ΝΟΣΟΣ BATTEN

(ΝΕΥΡΩΝΙΚΕΣ ΚΗΡΟΕΙΔΕΙΣ ΛΙΠΟΦΟΥΣΚΙΝΩΣΕΙΣ)

Πρόκειται για οικογένεια σπάνιων κληρονομικών, νευροεκφυλιστικών, λυσοσωμικών διαταραχών  αποθήκευσης, που κληρονομούνται κατά τον αυτοσωματικά υπολειπούμενο τρόπο, είναι πολυγονιδιακής αιτιολογίας, οι μεταλλάξεις των οποίων διαταρράσουν την ικανότητα των κυττάρων να αποβάλλουν τα άχρηστα προιόντα του μεταβολισμού, με αποτέλεσμα την κυτταρική εναπόθεση τους και τη διαταραχή του κυτταρικού μεταβολισμού. Χαρακτηρίζονται από απώλεια όρασης, προοδευτική άνοια, επιληπτικές κρίσεις, κινητική επιδείνωση και πρόωρο θάνατο. Οι NCLs ονομάζονται έτσι λόγω της ενδοκυτταρικής συσσώρευσης φθοριζόντων λιποχρωστικών κηροειδούς και λιποφουσκίνης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ : 2-4 μωρά/100.000 γεννήσεις στις ΗΠΑ

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ : Αυτοσωματική υπολειπόμενη , CLN 4-Αυτοσωματική επικρατούσα κληρονομικότητα

ΤΥΠΟΙ : 15 διαφορετικοί τύποι

ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ	ΔΙΑΦΟΡΕΣ
Εναπόθεση λιποφουσκίνης	Ειδικά συμπτώματα
Νευροεκφύλιση	Ηλικία έναρξης
Οφθαλμική νόσος	Σειρά έναρξης συμπτωμάτων
Κρίσεις	Ρυθμός εξέλιξης
Κινητικές διαταραχές	Κυτταρικοί δείκτες και μοτίβα

 

ΈΝΑΡΞΗ : 1) Βρέφη 2) Παιδιά (πρώιμη, όψιμη) 3) ενήλικες

ΤΟΠΟΣ ΒΛΑΒΗΣ : Λυσσοσώματα, τα οποία βρίσκονται σε κάθε κύτταρο και είναι ο τόπος επεξεργασίας και καταβολισμού των άχρηστων προϊόντων του μεταβολισμού. Η διαταραχή στη λειτουργία ενός ενζύμου , οδηγεί σε μη καταβολισμό και σε συσσώρρευση λιποχρωστικών δηλ της κηροειδούς λιποφουσκίνης .

Οι διάφορες μορφές της νόσου προκύπτουν από το γεγονός ότι διαφορετικά τμήματα του λυσσοσώματος δεν λειτουργούν κατάλληλα, γεγονός το οποίο προκαλεί το μοτίβο της λιποφουσκίνης να φαίνεται διαφορετικό σε κάθε τύπο.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ CLN

Χρωμόσωμα	Φαινότυπος	Κληρονομικότητα	Phenotype MIM number	Γονίδιο/Τόπος	Gene/Locus MIM number
1p34.2	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 1	AR	256730	PPT1	600722
11p15.4	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 2	AR	204500	TPP1	607998
16p12.1	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 3	AR	204200	CLN3	607042
20q13.33	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 4 (Kufs type), autosomal dominant	AD	162350	DNAJC5	611203
13q22.3	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 5	AR	256731	CLN5	608102
15q23	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 6A	AR	601780	CLN6	606725
15q23	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 6B (Kufs type)	AR	204300	CLN6	606725
4q28.2	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 7	AR	610951	MFSD8	611124
8p23.3	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8	AR	600143	CLN8	607837
8p23.3	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 8, Northern epilepsy variant	AR	610003	CLN8	607837
Not Mapped	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 9	AR	609055	CLN9	609055
11p15.5	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 10	AR	610127	CTSD	116840
17q21.31	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 11	AR	614706	GRN	138945
11q13.2	Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 13 (Kufs type)	AR	615362	CTSF	603539
7q11.21	Epilepsy, progressive myoclonic 3, with or without intracellular inclusions	AR	611726	KCTD7	611725

 Ν.Β.!!! Σε ηλικιωμένους χωρίς νόσο Batten , παρατηρείται άθροιση της κηροειδούς λιποφουσκίνης, γεγονός το οποίο μπορεί να σχετίζεται με τη γήρανση των κυττάρων

Η νόσος Batten προκαλεί νευρολογικά συμπτώματα δεδομένου ότι η λιποφουσκίνη , αθροίζεται στα νευρικά κύτταρα. Η λιποφουσκίνη από μόνη της δεν προκαλεί συμπτώματα. Είναι όμως ένας δείκτης ότι οι νευρώνες δεν λειτουργούν σωστά.

 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΩΝ CLN ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ

ΗΛΙΚΙΑ ΕΝΑΡΞΗΣ	Ποικίλη	2-4 ετων	4-10 ετών	30-40 ετών
ΤΥΠΟΙ CLN	CLN1, CLN5, CLN6A, CLN10, CLN11	CLN2, CLN7, CLN8	CLN3,CLN7, CLN8, CLN8NEV, CLN9	CLN4. CLN6B, CLN13

 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η βρεφικής μορφής νευρωνική κηροειδής λιποφουσκίνωση (INCL, Haltia-Santavuori, CLN1) ξεκινά στο 1ο έτος της ζωής (6 μηνών -2 ετών) με μυοκλονικές κρίσεις, νοητική έκπτωση και τύφλωση. Η οπτική ατροφία και ο καφέ αποχρωματισμός της ωχράς κηλίδας είναι εμφανείς κατά την εξέταση του αμφιβληστροειδούς, ενώ η παρεγκεφαλιδική αταξία είναι εμφανής. Το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα συνήθως δείχνει μικρού εύρους ή απούσες κυματομορφές. Ο θάνατος επέρχεται κατά την παιδική ηλικία.

ΑΙΤΙΑ

Η βρεφική μορφή προκαλείται από υπολειπόμενες μεταλλάξεις του γονιδίου για το λυσοσωμικό ένζυμο παλμιτοϋλ-πρωτεΐνη θειοεστεράση-1 (PPT1) στο χρωμόσωμα 1p32. Ορισμένοι κυτταρικοί τύποι σε ασθενείς με INCL εμφανίζουν χαρακτηριστικές ενδοκυτταρικές λεπτές κοκκιώδεις οσμιοφιλικές εναποθέσεις που διακρίνονται με ηλεκτρονική μικροσκοπία.

Ένα υποσύνολο παιδιών με ανεπάρκεια ενζύμου PPT1 έχει πολύ λιγότερο σοβαρή πορεία με κλινικά χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αυτά των ασθενών με νεανική έναρξη NCL (3 ετών -ενήλικη ζωή). Κλινικά, αυτοί οι ασθενείς με παραλλαγή INCL έχουν μια πορεία που συχνά είναι αρκετά διαφορετική από την τυπική, κλασική ταχέως εκφυλιζόμενη βρεφική μορφή και παρουσιάζουν αρχική απώλεια όρασης ακολουθούμενη από αργή νοητική και κινητική έκπτωση και επιληπτικές κρίσεις.

ΑΙΤΙΑ

Εμφανίζουν  ανεπάρκεια PPT1 και παθολογοανατομικά κοκκιώδεις οσμιοφιλικές εναποθέσεις.

Δεν υπάρχει σαφής γονότυπος CLN1 που να προβλέπει τη σοβαρότητα του φαινοτύπου.

