Μαστοκύτταρα, ισταμίνη και MCAS στη διάμεση κυστίτιδα

Η Διάμεση Κυστίτιδα (ΔΚ), γνωστή και ως Σύνδρομο Πόνου Κύστης (ΣΠΚ) ή Σύνδρομο Πόνου Κύστης (ΣΠΚ), είναι μια χρόνια πάθηση που επηρεάζει σημαντικά την ποιότητα ζωής εκατομμυρίων ατόμων παγκοσμίως.

Χαρακτηριζόμενη από επίμονο πυελικό πόνο, συχνή ούρηση και έντονη ανάγκη για ούρηση, η ΔΚ επηρεάζει δυσανάλογα τις γυναίκες, αλλά υπάρχει και στους άνδρες. Ενώ οι ακριβείς αιτίες παραμένουν ασαφείς, πρόσφατη έρευνα έχει επισημάνει τον καθοριστικό ρόλο των μαστοκυττάρων, της ισταμίνης και του Συνδρόμου Ενεργοποίησης Μαστοκυττάρων (ΣΚΚ) στην ανάπτυξη και την επιμονή των συμπτωμάτων της ΔΚ.

Κατανόηση των Μαστοκυττάρων και της Ισταμίνης

Τα μαστοκύτταρα είναι ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων που βρίσκονται σε συνδετικούς ιστούς, συμπεριλαμβανομένης της ουροδόχου κύστης, του γαστρεντερικού σωλήνα, του αναπνευστικού συστήματος και του δέρματος. Αυτά τα κύτταρα παίζουν κρίσιμο ρόλο στην ανοσολογική άμυνα, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια αλλεργικών αντιδράσεων και έκθεσης σε παθογόνα. Όταν ενεργοποιούνται, τα μαστοκύτταρα απελευθερώνουν μια ποικιλία μεσολαβητών όπως ισταμίνη, τρυπτάση και κυτοκίνες, οι οποίες προκαλούν φλεγμονή και ιστική απόκριση.

Η ισταμίνη, ένας βασικός μεσολαβητής που αποθηκεύεται στα μαστοκύτταρα, εκτελεί πολλαπλές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της ρύθμισης του γαστρικού οξέος, χρησιμεύοντας ως νευροδιαβιβαστής και μεσολαβώντας σε φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Ωστόσο, η υπερβολική απελευθέρωση ισταμίνης, που παρατηρείται συχνά σε ασθενείς με IC, μπορεί να οδηγήσει σε ερεθισμό της ουροδόχου κύστης, αυξημένη ευαισθησία στον πόνο και αυξημένη συχνότητα ούρων.

Σύνδρομο Ενεργοποίησης Μαστοκυττάρων (MCAS) και Διάμεση Κυστίτιδα

Το MCAS είναι μια συστηματική πάθηση που χαρακτηρίζεται από ακατάλληλη ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων, η οποία οδηγεί σε υπερπαραγωγή ισταμίνης και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών. Τα συνήθη συμπτώματα του MCAS περιλαμβάνουν έξαψη, κνίδωση, γαστρεντερική δυσφορία, πονοκεφάλους, κόπωση και, κυρίως, δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης. Τα στοιχεία δείχνουν ότι οι ασθενείς με IC συχνά εμφανίζουν αυξημένο αριθμό μαστοκυττάρων στον βλεννογόνο της ουροδόχου κύστης και αυξημένα επίπεδα ισταμίνης που προέρχεται από μαστοκύτταρα, συνδέοντας τις δύο καταστάσεις.

Στην IC, τα μαστοκύτταρα αποκοκκιώνονται ως απόκριση σε διάφορους παράγοντες που προκαλούν ερεθισμούς, όπως το στρες, τα αλλεργιογόνα ή ακόμα και τα διατροφικά συστατικά. Αυτή η αποκοκκίωση ενισχύει τη φλεγμονή της ουροδόχου κύστης και μπορεί να ευαισθητοποιήσει τα αισθητήρια νεύρα, διαιωνίζοντας τον πόνο και τη δυσφορία.

Επίδραση της ισταμίνης στη λειτουργία της ουροδόχου κύστης

Η ισταμίνη επηρεάζει τη λειτουργία της ουροδόχου κύστης με διάφορους τρόπους:

 Αισθητηριακές προσαγωγές οδούς ουροδόχου κύστης: Η ισταμίνη ευαισθητοποιεί τα αισθητήρια νεύρα της ουροδόχου κύστης, συμβάλλοντας στη συχνή ούρηση και την επιτακτική ανάγκη για ούρηση.

