ΣΥΝΔΡΟΜΟ ALPORT

Το σύνδρομο Alport (AS), ή κληρονομική νεφρίτιδα, είναι μια γενετικά ετερογενής ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν για το κολλαγόνο τύπου IV, ένα κύριο συστατικό των βασικών μεμβρανών. Αυτές οι γενετικές αλλοιώσεις σχετίζονται με αξιοσημείωτη μεταβλητότητα στην κλινική εικόνα, το φυσικό ιστορικό και τις ιστολογικές ανωμαλίες.

ΓENETIKH

-Περίπου το 85% των ασθενών έχουν Χ-συνδεδεμένη κληρονομικότητα (ΦΥ)  που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο COL4A5 που κωδικοποιεί για την αλυσίδα α5 του κολλαγόνου τύπου IV.

-Ασθενείς με υποτύπο Χ-συνδεδεμένου ΑΣ (ΦΥ)  και διάχυτης λειομυωμάτωσης εμφανίζουν συνεχόμενη μετάλλαξη στα γονίδια COL4A5 και COL4A6 που κωδικοποιεί για τις αλυσίδες α5 και α6, αντίστοιχα, του κολλαγόνου τύπου IV. Στην περίπτωση αυτή στους άρρενες ασθενείς απουσιάζουν οι α5-αλυσίδες , ενώ τα θήλεα είναι φορείς με μωσαική έκφραση

-Οι αυτοσωματικές υπολειπόμενες μορφές ΑΣ σε περίπου 15% των ασθενών προκαλούνται από μεταλλάξεις (παραλλαγές και στα δύο αντίγραφα του γονιδίου COL4A3) στα γονίδια COL4A3 και COL4A4 στο χρωμόσωμα 2 που κωδικοποιούν για τις αλυσίδες α3 και α4, αντίστοιχα, του κολλαγόνου τύπου IV. Στους ομοζυγώτες αυτής της μορφής υπάρχουν αλυσίδες α5 και στην κάψα του Bowman & στα άπω σωληνάρια, όπως επίσης και τα θήλεα (φορείς) έχουν φυσιολογική παρουσία α5 αλυσίδων

-Στο 5% των περιπτώσεων εμφανίζεται μια αυτοσωμική επικρατούσα μορφή AS που συνδέεται με τη θέση του γονιδίου COL4A3-COL4A4.( Παραλλαγές σε ένα μόνο αντίγραφο του γονιδίου COL4A3)

-Το σύνδρομο Fechtner (AS με μακροθρομβοπενία) είναι αυτοσωματικά επικρατούσα διαταραχή λόγω μεταλλάξεων στο MYH9.

-Η κληρονομική αγγειοπάθεια με νεφροπάθεια-ανευρύσματα-μυϊκές κράμπες (HANAC) μπορεί αρχικά να μοιάζει με ΑΣ. Το σ-μο HANAC οφείλεται σε μεταλλάξεις στο γονίδιο COL4A1.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

Τα δείγματα βιοψίας νεφρού κατά τη διάρκεια της πρώτης δεκαετίας της ζωής θα δείξουν μόνο μερικές αλλαγές στο οπτικό μικροσκόπιο.

Μικροσκοπία ανοσοφθορισμού: Ο τυπικός ανοσοφθορισμός δεν δείχνει ανοσοσυμπλέγματα. Η ανοσοχρώση για τις αλυσίδες άλφα κολλαγόνου τύπου IV μπορεί να επιβεβαιώσει την απουσία κολλαγόνου α5 τύπου IV σε ασθενείς με Χ-συνδεδεμένο Alport, την αποσπασματική χρώση με μωσαϊκό σε γυναίκες φορείς και την παρουσία κολλαγόνου άλφα 5 τύπου IV μόνο στην κάψουλα του Bowman και στα απομακρυσμένα σωληνάρια, αλλά όχι στις GBM σε ασθενείς με αυτοσωμικό υπολειπόμενο Alport. Οι φορείς του αυτοσωμικού υπολειπόμενου Alport έχουν φυσιολογική ανοσοχρώση για τις άλφα αλυσίδες κολλαγόνου τύπου IV. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα υποσύνολο ασθενών με Alport εξακολουθεί να έχει υπολειπόμενη κολοβωμένη (ακρωτηριασμένη) αλυσίδα κολλαγόνου τύπου IV και μπορεί να εμφανίσει φυσιολογική ανοσοχρώση.