Η όψιμη βρεφική νευρωνική κηροειδής λιποφουσκίνωση (LINCL, Jansky-Bielschowsky,CLN2, ΜΑΤΙΑ-ΚΝΣ ) γενικά εμφανίζεται με μυοκλονικές κρίσεις που ξεκινούν μεταξύ 2 και 4 ετών σε ένα προηγουμένως φυσιολογικό παιδί. Η άνοια και η αταξία συνδυάζονται με προοδευτική απώλεια οπτικής οξύτητας και μικροκεφαλία. Η εξέταση του αμφιβληστροειδούς δείχνει έντονη εξασθένηση των αγγείων, περιφερειακές μαύρες οστικές ακίδες, οπτική ατροφία και μια ανεπαίσθητη καφέ χρωστική στην περιοχή της ωχράς κηλίδας. Το ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα και τα VEP είναι ανώμαλα νωρίς στην πορεία της νόσου. Το αυτοφθορίζον υλικό εναποτίθεται σε νευρώνες, ινοβλάστες και εκκριτικά κύτταρα. Η ηλεκτρονική μικροσκοπική εξέταση του αποθηκευμένου υλικού στο υλικό βιοψίας του δέρματος ή του επιπεφυκότα συνήθως δείχνει καμπυλόγραμμα προφίλ.

ΑΙΤΙΑ

Η LINCL μπορεί να προκληθεί από αυτοσωμικές υπολειπόμενες μεταλλάξεις σε διάφορα γονίδια: το γονίδιο CLN2, το οποίο κωδικοποιεί μια τριπεπτιδυλική πεπτιδάση-1 (TPP1) που είναι απαραίτητη για την αποικοδόμηση της χολοκυστοκινίνης-8, καθώς και τα γονίδια CLN5, CLN6 και CLN8, τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες μεμβράνης που δεν έχουν χαρακτηριστεί πλήρως.

Η CLN8 είναι επίσης γνωστή ως ποικιλία βόρειας επιληψίας, η οποίο συχνά ονομάζεται προοδευτική επιληψία με γνωστική εξασθένηση.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η CLN2 έχει αντιμετωπιστεί με ενδοκοιλιακή σεριπονάση άλφα με μικρότερη έκπτωση της γλωσσικής και κινητικής λειτουργίας αλλά με σοβαρές παρενέργειες.

Η νεανική νευρωνική κηροειδής λιποφουσκίνωση (JNCL, νόσος Spielmeyer-Vogt ή Batten, CLN3, MATIA-ΚΑΡΔΙΑ-ΜΥΕΣ-ΚΝΣ-ΑΙΜΑ) είναι η πιο κοινή μορφή νόσου NCL και γενικά προκαλείται από αυτοσωμικές-υπολειπόμενες μεταλλάξεις στο CLN3. (Οι ασθενείς που παρουσιάζουν κλινικά JNCL αλλά έχουν ανεπάρκεια PPT1 ή TPP1 λέγεται ότι έχουν παραλλαγή INCL ή LINCL, αντίστοιχα.) Τα παιδιά που πάσχουν από JNCL τείνουν να αναπτύσσονται κανονικά για τα πρώτα 5 χρόνια της ζωής τους. Το αρχικό τους σύμπτωμα είναι συνήθως προοδευτική απώλεια όρασης και οι αλλαγές στην χρωστική του αμφιβληστροειδούς συχνά οδηγούν σε μια αρχική διάγνωση μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδίτιδας. Οι βυθοσκοπικές αλλαγές είναι παρόμοιες με εκείνες του όψιμου βρεφικού τύπου. Μετά την έναρξη της νόσου, μπορεί να υπάρξει ταχεία επιδείνωση με αλλαγές στη γνωστική λειτουργία και την προσωπικότητα, κινητική απώλεια συντονισμού και επιληπτικές κρίσεις.

Οι μυοκλονικές κρίσεις δεν είναι τόσο έντονες όσο στη LINCL, αλλά ο παρκινσονισμός μπορεί να αναπτυχθεί και να επηρεάσει την βάδιση. Οι ασθενείς πεθαίνουν στα τέλη της δεκαετίας των είκοσι έως τις αρχές της δεκαετίας των τριάντα. Στη JNCL που προκαλείται από CLN3, η ηλεκτρονική μικροσκοπία των ιστών δείχνει εναποθέσεις που ονομάζονται προφίλ δακτυλικών αποτυπωμάτων, και η συνήθης οπτική μικροσκοπία ενός επιχρίσματος περιφερικού αίματος μπορεί να δείξει κενοτόπια λεμφοκυττάρων.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΔΙΑΦΟΡΟΥΣ ΥΠΟΤΥΠΟΥΣ

1.        Μικροκεφαλία : CLN1, 3, 10

2.        Κεκλιμμένο μέτωπο : CLN 10

3.        Ευρεία Ράχη Μύτης : CLN 10

4.        Χαμηλά Τοποθετημένα Αυτιά : CLN 10

5.        Καμπτικές Συσπάσεις : CLN 10

6.        Εφίππευση ραφών : CLN 10

7.        Πρώιμη σύγκλειση πηγών : CLN 10

8.        Συγκεντρική Υπερτροφική Καρδιομυοπάθεια : CLN 3

9.        Δυσφαγία : CLN 11

10.   Περιφερικό Νευρικό Σύστημα : CLN 10

11.   Συμπεριφοριολογικές Ψυχιατρικές Εκδηλώσεις : CLN 1, 3, 4, 5, 6Β, 8, 11, 13

- Ακουστικές και οπτικές ψευδαισθήσεις : CLN 1, 4, 6B

- Κατάθλιψη : CLN 1,4, 6Β, 13

- Δυσκολία Συγκέντρωσης : CLN 5

- Ψύχωση : CLN 3

- Άγχος : CLN 3

12.   Κενοτοπιώδη Λεμφοκύτταρα :  CLN 3, 9

ΠΟΙΟΙ ΥΠΟΤΥΠΟΙ ΔΕΝ ΕΧΟΥΝ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΑΠΟ ΤΑ ΜΑΤΙΑ?

-CLN 4

-CLN 6B

-CLN 8 Βόρεια Επιληπτική Ποικιλία

-CLN 13

ΕΛΕΓΧΟΣ

Ανάλυση DNA/γενετικός έλεγχος. Η ανάλυση DNA μπορεί να επιβεβαιώσει την παρουσία ενός από τα μεταλλαγμένα γονίδια που προκαλούν μια νόσο NCL, καθώς και να χρησιμοποιηθεί στην προγεννητική διάγνωση της νόσου. Όλο και περισσότερο, τα γονίδια NCL περιλαμβάνονται σε εμπορικά διαθέσιμα πάνελ γονιδίων επιληψίας.

Μέτρηση της ενζυμικής δραστηριότητας. Διάφορα ένζυμα είτε είναι ελλιπή είτε απουσιάζουν στις διαταραχές NCL. Η μέτρηση των επιπέδων των ενζύμων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την επιβεβαίωση ή τον αποκλεισμό της νόσου CLN1 και CLN2.

Εξετάσεις αίματος ή ούρων. Αυτές οι εξετάσεις μπορούν να ανιχνεύσουν ανωμαλίες που μπορεί να υποδηλώνουν νόσο Batten. Για παράδειγμα, αυξημένα επίπεδα μιας χημικής ουσίας που ονομάζεται δολιχόλη βρίσκονται στα ούρα πολλών ατόμων με NCL. Και η παρουσία μη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων, των κενοτοπιωδών λεμφοκύτταρων, είναι συχνή σε ορισμένες μεταλλάξεις της νόσου.