Δραστηριότητα λείων μυών: Η ενεργοποίηση των υποδοχέων H1 προκαλεί συσπάσεις των μυών της ουροδόχου κύστης, ενώ οι υποδοχείς H2 προάγουν τη χαλάρωση των μυών, δημιουργώντας μια ανισορροπία σε περιπτώσεις υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης.

Νευρογενής φλεγμονή: Η ισταμίνη που απελευθερώνεται από τα μαστοκύτταρα μπορεί να επιδεινώσει τη νευρογενή φλεγμονή, οδηγώντας σε χρόνια υπερευαισθησία και πόνο.H ουσία Ρ που απελευθερώνεται από τους νευρώνες οδηγεί σε ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων και έκλυση του καταρράκτη των συμπτωμάτων

Μελέτες δείχνουν ότι οι ασθενείς με IC συχνά έχουν υψηλότερα επίπεδα ισταμίνης και βακτήρια που παράγουν ισταμίνη στην ουροδόχο κύστη, επιδεινώνοντας περαιτέρω τα συμπτώματά τους.

Παθοφυσιολογία των μαστοκυττάρων στη διάμεση κυστίτιδα

Τα μαστοκύτταρα είναι κεντρικά στις φλεγμονώδεις διεργασίες που παρατηρούνται στην IC. Έρευνες έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με IC, ιδιαίτερα εκείνοι με αλλοιώσεις Hunner, έχουν σημαντικά υψηλότερες πυκνότητες μαστοκυττάρων στον ιστό της ουροδόχου κύστης. Αυτά τα ενεργοποιημένα μαστοκύτταρα απελευθερώνουν διάφορους προφλεγμονώδεις μεσολαβητές που:

Βλάπτουν το προστατευτικό στρώμα γλυκοζαμινογλυκάνης (GAG) της ουροδόχου κύστης.

Αυξάνουν τη διαπερατότητα του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης, επιτρέποντας στους ερεθιστικούς παράγοντες να φτάσουν σε βαθύτερους ιστούς.

Διεγείρουν τους παράγοντες ανάπτυξης των νεύρων, διαιωνίζοντας τον χρόνιο νευροπαθητικό πόνο.

Η επικάλυψη μεταξύ του IC και άλλων συνδρόμων πόνου, όπως η αιδοιοδυνία και η ενδομητρίωση, υπογραμμίζει τον ευρύ ρόλο της δυσλειτουργίας των μαστοκυττάρων σε χρόνιες παθήσεις πυελικού πόνου.

Διαγνωστικές Προκλήσεις

Παρά αυτές τις γνώσεις, η διάγνωση της IC παραμένει περίπλοκη. Οι παραδοσιακές διαγνωστικές μέθοδοι όπως η κυστεοσκόπηση και οι ουροδυναμικές μελέτες συχνά αποτυγχάνουν να καταγράψουν την λεπτή εμπλοκή των μαστοκυττάρων. Βιοδείκτες όπως η τρυπτάση και η χρώση CD117 για τη δραστηριότητα των μαστοκυττάρων υπόσχονται καλύτερη διαγνωστική ακρίβεια, αλλά απαιτούν περαιτέρω επικύρωση.

 

Θεραπευτικές Στρατηγικές

Η αποτελεσματική διαχείριση της διάμεσης κυστίτιδας πρέπει να αντιμετωπίζει τον άξονα μαστοκυττάρων-ισταμίνης. Οι τρέχουσες στρατηγικές περιλαμβάνουν:

Φαρμακολογικές Παρεμβάσεις για τη IC:

Αντιισταμινικά:

-Αναστολείς H1 (π.χ., υδροξυζίνη) μειώνουν τον πόνο και την επείγουσα ανάγκη για ούρηση, ενώ

-Αναστολείς H2 (π.χ., φαμοτιδίνη) ανακουφίζουν τη φλεγμονή στο IC.

-Σταθεροποιητές Μαστοκυττάρων: Η νατριούχος χρωμολύνη και παρόμοιοι παράγοντες αποτρέπουν την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και μειώνουν την απελευθέρωση μεσολαβητών.

Διατροφικές Αλλαγές:

Εφαρμογή δίαιτας χαμηλής ισταμίνης για την ελαχιστοποίηση των ενεργοποιητών της ισταμίνης.

Αποφυγή τροφών με υψηλή περιεκτικότητα σε ισταμίνη (π.χ. παλαιωμένα τυριά, αλκοόλ) και ερεθιστικών της ουροδόχου κύστης (π.χ. καφεΐνη, πικάντικα τρόφιμα).

Συμπληρώματα:

Κερσετίνη και κουρκουμίνη για τις φυσικές αντιφλεγμονώδεις και αντιισταμινικές τους ιδιότητες.