Ηλεκτρονική μικροσκοπία: Το πρώιμο Alport ή οι φορείς του Alport δείχνουν διάχυτη λέπτυνση των GBM. Στο τεκμηριωμένο Alport, υπάρχουν ακανόνιστες λεπτές και παχύρρευστες περιοχές με τεμαχισμένη και ακανόνιστη πολυελασματοποιημένη εμφάνιση του πυκνού πετάλου, με κοντά ινίδια σε ορθή γωνία προς την GBM, ακανόνιστες διαφανείς περιοχές διάσπαρτες με παχύρρευστες περιοχές του πυκνού πετάλου (lamina densa), με αποτέλεσμα ένα λεγόμενο μοτίβο ύφανσης καλαθιού. Δεν υπάρχουν ανοσοσυμπλέγματα και οι διεργασίες των προσεκβολών των ποδοκυττάρων , ιδιαίτερα στα σκληρυνθέντα σπειράματα, μπορεί να παρουσιάσουν εξάλειψη.

Αργότερα, τα σπειράματα μπορεί να αναπτύξουν μεσαγγειακό πολλαπλασιασμό και πάχυνση του τοιχώματος των τριχοειδών, οδηγώντας σε προοδευτική σπειραματική σκλήρυνση. Η σωληναριακή ατροφία, η διάμεση φλεγμονή και ίνωση και τα σωληναριακά ή διάμεσα κύτταρα που περιέχουν λιπίδια, που ονομάζονται αφρώδη κύτταρα, αναπτύσσονται καθώς εξελίσσεται η νόσος. Οι ανοσοπαθολογικές μελέτες είναι συνήθως μη διαγνωστικές.

Στους περισσότερους ασθενείς, η ηλεκτρονική μικροσκοπία αποκαλύπτει διάχυτη πάχυνση, λέπτυνση, διάσπαση και στρωματοποίηση των σπειραματικών και σωληναριακών βασικών μεμβρανών. Για να συγχέεται περαιτέρω η διάγνωση, η υπερδομική ανάλυση του GBM σε όλες τις γενετικές μορφές AS μπορεί να είναι απολύτως φυσιολογική, να εμφανίζει μη ειδικές αλλοιώσεις ή να επιδεικνύει μόνο ομοιόμορφη λέπτυνση.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Παράγοντες που επηρεάζουν τη σοβαρότητα της νόσου. Η σοβαρότητα του συνδρόμου Alport επηρεάζεται από τον τύπο της παθογόνου παραλλαγής στο COL4A3/COL4A4/COL4A5 και το πρότυπο κληρονομικότητας, το οποίο με τη σειρά του επηρεάζει τα επίπεδα έκφρασης της α3-α4-α5 (IV) στη σπειραματική βασική μεμβράνη. Ο συνδυασμός αυτών των παραγόντων συμβάλλει στο ευρύ φάσμα της νόσου που παρατηρείται κλινικά

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Όλοι οι ασθενείς με AS έχουν ασυμπτωματική μικροσκοπική αιματουρία, η οποία μπορεί να είναι διαλείπουσα σε γυναίκες και νεότερα αγόρια. Μεμονωμένα ή υποτροπιάζοντα επεισόδια οξείας αιματουρίας που εμφανίζονται συνήθως 1-2 ημέρες μετά από λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού παρατηρούνται σε περίπου 50% των ασθενών.

Η πρωτεϊνουρία παρατηρείται συχνά στους άνδρες, αλλά μπορεί να είναι απούσα, ήπια ή διαλείπουσα στις γυναίκες. Η προοδευτική πρωτεϊνουρία, που συχνά υπερβαίνει το 1 g/24 ώρες, είναι συχνή κατά τη δεύτερη δεκαετία της ζωής και μπορεί να είναι αρκετά σοβαρή για να προκαλέσει νεφρωσικό σύνδρομο.