Δειγματοληψία δέρματος ή ιστού. Οι συσσωρευμένες λιποφουσίνες σχηματίζουν διακριτικά σχήματα - μερικά μοιάζουν με μισοφέγγαρα ενώ άλλα μοιάζουν με δακτυλικά αποτυπώματα - όταν παρατηρούνται στο μικροσκόπιο. Οι λιποφουσίνες λαμβάνουν επίσης ένα πρασινωπό-κίτρινο χρώμα όταν παρατηρούνται στο μικροσκόπιο υπεριώδους φωτός. Ένας από τους τρόπους διερεύνησης της νόσου και των διαφόρων τύπων της είναι η ανίχνευση των ειδικών  μοτίβων εναπόθεσης της λιποφουσκίνης στα κύτταρα. Σε αυτό βοηθά η χρήση ειδικών χρωστικών , η ιστική βιοψία και η μικροσκόπηση (κοινή, ΗΜ)

Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (EEG). Ένα ΗΕΓ παρακολουθεί την εγκεφαλική δραστηριότητα μέσω του κρανίου, χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια που τοποθετούνται στο τριχωτό της κεφαλής. Τα ενδεικτικά μοτίβα στην ηλεκτρική δραστηριότητα του εγκεφάλου υποδηλώνουν ότι ένα άτομο έχει επιληπτικές κρίσεις.

Ηλεκτρικές μελέτες των ματιών. Αυτές οι εξετάσεις, οι οποίες περιλαμβάνουν οπτικές προκλητές αντιδράσεις (οι οποίες μετρούν την ηλεκτρική δραστηριότητα στον εγκέφαλο που παράγεται από την όραση) και ηλεκτροαμφιβληστροειδογράμματα (που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση ανωμαλιών στον αμφιβληστροειδή), μπορούν να εντοπίσουν διάφορα οφθαλμικά προβλήματα που είναι κοινά σε αρκετά NCL. Και το πρασινωπό-κίτρινο χρώμα των λιποφουσκινών μπορεί μερικές φορές να ανιχνευθεί εξετάζοντας το πίσω μέρος του ματιού.

Διαγνωστική απεικόνιση. Η αξονική τομογραφία (CT) και η μαγνητική τομογραφία (MRI) δημιουργούν σαρώσεις που μπορούν να βοηθήσουν τους γιατρούς να αναζητήσουν αλλαγές στην εμφάνιση του εγκεφάλου.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1.        Υποψία νόσου-είναι το βασικότερο βήμα να σκεφτούμε τη νόσο

2.        Ηλικία έναρξης- είναι σημαντική για να ξεκαθαρίσει η προσέγγιση στους υποτύπους

3.        Βιοχημικός έλεγχος

4.        Γονιδιακός έλεγχος

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.        Συμπτωματική αγωγή : αντιεπιληπτικά, θεραπεία κινητικών διαταραχών, φάρμακα για τη διάθεση & τη συμπεριφορά, φυσιοθεραπεία, εργοθεραπεία, θεραπεία για τις διαταραχές της όρασης, παρηγορητική θεραπεία (βελτίωση ποιότητας ζωής), υποστήριξη σίτισης

2.        Ενζυμική Θεραπεία Υποκατάστασης : cerliponase -a (Brineura) για την CLN2

3.        Γονιδιακή θεραπεία : (ΜΗ ΕΦΑΡΜΟΣΙΜΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΩΡΑ)

·        In vivo-άμεση: γονίδιο-φορέας (avv ιός) εγχέονται στο αίμα του ασθενούς

·        Ex-vivo-κυτταροβασιζόμενη : αφαίρεση κυττάρων από τον ασθενή →έγχυση γονιδίου -φορέα στα κύτταρα→καλλιέργεια→επανέγχυση στον ασθενή

 

Νόσος Krabbe (Λευκοδυστροφία Σφαιροειδών Κυττάρων)

Η νόσος Krabbe (KD) είναι μια σπάνια αυτοσωμική υπολειπόμενη νευροεκφυλιστική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από σοβαρή απώλεια μυελίνης και την παρουσία σφαιροειδών σωματιδίων στη λευκή ουσία.

Προέλευση:

Τα σφαιροειδή κύτταρα προέρχονται από μακροφάγα και μικρογλοία, τα οποία είναι ανοσοκύτταρα στον εγκέφαλο.

Αιτία:

Στη νόσο Krabbe, η ανεπάρκεια του ενζύμου GALC οδηγεί στην αδυναμία διάσπασης ορισμένων γαλακτολιπιδίων.

Συσσώρευση:

Αυτά τα μη αποικοδομούμενα γαλακτολιπίδια, συμπεριλαμβανομένης της γαλακτοζυλοκεραμίδης και της ψυχοσίνης, συσσωρεύονται στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό, ιδιαίτερα σε περιοχές ενεργού απομυελίνωσης.

Ρόλος στην παθογένεση:

Η συσσώρευση γαλακτολιπιδίων θεωρείται ότι προκαλεί τον θάνατο των ολιγοδενδροκυττάρων και διαταράσσει την παραγωγή μυελίνης.

Πολυπύρηνη Φύση:

Τα σφαιροειδή κύτταρα χαρακτηρίζονται από το μεγάλο τους μέγεθος και τους πολλαπλούς πυρήνες, γεγονός που τα διακρίνει από άλλα κύτταρα στον εγκέφαλο.

Τοποθεσία:

Αυτά τα κύτταρα βρίσκονται συχνά συγκεντρωμένα γύρω από αιμοφόρα αγγεία σε περιοχές όπου συμβαίνει απομυελίνωση.

Επίπτωση:

Η παρουσία σφαιροειδών κυττάρων και η προκύπτουσα απομυελίνωση συμβάλλουν στα νευρολογικά συμπτώματα της νόσου Krabbe, συμπεριλαμβανομένης της νοητικής αναπηρίας, της παράλυσης και της αναπτυξιακής οπισθοδρόμησης.

AITIA

Το υπέυθυνο γονίδιο για την KD, το οποίο κωδικοποιεί για την GALC  βρίσκεται στο χρωμόσωμα 14q24.3-q32.1. Η νόσος προκύπτει από έντονη ανεπάρκεια του λυσοσωμικού ενζύμου γαλακτοκερεβροσίδικής β-γαλακτοσιδάσης (galactosylceramidase ή GALC). Φυσιολογικά καταλύει την υδρόλυση του γαλακτοζυλοκεραμιδίου (γαλακτοκερεβροσίδιο, σημαντικού συστατικού της μυελίνης) σε γαλακτόζη και κεραμίδιο. Η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε συσσώρρευση του γαλακτοκερεβροσιδίου

 ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η KD είναι μια διαταραχή καταστροφής μυελίνης και όχι ανώμαλου σχηματισμού μυελίνης. Κανονικά, η μυελίνωση ξεκινά στο 3ο τρίμηνο, που αντιστοιχεί σε μια ταχεία αύξηση της δραστηριότητας της GALC στον εγκέφαλο. Σε ασθενείς με KD, η γαλακτοκερεβροσίδη δεν μπορεί να μεταβολιστεί κατά τη διάρκεια της κανονικής ανανέωσης της μυελίνης λόγω ανεπάρκειας της GALC. Όταν η γαλακτοκερεβροσίδη εγχέεται στους εγκεφάλους πειραματόζωων, ακολουθεί μια σφαιροειδής κυτταρική αντίδραση. Υποτίθεται ότι ένα παρόμοιο φαινόμενο εμφανίζεται και στους ανθρώπους. Η μη μεταβολισμένη γαλακτοκερεβροσίδη διεγείρει τον σχηματισμό σφαιροειδών κυττάρων που αντανακλούν την καταστροφή των ολιγοδενδρογλοιακών κυττάρων. Επειδή τα ολιγοδενδρογλοιακά κύτταρα είναι υπεύθυνα για την παραγωγή μυελίνης, η απώλειά τους οδηγεί σε διάσπαση της μυελίνης, παράγοντας έτσι επιπλέον γαλακτοκερεβροσίδη και προκαλώντας έναν φαύλο κύκλο καταστροφής μυελίνης.