Συμπληρώματα ενζύμου DAO για την ενίσχυση του μεταβολισμού της ισταμίνης.

Προσαρμογές στον τρόπο ζωής:

Τεχνικές διαχείρισης του στρες όπως γιόγκα και ενσυνειδητότητα.

Φυσικοθεραπεία πυελικού εδάφους για την αντιμετώπιση της μυϊκής έντασης που συμβάλλει στη δυσλειτουργία της ουροδόχου κύστης.

Μελλοντικές Θεραπείες:

Στόχευση του άξονα IL-33/μαστοκυττάρων για καινοτόμες Θεραπείες.

Ρύθμιση μικροβιώματος μέσω προβιοτικών για την αποκατάσταση της υγείας της ουροδόχου κύστης.

Συμπέρασμα

Η περίπλοκη σχέση μεταξύ των μαστοκυττάρων, της ισταμίνης και της διάμεσης κυστίτιδας υπογραμμίζει την ανάγκη για ολοκληρωμένες, διεπιστημονικές προσεγγίσεις στη θεραπεία. Καθώς η έρευνα συνεχίζει να αποκαλύπτει τις πολυπλοκότητες της ενεργοποίησης των μαστοκυττάρων και της δυσλειτουργίας της ισταμίνης, οι ασθενείς με διάμεση κυστίτιδα μπορούν να προσβλέπουν σε πιο στοχευμένες και αποτελεσματικές θεραπείες. Η κατανόηση του κεντρικού ρόλου των μαστοκυττάρων προσφέρει μια πορεία προς την ανακούφιση των συμπτωμάτων και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής για τα άτομα που παλεύουν με αυτή τη δύσκολη πάθηση.

 

ΣΥΝΔΡΟΜΟ Rett

Αυτό το σύνδρομο είναι μια σπάνια νευρολογική νόσος, που προκαλείται από μεταλλάξεις που προκαλούν  διαταραχή της πρώιμης ανάπτυξης του εγκεφάλου, προσβάλλει κυρίως τα κορίτσια και χαρακτηρίζεται από μια περίοδο αναπτυξιακής οπισθοδρόμησης και επιβράδυνσης της ανάπτυξης του εγκεφάλου μετά από μια σχετικά φυσιολογική νεογνική πορεία.

Είναι μια νόσος που συνδέεται με το Χ-χρωμόσωμα και εμφανίζεται κυρίως σε θήλεα.

Η συχνότητα είναι περίπου 1 στα 15.000-22.000 παιδιά.

ΑΙΤΙΑ

Το σύνδρομο Rett προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο MeCP2 στο Xq28, το οποίο κωδικοποιεί για έναν παράγοντα μεταγραφής που συνδέεται με μεθυλιωμένες νησίδες CpG και αποσιωπά τη μεταγραφή. Παίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση άλλων γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη λειτουργία των εγκεφαλικών κυττάρων, στην οικοδόμηση συνδέσεων μεταξύ των νευρωνικών κυττάρων κατά την ανάπτυξη του εγκεφάλου και στη διατήρηση αυτών των συνδέσεων καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Αυτές οι μεταλλάξεις συνήθως εμφανίζονται αυθόρμητα και συνήθως δεν κληρονομούνται, καθιστώντας το σύνδρομο Rett μια σποραδική γενετική πάθηση. Προκύπτουν από τυχαίες αλλαγές στον γενετικό κώδικα που συμβαίνουν γύρω από τη στιγμή της σύλληψης. Είναι σημαντικό ότι αυτές οι μεταλλάξεις δεν προκαλούνται από κάτι που έκαναν ή δεν έκαναν οι γονείς. Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο MECP2 έχουν ως αποτέλεσμα την απουσία ή τη μη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης MeCP2. Αν και το σύνδρομο Rett επηρεάζει πολλά συστήματα οργάνων, η πιο σημαντική επίδραση παρατηρείται στην ανάπτυξη του εγκεφάλου, επηρεάζοντας τον τρόπο με τον οποίο τα εγκεφαλικά κύτταρα επικοινωνούν και αναπτύσσονται. Έχουν βρεθεί περισσότερες από 800 μοναδικές παραλλαγές στο γονίδιο που προκαλούν το σύνδρομο Rett.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Απενεργοποίηση MECP2 X   Δεδομένου ότι τα θήλεα έχουν δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος Χ σε κάθε κύτταρο, ένα από αυτά τα αντίγραφα «απενεργοποιείται» τυχαία κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται απενεργοποίηση Χ και διασφαλίζει ίση γονιδιακή έκφραση και παραγωγή πρωτεΐνης μεταξύ των αρρένων που έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ και των θηλέων.

