ΣΥΝΔΡΟΜΟ ALPORT

Το σύνδρομο Alport (AS), ή κληρονομική νεφρίτιδα, είναι μια γενετικά ετερογενής ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν για το κολλαγόνο τύπου IV, ένα κύριο συστατικό των βασικών μεμβρανών. Αυτές οι γενετικές αλλοιώσεις σχετίζονται με αξιοσημείωτη μεταβλητότητα στην κλινική εικόνα, το φυσικό ιστορικό και τις ιστολογικές ανωμαλίες.

ΓENETIKH

-Περίπου το 85% των ασθενών έχουν Χ-συνδεδεμένη κληρονομικότητα (ΦΥ)  που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο COL4A5 που κωδικοποιεί για την αλυσίδα α5 του κολλαγόνου τύπου IV.

-Ασθενείς με υποτύπο Χ-συνδεδεμένου ΑΣ (ΦΥ)  και διάχυτης λειομυωμάτωσης εμφανίζουν συνεχόμενη μετάλλαξη στα γονίδια COL4A5 και COL4A6 που κωδικοποιεί για τις αλυσίδες α5 και α6, αντίστοιχα, του κολλαγόνου τύπου IV. Στην περίπτωση αυτή στους άρρενες ασθενείς απουσιάζουν οι α5-αλυσίδες , ενώ τα θήλεα είναι φορείς με μωσαική έκφραση

-Οι αυτοσωματικές υπολειπόμενες μορφές ΑΣ σε περίπου 15% των ασθενών προκαλούνται από μεταλλάξεις (παραλλαγές και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου COL4A3) στα γονίδια COL4A3 και COL4A4 στο χρωμόσωμα 2 που κωδικοποιούν για τις αλυσίδες α3 και α4, αντίστοιχα, του κολλαγόνου τύπου IV. Στους ομοζυγώτες αυτής της μορφής υπάρχουν αλυσίδες α5 και στην κάψα του Bowman & στα άπω σωληνάρια, όπως επίσης και τα θήλεα (φορείς) έχουν φυσιολογική παρουσία α5 αλυσίδων

-Στο 5% των περιπτώσεων εμφανίζεται μια αυτοσωμική επικρατούσα μορφή AS που συνδέεται με τη θέση του γονιδίου COL4A3-COL4A4.( Παραλλαγές σε ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου COL4A3)

-Το σύνδρομο Fechtner (AS με μακροθρομβοπενία) είναι αυτοσωματικά επικρατούσα διαταραχή λόγω μεταλλάξεων στο MYH9.

-Η κληρονομική αγγειοπάθεια με νεφροπάθεια-ανευρύσματα-μυϊκές κράμπες (HANAC) μπορεί αρχικά να μοιάζει με ΑΣ. Το σ-μο HANAC οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο COL4A1.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

Τα δείγματα βιοψίας νεφρού κατά τη διάρκεια της πρώτης δεκαετίας της ζωής θα δείξουν μόνο μερικές αλλαγές στο οπτικό μικροσκόπιο.

Μικροσκοπία ανοσοφθορισμού: Ο τυπικός ανοσοφθορισμός δεν δείχνει ανοσοσυμπλέγματα. Η ανοσοχρώση για τις αλυσίδες άλφα κολλαγόνου τύπου IV μπορεί να επιβεβαιώσει την απουσία κολλαγόνου α5 τύπου IV σε ασθενείς με Χ-συνδεδεμένο Alport, την αποσπασματική χρώση με μωσαϊκό σε γυναίκες φορείς και την παρουσία κολλαγόνου άλφα 5 τύπου IV μόνο στην κάψουλα του Bowman και στα απομακρυσμένα σωληνάρια, αλλά όχι στις GBM σε ασθενείς με αυτοσωμικό υπολειπόμενο Alport. Οι φορείς του αυτοσωμικού υπολειπόμενου Alport έχουν φυσιολογική ανοσοχρώση για τις άλφα αλυσίδες κολλαγόνου τύπου IV. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα υποσύνολο ασθενών με Alport εξακολουθεί να έχει υπολειπόμενη κολοβωμένη (ακρωτηριασμένη) αλυσίδα κολλαγόνου τύπου IV και μπορεί να εμφανίσει φυσιολογική ανοσοχρώση.

Ηλεκτρονική μικροσκοπία: Το πρώιμο Alport ή οι φορείς του Alport δείχνουν διάχυτη λέπτυνση των GBM. Στο τεκμηριωμένο Alport, υπάρχουν ακανόνιστες λεπτές και παχύρρευστες περιοχές με τεμαχισμένη και ακανόνιστη πολυελασματοποιημένη εμφάνιση του πυκνού πετάλου, με κοντά ινίδια σε ορθή γωνία προς την GBM, ακανόνιστες διαφανείς περιοχές διάσπαρτες με παχύρρευστες περιοχές του πυκνού πετάλου (lamina densa), με αποτέλεσμα ένα λεγόμενο μοτίβο ύφανσης καλαθιού. Δεν υπάρχουν ανοσοσυμπλέγματα και οι διεργασίες των προσεκβολών των ποδοκυττάρων , ιδιαίτερα στα σκληρυνθέντα σπειράματα, μπορεί να παρουσιάσουν εξάλειψη.

Αργότερα, τα σπειράματα μπορεί να αναπτύξουν μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό και πάχυνση του τοιχώματος των τριχοειδών, οδηγώντας σε προοδευτική σπειραματική σκλήρυνση. Η σωληναριακή ατροφία, η διάμεση φλεγμονή και ίνωση και τα σωληναριακά ή διάμεσα κύτταρα που περιέχουν λιπίδια, που ονομάζονται αφρώδη κύτταρα, αναπτύσσονται καθώς εξελίσσεται η νόσος. Οι ανοσοπαθολογικές μελέτες είναι συνήθως μη διαγνωστικές.