Η αμφοτερόπλευρη νευροαισθητήρια βαρηκοΐα, η οποία δεν είναι ποτέ συγγενής, αναπτύσσεται στο 90% των ημίζυγων ανδρών με Χ-συνδεδεμένο ΑΣ, στο 10% των ετερόζυγων γυναικών με Χ-συνδεδεμένο ΑΣ και στο 67% των ασθενών με αυτοσωμικό υπολειπόμενο ΑΣ. Αυτό το έλλειμμα ξεκινά στο εύρος των υψηλών συχνοτήτων, αλλά εξελίσσεται για να περιλαμβάνει την ακοή που σχετίζεται με την κανονική ομιλία, προκαλώντας την ανάγκη για ακουστικά βαρηκοΐας. Αυτή η εξέλιξη της απώλειας ακοής φαίνεται να είναι παράλληλη με την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.

Οι οφθαλμικές ανωμαλίες, που εμφανίζονται στο 30-40% των ασθενών με Χ-συνδεδεμένη ΑΣ, περιλαμβάνουν πρόσθιο φακόκωνο (εξώθηση του κεντρικού τμήματος του φακού στον πρόσθιο θάλαμο), νόσο ωχράς κηλίδας και διαβρώσεις του κερατοειδούς.

Λειομυωμάτωση του οισοφάγου, του τραχειοβρογχικού δέντρου και των γυναικείων γεννητικών οργάνων έχει αναφερθεί αλλά είναι σπάνια

ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ALPORT

Διάγνωση	Συμπτώματα	Εξειδικευμένες δοκιμασίες	Θεραπεία
Μυωπία	Θολή όραση, δυσκολία στην όραση από απόσταση, καθαρή όραση από κοντά	Διάθλαση από Οπτικό	Γυαλιά
Υποτροπιάζουσες Διαβρώσεις Κερατοειδούς	Ξαφνικός οξύς πόνος, δακρύρροια, ευαισθησία στα έντονα φώτα, συνήθως κατά το περπάτημα	Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία από οπτικό ή «οφθαλμολογικό τραυματία» σε περίπτωση συμπτωμάτων με χρήση φλουορεσκεΐνης	Οφθαλμικές σταγόνες εάν χρησιμοποιούνται συχνά, ιδανικά μια παχύρρευστη αλοιφή το βράδυ πριν τον ύπνο
Οπίσθια Πολυμορφική Εκφύλιση	Θολή όραση	Λεπτομερής εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, ενδοθηλιακή εξέταση από χειρουργό οφθαλμίατρο	Αρχικά τίποτε, εάν είναι σοβαρό  μπορεί να ωφεληθεί από βαθύ πεταλοειδές μόσχευμα κερατοειδούς
Πρόσθιος Φακόκωνος  ή Σπανίως Οπίσθιος Φακόκωνος	Κλασικό σύνδρομο Alport, μια κωνική παραμόρφωση του σχήματος της επιφάνειας του φακού. Θολή όραση, προοδευτική μυωπία που δεν διορθώνεται με γυαλιά.	Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία, φωτογραφία Scheimpflug, απεικόνιση με pentacam, ανάλυση μετωπιαίου κύματος από χειρουργό οφθαλμίατρο	Χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης φακών
Καταρράκτης	Θολή όραση, θόλωση και έντονο φως	Εξέταση με σχισμοειδή λυχνία από οφθαλμίατρο	Εξαγωγή καταρράκτη και ενδοφθάλμια εμφύτευση φακού
Αμφιβληστροειδικές κηλίδες	Ένα εύρημα τυπικό του συνδρόμου Alport που δεν φαίνεται να έχει συμπτώματα	Εξέταση βυθού με βιομικροσκοπία σχισμοειδούς	Καμία
Macular ‘lozenge’	Δεν υπάρχουν συμπτώματα στα αρχικά στάδια της νόσου	OCT σάρωση της ωχράς κηλίδας από έναν χειρουργό οφθαλμίατρο (ιδανικά έναν ειδικό στον αμφιβληστροειδή)	Καμία
Γιγαντιαία οπή της κηλίδας	Τυφλό σημείο στην κεντρική όραση	OCT σάρωση της ωχράς κηλίδας από έναν χειρουργό οφθαλμίατρο	Υαλοειδική-αμφιβληστροειδική χειρουργική (πολύ εξειδικευμένη οφθαλμολογική χειρουργική)

Ποια σημεία & συμπτώματα θέτουν την υποψία της διάγνωσης του σ-μου Alport?