Στο σύνδρομο Rett, αυτή η απενεργοποίηση σημαίνει ότι το χρωμόσωμα Χ που παραμένει «ενεργό» μπορεί να έχει ή να μην έχει την παραλλαγή MECP2. Η ασύμμετρη απενεργοποίηση Χ, όταν το ένα χρωμόσωμα Χ απενεργοποιείται συχνότερα από το άλλο, μπορεί να επηρεάσει τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων στο σύνδρομο Rett, που σημαίνει ότι περισσότερη παραλλαγή MECP2 σημαίνει πιο σοβαρά συμπτώματα. Ο βαθμός απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ με την παραλλαγή, καθώς και η θέση της παραλλαγής κατά μήκος της αλληλουχίας του γονιδίου MECP2 και ο τύπος της παραλλαγής, μπορεί να επηρεάσουν την πορεία και τη σοβαρότητα του συνδρόμου Rett.

«MECP2-related disorders while gene-based therapies are on the horizon» Allison Κ.et al. Front. Genet., 12 February 2024 , Volume 15 - 2024 | https://doi.org/10.3389/fgene.2024.1332469

Μεταλλάξεις στο MeCP2 έχουν καταδειχθεί επίσης σε :

-φυσιολογικές γυναίκες φορείς

-γυναίκες με σύνδρομο Angelman και

-άνδρες με θανατηφόρα εγκεφαλοπάθεια

-σύνδρομο Klinefelter  και

-οικογενή φυλοσύνδετη γνωστική εξασθένηση

Σύνδρομο Rett σε Άρρενα

Αν και σπανιότερο από ό,τι στα θήλεα, το σύνδρομο Rett μπορεί να εμφανιστεί σε άρρενα και συχνά με πιο σοβαρά χαρακτηριστικά. Επειδή τα άρρενα έχουν μόνο ένα χρωμόσωμα Χ, μια μετάλλαξη στο μοναδικό γονίδιο MECP2 τους επηρεάζει όλα τα κύτταρα, σε αντίθεση με τα θήλεα, τα οποία βιώνουν τυχαία απενεργοποίηση του Χ-χρωμοσώματος

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο MECP2 πιστεύεται ότι είναι de novo στο 99% των περιπτώσεων. Αυτό σημαίνει ότι η παραλλαγή είναι νέα ή αυθόρμητη, δεν είναι γνωστό αν κληρονομείται από έναν γονέα εκτός από εξαιρετικά σπάνιες περιπτώσεις. Επιπλέον, η απόκτηση ενός άλλου παιδιού με σύνδρομο Rett είναι εξαιρετικά σπάνια, με τον κίνδυνο να εκτιμάται σε <1%

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Κάθε άτομο με σύνδρομο Rett είναι μοναδικό, όπως και τα συμπτώματά του. Τα συμπτώματα συνήθως ξεκινούν με μια περίοδο παλινδρόμησης μεταξύ 6 και 18 μηνών, με τα διάφορα συμπτώματα να εξελίσσονται με την πάροδο του χρόνου, όπως:

Α. Επιβράδυνση της Αύξησης & της Ανάπτυξης

Η φυσική αύξηση όπως το βάρος σώματος, το ύψος σώματος, η περίμετρος κεφαλής παρουσιάζουν στασιμότητα με την αναπτυξιακή καθυστέρηση να γίνεται εμφανής από την ηλικία εμφάνισης των πρώιμων αναπτυξιακών οροσήμων , όπως κάθισμα, μπουσούλισμα , βάδιση

Β. Απώλεια της Σκόπιμης Κινητικής Λειτουργίας των Χεριών

Τα πάσχοντα παιδιά χάνουν την ικανοτητά τους να χρησιμοποιούν τα χέρια τους για την επίτευξη σκόπιμων κινητικών σκοπών όπως το να κρατούν αντικείμενα ή να σιτίζονται, γεγονός το οποίο οδηγεί σε εξάρτηση από τους φροντιστές τους & σε δυσκολία στην καθημερινότητά τους.

Γ. Ακούσιες & Επαναλαμβανόμενες Κινήσεις των Χεριών

Συχνές & επαναλαμβανόμενες κινήσεις των χεριών όπως στύψιμο, συμπίεση (σφίξιμο), παλαμάκια, εμφανίζονται συχνά & συχνά αντικαθιστούν τις σκόπιμες κινήσεις των χεριών

Δ. Απώλεια Λόγου

Μερική ή πλήρης απώλεια των προηγουμένως κατακτηθέντων επίκτητων ικανοτήτων λόγου είναι συχνές. Λόγω της απώλειας των ικανοτητων επικοινωνίας , τα παιδιά με σ-μο Rett, δείχνουν λιγότερο ενδιαφέρον για το περιβάλλον τους, τα παιχνίδια τους ή ακόμη και για την επικοινωνία τους με τους οικείους τους, γεγονός το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε απομόνωση.