Στους περισσότερους ασθενείς, η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει διάχυτη πάχυνση, λέπτυνση, διάσπαση και στρωματοποίηση των σπειραματικών και σωληναριακών βασικών μεμβρανών. Για να συγχέεται περαιτέρω η διάγνωση, η υπερδομική ανάλυση του GBM σε όλες τις γενετικές μορφές AS μπορεί να είναι απολύτως φυσιολογική, να εμφανίζει μη ειδικές αλλοιώσεις ή να επιδεικνύει μόνο ομοιόμορφη λέπτυνση.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Παράγοντες που επηρεάζουν τη σοβαρότητα της νόσου. Η σοβαρότητα του συνδρόμου Alport επηρεάζεται από τον τύπο της παθογόνου παραλλαγής στο COL4A3/COL4A4/COL4A5 και το πρότυπο κληρονομικότητας, το οποίο με τη σειρά του επηρεάζει τα επίπεδα έκφρασης της α3-α4-α5 (IV) στη σπειραματική βασική μεμβράνη. Ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων συμβάλλει στο ευρύ φάσμα της νόσου που παρατηρείται κλινικά

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Όλοι οι ασθενείς με AS έχουν ασυμπτωματική μικροσκοπική αιματουρία, η οποία μπορεί να είναι διαλείπουσα σε γυναίκες και νεότερα αγόρια. Μεμονωμένα ή υποτροπιάζοντα επεισόδια οξείας αιματουρίας που εμφανίζονται συνήθως 1-2 ημέρες μετά από λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού παρατηρούνται σε περίπου 50% των ασθενών.

Η πρωτεϊνουρία παρατηρείται συχνά στους άνδρες, αλλά μπορεί να είναι απούσα, ήπια ή διαλείπουσα στις γυναίκες. Η προοδευτική πρωτεϊνουρία, που συχνά υπερβαίνει το 1 g/24 ώρες, είναι συχνή κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής και μπορεί να είναι αρκετά σοβαρή για να προκαλέσει νεφρωσικό σύνδρομο.

Η αμφοτερόπλευρη νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, η οποία δεν είναι ποτέ συγγενής, αναπτύσσεται στο 90% των ημίζυγων ανδρών με Χ-συνδεδεμένο ΑΣ, στο 10% των ετερόζυγων γυναικών με Χ-συνδεδεμένο ΑΣ και στο 67% των ασθενών με αυτοσωμικό υπολειπόμενο ΑΣ. Αυτό το έλλειμμα ξεκινά στο εύρος των υψηλών συχνοτήτων, αλλά εξελίσσεται για να περιλαμβάνει την ακοή που σχετίζεται με την κανονική ομιλία, προκαλώντας την ανάγκη για ακουστικά βαρηκοΐας. Αυτή η εξέλιξη της απώλειας ακοής φαίνεται να είναι παράλληλη με την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.

Οι οφθαλμικές ανωμαλίες, που εμφανίζονται στο 30-40% των ασθενών με Χ-συνδεδεμένη ΑΣ, περιλαμβάνουν πρόσθιο φακόκωνο (εξώθηση του κεντρικού τμήματος του φακού στον πρόσθιο θάλαμο), νόσο ωχράς κηλίδας και διαβρώσεις του κερατοειδούς.

Λειομυωμάτωση του οισοφάγου, του τραχειοβρογχικού δέντρου και των γυναικείων γεννητικών οργάνων έχει αναφερθεί αλλά είναι σπάνια

ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ALPORT

Διάγνωση	Συμπτώματα	Εξειδικευμένες δοκιμασίες	Θεραπεία
Μυωπία	Θολή όραση, δυσκολία στην όραση από απόσταση, καθαρή όραση από κοντά	Διάθλαση από Οπτικό	Γυαλιά
Υποτροπιάζουσες Διαβρώσεις Κερατοειδούς	Ξαφνικός οξύς πόνος, δακρύρροια, ευαισθησία στα έντονα φώτα, συνήθως κατά το περπάτημα	Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία από οπτικό ή «οφθαλμολογικό τραυματία» σε περίπτωση συμπτωμάτων με χρήση φλουορεσκεΐνης	Οφθαλμικές σταγόνες εάν χρησιμοποιούνται συχνά, ιδανικά μια παχύρρευστη αλοιφή το βράδυ πριν τον ύπνο
Οπίσθια Πολυμορφική Εκφύλιση	Θολή όραση	Λεπτομερής εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, ενδοθηλιακή εξέταση από χειρουργό οφθαλμίατρο	Αρχικά τίποτε, εάν είναι σοβαρό  μπορεί να ωφεληθεί από βαθύ πεταλοειδές μόσχευμα κερατοειδούς
Πρόσθιος Φακόκωνος  ή Σπανίως Οπίσθιος Φακόκωνος	Κλασικό σύνδρομο Alport, μια κωνική παραμόρφωση του σχήματος της επιφάνειας του φακού. Θολή όραση, προοδευτική μυωπία που δεν διορθώνεται με γυαλιά.	Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, φωτογραφία Scheimpflug, απεικόνιση με pentacam, ανάλυση μετωπιαίου κύματος από χειρουργό οφθαλμίατρο	Χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης φακών
Καταρράκτης	Θολή όραση, θόλωση και έντονο φως	Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία από οφθαλμίατρο	Εξαγωγή καταρράκτη και ενδοφθάλμια εμφύτευση φακού
Αμφιβληστροειδικές κηλίδες	Ένα εύρημα τυπικό του συνδρόμου Alport που δεν φαίνεται να έχει συμπτώματα	Εξέταση βυθού με βιομικροσκοπία σχισμοειδούς	Καμία
Macular ‘lozenge’	Δεν υπάρχουν συμπτώματα στα αρχικά στάδια της νόσου	OCT σάρωση της ωχράς κηλίδας από έναν χειρουργό οφθαλμίατρο (ιδανικά έναν ειδικό στον αμφιβληστροειδή)	Καμία
Γιγαντιαία οπή της κηλίδας	Τυφλό σημείο στην κεντρική όραση	OCT σάρωση της ωχράς κηλίδας από έναν χειρουργό οφθαλμίατρο	Υαλοειδική-αμφιβληστροειδική χειρουργική (πολύ εξειδικευμένη οφθαλμολογική χειρουργική)

Ποια σημεία & συμπτώματα θέτουν την υποψία της διάγνωσης του σ-μου Alport?

