων χολικών αλκοολών (πεντολών)

Διάγνωση

Ασθενής με τενόντια ξανθώματα και φυσιολογική ή ελάχιστα αυξημένη χοληστερόλη ορού

Η νόσος πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε κάθε περίπτωση νεανικού καταρράκτη.

Για  τη διάγνωση χρησιμοποιείται η αέρια χρωματογραφία, η υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία, η χρωματογραφία αντίστροφης φάσης, η FAB-MS και η καλλιέργεια ινοβλαστών

Ένας απλός τρόπος είναι η χρήση εμπορικού kit για την ανάλυση των 7α-υδροξυλιωμένων χολικών οξέων για την ανεύρεση αυξημένων επιπέδων 7α-υδροξυλιωμένων χολικών αλκοολών στα ούρα

Επίσης όταν οι φορείς και οι μη-φορείς λαμβάνουν χολεστυραμίνη (διέγερση της ενδογενούς σύνθεσης των χολικών οξέων), τότε η αποβολή στα ούρα των πεντολών αυξάνεται σημαντικά στους φορείς, ενώ παραμένει αναλλοίωτη στους μη-φορείς

Φυσικά η γενετική ανάλυση επιβεβαιώνει την υποψία και θέτει τη διάγνωση

Αντιμετώπιση

Χορήγηση χηνοδεσόξυχολικού οξέος και αναστολέων της HMG-CoA-αναγωγάσης