Ε. Απώλεια της Κίνησης & του Συντονισμού

Οι δυσκολίες με το συντονισμό & τις κινητικές ικανότητες είναι συχνές οδηγώντας σε ασταθές βάδισμα & σε αρκετές περιπτώσεις σε απώλεια της ικανότητας για ανεξάρτητη βάδιση.

Ζ. Ξεχωριστές κινήσεις του Προσώπου & των Οφθαλμών

Μοναδικές εκφράσεις του προσώπου & παρατεταμένη οπτική επαφή εμφανίζονται ως εναλλακτικοί τρόποι επικοινωνίας, με τους πάσχοντες να χρησιμοποιούν τα μάτια τους για να επικοινωνήσουν τις ανάγκες τους ή τα συναισθήματά τους, όταν οι υπόλοιποι τρόποι επικοινωνίας έχουν αποτύχει

Η. Κρίσεις & Επιληψία

Πολλοί ασθενείς εμφανίζουν κρίσεις , οι οποίες ποικίλλουν σε συχνότητα και σοβαρότητα, συχνά απαιτώντας προσεκτική φαρμακευτική αντιμετώπιση & παρακολούθηση

Θ. Αναπνευστικά Προβλήματα

Ακανόνιστα μοτίβα αναπνοής, όπως υπερπνοια, κράτημα αναπνοής, ή κατάποση αναπνοής, είναι συχνά και μπορούν να εμφανίζονται όσο είναι ξύπνια ή ακόμη και στον ύπνο τους, συχνά συμμετέχοντας στα όποια ζητήματα υγείας προκύπτουν

Ι. Σκολίωση

Εμφανίζεται συχνά στο σ-μο Rett, επηρεάζοντας την άνεση, την κινητικότητα και την ποιότητα ζωής, απαιτώντας συχνά θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Κ. Διαταραχές Ύπνου

Τα άτομα με το σύνδρομο Rett παρουσιάζουν διαταραχές του μοτίβου του ύπνου, όπως δυσκολία στο να κοιμηθούν , παραμένουν ξύπνια, ή εμφανίζουν πολύ βαθύ ύπνο, γεγονός το οποίο επηρεάζει τη δική τους καθημερινότητα, όπως και των γονέων ή των φροντιστών τους.

                                                                       (Από International Rett Syndrome Foundation (IRSF)

ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ RETT

Ένα σύστημα σταδιοποίησης για το σύνδρομο Rett (RS), που προτάθηκε από τους Hagberg και Witt-Engerström

1. Πρώιμη Στασιμότητα (6-18 μήνες):

Η ανάπτυξη φαίνεται αρχικά φυσιολογική, αλλά στη συνέχεια σταθεροποιείται ή επιβραδύνεται γύρω στην ηλικία των 6-18 μηνών.

2. Ταχεία Καταστροφική Στάδιο (1-4 έτη):

Αυτό χαρακτηρίζεται από μια αισθητή υποχώρηση στις δεξιότητες, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας στοχευμένων κινήσεων των χεριών, δεξιοτήτων επικοινωνίας και κινητικότητας.

3. Ψευδοστάσιμη/Plateau- Στασιμότητα (2 έτη - πιθανώς ζωή):

Μια περίοδος σχετικής σταθερότητας, αν και οι κινητικές δεξιότητες συνεχίζουν να μειώνονται.

4. Όψιμη Κινητική Επιδείνωση (10 έτη - ζωή):

Προοδευτική επιδείνωση των κινητικών ικανοτήτων, συχνά με αυξημένη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Αυτό το σύστημα σταδιοποίησης παρέχει ένα πλαίσιο για την κατανόηση της κλινικής

ΑΤΥΠΟ Ή ΠΟΙΚΙΛΛΙΑ Σ-ΜΟΥ RETT

Το άτυπο σύνδρομο Rett έχει την προοδευτική φύση του κλασικού συνδρόμου Rett, αλλά μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Ενώ τόσο το κλασικό όσο και το άτυπο σύνδρομο Rett έχουν παρόμοια συμπτώματα, όπως αναπτυξιακή παλινδρόμηση, απώλεια κινητικών δεξιοτήτων και μειωμένη επικοινωνία, το άτυπο σύνδρομο Rett είναι συχνά ηπιότερο και έχει μεταγενέστερη έναρξη, λιγότερο σοβαρά συμπτώματα ή διαφορετική εξέλιξη

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η διάγνωση του συνδρόμου Rett, επίσης γνωστού ως Τυπικό ή Κλασικό Σύνδρομο Rett, περιλαμβάνει την αξιολόγηση ενός συνδυασμού βασικών συμπτωμάτων, όπως η επιβράδυνση της ανάπτυξης, η απώλεια κινητικών δεξιοτήτων και η μειωμένη επικοινωνία, τα οποία εμφανίζονται συνήθως μεταξύ 6 και 18 μηνών.

ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΑ για τη ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Μια περίοδος παλινδρόμησης ακολουθούμενη από ανάκαμψη ή σταθεροποίηση

-Όλα τα κύρια κριτήρια και όλα τα κριτήρια αποκλεισμού

-Δεν απαιτούνται υποστηρικτικά κριτήρια, αν και συχνά υπάρχουν σε τυπικό RTT

ΚΥΡΙΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

·        Μερική ή ολική απώλεια των αποκτημένων σκόπιμων δεξιοτήτων των χεριών.

·        Μερική ή ολική απώλεια της αποκτημένης ομιλούμενης γλώσσας

·        Διαταραχές βάδισης: Μειωμένη (δυσπραξία) ή απουσία ικανότητας.

·        Στερεοτυπικές κινήσεις των χεριών όπως στύψιμο/σφίξιμο, παλαμάκια/χτύπημα, αυτοματισμοί στοματικού πλυσίματος και πλυσίματος/τριβής

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΥ

·        Εγκεφαλική βλάβη δευτερογενής σε τραύμα (περιγεννητικά ή μεταγεννητικά), νευρομεταβολική νόσο ή σοβαρή λοίμωξη που προκαλεί νευρολογικά προβλήματα

·        Σοβαρά διαταραγμένη ψυχοκινητική ανάπτυξη κατά τους πρώτους 6 μήνες ζωής

ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ

·        Διαταραχές αναπνοής κατά την εγρήγορση

·        Βρουξισμός κατά την εγρήγορση

·        Διαταραχή του ύπνου

·        Μη φυσιολογικός μυϊκός τόνος

·        Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές

·        Σκολίωση/κύφωση

·        Καθυστέρηση ανάπτυξης

·        Μικρά κρύα χέρια και πόδια

·        Ακατάλληλες κρίσεις γέλιου/ουρλιαχτού

·        Μειωμένη αντίδραση στον πόνο

·        Έντονη επικοινωνία με τα μάτια - «δείξιμο των ματιών»

ΑΤΥΠΟ Ή ΠΟΙΚΙΛΛΙΑ Σ-ΜΟΥ RETT

Το άτυπο σύνδρομο Rett έχει την προοδευτική φύση του κλασικού συνδρόμου Rett, αλλά μπορεί να ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τη γενετική μετάλλαξη και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Ενώ τόσο το κλασικό όσο και το άτυπο σύνδρομο Rett έχουν παρόμοια συμπτώματα, όπως αναπτυξιακή παλινδρόμηση, απώλεια κινητικών δεξιοτήτων και μειωμένη επικοινωνία, το άτυπο σύνδρομο Rett είναι συχνά ηπιότερο και έχει μεταγενέστερη έναρξη, λιγότερο σοβαρά συμπτώματα ή διαφορετική εξέλιξη.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΑΤΥΠΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ RETT-ΚΡΙΤΗΡΙΑ

1.      Μια περίοδος παλινδρόμησης που ακολουθείται από μια περίοδο σταθεροποίησης ή ανάκαμψης

2.      Δυο εκ των κύριων κριτηρίων

3.      Πέντε εκ των 11 υποστηρικτικών κριτηρίων  

ΠΟΙΚΙΛΙΕΣ Σ-ΜΟΥ RETT (πληρούν τα κριτήρια του Άτυπου Σ-μου RETT)

A.     Ποικιλία με Διατήρηση Λόγου (Zappella Variant)

Κλινικά χαρακτηριστικά

• Υποχώρηση στα 1-3 έτη, παρατεταμένη φάση πλατό

• Ηπιότερη μείωση των δεξιοτήτων των χεριών

                               • Καλύτερη διατήρηση της χρήσης των χεριών

              • Ανάκτηση της γλώσσας μετά την υποχώρηση

                               • Μέση ηλικία ανάρρωσης είναι 5 έτη

                                             • Μεμονωμένες  λέξεις ή φράσεις

• Ηπιότερη νοητική υστέρηση (IQ έως 50)