ΕΜΜΈΝΟΥΣΑ ΑΙΜΑΤΟΥΡΊΑ (microscopic haematuria) ιδιαίτερα όταν υπάρχει όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό αιματουρίας ή νεφρικά προβλήματα

Πρωτεινουρία ή Νεφρική Ανεπάρκεια χωρίς κάποια προφανή αιτία

Περιπτώσεις στην οικογένεια ‘IgA Νεφροπάθειας’ (IgAN). Η IgAΝεφροπάθεια  μπορεί συμπωματικά να συνυπάρχει με το σ-μο Alport και αυτό να μοιάζει ως ένα οικογενειακό ιστορικό της IgAN

Περιπτώσεις Εστιακής Τμηματικής ΣπειραματοΣκλήρυνσης (FSGS)—ιδιαίτερα αν αυτή η κατάσταση δεν απαντά στην αγωγή με στεροειδή ή αν υπάρχουν άλλες πιθανές αιτίες στην οικογένεια

Απώλεια ακοής ή οφθαλμικές εκδηλώσεις , όπως είναι οι κηλίδες στον αμφιβληστροειδή

Οι νεφρικές κύστες θα πρέπει να οδηγούν τη σκέψη στο  σ-μο Alport, ιδιαίτερα αν οι  μεταλλάξεις PKD1/2 (which cause autosomal dominant polycystic kidney disease) δεν ανευρίσκονται

Διαγνωστικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Alport.

Διαγνωστική κατηγορία	Ευρήματα
Κλινική Εικόνα	Οι ασθενείς εμφανίζονται με αιματουρία, ήπια πρωτεινουρία, υπέρταση
Συχνότητα	1:50000 ζωντανες γεννήσεις (σπάνια νόσος)
Κληρονομικότητα	Φυλοσύνδετη επικρατούσα νόσος με μετάλλαξη στην α αλυσίδα του κολλαγόνου τύπου 4
Οπτικό Μικροσκόπιο	Τα σπειράματα δείχνουν εστιακό πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων με αύξηση της μεσαγγειακής μήτρας & περιστασιακή τμηματική σκλήρυνση. Στο διάμεσο χώρο εμφανίζονται αφρώδη κύτταρα γεμάτα λίπος.
Ηλεκτρονικό Μικροσκόπιο	Χαρακτηριστική  διάσπαση ή ελασματοποίηση της βασικής μεμβράνης  στα προσβεβλημένα μέρη των σπειραμάτων
Ανοσοφθορισμός	Δεν παρουσιάζει εναπόθεση ανοσοσφαιρινών ή συμπληρώματος

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Εμμένουσα Οικογενής Αιματουρία

·                                              Σπειραματική -ΤΒΜΝ

                                              -IgA Νεφροπάθεια

                                              -ΜΗΥ9 (Ebstein, Fechtner σ-μο)

                                              -ΜΥ ΣΝ τύπου 2

                                              -Οικογενές HUS

                                              -C₃ Νεφροπάθεια

·                                  Μη Σπειραματική -ΑΕΠΚΝΝ

                                              -ΔΚΝ

                                              -Υπερασβεστιουρία

 

-Νεφρική Ανεπάρκεια + Απώλεια Ακοής

·        ✔MYH9-νόσος (May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome)

·        ✔Νεφρονόφθιση

·        ✔Σ-μο Bartter

·       ✔ Άπω ΝΣΟ

·        ✔MELAS

·        ✔FABRY

·        ✔B-O-R σ-μο

·        ✔Townes-Brock σ-μο

·        ✔CHARGE

·        ✔Kallman σ-μο

·        ✔Alstrom νόσος

·        ✔Muckle-Wells σ-μο

 

-Απώλεια Ακοής

Λοιμώξεις μέσου ωτός

·        Ηλικία

·        Έκθεση σε βιομηχανικό θόρυβο

·        Ωτοτοξικά Φάρμακα

·        Αιμοκάθαρση

 

-Κηλίδες Αμφιβληστροειδούς

·        ΜΥ ΣΝ τύπου 2

·        IgA Νεφροπάθεια

·        SLE

·        ΣΝ

·        Σοβαρή Υπέρταση

·        C₃  Νεφροπάθειες

-Ελασματοποίηση της GBM

·        Εστιακή Βλάβη

·        MYH9 Νόσος

·        Pierson σ-μο

·        Σ-μο όνυχα-Επιγονατίδας

·        Γονίδιο Τετρασπανίνης

·        Frasier σ-μο

·        Galloway-Mowat σ-μο 

     ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ένας συνδυασμός:

-ενδελεχούς οικογενειακού ιστορικού

-προληπτικής ανάλυσης ούρων συγγενών πρώτου βαθμού

-ακοογράμματος

-οφθαλμολογικής εξέτασης

είναι κρίσιμος για τη διάγνωση της ΑΣ. Η παρουσία του πρόσθιου φακόκωνου είναι παθογνωμονική.

Το AS είναι πολύ πιθανό στον ασθενή που έχει αιματουρία και τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα κλινικά χαρακτηριστικά: κηλίδες του αμφιβληστροειδούς, επαναλαμβανόμενες διαβρώσεις του αμφιβληστροειδούς, πάχυνση και λέπτυνση GBM ή νευροαισθητήρια κώφωση.

Η απουσία χρώσης της επιδερμικής βασικής μεμβράνης για την αλυσίδα α5 του κολλαγόνου τύπου IV σε αρσενικούς ημιζυγώτες και η ασυνεχής χρώση της επιδερμικής βασικής μεμβράνης σε θηλυκούς ετεροζυγώτες στη βιοψία δέρματος είναι παθογνωμονική για το Χ-συνδεδεμένο AS και μπορεί να αποκλείσει μια διαγνωστική νεφρική βιοψία.

Ο γενετικός έλεγχος είναι κλινικά διαθέσιμος για μεταλλάξεις Χ-συνδεδεμένου AS και COL4A5.

Η προγεννητική διάγνωση είναι διαθέσιμη για οικογένειες με μέλη που έχουν Χ- συνδεδεμένο ΑΣ και έχουν ταυτοποιημένη μετάλλαξη.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ και ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο κίνδυνος προοδευτικής νεφρικής δυσλειτουργίας που οδηγεί σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) είναι υψηλότερος μεταξύ των ημιζυγώτων και των αυτοσωμικών υπολειπόμενων ομοζυγώτων.

Η ESRD εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 30 ετών σε περίπου 75% των ημιζυγώτων με X-linked AS. Ο κίνδυνος ESRD σε  Χ-συνδεδεμένους ετεροζυγώτες είναι 12% στην ηλικία των 40 ετών και 30% στην ηλικία των 60 ετών. Παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη είναι :

-η βαριά αιματουρία κατά την παιδική ηλικία

-το νεφρωσικό σύνδρομο

-η έντονη πάχυνση της GBM.

Μια ενδοοικογενειακή παραλλαγή στη φαινοτυπική έκφραση έχει ως αποτέλεσμα σημαντικές διαφορές στην ηλικία ESRD μεταξύ των μελών της οικογένειας.

Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία για τη θεραπεία του ΑΣ, αν και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (και πιθανώς οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-2) μπορούν να επιβραδύνουν τον ρυθμό εξέλιξης.

Προσεκτική διαχείριση επιπλοκών νεφρικής ανεπάρκειας, όπως υπέρταση, αναιμία και ανισορροπία ηλεκτρολυτών, είναι κρίσιμη.

Οι ασθενείς με ESRD αντιμετωπίζονται με αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού. Περίπου το 5% των ληπτών μεταμόσχευσης νεφρού αναπτύσσουν νεφρίτιδα κατά της GBM, η οποία εμφανίζεται κυρίως σε άνδρες με Χ- συνδεδεμένο ΑΣ  που αναπτύσσουν ESRD πριν από την ηλικία των 30 ετών.

Η φαρμακολογική θεραπεία της πρωτεϊνουρίας με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-2 έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε άλλες σπειραματικές ασθένειες και έχει επίσης αποδειχθεί πολλά υποσχόμενη στην ΑΣ.

Συνιστάται επίσης ο έλεγχος ετεροζυγωτών φορέων για σημαντική νεφρική νόσο σε μεταγενέστερη ενήλικη ζωή και πιθανή θεραπεία σημαντικής πρωτεϊνουρίας

 

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΥΠΕΡΑΝΑΠΤΥΞΗΣ

Τα σύνδρομα υπερανάπτυξης περιλαμβάνουν μια ομάδα νοσημάτων , η οποία διαρκώς μεγαλώνει και εντάσσονται σε αυτή νέα σύνδρομα, τα οποία προκαλούνται από μεταλλάξεις του γονιδίου PIK3CA, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 3q26.32  και κωδικοποιεί για την πρωτείνη PIK3CA, οι δε μεταλλάξεις (παραλλαγές) σχετίζονται με την υπερενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλούς τελεστές όπως AKT και mTOR, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη διαφόρων ιστών και αγγειακές δυσπλασίες.

Μια ενδεικτική ταξινόμηση των συνδρόμων υπερανάπτυξης παρατίθεται παρακάτω , χωρίς να είναι και η μοναδική:

1. Σύνδρομα Υπερανάπτυξης (PIK3CA- related Overgrowth Syndromes, PROS) σχετικά με το PIK3CA γονίδιο , όπου περιλαμβάνονται γύρω στα 15 σύνδρομα (CLAPO, CLOVES ,Klippel-Treanunay κ.ά.)

2. Αγγειακές Βλάβες σχετικές με το PIK3CA γονίδιο

3. Αγγειακές Βλάβες μη σχετιζόμενες με το PIK3CA γονίδιο (Εστιακή Φλοιική Δυσπλασία, Bening lichenoid keratoses, Epidermal nevi, Seborrheic keratoses)

Οι υποδοχείς των κινασών της τυροσίνης (RTKs) είναι μια κύρια κατηγορία πρωτεϊνών κυτταρικής επιφάνειας που εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος. Τα ανθρώπινα κύτταρα περιέχουν ~60 RTK, ομαδοποιημένους σε 20 υποοικογένειες με βάση την αρχιτεκτονική του τομέα τους.

Όλες οι υποοικογένειες RTK (εκτός του υποδοχέα ινσουλίνης, IGF1R) χαρακτηρίζονται από μια εξωκυτταρική περιοχή δέσμευσης συνδέτη, μια μονή διαμεμβρανική περιοχή και μια ενδοκυτταρική περιοχή που αποτελείται από την περιοχή κινάσης τυροσίνης και επιπλέον ρυθμιστικούς και πρωτεϊνικούς τομείς αλληλεπίδρασης. Θεωρητικά ο μηχανισμός διμερισμού επαγόμενου από συνδέτη έχει ως εξής : ένας δισθενής συνδέτης αλληλεπιδρά ταυτόχρονα με δύο μόρια υποδοχέα και τα συνδέει αποτελεσματικά σε ένα διμερές σύμπλοκο. Ο συνδέτης είναι ο ίδιος διμερής και απλώς διασυνδέει τα θραύσματα δέσμευσης συνδέτη δύο μορίων υποδοχέα. Οι τρόποι σύνδεσης είναι πολλαπλοί και παρακάτω αναφέρονται δύο μηχανιστικά ακραίες περιπτώσεις και δύο ενδιάμεσες περιπτώσεις.

Στη μια περίπτωση, ο διμερισμός του υποδοχέα είναι εξ ολοκλήρου "προκαλούμενος από συνδέτη" και οι δύο υποδοχείς δεν έχουν άμεση επαφή. Στην άλλη ακραία περίπτωση, ο διμερισμός είναι αντ' αυτού εξ ολοκλήρου "προκαλούμενος από υποδοχέα" και ο συνδέτης δεν συνεισφέρει άμεσα στη διεπιφάνεια του διμερούς. Εναλλακτικά, ο διμερισμός μπορεί να περιλαμβάνει συστατικά με τη μεσολάβηση συνδέτη και με μεσολάβηση υποδοχέα. Ο διμερισμός των περισσότερων RTKs είναι πιθανό να μοιάζει με έναν από αυτούς τους τέσσερις τρόπους. Ωστόσο, πρόσθετα παραδείγματα είναι πιθανό να προκύψουν από πιο ολοκληρωμένες μελέτες άλλων οικογενειών RTK. Το κρίσιμο ερώτημα για το πώς ο επαγόμενος από προσδέτη διμερισμός των εξωκυτταρικών περιοχών των RTKs οδηγεί στην ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής περιοχής κινάσης τυροσίνης (TKD) έχει αντιμετωπιστεί λεπτομερώς για πολλά RTKs, συμπεριλαμβανομένων των KIT, FGFR, του υποδοχέα ινσουλίνης και του EGFR. Οι μηχανισμοί ενεργοποίησης είναι εκπληκτικά διαφορετικοί. Όλα τα TKD έχουν έναν Ν-λοβό και έναν C-λοβό και οι κρυσταλλικές δομές των ενεργοποιημένων μορφών των TKD των RTKs (και μάλιστα των ενεργοποιημένων TKD γενικά) είναι όλες πολύ παρόμοιες. Βασικά ρυθμιστικά στοιχεία, συμπεριλαμβανομένου του «βρόχου ενεργοποίησης» και της έλικας αC στον λοβό N κινάσης υιοθετούν μια συγκεκριμένη διαμόρφωση σε όλα τα ενεργοποιημένα TKD που απαιτείται για την κατάλυση της φωσφομεταφοράς. Αντίθετα, οι δομές των ανενεργών TKD διαφέρουν ουσιαστικά από υποδοχέα σε υποδοχέα και αυτή η παραλλαγή αντανακλά την ποικιλομορφία στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς τους. Κάθε TKD cis-αυτοαναστέλλεται μοναδικά από ένα σύνολο ενδομοριακών αλληλεπιδράσεων ειδικών για τον υποδοχέα του. Η απελευθέρωση της αυτοαναστολής cis, μετά από διμερισμό υποδοχέα που προκαλείται από συνδέτη, είναι το βασικό γεγονός που πυροδοτεί την ενεργοποίηση της RTK. Γενικά, οι RTK συνδέονται σε διμερή κατά τη δέσμευση συνδέτη και ενεργοποιούνται με αυτοφωσφορυλίωση σε διατηρημένα ενδοκυτταρικά υπολείμματα τυροσίνης.