ΕΜΜΈΝΟΥΣΑ ΑΙΜΑΤΟΥΡΊΑ (microscopic haematuria) ιδιαίτερα όταν υπάρχει όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό αιματουρίας ή νεφρικά προβλήματα

Πρωτεινουρία ή Νεφρική Ανεπάρκεια χωρίς κάποια προφανή αιτία

Περιπτώσεις στην οικογένεια ‘IgA Νεφροπάθειας’ (IgAN). Η IgAΝεφροπάθεια  μπορεί συμπωματικά να συνυπάρχει με το σ-μο Alport και αυτό να μοιάζει ως ένα οικογενειακό ιστορικό της IgAN

Περιπτώσεις Εστιακής Τμηματικής ΣπειραματοΣκλήρυνσης (FSGS)—ιδιαίτερα αν αυτή η κατάσταση δεν απαντά στην αγωγή με στεροειδή ή αν υπάρχουν άλλες πιθανές αιτίες στην οικογένεια

Απώλεια ακοής ή οφθαλμικές εκδηλώσεις , όπως είναι οι κηλίδες στον αμφιβληστροειδή

Οι νεφρικές κύστες θα πρέπει να οδηγούν τη σκέψη στο  σ-μο Alport, ιδιαίτερα αν οι  μεταλλάξεις PKD1/2 (which cause autosomal dominant polycystic kidney disease) δεν ανευρίσκονται

Διαγνωστικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Alport.

Διαγνωστική κατηγορία	Ευρήματα
Κλινική Εικόνα	Οι ασθενείς εμφανίζονται με αιματουρία, ήπια πρωτεινουρία, υπέρταση
Συχνότητα	1:50000 ζωντανες γεννήσεις (σπάνια νόσος)
Κληρονομικότητα	Φυλοσύνδετη επικρατούσα νόσος με μετάλλαξη στην α αλυσίδα του κολλαγόνου τύπου 4
Οπτικό Μικροσκόπιο	Τα σπειράματα δείχνουν εστιακό πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων με αύξηση της μεσαγγειακής μήτρας & περιστασιακή τμηματική σκλήρυνση. Στο διάμεσο χώρο εμφανίζονται αφρώδη κύτταρα γεμάτα λίπος.
Ηλεκτρονικό Μικροσκόπιο	Χαρακτηριστική  διάσπαση ή ελασματοποίηση της βασικής μεμβράνης  στα προσβεβλημένα μέρη των σπειραμάτων
Ανοσοφθορισμός	Δεν παρουσιάζει εναπόθεση ανοσοσφαιρινών ή συμπληρώματος

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Εμμένουσα Οικογενής Αιματουρία

·                                              Σπειραματική -ΤΒΜΝ

                                              -IgA Νεφροπάθεια

                                              -ΜΗΥ9 (Ebstein, Fechtner σ-μο)

                                              -ΜΥ ΣΝ τύπου 2

                                              -Οικογενές HUS

                                              -C₃ Νεφροπάθεια

·                                  Μη Σπειραματική -ΑΕΠΚΝΝ

                                              -ΔΚΝ

                                              -Υπερασβεστιουρία

 

-Νεφρική Ανεπάρκεια + Απώλεια Ακοής

·        ✔MYH9-νόσος (May-Hegglin anomaly, Sebastian syndrome, Fechtner syndrome, and Epstein syndrome)

·        ✔Νεφρονόφθιση

·        ✔Σ-μο Bartter

·       ✔ Άπω ΝΣΟ

·        ✔MELAS

·        ✔FABRY

·        ✔B-O-R σ-μο

·        ✔Townes-Brock σ-μο

·        ✔CHARGE

·        ✔Kallman σ-μο

·        ✔Alstrom νόσος

·        ✔Muckle-Wells σ-μο

 

-Απώλεια Ακοής

Λοιμώξεις μέσου ωτός

·        Ηλικία

·        Έκθεση σε βιομηχανικό θόρυβο

·        Ωτοτοξικά Φάρμακα

·        Αιμοκάθαρση

 