• Συχνές αυτιστικές συμπεριφορές

• Μειωμένη συχνότητα τυπικών χαρακτηριστικών RTT

                               • Σπάνια επιληψία

                               • Σπάνια αυτόνομη δυσλειτουργία

                               • Ηπιότερη σκολίωση και κύφωση

                               • Φυσιολογική περίμετρος κεφαλής

                               • Φυσιολογικό ύψος και βάρος στους/ις περισσότερες

Μοριακή Γενετική

Μεταλλάξεις στο MECP2 βρέθηκαν στην πλειονότητα των περιπτώσεων

       Β.    Παραλλαγή Πρώιμων Επιληπτικών Κρίσεων (Παραλλαγή Hanefeld)

               Κλινικά χαρακτηριστικά

               •Πρώιμη έναρξη επιληπτικών κρίσεων

                                             •Πριν από τους 5 μήνες ζωής

                                             •Βρεφικοί σπασμοί

                                             •Ανθεκτική μυοκλονική επιληψία

                                             •Έναρξη κρίσεων πριν από την παλινδρόμηση

                  •Μειωμένη συχνότητα τυπικών χαρακτηριστικών RTT

               Μοριακή Γενετική

               Μεταλλάξεις στο MECP2 σπάνια βρίσκονται

               Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ανάλυση για μεταλλάξεις στο CDKL5

       Γ. Συγγενής Παραλλαγή (Παραλλαγή Rolando)

           Κλινικά χαρακτηριστικά

           •Εξαιρετικά ανώμαλη αρχική ανάπτυξη

                                             •Σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση

                                             •Αδυναμία βάδισης

           •Σοβαρή μεταγεννητική μικροκεφαλία πριν από 4 μήνες

           •Παλινδρόμηση στους πρώτους 5 μήνες

           •Έλλειψη τυπικού έντονου βλέμματος "RTT"

            •Παρουσία τυπικών αυτόνομων ανωμαλιών RTT

                                             •Μικρά κρύα χέρια και πόδια

                                             •Περιφερικές αγγειοκινητικές διαταραχές

                                             •Ανωμαλίες κατά την αναπνοή

           Μοριακή Γενετική

           Μεταλλάξεις στο MECP2 σπάνια βρίσκονται

           Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ανάλυση για μεταλλάξεις στο FOXG1

Γενετικός Έλεγχος

Διάφοροι τύποι γενετικών εξετάσεων μπορεί να είναι σε θέση να αποκαλύψουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2:

-αλληλούχιση γονιδιώματος

-αλληλούχιση εξωμίου

-έλεγχος πάνελ γονιδίων

-έλεγχος μεμονωμένου γονιδίου

-MLPA

-μικροσυστοιχία.

Είναι σημαντικό οι εξετάσεις που παραγγέλνονται να μπορούν να εντοπίσουν όλους τους τύπους παθογόνων παραλλαγών στο γονίδιο MECP2, καθώς δεν είναι όλοι οι τύποι εξετάσεων σε θέση να ανιχνεύσουν τόσο τα λάθη (αλλαγές αλληλούχισης) όσο και διαγραφές.

Ένα μικρό ποσοστό ατόμων μπορεί να μην έχει μια αναγνωρίσιμη παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά μπορεί να έχει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Εναλλακτικά, ορισμένα άτομα μπορεί να έχουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά να μην έχουν λάβει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Αυτά τα άτομα μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση κλασικού ή άτυπου συνδρόμου Rett στο μέλλον ή μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση διαταραχής που σχετίζεται με το MECP2

Γενετικός Έλεγχος

Διάφοροι τύποι γενετικών εξετάσεων μπορεί να είναι σε θέση να αποκαλύψουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2:

-αλληλούχιση γονιδιώματος

-αλληλούχιση εξωμίου

-έλεγχος πάνελ γονιδίων

-έλεγχος μεμονωμένου γονιδίου

-MLPA

-μικροσυστοιχία.

Είναι σημαντικό οι εξετάσεις που παραγγέλνονται να μπορούν να εντοπίσουν όλους τους τύπους παθογόνων παραλλαγών στο γονίδιο MECP2, καθώς δεν είναι όλοι οι τύποι εξετάσεων σε θέση να ανιχνεύσουν τόσο τα λάθη (αλλαγές αλληλούχισης) όσο και διαγραφές.