Η αυτοφωσφορυλίωση αυξάνει την καταλυτική απόδοση του υποδοχέα και παρέχει θέσεις δέσμευσης για τη συναρμολόγηση συμπλεγμάτων σηματοδότησης περαιτέρω. Οι συνήθεις οδοί σηματοδοτησης που ενεργοποιούνται μετά  την ενεργοποίηση των RTK περιλαμβάνουν καταρράκτες κινάσης RAF/MAP, σηματοδότηση AKT και PLC-γ διαμεσολαβούμενη σηματοδότηση. Η ενεργοποίηση αυτών των οδών οδηγεί τελικά σε αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και στον κυτταρικό μεταβολισμό. Οι μεταλλάξεις στα RTKs και η ανώμαλη ενεργοποίηση των ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης τους έχουν συνδεθεί αιτιολογικά με καρκίνο, διαβήτη, φλεγμονή, σοβαρές διαταραχές των οστών, αρτηριοσκλήρυνση και αγγειογένεση. Αυτές οι συνδέσεις έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας νέας γενιάς φαρμάκων που μπλοκάρουν ή μειώνουν τη δραστηριότητα της RTK.

Η σηματοδότηση από την AKT (πρωτεινική κινάση Β) είναι ένα από τα βασικά αποτελέσματα της ενεργοποίησης του υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης (RTK). Η AKT ενεργοποιείται από τον κυτταρικό δεύτερο αγγελιοφόρο PIP3, ένα φωσφολιπίδιο που παράγεται από το PI3K. Στα διεγερμένα κύτταρα, τα ένζυμα PI3K κατηγορίας ΙΑ βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα ως ανενεργά ετεροδιμερή που αποτελούνται από ρυθμιστική υπομονάδα p85 και καταλυτική υπομονάδα p110. Σε αυτό το σύμπλεγμα, το p85 σταθεροποιεί το p110 ενώ αναστέλλει την καταλυτική του δράση.

Κατά τη δέσμευση εξωκυτταρικών προσδεμάτων σε RTKs, οι υποδοχείς διμερίζονται και υφίστανται αυτοφωσφορυλίωση. Η ρυθμιστική υπομονάδα του PI3K, p85, στρατολογείται σε φωσφορυλιωμένες κυτταροπλασματικές περιοχές RTK είτε άμεσα είτε έμμεσα, μέσω πρωτεϊνών προσαρμογής, οδηγώντας σε μια διαμορφωτική αλλαγή στο ετεροδιμερές PI3K IA που ανακουφίζει από την αναστολή την καταλυτική υπομονάδα p110. Το ενεργοποιημένο PI3K IA φωσφορυλιώνει το PIP2, μετατρέποντάς το σε PIP3. 

PIP2➡➡  PIP3

Λόγω της υψηλής συγγένειας με την Akt, το  PIP3 προσελκύει την AKT στην πλασματική μεμβράνη, επιτρέποντας στο TORC2 να φωσφορυλιώνει ένα διατηρημένο υπόλειμμα σερίνης της AKT. Η φωσφορυλίωση αυτής της σερίνης επάγει μια αλλαγή διαμόρφωσης στην AKT, εκθέτοντας ένα διατηρημένο υπόλειμμα θρεονίνης που στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται από τη PDPK1 (PDK1). Απαιτείται φωσφορυλίωση τόσο της θρεονίνης όσο και του υπολείμματος σερίνης για την πλήρη ενεργοποίηση της ΑΚΤ. Η ενεργός AKT στη συνέχεια διασπάται από το PIP3 και φωσφορυλιώνει έναν αριθμό κυτοσολικών και πυρηνικών πρωτεϊνών που παίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική επιβίωση και μεταβολισμό

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΠΟΙΗΣΗΣ PI3K-Akt ΟΔΟΥ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ

1.        PI3K- εξαρτώμενη δραστηριοποίηση : Συνδέτης →RTK→διμερισμός υποδοχέα & διαφωσφορυλίωση των τυροσινικών υπολειμάτων στα ενδοκυττάρια τμήματα→σύνδεση των φωσφορυλιωμένων τυροσινικών βάσεων με την SH2-περιοχή της p85→ στρατολόγηση  p85 → απελευθέρωση αναστολής της p110 (εξαρτώμενη από την p85…υπάρχει και μη-εξαρτώμενη από την p85 στρατολόγηση της p110) →PI3K ενεργοποίηση →προσθήκη φωσφορικών ομάδων στα φωσφο-ινοσιτίδια→ παραγωγή PIP, PIP2, PIP3→αγκίστρωση τους στην πλασματική μεμβράνη→ ο τομέας Akt PH έχει υψηλή συγγένεια με τον δεύτερο αγγελιοφόρο PIP3→αλληλεπίδραση Akt με το PIP3→έκθεση της θρεονίνης στην περιοχή της κινάσης & της σερίνης στην C-τελική περιοχή→ φωσφορυλίωση της θρεονίνης από την PDK1(μερική ενεργοποίηση της Akt)→φωσφορυλίωση της σερίνης από την PDK2 (ή την ILK, τον mTORC2, τον DNA-PK, πλήρης φωσφορυλίωση της Akt)→ μετά τη διέγερση, τα επίπεδα της PIP3 μειώνονται και η δραστηριότητα Akt εξασθενεί με αποφωσφορυλίωση από φωσφατάσες σερίνης/θρεονίνης