-Κηλίδες Αμφιβληστροειδούς

·        ΜΥ ΣΝ τύπου 2

·        IgA Νεφροπάθεια

·        SLE

·        ΣΝ

·        Σοβαρή Υπέρταση

·        C₃  Νεφροπάθειες

-Ελασματοποίηση της GBM

·        Εστιακή Βλάβη

·        MYH9 Νόσος

·        Pierson σ-μο

·        Σ-μο όνυχα-Επιγονατίδας

·        Γονίδιο Τετρασπανίνης

·        Frasier σ-μο

·        Galloway-Mowat σ-μο 

     ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ένας συνδυασμός:

-ενδελεχούς οικογενειακού ιστορικού

-προληπτικής ανάλυσης ούρων συγγενών πρώτου βαθμού

-ακοογράμματος

-οφθαλμολογικής εξέτασης

είναι κρίσιμος για τη διάγνωση της ΑΣ. Η παρουσία του πρόσθιου φακόκωνου είναι παθογνωμονική.

Το AS είναι πολύ πιθανό στον ασθενή που έχει αιματουρία και τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα κλινικά χαρακτηριστικά: κηλίδες του αμφιβληστροειδούς, επαναλαμβανόμενες διαβρώσεις του αμφιβληστροειδούς, πάχυνση και λέπτυνση GBM ή νευροαισθητήρια κώφωση.

Η απουσία χρώσης της επιδερμικής βασικής μεμβράνης για την αλυσίδα α5 του κολλαγόνου τύπου IV σε αρσενικούς ημιζυγώτες και η ασυνεχής χρώση της επιδερμικής βασικής μεμβράνης σε θηλυκούς ετεροζυγώτες στη βιοψία δέρματος είναι παθογνωμονική για το Χ-συνδεδεμένο AS και μπορεί να αποκλείσει μια διαγνωστική νεφρική βιοψία.

Ο γενετικός έλεγχος είναι κλινικά διαθέσιμος για μεταλλάξεις Χ-συνδεδεμένου AS και COL4A5.

Η προγεννητική διάγνωση είναι διαθέσιμη για οικογένειες με μέλη που έχουν Χ- συνδεδεμένο ΑΣ και έχουν ταυτοποιημένη μετάλλαξη.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ και ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο κίνδυνος προοδευτικής νεφρικής δυσλειτουργίας που οδηγεί σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) είναι υψηλότερος μεταξύ των ημιζυγώτων και των αυτοσωμικών υπολειπόμενων ομοζυγώτων.

Η ESRD εμφανίζεται πριν από την ηλικία των 30 ετών σε περίπου 75% των ημιζυγώτων με X-linked AS. Ο κίνδυνος ESRD σε  Χ-συνδεδεμένους ετεροζυγώτες είναι 12% στην ηλικία των 40 ετών και 30% στην ηλικία των 60 ετών. Παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη είναι :

-η βαριά αιματουρία κατά την παιδική ηλικία

-το νεφρωσικό σύνδρομο

-η έντονη πάχυνση της GBM.

Μια ενδοοικογενειακή παραλλαγή στη φαινοτυπική έκφραση έχει ως αποτέλεσμα σημαντικές διαφορές στην ηλικία ESRD μεταξύ των μελών της οικογένειας.

Δεν υπάρχει διαθέσιμη ειδική θεραπεία για τη θεραπεία του ΑΣ, αν και οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (και πιθανώς οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-2) μπορούν να επιβραδύνουν τον ρυθμό εξέλιξης.

Προσεκτική διαχείριση επιπλοκών νεφρικής ανεπάρκειας, όπως υπέρταση, αναιμία και ανισορροπία ηλεκτρολυτών, είναι κρίσιμη.

Οι ασθενείς με ESRD αντιμετωπίζονται με αιμοκάθαρση και μεταμόσχευση νεφρού. Περίπου το 5% των ληπτών μεταμόσχευσης νεφρού αναπτύσσουν νεφρίτιδα κατά της GBM, η οποία εμφανίζεται κυρίως σε άνδρες με Χ- συνδεδεμένο ΑΣ  που αναπτύσσουν ESRD πριν από την ηλικία των 30 ετών.

Η φαρμακολογική θεραπεία της πρωτεϊνουρίας με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλεισμό των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης-2 έχει αποδειχθεί αποτελεσματική σε άλλες σπειραματικές ασθένειες και έχει επίσης αποδειχθεί πολλά υποσχόμενη στην ΑΣ.