Ένα μικρό ποσοστό ατόμων μπορεί να μην έχει μια αναγνωρίσιμη παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά μπορεί να έχει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Εναλλακτικά, ορισμένα άτομα μπορεί να έχουν μια παθογόνο παραλλαγή στο γονίδιο MECP2, αλλά να μην έχουν λάβει κλινική διάγνωση συνδρόμου Rett. Αυτά τα άτομα μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση κλασικού ή άτυπου συνδρόμου Rett στο μέλλον ή μπορεί να λάβουν κλινική διάγνωση διαταραχής που σχετίζεται με το MECP2

 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Τον Μάρτιο του 2023, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το υπό έρευνα φάρμακο της Acadia Pharmaceuticals Inc., την τροφινετίδη, για τη θεραπεία του συνδρόμου Rett. Η έγκριση του FDA ήταν ευρεία και περιλαμβάνει όλα τα άτομα με σύνδρομο Rett - άνδρες και γυναίκες - ηλικίας δύο ετών και άνω, χωρίς ανώτατο όριο. Το χορηγούμενο από το στόμα φάρμακο, που κυκλοφορεί στην αγορά με την ονομασία DAYBUE®, είναι εμπορικά διαθέσιμο μέσω συνταγής στις Ηνωμένες Πολιτείες. Τον Οκτώβριο του 2024, ο Οργανισμός Υγείας του Καναδά ενέκρινε επίσης το DAYBUE, ενώ εκκρεμούν πληροφορίες σχετικά με τη διαθεσιμότητα στη χώρα.

Κλινικά δεδομένα από τις ανοιχτές μελέτες επέκτασης LILAC-1 (40 εβδομάδες) και LILAC-2 (32 μήνες) που αξιολογούν τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα δημοσιεύθηκαν τον Ιούλιο του 2024. Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DAYBUE παρουσίασαν βελτίωση στο σύνδρομο Rett, όπως μετρήθηκε από το Ερωτηματολόγιο Συμπεριφοράς Συνδρόμου Rett (RSBQ). Στις συνεντεύξεις από τον φροντιστή, οι πιο συχνά αναφερόμενες βελτιώσεις που παρατηρήθηκαν ήταν η αλληλεπίδραση με τους άλλους (46,2%), η χρήση των χεριών (42,3%) και το βλέμμα (30,8%), με περίπου το 20% των συμμετεχόντων να αποκτούν νέους ήχους ή λέξεις. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η ήπια έως μέτρια διάρροια (74,7% στο LILAC-1 και 53,2% στο LILAC-2).

Μια κλινική μελέτη Φάσης 4 για τη χρήση του DAYBUE σε πραγματικές συνθήκες, που ονομάζεται LOTUS, εγγράφει επί του παρόντος συμμετέχοντες για τουλάχιστον 12 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Τα ενδιάμεσα ευρήματα των έξι μηνών παρουσιάστηκαν τον Ιούνιο του 2024 στην Επιστημονική Συνάντηση του IRSF. Οι πιο σταθερά αναφερόμενες βελτιώσεις αφορούσαν τη μη λεκτική επικοινωνία, την εγρήγορση και την κοινωνική αλληλεπίδραση/συνδεσιμότητα, ενώ η διάρροια και τα σχηματισμένα/φυσιολογικά κόπρανα ήταν και οι δύο συχνές παρενέργειες του φαρμάκου. Ορισμένοι συμμετέχοντες ανέφεραν ότι ξεκίνησαν τη θεραπεία με δόσεις μικρότερες από το μισό της εγκεκριμένης από τον FDA δόσης και αυξάνονταν σε διάστημα αρκετών εβδομάδων, με >90% των ασθενών να λαμβάνουν την πλήρη συνιστώμενη δόση έως την εβδομάδα 10. Την 14/01/2025 η εταιρεία υπέβαλλε αίτημα στον ΕΜΑ για τη χορήγηση της ΤΡΟΦΙΝΕΤΙΔΗΣ στους ασθενείς με σ-μο Rett >2 ετών , ανεξαρτήτως φύλου

Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με DAYBUE και τουλάχιστον 2% περισσότερες από ό,τι στο εικονικό φάρμακο) που αναφέρθηκαν στη 12 εβδομάδων μελέτη ήταν διάρροια (82% έναντι 20%), έμετος (29% έναντι 12%), πυρετός (9% έναντι 4%), σπασμοί (9% έναντι 6%), άγχος (8% έναντι 1%), μειωμένη όρεξη (8% έναντι 2%), κόπωση (8% έναντι 2%) και ρινοφαρυγγίτιδα (5% έναντι 1%).(Μελέτη Daffodil)

Φαρμακευτικές Αλληλεπιδράσεις

- Το DAYBUE είναι ένας ασθενής αναστολέας του CYP3A4

- Οι συγκεντρώσεις των υποστρωμάτων OATP1B1 και OATP1B3 (μεταφορείς μορίων από το πλάσμα στο ήπαρ) στο πλάσμα ενδέχεται να αυξηθούν εάν χορηγηθούν ταυτόχρονα με DAYBUE.