2.        PI3K- ανεξάρτητη δραστηριοποίηση : Αν και η PI3K είναι ο κύριος τρόπος ενεργοποίησης της Akt, άλλες κινάσες τυροσίνης ή σερίνης/θρεονίνης έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την Akt άμεσα, ως απόκριση σε αυξητικούς παράγοντες, φλεγμονή ή βλάβη του DNA. Αυτές μπορούν να λειτουργήσουν ακόμη και όταν η δραστηριότητα της PI3K αναστέλλεται. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η Akt μπορεί να ενεργοποιηθεί ως απόκριση σε θερμικό σοκ ή σε αυξήσεις της κυτταρικής συγκέντρωσης Ca2+, μέσω Ca2+/εξαρτώμενης από Καλμοδουλίνη κινάση πρωτεΐνης κινάσης (CAMKK)

Η σηματοδότηση RTK ενεργοποιεί επίσης το σύμπλοκο mTOR 2 (mTORC2) μέσω ενός προς το παρόν άγνωστου μηχανισμού και το mTORC2 φωσφορυλιώνει το Akt στο υδρόφοβο μοτίβο S473, το οποίο μπορεί να αποφωσφορυλιωθεί από τη φωσφατάση S473 PHLPP. Η Akt ενεργοποιεί το σύμπλοκο mTOR 1 (mTORC1) μέσω πολυθέσης φωσφορυλίωσης του TSC2 εντός του συμπλέγματος TSC1-TSC2 και αυτό εμποδίζει την ικανότητα του TSC2 να δρα ως πρωτεΐνη ενεργοποίησης GTPase (GAP) για το Rheb, επιτρέποντας έτσι τη συσσώρευση του Rheb-GTP. Το Rheb-GTP ενεργοποιεί το mTORC1, το οποίο φωσφορυλιώνει περαιτέρω στόχους όπως το 4E-BP1 και το υδρόφοβο μοτίβο στις κινάσες S6 (S6Ks, T389 στο S6K1). Το PDK1 φωσφορυλιώνει τον βρόχο ενεργοποίησης στα S6Ks (T229 στο S6K1) σε μια αντίδραση ανεξάρτητη από τη δέσμευση του PDK1 με το PIP3. Η Akt μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το mTORC1 φωσφορυλιώνοντας το PRAS40, ανακουφίζοντας έτσι την αναστολή του mTORC1 που προκαλείται από το PRAS40. Μόλις ενεργοποιηθούν, τόσο το mTORC1 όσο και το S6K μπορούν να φωσφορυλιώσουν τα υπολείμματα σερίνης στην IRS1, το οποίο στοχεύει την IRS1 για αποικοδόμηση και αυτό χρησιμεύει ως μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης για την εξασθένιση της σηματοδότησης PI3K-Akt.

Η οδός PI3K-Akt οδηγεί σε πολλά περαιτέρω αποτελέσματα και πρέπει να ρυθμιζεται προσεκτικά. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους η οδός ρυθμίζεται αρνητικά είναι με τη μείωση των επιπέδων PIP3. Το ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) ανταγωνίζεται το PI3K μετατρέποντας το PI(3,4,5)P3 σε PI(4,5)P2. Η απώλεια της λειτουργίας του PTEN οδηγεί σε υπερ-ενεργοποίηση του Akt και είναι συχνή στα καρκινικά κύτταρα (το PTEN είναι ογκοκατασταλτικός παράγοντας).

Η φωσφατάση ινοσιτόλης (SHIP) που περιέχει SH2 αποφωσφορυλιώνει επίσης το PI(3,4,5)P3, στη θέση 5' του δακτυλίου ινοσιτόλης.

Η οδός PI3K-Akt ρυθμίζει τα επίπεδα PTEN επηρεάζοντας τη μεταγραφή και τη δραστηριότητά του. Ο μεταγραφικός παράγοντας NF-κB, που ενεργοποιείται από την Akt, ρυθμίζει τους αγωνιστές του υποδοχέα δέλτα (PPARβ/δ) που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων και τον παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNFα), οι οποίοι με τη σειρά τους καταστέλλουν την έκφραση PTEN.

Η NEDD4-1, μια λιγάση Ε3 που αναγνωρίζει το PTEN για αποικοδόμηση υπερρυθμίζεται από την οδό PI3K. Επομένως, όταν ενεργοποιείται η Akt, το PTEN καταστέλλεται περαιτέρω σε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης.

Η οδός ελέγχεται επίσης από την πρωτεΐνη φωσφατάση 2Α (PP2A), η οποία αποφωσφορυλιώνει την Akt στη Thr308 και τη φωσφατάση PHLPP αποφωσφορυλιώνει την Akt στη Ser473.

Μια άλλη πρωτεΐνη που είναι σημαντική για την εξασθένηση της Akt είναι η Καρβόξυ Τερματική Τροποποιητική Πρωτεΐνη (CTMP). Η CTMP συνδέεται με τον ρυθμιστικό τομέα της Akt, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίησή της.

Όταν η οδός ενεργοποιείται από την ινσουλίνη, η μεταγραφή του υποδοχέα ινσουλίνης 1 (IRS-1) υπορρυθμίζεται, σε έναν βρόχο αρνητικής ανάδρασης μέσω της ενεργοποίησης mTORC1 και S6K1. Το S6K1 είναι επίσης σε θέση να φωσφορυλιώνει το IRS-1 σε πολλαπλά υπολείμματα σερίνης, αποτρέποντας τη δέσμευση σε RTKs.

Ένας άλλος μηχανισμός ελέγχου αρνητικής ανάδρασης που ρυθμίζει την οδό περιλαμβάνει παράγοντες μεταγραφής FoxO. Η ενεργοποιημένη Akt προκαλεί αποδόμηση του FoxO, επομένως δεν μπορεί πλέον να αναστείλει την PP2A, οδηγώντας έτσι σε μείωση της φωσφορυλίωσης Akt.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Οι διαταραχές του φάσματος υπερανάπτυξης που σχετίζονται με το PIK3CA προκαλούνται συνήθως από μεταζυγωτικές σωματικές παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα άλφα της φωσφατιδυλινοσιτολ-3-κινάσης (PI3K) (p110alpha). Αυτές οι παραλλαγές σχετίζονται με την υπερενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλούς τελεστές όπως AKT και mTOR, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη διαφόρων ιστών και αγγειακές δυσπλασίες.