Συνιστάται επίσης ο έλεγχος ετεροζυγωτών φορέων για σημαντική νεφρική νόσο σε μεταγενέστερη ενήλικη ζωή και πιθανή θεραπεία σημαντικής πρωτεϊνουρίας

 

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΥΠΕΡΑΝΑΠΤΥΞΗΣ

Τα σύνδρομα υπερανάπτυξης περιλαμβάνουν μια ομάδα νοσημάτων , η οποία διαρκώς μεγαλώνει και εντάσσονται σε αυτή νέα σύνδρομα, τα οποία προκαλούνται από μεταλλάξεις του γονιδίου PIK3CA, το οποίο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 3q26.32  και κωδικοποιεί για την πρωτείνη PIK3CA, οι δε μεταλλάξεις (παραλλαγές) σχετίζονται με την υπερενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλούς τελεστές όπως AKT και mTOR, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη διαφόρων ιστών και αγγειακές δυσπλασίες.

Μια ενδεικτική ταξινόμηση των συνδρόμων υπερανάπτυξης παρατίθεται παρακάτω , χωρίς να είναι και η μοναδική:

1. Σύνδρομα Υπερανάπτυξης (PIK3CA- related Overgrowth Syndromes, PROS) σχετικά με το PIK3CA γονίδιο , όπου περιλαμβάνονται γύρω στα 15 σύνδρομα (CLAPO, CLOVES ,Klippel-Treanunay κ.ά.)

2. Αγγειακές Βλάβες σχετικές με το PIK3CA γονίδιο

3. Αγγειακές Βλάβες μη σχετιζόμενες με το PIK3CA γονίδιο (Εστιακή Φλοιική Δυσπλασία, Bening lichenoid keratoses, Epidermal nevi, Seborrheic keratoses)

Οι υποδοχείς των κινασών της τυροσίνης (RTKs) είναι μια κύρια κατηγορία πρωτεϊνών κυτταρικής επιφάνειας που εμπλέκονται στη μεταγωγή σήματος. Τα ανθρώπινα κύτταρα περιέχουν ~60 RTK, ομαδοποιημένους σε 20 υποοικογένειες με βάση την αρχιτεκτονική του τομέα τους.

Όλες οι υποοικογένειες RTK (εκτός του υποδοχέα ινσουλίνης, IGF1R) χαρακτηρίζονται από μια εξωκυτταρική περιοχή δέσμευσης συνδέτη, μια μονή διαμεμβρανική περιοχή και μια ενδοκυτταρική περιοχή που αποτελείται από την περιοχή κινάσης τυροσίνης και επιπλέον ρυθμιστικούς και πρωτεϊνικούς τομείς αλληλεπίδρασης. Θεωρητικά ο μηχανισμός διμερισμού επαγόμενου από συνδέτη έχει ως εξής : ένας δισθενής συνδέτης αλληλεπιδρά ταυτόχρονα με δύο μόρια υποδοχέα και τα συνδέει αποτελεσματικά σε ένα διμερές σύμπλοκο. Ο συνδέτης είναι ο ίδιος διμερής και απλώς διασυνδέει τα θραύσματα δέσμευσης συνδέτη δύο μορίων υποδοχέα. Οι τρόποι σύνδεσης είναι πολλαπλοί και παρακάτω αναφέρονται δύο μηχανιστικά ακραίες περιπτώσεις και δύο ενδιάμεσες περιπτώσεις.