ΚΑΤΑΡΡΑΚΤΗΣ ΠΙΘΑΝΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΕΞΕΛΙΞΗΣ ΤΩΝ ΒΛΑΒΩΝ ΣΤΗΝ KD 

Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την GALC → αδυναμία μεταβολισμού του γαλακτοκερεβροσιδίου →συσσώρευση του γαλακτοκερεβροσιδίου → διαταραχή σχηματισμού μυελίνης → απομυελίνωση → βλάβη των νευρώνων +βλάβη των ολιγοδενδροκυττάρων (ή των Schwann κυττάρων)→ φλεγμονή + νευροεκφύλιση → συσσώρρευση μακροφάγων στην περιοχή περιαγγεικά+ τοξικότητα (GalCer+ Ψυχοσίνης) → σχηματισμός σφαιροειδών μακροφάγων +βλάβες στο ΚΝΣ & ΠΝΣ.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Τα συμπτώματα της KD γίνονται εμφανή τους πρώτους μήνες της ζωής και περιλαμβάνουν υπερβολική ευερεθιστότητα και κλάμα, ανεξήγητα επεισόδια υπερπυρεξίας, έμετο και δυσκολία στη σίτιση.

Στο αρχικό στάδιο της KD, τα παιδιά συχνά αντιμετωπίζονται για κολικούς ή αλλεργία στο γάλα με συχνές αλλαγές στο γάλα.

Γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις μπορεί να εμφανιστούν νωρίς στην πορεία της νόσου. Αλλαγές στον τόνο του σώματος με ακαμψία και οπισθότονο και οπτική αδυναμία εστίασης ως αποτέλεσμα οπτικής ατροφίας γίνονται εμφανείς καθώς η νόσος εξελίσσεται.

Στα μεταγενέστερα στάδια της νόσου, η τύφλωση, η κώφωση, η απουσία βαθιών αντανακλαστικών τενόντων και η ακαμψία του εγκεφάλου αποτελούν τα κύρια κλινικά ευρήματα.

Οι περισσότεροι ασθενείς πεθαίνουν μέχρι την ηλικία των 2 ετών.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η μαγνητική τομογραφία και η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού είναι χρήσιμες για την αξιολόγηση της έκτασης της απομυελίνωσης στη νόσο KD.

 ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η μεταμόσχευση αίματος ομφάλιου λώρου (βλαστικών κυττάρων) από μη συγγενείς δότες σε ασυμπτωματικά βρέφη μπορεί να μεταβάλει ευνοϊκά τη φυσική πορεία, αλλά δεν θα βοηθήσει ασθενείς που έχουν ήδη νευρολογικά συμπτώματα.

ΟΨΙΜΗ ΝΟΣΟΣ KRABBE

Η νόσος KD με όψιμη έναρξη έχει περιγραφεί ξεκινώντας από την παιδική ηλικία ή την εφηβεία.

Οι ασθενείς παρουσιάζουν οπτική ατροφία και φλοιώδη τύφλωση, και η κατάστασή τους μπορεί να συγχέεται με αδρενολευκοδυστροφία. Οι αργά προοδευτικές διαταραχές βάδισης, συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας και της αταξίας, είναι έντονες.

Όπως και με την κλασική νόσο KD,τα σφαιροειδή κύτταρα είναι άφθονα στη λευκή ουσία, και τα λευκοκύτταρα έχουν έλλειψη σε GALC.

Η εξέταση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού δείχνει αυξημένη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνη, και οι ταχύτητες αγωγιμότητας των νεύρων καθυστερούν σημαντικά ως αποτέλεσμα της τμηματικής απομυελινοποίησης των περιφερικών νεύρων.

Θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη νόσο Krabbe

i) Φαρμακολογικός αναστολέας της σύνθεσης σφιγγολιπιδίων : μείωση της σύνθεσης της PSY-χωρίς επιτυχία

ii) Ενζυμική Θεραπεία Υποκατάστασης  (ERT) : η λογική είναι ότι τα  τα λυσοσωμικά ένζυμα, συμπεριλαμβανομένου του GALC, που εκκρίνεται από κύτταρα που παράγουν ένζυμα, προσλαμβάνονται από τα περιβάλλοντα κύτταρα με έλλειψη ενζύμων, ένα φαινόμενο γνωστό ως διασταυρούμενη διόρθωση-χωρίς επιτυχία , ίσως η χρήση πρωτεινών σύντηξης που παρουσιάζουν αυξημένη διασταυρούμενη δραστικότητα GALC και διαπερατότητα αιματοεγκεφαλικού φραγμού μαζί με η αυξημένη κυτταρική πρόσληψη συσχετίστηκε με αυξημένη λυσοσωμική συσσώρευση πρωτεΐνης σύντηξης Tat-GALC στα λυσοσώματα καθώς και σε άλλα υποκυτταρικά διαμερίσματα. Δεδομένου ότι η GALC έχει βέλτιστη ενζυμική δραστικότητα σε λυσοσωμικό χαμηλό pH, απαιτούνται πρόσθετες ή εναλλακτικές προσεγγίσεις για συγκεκριμένη στόχευση ή εμπλουτισμό της GALC σε λυσοσώματα για επιτυχή ERT στη KD.

iii) Γονιδιακή θεραπεία : Με τη χρήση ιικών φορέων, η οποία απαιτεί  υψηλή δοσολογία(ές) ιικών φορέων για την ολική αντικατάσταση του γονιδίου GALC στον ανθρώπινο εγκέφαλο αποτελεί κρίσιμο περιορισμό της προσέγγισης.

iv) Θεραπεία με βλαστοκύτταρα : δεν παρουσιάζει κάποια επιτυχία 

v) Φαρμακολογική θεραπεία chaperones: O φαρμακευτικός chaperone  είναι ένα μικρό μόριο που συνδέεται ειδικά με την καταλυτική θέση του λανθασμένα αναδιπλωμένου ενζύμου και έτσι διευκολύνει την σωστή αναδίπλωση, ωρίμανση και μεταφορά του στον τελικό κυτταρικό προορισμό. Οπότε στη συγκεκριμένη θεραπεία παίζει σημαντικό ρόλο η μετάλλαξη , το είδος και η δράση της . Η PCT είναι μια καινοτόμος προσέγγιση για την KD, ειδικά για μορφές όψιμης έναρξης που φέρουν μεταλλάξεις με λανθασμένη αναδίπλωση, αλλά με σημαντικά μειονεκτήματα, που την καθιστούν ανέφικτη για την ώρα

vi) Αντιφλεγμονώδεις και αντιοξειδωτικές θεραπείες

Αντιφλεγμονώδης θεραπεία : καταλήγει στο θάνατο λόγω της νόσου 

Αντιοξειδωτική θεραπεία : ίσως τα πιο ενθαρρυντικά αποτελε΄σματα παρουσιάζουν οι -ακετυλοκυστείνη και η Vit D

 

ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΟΞΕΙΑ ΜΥΟΣΙΤΙΔΑ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

(BACM)

Η καλοήθης οξεία μυοσίτιδα της παιδικής ηλικίας είναι μια αυτοπεριοριζόμενη διαδικασία που συχνά επηρεάζει τους γαστροκνήμιους και τους μύες των άκρων ποδιών με αποτέλεσμα τη βάδιση στις μύτες των ποδιών.