Η πρωτεΐνη PIK3CA είναι κρίσιμη για τη δράση της ινσουλίνης για τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα και για τη δράση του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF1), ο οποίος προάγει την ανάπτυξη των ιστών μέσω ενός υποδοχέα πολύ παρόμοιου με τον υποδοχέα ινσουλίνης και ο οποίος μεσολαβεί σε πολλές δράσεις αυξητικής ορμόνης. Το παθολογικά ενεργοποιημένο PIK3CA μπορεί να μιμείται τη δράση της ινσουλίνης ή/και του IGF1 στα κύτταρα. Για να μεταφραστεί ένας τέτοιος μηχανισμός σε μια κλινικά σημαντική ενδοκρινοπάθεια, οι ιστοί-στόχοι πρέπει να έχουν υψηλό φορτίο παραλλαγής. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να εξηγήσει γιατί ορισμένα προσβεβλημένα βρέφη έχουν κλινικά χαρακτηριστικά παρόμοια με τον υπερινσουλινισμό.

Οι μεταλλάξεις που ενεργοποιούν την οδό PI3K προκαλούν ένα ιδιαίτερα ευρύ φάσμα διαταραχών ανάπτυξης που επηρεάζουν έντονα τα αιμοφόρα και τα λεμφικά αγγεία, το λίπος, τα οστά, τον εγκέφαλο και τους μύες. Το γονίδιο PIK3CA, που κωδικοποιεί για  την καταλυτική υπομονάδα p110α του PI3Ka, είναι πιο συχνά μεταλλαγμένο και ο όρος «σχετιζόμενο με το PIK3CA φάσμα υπερανάπτυξης» (PROS) έχει επινοηθεί για να συμπεριλάβει τις προκύπτουσες συνθήκες. Λόγω του μωσαϊκισμού, η κλινική εκδήλωση του PROS είναι ευμετάβλητη και καθορίζεται από τον αναπτυξιακό χρόνο της μετάλλαξης, την κυτταρική γενεαλογία που επηρεάζεται και τις ελάχιστα κατανοητές μοριακές διαφορές μεταξύ των παραλλαγών PIK3CA. Στην πιο σοβαρή του μορφή, το PROS μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ως αποτέλεσμα αγγειακών επιπλοκών, των συμπιεστικών επιδράσεων του υπεραναπτυγμένου ιστού και/ή νευρολογικών ανωμαλιών.

Το PIK3CA είναι επίσης ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια σε καρκίνους ενηλίκων και το φάσμα μετάλλαξης στο PROS και στον καρκίνο είναι παρόμοιο. Κατά συνέπεια, τα χρόνια ανάπτυξης των αναστολέων PI3K για τον καρκίνο σήμαιναν ότι οι πιθανές στοχευμένες θεραπείες για τα PROS ήταν ήδη «στο ράφι» όταν ανακαλύφθηκαν οι αιτιολογικές μεταλλάξεις. Τέτοιες θεραπείες κυμαίνονταν από sirolimus και άλλους αναστολείς mTOR, που χρησιμοποιούνται ήδη σε κλινική χρήση, έως αναδυόμενους ειδικούς για το p110α αναστολείς σε κλινικές δοκιμές.

Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αρχίσει να συνειδητοποιούν αυτό το πρώιμο δυναμικό, αλλά έχουν επίσης απεικονίσει τις προκλήσεις της επαναχρησιμοποίησης του αντικαρκινικού φαρμάκου σε πολύπλοκες αναπτυξιακές ασθένειες. Το Sirolimus παρουσιάζει μέτρια οφέλη, κυρίως στη λεμφική υπερανάπτυξη. Ως αναστολέας mTORC1, το sirolimus όχι μόνο αναστέλλει την επακόλουθη σηματοδότηση από το PI3K, αλλά επίσης διαταράσσει την αρνητική ανάδραση που χρησιμεύει στο να διατηρεί τον έλεγχο της σηματοδότησης του PI3K στην υγεία, μειώνοντας έτσι την ανασταλτική του δράση στο μονοπάτι. Ο αναστολέας PI3Ka taselisib, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αποικοδόμηση της μεταλλαγμένης p110α καθώς και να την αναστέλλει, φαινόταν καλύτερη προοπτική. Ωστόσο, παρά τις πρώιμες ενδείξεις οφελών, μια δοκιμή φάσης ΙΒ/ΙΙΑ διακόπηκε λόγω σοβαρών παρενεργειών που αποδίδονται στην ταυτόχρονη στόχευση του PI3Kδ με taselisib και, συνεπώς, σε απορρύθμιση του ανοσοποιητικού.

Προς το παρόν, η καλύτερη ελπίδα για τα PROS είναι το alpelisib/Piqray, ένας εκλεκτικός αναστολέας PI3Kα, ο οποίος έλαβε πρόσφατα άδεια χρήσης σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία για ένα υποσύνολο μεταλλαγμένων από PIK3CA καρκίνων του μαστού. Στα PROS, ένα σημαντικό όφελος του alpelisib αναφέρθηκε αρχικά σε δύο άτομα με απειλητική για τη ζωή νόσο και σημαντικά αλλά μικρότερα οφέλη περιγράφηκαν σε 17 ακόμη ασθενείς. Επειδή αυτή η ενδεικτική μελέτη  δεν ήταν καταχωρημένη, δεν προκαθορίστηκαν τελικά σημεία ή ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια, το alpelisib έγινε διαθέσιμο σε ένα πρόγραμμα διαχειριζόμενης πρόσβασης για απειλητικά για τη ζωή PROS στο οποίο οι ασθενείς εγγράφηκαν σε μια εγγεγραμμένη μελέτη. Τα αρχικά αποτελέσματα έδειξαν ότι το 38% των 32 ασθενών που μελετήθηκαν εμφάνισαν μείωση του όγκου της «βλάβης-στόχου» και παρατηρήθηκαν ευρύτερα ευεργετικά αποτελέσματα για μια σειρά από άλλα μέτρα έκβασης, με κόστος 39% ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το alpelisib. Αυτό παγιώνει τα αρχικά θετικά ευρήματα, αλλά αφήνει περιθώρια για την πολύ αναγκαία περαιτέρω μελέτη.