Στη μια περίπτωση, ο διμερισμός του υποδοχέα είναι εξ ολοκλήρου "προκαλούμενος από συνδέτη" και οι δύο υποδοχείς δεν έχουν άμεση επαφή. Στην άλλη ακραία περίπτωση, ο διμερισμός είναι αντ' αυτού εξ ολοκλήρου "προκαλούμενος από υποδοχέα" και ο συνδέτης δεν συνεισφέρει άμεσα στη διεπιφάνεια του διμερούς. Εναλλακτικά, ο διμερισμός μπορεί να περιλαμβάνει συστατικά με τη μεσολάβηση συνδέτη και με μεσολάβηση υποδοχέα. Ο διμερισμός των περισσότερων RTKs είναι πιθανό να μοιάζει με έναν από αυτούς τους τέσσερις τρόπους. Ωστόσο, πρόσθετα παραδείγματα είναι πιθανό να προκύψουν από πιο ολοκληρωμένες μελέτες άλλων οικογενειών RTK. Το κρίσιμο ερώτημα για το πώς ο επαγόμενος από προσδέτη διμερισμός των εξωκυτταρικών περιοχών των RTKs οδηγεί στην ενεργοποίηση της ενδοκυτταρικής περιοχής κινάσης τυροσίνης (TKD) έχει αντιμετωπιστεί λεπτομερώς για πολλά RTKs, συμπεριλαμβανομένων των KIT, FGFR, του υποδοχέα ινσουλίνης και του EGFR. Οι μηχανισμοί ενεργοποίησης είναι εκπληκτικά διαφορετικοί. Όλα τα TKD έχουν έναν Ν-λοβό και έναν C-λοβό και οι κρυσταλλικές δομές των ενεργοποιημένων μορφών των TKD των RTKs (και μάλιστα των ενεργοποιημένων TKD γενικά) είναι όλες πολύ παρόμοιες. Βασικά ρυθμιστικά στοιχεία, συμπεριλαμβανομένου του «βρόχου ενεργοποίησης» και της έλικας αC στον λοβό N κινάσης υιοθετούν μια συγκεκριμένη διαμόρφωση σε όλα τα ενεργοποιημένα TKD που απαιτείται για την κατάλυση της φωσφομεταφοράς. Αντίθετα, οι δομές των ανενεργών TKD διαφέρουν ουσιαστικά από υποδοχέα σε υποδοχέα και αυτή η παραλλαγή αντανακλά την ποικιλομορφία στους ρυθμιστικούς μηχανισμούς τους. Κάθε TKD cis-αυτοαναστέλλεται μοναδικά από ένα σύνολο ενδομοριακών αλληλεπιδράσεων ειδικών για τον υποδοχέα του. Η απελευθέρωση της αυτοαναστολής cis, μετά από διμερισμό υποδοχέα που προκαλείται από συνδέτη, είναι το βασικό γεγονός που πυροδοτεί την ενεργοποίηση της RTK. Γενικά, οι RTK συνδέονται σε διμερή κατά τη δέσμευση συνδέτη και ενεργοποιούνται με αυτοφωσφορυλίωση σε διατηρημένα ενδοκυτταρικά υπολείμματα τυροσίνης.

Η αυτοφωσφορυλίωση αυξάνει την καταλυτική απόδοση του υποδοχέα και παρέχει θέσεις δέσμευσης για τη συναρμολόγηση συμπλεγμάτων σηματοδότησης περαιτέρω. Οι συνήθεις οδοί σηματοδοτησης που ενεργοποιούνται μετά  την ενεργοποίηση των RTK περιλαμβάνουν καταρράκτες κινάσης RAF/MAP, σηματοδότηση AKT και PLC-γ διαμεσολαβούμενη σηματοδότηση. Η ενεργοποίηση αυτών των οδών οδηγεί τελικά σε αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση και στον κυτταρικό μεταβολισμό. Οι μεταλλάξεις στα RTKs και η ανώμαλη ενεργοποίηση των ενδοκυτταρικών οδών σηματοδότησης τους έχουν συνδεθεί αιτιολογικά με καρκίνο, διαβήτη, φλεγμονή, σοβαρές διαταραχές των οστών, αρτηριοσκλήρυνση και αγγειογένεση. Αυτές οι συνδέσεις έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη μιας νέας γενιάς φαρμάκων που μπλοκάρουν ή μειώνουν τη δραστηριότητα της RTK.

Η σηματοδότηση από την AKT (πρωτεινική κινάση Β) είναι ένα από τα βασικά αποτελέσματα της ενεργοποίησης του υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης (RTK). Η AKT ενεργοποιείται από τον κυτταρικό δεύτερο αγγελιοφόρο PIP3, ένα φωσφολιπίδιο που παράγεται από το PI3K. Στα διεγερμένα κύτταρα, τα ένζυμα PI3K κατηγορίας ΙΑ βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα ως ανενεργά ετεροδιμερή που αποτελούνται από ρυθμιστική υπομονάδα p85 και καταλυτική υπομονάδα p110. Σε αυτό το σύμπλεγμα, το p85 σταθεροποιεί το p110 ενώ αναστέλλει την καταλυτική του δράση.