AITIA

- μυοσίτιδα που σχετίζεται με τη γρίπη

- εντεροϊός

- μυκόπλασμα πνευμονίας

- ιός του δάγκειου πυρετού

- ιός της παραγρίπης τύπου 1

Η νόσος είναι αυτοπεριοριζόμενη και όταν αναπτύσσεται η μυοσίτιδα, ο ασθενής βρίσκεται ήδη στην πρώιμη φάση ανάρρωσης της ιογενούς νόσου.

Ο μέσος χρόνος μεταξύ της έναρξης του πυρετού και της έναρξης των συμπτωμάτων της BACM είναι 3 ημέρες.

Παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς είναι παιδιά, η BACM έχει περιγραφεί και σε εφήβους. Αυτό θα μπορούσε απλώς να εξηγηθεί από τον αυξημένο τροπισμό των ιών για τα ανώριμα μυϊκά κύτταρα. Επιπλέον, κάθε ιός θα μπορούσε να λειτουργήσει ως έναυσμα σε γενετικά προδιατεθειμένα παιδιά και σε λίγους ασθενείς με αδιάγνωστες μεταβολικές ασθένειες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

1.     ΠΡΟΔΡΟΜΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ : πυρετό, βήχα, αδιαθεσία και ρινόρροια, τα οποία υποχώρουν άμεσα (φυσικά αναλόγως του αιτίου)

2.      ΒΑΔΙΣΗ ΣΤΑ ΔΑΧΤΥΛΑ :  Ο οξύς πόνος στη γάμπα και η προοδευτική δυσκολία στο βάδισμα αποτελούν τα κύρια συμπτώματα που τραβούν την προσοχή των οικείων του ασθενούς. Η έναρξη του πόνου στη γάμπα είναι συνήθως  νωρίς το πρωί και είναι  τόσο έντονη που πρέπει να περπατήσει στις φτέρνες του, μιμούμενος ένα σπαστικό βάδισμα. Η BACM κλασικά εκδηλώνεται ως οξείας έναρξης, αμφοτερόπλευρος πόνος στα πόδια, που περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό στους γαστροκνήμιους και υποκνημιδικούς μύες. Αυτό προκαλεί ξαφνική αδυναμία στήριξης βάρους ή/και βάδισης, με αποτέλεσμα βάδισμα στις μύτες των ποδιών ή δύσκαμπτα πόδια, ή ακόμη και την κίνηση στα 4 άκρα.

Η καλοήθης οξεία μυοσίτιδα της παιδικής ηλικίας δεν απαιτεί επεμβατικές εξετάσεις ή ιατρική θεραπεία. Παρ' όλα αυτά, η έναρξη μπορεί να εκληφθεί εσφαλμένα ως πολύ σοβαρή νευρολογική ασθένεια όπως το σύνδρομο Guillain-Barrè ή χρόνιες αυτοάνοσες ασθένειες. Κατά συνέπεια, εξακολουθούν να διεξάγονται περιττές επεμβατικές εξετάσεις, όπως ακτινογραφία, ηχοκαρδιογράφημα, ηλεκτρομυογράφημα και μαγνητικός συντονισμός. Αντίθετα, η καθημερινή ιατρική εξέταση και η λήψη δείγματος ούρων (με μέτρηση μυοσφαιρίνης) επαρκούν για την άμεση ανίχνευση επιπλοκών και τον αποκλεισμό πιο σοβαρών ασθενειών και η κρεατινική κινάση (CK) θα πρέπει να μετράται μόνο κατά τη διάγνωση, προκειμένου να αποκλειστούν έγκαιρα εκφυλιστικές ασθένειες. 

Μερικοί συγγραφείς υπογραμμίζουν ότι τα επίπεδα CK δεν συσχετίζονται με τη σοβαρότητα της BACM. 

Οι ιικές εξετάσεις για ιούς που σχετίζονται με την BACM δεν θα πρέπει να διεξάγονται τακτικά λόγω του χρονικού διαστήματος μεταξύ της μόλυνσης και της ορομετατροπής. Επιπλέον, δεν μπορούν πάντα να βρεθούν αιτιολογικοί παράγοντες και συνήθως δεν συνιστώνται αντιιικά φάρμακα. Παρ' όλα αυτά, η εξέταση για τη γρίπη μπορεί να είναι χρήσιμη, καθώς οι ιοί της γρίπης μπορούν να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της BACM.

 

ΝΟΣΟΣ FABRY

Αιτία

Μεταλλάξεις του γονιδίου GLA, το οποίο βρίσκεται στη χρωμοσωμιακή θέση Xq22​.1 και κωδικοποιεί για την πρωτείνη α-Γαλακτοσιδάση Α.

Το γονίδιο GLA κωδικοποιεί για μια ομοδιμερή γλυκοπρωτεΐνη που υδρολύει τα τελικά τμήματα άλφα-γαλακτοζυλίου από γλυκολιπίδια και γλυκοπρωτεΐνες. Αυτό το ένζυμο υδρολύει κυρίως την κεραμιδική τριεξοζίδη και μπορεί να καταλύσει την υδρόλυση της μελιβιόζης σε γαλακτόζη και γλυκόζη. Μια ποικιλία μεταλλάξεων σε αυτό το γονίδιο επηρεάζει τη σύνθεση, την επεξεργασία και τη σταθερότητα αυτού του ενζύμου, η οποία προκαλεί τη νόσο Fabry, μια σπάνια διαταραχή λυσοσωμικής αποθήκευσης που προκύπτει από την αδυναμία καταβολισμού των τμημάτων άλφα-D-γαλακτοζυλικού γλυκολιπιδίου.

Γενετική συμβουλευτική

Η νόσος Fabry κληρονομείται με φυλοσύνδετο τρόπο: προσβάλλονται ημιζυγώτες άνδρες (aναφέρεται σε ένα γονίδιο που υπάρχει κανονικά σε ένα μόνο αντίγραφο· συνήθως ένα γονίδιο συνδεδεμένο με το Χ σε έναν άνδρα). Οι ετερόζυγες γυναίκες μπορεί να είναι τόσο σοβαρά προσβεβλημένες όσο οι άνδρες ή ασυμπτωματικές καθ' όλη τη διάρκεια της κανονικής ζωής.

Σε μια οικογένεια με περισσότερα από ένα προσβεβλημένα άτομα, η μητέρα ενός προσβεβλημένου άνδρα είναι υποχρεωτικά ετεροζυγώτης.

Εάν ένας άνδρας είναι το μόνο προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, η μητέρα του είναι πιθανώς ετερόζυγη για την παθογόνο παραλλαγή GLA.

Σπάνια, ένας μόνο προσβεβλημένος άνδρα σε μια οικογένεια μπορεί να έχει μια de novo παθογόνο παραλλαγή.

Μια ετερόζυγη γυναίκα έχει 50% πιθανότητα να μεταδώσει την παθογόνο παραλλαγή GLA σε κάθε εγκυμοσύνη.

Ένας προσβεβλημένος άνδρας μεταδίδει την παθογόνο παραλλαγή σε όλες τις κόρες του και σε κανέναν από τους γιους του.

Μόλις εντοπιστεί η παθογόνος παραλλαγή GLA σε ένα προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, είναι δυνατές οι μοριακές γενετικές εξετάσεις για συγγενείς που διατρέχουν κίνδυνο, οι προγεννητικές εξετάσεις για μια εγκυμοσύνη με αυξημένο κίνδυνο και οι προεμφυτευτικές γενετικές εξετάσεις.