Μια διεθνής πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) (EPIK P2)i βρίσκεται επίσης σε εξέλιξη. Ο σχεδιασμός RCTs για PROS είναι δύσκολος δεδομένης της ετερογένειάς του, ειδικά καθώς η υπερανάπτυξη δεν οριοθετείται έντονα ανατομικά, όπως στον καρκίνο. Ποιοι ασθενείς και ποιοι τύποι υπερανάπτυξης είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν εξακολουθεί να είναι ανεπαρκώς καθορισμένος και δεν έχουν επικυρωθεί συγκεκριμένοι βιοδείκτες. Το χρονικό παράθυρο στο οποίο η παρέμβαση είναι πιο αποτελεσματική είναι επίσης άγνωστο. Το PROS συνήθως εκδηλώνεται κατά τη γέννηση και εξελίσσεται κατά την παιδική ηλικία, και επομένως η έγκαιρη παρέμβαση φαίνεται επιθυμητή. Ωστόσο, οι οδοί ανάπτυξης φαρμάκων, ειδικά όταν στοχεύουν σε καρκίνους ενηλίκων, συχνά παραμελούν την παιδική ηλικία. Το EPIK-P2 θα παρέχει τα καλύτερα στοιχεία μέχρι στιγμής σχετικά με ορισμένες από τις αναπάντητα ερωτήσεις, αλλά αποκλείει παιδιά κάτω των 2 ετών και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δεν αναμένονται μέχρι το 2024. Στο μεταξύ, κάθε αύξηση στην κλινική εμπειρία έχει αξία.

Σε μια πρόσφατη αναφορά στο Journal of Experimental Medicine, ο Morin και οι συνεργάτες του προσφέρουν όντως περισσότερα στοιχεία. Αναφέρουν θεραπεία δύο παιδιών κάτω του 1 έτους με χαμηλή δόση alpelisib. Το πρώτο, ένα κοριτσάκι 9 μηνών, είχε σοβαρές μικτές λεμφικές και φλεβικές δυσπλασίες και υπερανάπτυξη. Είχε υποτροπιάζουσες δερματικές λοιμώξεις, συχνή συνέπεια εύθραυστων επιφανειακών αγγειακών δυσπλασιών, που επιπλέκονται από σηπτικό σοκ και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Πάνω από 1 έτος, η θεραπεία με alpelisib οδήγησε σε ταχεία βελτίωση των αγγειακών δυσπλασιών και της υπερανάπτυξης. Τα αντιβιοτικά και η αντιπηκτική αγωγή σταμάτησαν και το δυναμικό αύξησης και τα επίπεδα IGF-1 ορού ομαλοποιήθηκαν, πιθανότατα λόγω έμμεσων επιπτώσεων μειωμένης συστηματικής νόσου. Το δεύτερο παιδί ήταν ένα αγόρι 8 μηνών με διαφορετική εκδήλωση του PROS, συμπεριλαμβανομένης της ασύμμετρης υπερανάπτυξης του εγκεφάλου με φλεβικές δυσπλασίες, διεύρυνση των άκρων και δυσπλασία των τριχοειδών του δέρματος. Στο alpelisib, ο αποχρωματισμός της δυσμορφίας των τριχοειδών και ο μυϊκός τόνος βελτιώθηκαν και η νευροανάπτυξη λέγεται ότι επανέλαβε μια φυσιολογική τροχιά. Ωστόσο, δεν αναφέρθηκε αντικειμενική αλλαγή στην απεικόνιση του εγκεφάλου ή στην ηλεκτρική δραστηριότητα, σε συμφωνία με την αδυναμία του alpelisib να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν σημαντικά οφέλη του alpelisib, ειδικά στην πρώτη περίπτωση, σε συμφωνία με περαιτέρω πρόσφατες αναφορές περιστατικών θεραπείας με alpelisib σε παιδιά. Σε καμία περίπτωση δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι σημαντικό ότι πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες στην έκθεση των Morin et al., η πρώτη σε οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα με PROS και τα στοιχεία υποστηρίζουν έναν δυνητικά μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής του alpelisib σε μικρά παιδιά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στη χαμηλή δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν χαμηλότερες από αυτές που αναφέρθηκαν σε μια καλά ανεκτή δόση για ενήλικες.

Συνολικά, αυτές οι μελέτες αφήνουν το πεδίο σε μια ενθαρρυντική αλλά ανήσυχη προσωρινή κατάσταση. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις οφέλους από το alpelisib στο PROS, αλλά η ακριβής έκταση του οφέλους, η ηλικία και οι υποτύποι PROS όπου το όφελος είναι μεγαλύτερο και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών δεν έχουν ακόμη αναφερθεί σε RCT, την παραδοσιακή βάση για την κλινική έγκριση. Σε μια εποχή ταχείας διάδοσης πληροφοριών και ομάδων υποστήριξης ασθενών με υψηλά κίνητρα, υπάρχει ευρεία συνειδητοποίηση της ενθάρρυνσης προκαταρκτικών δεδομένων, ωθώντας πολλούς να αναζητήσουν πρόσβαση σε πολλά υποσχόμενα φάρμακα προτού υπάρξουν οριστικά δεδομένα, με συνέπειες για τη στρατολόγηση RCT. Υπάρχει επίσης αυξανόμενο ενδιαφέρον για την εξελισσόμενη μεθοδολογία εγγεγραμένων μελετών και ενσωματώνονται στην κλινική πρακτική του πραγματικού κόσμου. Αυτά προσφέρουν σημαντική εξοικονόμηση κόστους και δυνητικά μεγαλύτερη γενίκευση και εξωτερική εγκυρότητα από τις RCT και αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία σε μια εξαιρετικά ετερογενή ομάδα νοσημάτων όπως το PROS.

Ένα μειονέκτημα του alpelisib είναι η ισοδυναμία του έναντι του μεταλλαγμένου και φυσικού τύπου PI3Kα, που οδηγεί σε διακοπή των ομοιοστατικών διεργασιών που εξαρτώνται από αυτήν την ισομορφή. Οι δοκιμές σε κακοήθειες επιβεβαίωσαν την αναμενόμενη τοξικότητα στη γλυκόζη αίματος του alpelisib στη μέγιστη ανεκτή δόση. Αν και η EPIK P2 θα παρέχει μια πιο οριστική άποψη των παρενεργειών του alpelisib στο PROS, οι μέχρι στιγμής αναφορές δείχνουν ότι αυτές είναι ανεκτές στις χαμηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται στο PROS. Ενθαρρυντικά, η συνεχιζόμενη αναζήτηση για καλύτερους αναστολείς PI3K για τη θεραπεία του καρκίνου μπορεί να προσφέρει μια λύση σε περίπτωση που το alpelisib αποτύχει να ωφελήσει ορισμένους ασθενείς με PROS λόγω τοξικότητας. Ιδιαίτερη μακροπρόθεσμη υπόσχεση είναι η πρόσφατη ανάπτυξη των PI3Kα μεταλλαγμένων-εκλεκτικών αναστολέων.