Μοριακή Παθογένεση

H GLA κωδικοποιεί για την άλφα-γαλακτοσιδάση Α (α-Gal A), μια λυσοσωμική εξωγλυκοϋδρολάση, η οποία είναι κανονικά υπεύθυνη για την απομάκρυνση της τελικής γαλακτόζης από την σφαιροτριοζυλοκεραμίδη, η οποία μαζί με το αποακετυλιωμένο παράγωγό της, σφαιροτριαοζυλσφιγγοσίνη (λυσο-Gb3), συσσωρεύεται σε σχετική απουσία του ενζύμου.

Η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε συσσώρευση Gb3 και ιδιαίτερα της αποακυλιωμένης μορφής της, λυσο-Gb3 και των διαφόρων ισομορφών της, στο πλάσμα, τα ούρα και τα λυσοσώματα σε ένα ευρύ φάσμα κυττάρων και ιστών, συμπεριλαμβανομένου του αυτόνομου νευρικού συστήματος, των ραχιαίων ριζικών γαγγλίων, των επιθηλιακών κυττάρων των νεφρών, των κυττάρων του αγγειακού συστήματος και των μυοκαρδιακών κυττάρων. Η λυσοσωμική δυσλειτουργία οδηγεί σε δυσλειτουργία των κυτταρικών σηματοδοτικών οδών, η οποία μπορεί να διαταράξει συγκεκριμένες κυτταρικές λειτουργίες (π.χ., στα ποδοκύτταρα) ή τον μεταβολισμό του ασβεστίου, ή μπορεί να πυροδοτήσει φλεγμονώδεις οδούς .

Η μειωμένη μιτοχονδριακή λειτουργία και ο μεταβολισμός ενέργειας μπορεί όχι μόνο να συμβάλλουν στην καρδιομυοπάθεια και τη νεφρική νόσο, αλλά και να διαταράσσουν την αυτοφαγία-λυσοσωμική οδό. Η συσσώρευση υποστρώματος προάγει επίσης την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και τις δομικές αλλαγές στο αγγειακό σύστημα, οι οποίες συμβάλλουν σε εγκεφαλοαγγειακές και καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Μηχανισμός αιτιότητας της νόσου. Μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας. Για π.χ. ορισμένες παραλλαγές με ανωμαλία επηρεάζουν τα υπολείμματα της ενεργού θέσης (λειτουργικές παραλλαγές), ορισμένες παραλλαγές με ανωμαλία επηρεάζουν την αναδίπλωση του ενζύμου (δομικές παραλλαγές) και οι εισαγωγές/διαγραφές, η μετατόπιση πλαισίου και οι παραλλαγές χωρίς νόημα οδηγούν σε απουσία ή πολύ χαμηλή υπολειμματική δραστηριότητα α-Gal A.

Οι παραλλαγές με ανωμαλία μπορεί να οδηγήσουν σε ένα λανθασμένα αναδιπλωμένο ένζυμο με υπολειμματική δραστηριότητα α-Gal A. Τα λανθασμένα πτυχωμένα ένζυμα δεν υφίστανται κανονική επεξεργασία από τα ενδολυσοσωμικά διαμερίσματα στα λυσοσώματα και μπορεί να απομονωθούν μακριά από τα λυσοσώματα.

 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η νόσος Fabry είναι η πιο συχνή από τις διαταραχές λυσοσωμικής αποθήκευσης και προκύπτει από την ανεπαρκή δραστηριότητα του ενζύμου άλφα-γαλακτοσιδάση Α (α-Gal A), η οποία οδηγεί σε προοδευτική λυσοσωμική εναπόθεση σφαιροτριαοζυλοκεραμίδης και των παραγώγων της σε κύτταρα σε όλο το σώμα.

Η κλασική μορφή, που εμφανίζεται σε άνδρες με λιγότερο από 1% δραστηριότητα ενζύμου α-Gal A, συνήθως ξεκινά στην παιδική ηλικία ή την εφηβεία με περιοδικές κρίσεις έντονου πόνου στα άκρα (ακροπαραισθησία), εμφάνιση αγγειακών δερματικών βλαβών (αγγειοκερατώματα), ανωμαλίες εφίδρωσης (ανίδρωσία, υποίδρωσία και σπάνια υπερίδρωσία), χαρακτηριστικές θολερότητες του κερατοειδούς και του φακού και πρωτεϊνουρία. Η σταδιακή επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD) εμφανίζεται συνήθως στους άνδρες κατά την τρίτη έως πέμπτη δεκαετία. Στη μέση ηλικία, οι περισσότεροι άνδρες που αντιμετωπίζονται με επιτυχία για ESKD αναπτύσσουν καρδιακή και/ή εγκεφαλοαγγειακή νόσο, μια κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Τα ετερόζυγα θήλεα συνήθως έχουν ηπιότερα συμπτώματα σε μεταγενέστερη ηλικία έναρξης από τα αρσενικά.

Σπάνια, οι γυναίκες μπορεί να είναι σχετικά ασυμπτωματικές καθ' όλη τη διάρκεια μιας φυσιολογικής ζωής ή μπορεί να έχουν συμπτώματα τόσο σοβαρά όσο αυτά που παρατηρούνται σε άνδρες με τον κλασικό φαινότυπο.

Αντίθετα, οι μορφές όψιμης έναρξης εμφανίζονται σε άνδρες με δραστηριότητα α-Gal A μεγαλύτερη από 1%. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν καρδιακή νόσο, η οποία συνήθως εμφανίζεται στην έκτη έως όγδοη δεκαετία με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιομυοπάθεια, αρρυθμία και πρωτεϊνουρία· νεφρική ανεπάρκεια, που σχετίζεται με τελικού σταδίου νεφρική νόσου (ESKD) αλλά χωρίς δερματικές αλλοιώσεις ή πόνο· ή εγκεφαλοαγγειακή νόσο που εμφανίζεται ως εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο.

ΕΝΔΕΙΚΤΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΓΙΑ ΝΟΣΟ FABRY

Η νόσος Fabry συνήθως επηρεάζει περισσότερα από ένα οργανικά συστήματα και θα πρέπει να υποπτεύεται σε άνδρες και γυναίκες με τα ακόλουθα κλινικά χαρακτηριστικά, ιδιαίτερα εάν υπάρχουν περισσότερα από ένα:

-Αγγειακές δερματικές αλλοιώσεις (αγγειοκερατώματα-συνήθως δεν προκαλούν πόνο)

-Περιοδικές κρίσεις έντονου πόνου στα άκρα, πόνος με κάψιμο ή μυρμήγκιασμα κυρίως στα χέρια και τα πόδια (ακροπαραισθησία) ήδη από την ηλικία των 2 ετών. Η επαναλαμβανόμενη ξαφνική εμφάνιση πόνου (κρίσεις πόνου) μπορεί να είναι ήπια έως σοβαρή, μπορεί να διαρκέσει από λίγα λεπτά έως αρκετές εβδομάδες και μπορεί να συνοδεύεται από κόπωση, χαμηλό πυρετό και πόνους στις αρθρώσεις.

-Διαταραχές εφίδρωσης (υποιδρωσία, ανιδρωσία ή σπάνια υπεριδρωσία), χαμηλή  θερμοκρασία & δυσανεξία στην άσκηση, φτωχή ρύθμιση της ΑΠ & συνήθως υπόταση, μειωμένη συστολή της κόρης, γαστρεντερικά προβλήματα με πόνο και μειωμένο σχηματισμό δακρύων και σάλιου.

-Στροβιλώδης κερατοειδής (χαρακτηριστική θολερότητα του κερατοειδούς ≠ ΑΜΙΟΔΑΡΟΝΗ) και φακοειδείς θολερότητες

-Εμβοές, ίλιγγος με ζάλη και ναυτία, προοδευτική απώλεια ακοής, ειδικά στο εύρος των υψηλών τόνων, και αιφνίδια κώφωση στο ένα ή και στα δύο αυτιά.

-Ανεξήγητη υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (συχνά χωρίς σημαντική απόφραξη της εκροής ή ιστορικό υψηλής αρτηριακής πίεσης) ή καρδιακή αρρυθμία, ουλώδης ιστός στο τοίχωμα της αριστερής κοιλίας ως αποτέλεσμα της νόσου Fabry, οι καρδιακές επιπλοκές είναι βασική αιτία πρόωρου θανάτου, μειωμένο κλάσμα εξώθησης που συνοδεύεται από κλινικά σημεία συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί επίσης να παρατηρηθεί σε προχωρημένα στάδια της νόσου.

-Ανωμαλίες του συστήματος αγωγιμότητας (αρρυθμίες) που προκαλούνται από τη νόσο Fabry συχνά οδηγούν σε δυνητικά απειλητικές για τη ζωή αρρυθμίες. Μελέτες δείχνουν ότι περίπου το 10 έως 20% των προσβεβλημένων ατόμων χρειάζονται βηματοδότες για τη ρύθμιση της καρδιακής λειτουργίας.

-Φαινόμενο Raynaud (δευτεροπαθές Raynaud) σχετίζεται με την καρδιά και το αγγειακό σύστημα. Το φαινόμενο Raynaud και οι αγγειοσπαστικές αντιδράσεις (σπασμός και στένωση των αγγείων) είναι συχνές παρατηρήσεις σε άτομα με νόσο Fabry. Τα σημεία του φαινομένου Raynaud είναι ο αποχρωματισμός των δακτύλων των χεριών και των ποδιών, και περιστασιακά άλλων άκρων. Η αιτία του φαινομένου είναι άγνωστη, αλλά το συναισθηματικό στρες και το κρύο είναι συνηθισμένα αίτια.

-Ανεξήγητο εγκεφαλικό επεισόδιο ή Παροδικά Αγγειακά Ισχαιμικά Επεισόδια

-Κοιλιακός πόνος, ναυτία ή/και διάρροια άγνωστης αιτιολογίας σε νεαρή ενήλικη ζωή που συνάδει με σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, συχνά ξεκινώντας από την παιδική ηλικία, όπου τα άτομα υποφέρουν από περιστασιακή έως χρόνια διάρροια, αέρια, φούσκωμα, κοιλιακές κράμπες, ναυτία και έμετο

-Αναπνευστικά προβλήματα : Η αποφρακτική (ΧΑΠ) και η περιοριστική πνευμονοπάθεια έχουν καταγραφεί σε υποομάδες ασθενών με νόσο Fabry- συριγμός, δύσπνοια (δυσκολία στην αναπνοή που οδηγεί σε δύσπνοια) ή βρογχίτιδα. Ο χρόνιος βήχας είναι ένα συνηθισμένο παράπονο τόσο στους άνδρες όσο και στις γυναίκες. Ενώ ο βήχας μπορεί να επιδεινωθεί από περιοριστική νόσο των αεραγωγών ή χρήση καπνού, μπορεί να εμφανιστεί και σε άτομα χωρίς αυτούς τους παράγοντες κινδύνου.

-Η δυσανεξία στην άσκηση στη νόσο Fabry συνήθως αποδίδεται σε υποιδρωσία, πνευμονική νόσο ή μυοκαρδιοπάθεια.

-Νεφρική ανεπάρκεια άγνωστης αιτιολογίας, συμπεριλαμβανομένης ανεξήγητης πρωτεϊνουρίας ή μικρολευκωματινουρίας

-Το οικογενειακό ιστορικό είναι συνεπές με φυλοσύνδετη κληρονομικότητα (π.χ., καμία μετάδοση από άνδρα σε άνδρα). Η απουσία γνωστού οικογενειακού ιστορικού δεν αποκλείει τη διάγνωση

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η αναγνώριση της ανεπαρκούς ενζυμικής δραστικότητας της α-Gal A στο πλάσμα, σε απομονωμένα λευκοκύτταρα ή/και σε καλλιεργημένα κύτταρα είναι η πιο αποτελεσματική και αξιόπιστη μέθοδος διάγνωσης της νόσου Fabry σε άνδρες.

Η αναγνώριση μιας ημιζυγωτικής παθογόνου παραλλαγής της GLA με μοριακή γενετική εξέταση επιβεβαιώνει τη διάγνωση σε έναν άνδρα.

Η αναγνώριση μιας ετερόζυγης παθογόνου παραλλαγής της GLA με μοριακή γενετική εξέταση επιβεβαιώνει τη διάγνωση σε ένα ετερόζυγο θήλυ.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η ERT θεραπεία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για συμπτωματικά αγόρια και κορίτσια με:

-νευροπαθητικό πόνο

-παθολογική λευκωματουρία (τουλάχιστον 3 mg/mmol κρεατινίνη)

-σοβαρή γαστρεντερική εμπλοκή και κοιλιακό άλγος ή

-καρδιακή εμπλοκή.

Προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την έναρξη ERT με βάση μόνο την παρουσία αγγειοκερατώματος.

Για τα ασυμπτωματικά αγόρια, τα κριτήρια έναρξης ERT ακολουθούν επί του παρόντος την τρέχουσα Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (ΠΧΠ) που υποδεικνύει την έναρξη θεραπείας από την ηλικία των 7 ή 8 ετών και άνω, ελλείψει δεδομένων σε νεότερο πληθυσμό. Ωστόσο, φαίνεται ότι τα ασυμπτωματικά αγόρια μπορεί να ωφεληθούν από μια νωρίτερη έναρξη ERT με βάση τα ακόλουθα κριτήρια:

-παρουσία μιας παθογόνου παραλλαγής GLA υπεύθυνης για τον κλασικό φαινότυπο,

-οικογενειακό ιστορικό σοβαρότητας της νόσου σε άνδρες

-μη ανιχνεύσιμη δραστικότητα AGAL-A στα λευκοκύτταρα του περιφερικού αίματος και

-lysoGb3 πλάσματος άνω των 20 nmol/L.

Προς το παρόν δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την έναρξη ERT σε ασυμπτωματικά κορίτσια, αλλά σε κορίτσια ετερόζυγα για FD και ηλικίας 7 ετών και άνω θα πρέπει να προσφέρεται εξέταση XCI και, σε περίπτωση ασύμμετρης έκφρασης του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου GLA, να λαμβάνεται επίσης υπόψη η ERT.

Στοχευμένες θεραπείες: Θεραπεία υποκατάστασης ενζύμων (ΘΥΕ) με ή χωρίς συνοδό θεραπεία (π.χ. μιγαλαστάτη) για την πρόληψη ή/και καθυστέρηση της εξέλιξης των νεφρικών, καρδιακών και εγκεφαλοαγγειακών εκδηλώσεων. Οι ειδικοί συνιστούν την έναρξη της ΘΥΕ το συντομότερο δυνατό σε όλους τους άνδρες με νόσο Fabry (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών και εκείνων με ΤΣΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού) και σε γυναίκες με κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, καθώς όλοι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο νεφρικών, καρδιακών και εγκεφαλοαγγειακών επιπλοκών.

Το 2001, δύο μορφές θεραπείας υποκατάστασης ενζύμων (ERT) εγκρίθηκαν από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Και οι δύο μορφές ERT είναι θεραπείες εφ' όρου ζωής και χορηγούνται με ενδοφλέβια έγχυση κάθε δεύτερη εβδομάδα. Η αγαλσιδάση άλφα (Replagal, Shire, Cambridge, Massachusetts) έχει εγκριθεί για παιδιά και εφήβους ηλικίας 7 ετών και άνω σε δόση 0,2 mg/kg.

Η αγαλσιδάση βήτα (Fabrazyme, Sanofi‐Genzyme) έχει εγκριθεί για παιδιά και εφήβους ηλικίας 8 ετών και άνω σε δόση 1,0 mg/kg. Μέχρι σήμερα, η αγαλσιδάση βήτα είναι η μόνη ERT που έχει εγκριθεί από τον FDA για FD.

Μια πρόσφατη ανασκόπηση της Cochrane σχετικά με στοιχεία από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δείχνει ότι, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η θεραπεία ERT μειώνει την Gb3 στο πλάσμα και βελτιώνει την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με τον πόνο. Η ανασκόπηση της Cochrane συμπληρώθηκε από μια συγκεντρωτική ανάλυση μελετών ομάδων και έδειξε ότι οι ασθενείς που λάμβαναν αγαλσιδάση βήτα είχαν σημαντικά χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών, νεφρικών και εγκεφαλοαγγειακών συμβαμάτων από τους ασθενείς που δεν λάμβαναν ERT.

 Διάφορες ανοιχτές μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ERT σε παιδιά: Η θεραπεία ERT μειώνει τη συσσώρευση Gb3 στους ιστούς, το πλάσμα και τα ούρα και βελτιώνει τον πόνο και τα γαστρεντερικά συμπτώματα καθώς και την ποιότητα ζωής, την ενέργεια και τα επίπεδα δραστηριότητας.

Μια μακροχρόνια μελέτη για την αποτελεσματικότητα της ERT σε ενήλικες ανέφερε ποσοστό 10ετούς επιβίωσης 94% και οι περισσότεροι ασθενείς (81%) δεν είχαν σοβαρά κλινικά συμβάντα κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Οι νεότεροι ασθενείς (μέση ηλικία έναρξης της αγαλσιδάσης βήτα: 25 έτη) επέδειξαν το μεγαλύτερο όφελος από την ERT, και η νεφρική επιδείνωση ήταν πιο αργή σε αυτούς τους ασθενείς, γεγονός που υποδηλώνει ότι η έγκαιρη έναρξη της ERT θα μπορούσε να επιβραδύνει ή ακόμα και να αποτρέψει τη νεφρική επιδείνωση.

Ένα επιπλέον φάρμακο, η φαρμακολογική συνοδός μιγαλαστάτη, εγκρίθηκε στην ΕΕ το 2016 και στις ΗΠΑ το 2018. Η μιγαλαστάτη είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας της AGAL-A, ο οποίος, όταν συνδέεται σε υπο-ανασταλτικές συγκεντρώσεις, διορθώνει το σφάλμα αναδίπλωσης ορισμένων παραλλαγών GLA με παρερμηνεία, διευκολύνοντας έτσι την κανονική κυκλοφορία της AGAL-A από το ενδοπλασματικό δίκτυο μέσω του Golgi στο λυσόσωμα. Μόλις βρεθεί στο λυσόσωμα, το σύμπλοκο αποσυνδέεται, αφήνοντας τη λειτουργική AGAL-A να αποικοδομήσει το συσσωρευμένο υπόστρωμα. Στη δοκιμή φάσης III FACETS (NCT00925301), η μιγαλαστάτη δεν πέτυχε το κύριο τελικό σημείο της έναντι του εικονικού φαρμάκου. Μετά από 24 μήνες θεραπείας, σε μια post hoc ανάλυση του τροποποιημένου πληθυσμού με πρόθεση θεραπείας (ITT), η μιγαλαστάτη συσχετίστηκε με σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας και βελτίωση του δείκτη μάζας της αριστερής κοιλίας σε ενήλικες ασθενείς με FD και επιδεκτικές παραλλαγές GLA. Η μιγαλαστάτη, της οποίας η ένδειξη περιορίζεται σε ενήλικες ασθενείς με Fabry με επιδεκτικές παραλλαγές GLA, δεν έχει εγκριθεί επί του παρόντος σε παιδιά κάτω των 16 ετών, ελλείψει παιδιατρικών δεδομένων.

Υποστηρικτική φροντίδα:

-Διφαινυλυδαντοΐνη, καρβαμαζεπίνη ή γκαμπαπεντίνη για τη μείωση του πόνου (ακροπαραισθησία).

-Ασπιρίνη, υπολιπιδαιμικοί παράγοντες και έλεγχος της αρτηριακής πίεσης για καρδιακή ισχαιμία.

-Ασπιρίνη ή/και άλλοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες μπορεί να συνιστώνται για την προφύλαξη από εγκεφαλικό επεισόδιο.

-Αναστολείς ΜΕΑ ή ανταγωνιστές υποδοχέων αγγειοτενσίνης για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας.

-Χρόνια αιμοκάθαρση ή/και μεταμόσχευση νεφρού για ΤΣΝΝ.

-Αποκατάσταση και ακουστικά βαρηκοΐας για ακουστικά και αιθουσαία συμπτώματα.

-Διαχείριση ψυχιατρικών εκδηλώσεων από ψυχολόγο.

 Παρακολούθηση:

-Ετήσια αξιολόγηση για αγγειοκερατώματα, ακροπαραισθησία, ανωμαλίες εφίδρωσης και γαστρεντερικές, πνευμονικές και αγγειακές εκδηλώσεις·

-Ετήσια καρδιολογική αξιολόγηση με ΗΚΓ και ηχοκαρδιογράφημα όπως συνιστάται από καρδιολόγο από την ηλικία των 18 ετών στους άνδρες

-Εξαμηνιαίες καρδιολογικές αξιολογήσεις στις γυναίκες από την ηλικία των 18 ετών·

-Ετήσια νευρολογική αξιολόγηση με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου/μαγνητική τομογραφία κάθε δύο έως τρία χρόνια ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών

 -Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας, συμπεριλαμβανομένου του αζώτου ουρίας αίματος, της κρεατινίνης και της ανάλυσης ούρων ετησίως ή συχνότερα ανάλογα με τις ανάγκες·

-Ετήσιες ακοολογικές αξιολογήσεις σε άνδρες ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών και εξαμηνιαίως στις γυναίκες

-Ψυχολογική αξιολόγηση ξεκινώντας από την ηλικία των 18 ετών ετησίως ή συχνότερα ανάλογα με τις ανάγκες.

Παράγοντες/περιστάσεις που πρέπει να αποφεύγονται:

-Κάπνισμα.

-Η αμιοδαρόνη μπορεί να έχει ή να μην έχει επιβλαβείς επιδράσεις σε άτομα με νόσο Fabry· τα στοιχεία είναι ανεπαρκή.

Αξιολόγηση συγγενών που διατρέχουν κίνδυνο:

Πρώιμη αναγνώριση των προσβεβλημένων ανδρών και γυναικών συγγενών μέσω μοριακής γενετικής εξέτασης (εάν είναι γνωστή η παθογόνος παραλλαγή του GLA στην οικογένεια) ή, μόνο σε άνδρες, μέτρηση της ενζυμικής δραστηριότητας της α-Gal A (εάν η παθογόνος παραλλαγή του GLA στην οικογένεια δεν είναι γνωστή) προκειμένου να ξεκινήσει η κατάλληλη αντιμετώπιση το συντομότερο δυνατό στα προσβεβλημένα άτομα.