Κατά τη δέσμευση εξωκυτταρικών προσδεμάτων σε RTKs, οι υποδοχείς διμερίζονται και υφίστανται αυτοφωσφορυλίωση. Η ρυθμιστική υπομονάδα του PI3K, p85, στρατολογείται σε φωσφορυλιωμένες κυτταροπλασματικές περιοχές RTK είτε άμεσα είτε έμμεσα, μέσω πρωτεϊνών προσαρμογής, οδηγώντας σε μια διαμορφωτική αλλαγή στο ετεροδιμερές PI3K IA που ανακουφίζει από την αναστολή την καταλυτική υπομονάδα p110. Το ενεργοποιημένο PI3K IA φωσφορυλιώνει το PIP2, μετατρέποντάς το σε PIP3. 

PIP2➡➡  PIP3

Λόγω της υψηλής συγγένειας με την Akt, το  PIP3 προσελκύει την AKT στην πλασματική μεμβράνη, επιτρέποντας στο TORC2 να φωσφορυλιώνει ένα διατηρημένο υπόλειμμα σερίνης της AKT. Η φωσφορυλίωση αυτής της σερίνης επάγει μια αλλαγή διαμόρφωσης στην AKT, εκθέτοντας ένα διατηρημένο υπόλειμμα θρεονίνης που στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται από τη PDPK1 (PDK1). Απαιτείται φωσφορυλίωση τόσο της θρεονίνης όσο και του υπολείμματος σερίνης για την πλήρη ενεργοποίηση της ΑΚΤ. Η ενεργός AKT στη συνέχεια διασπάται από το PIP3 και φωσφορυλιώνει έναν αριθμό κυτοσολικών και πυρηνικών πρωτεϊνών που παίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική επιβίωση και μεταβολισμό

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΠΟΙΗΣΗΣ PI3K-Akt ΟΔΟΥ ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΗΣΗΣ

1.        PI3K- εξαρτώμενη δραστηριοποίηση : Συνδέτης →RTK→διμερισμός υποδοχέα & διαφωσφορυλίωση των τυροσινικών υπολειμάτων στα ενδοκυττάρια τμήματα→σύνδεση των φωσφορυλιωμένων τυροσινικών βάσεων με την SH2-περιοχή της p85→ στρατολόγηση  p85 → απελευθέρωση αναστολής της p110 (εξαρτώμενη από την p85…υπάρχει και μη-εξαρτώμενη από την p85 στρατολόγηση της p110) →PI3K ενεργοποίηση →προσθήκη φωσφορικών ομάδων στα φωσφο-ινοσιτίδια→ παραγωγή PIP, PIP2, PIP3→αγκίστρωση τους στην πλασματική μεμβράνη→ ο τομέας Akt PH έχει υψηλή συγγένεια με τον δεύτερο αγγελιοφόρο PIP3→αλληλεπίδραση Akt με το PIP3→έκθεση της θρεονίνης στην περιοχή της κινάσης & της σερίνης στην C-τελική περιοχή→ φωσφορυλίωση της θρεονίνης από την PDK1(μερική ενεργοποίηση της Akt)→φωσφορυλίωση της σερίνης από την PDK2 (ή την ILK, τον mTORC2, τον DNA-PK, πλήρης φωσφορυλίωση της Akt)→ μετά τη διέγερση, τα επίπεδα της PIP3 μειώνονται και η δραστηριότητα Akt εξασθενεί με αποφωσφορυλίωση από φωσφατάσες σερίνης/θρεονίνης

2.        PI3K- ανεξάρτητη δραστηριοποίηση : Αν και η PI3K είναι ο κύριος τρόπος ενεργοποίησης της Akt, άλλες κινάσες τυροσίνης ή σερίνης/θρεονίνης έχει αποδειχθεί ότι ενεργοποιούν την Akt άμεσα, ως απόκριση σε αυξητικούς παράγοντες, φλεγμονή ή βλάβη του DNA. Αυτές μπορούν να λειτουργήσουν ακόμη και όταν η δραστηριότητα της PI3K αναστέλλεται. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η Akt μπορεί να ενεργοποιηθεί ως απόκριση σε θερμικό σοκ ή σε αυξήσεις της κυτταρικής συγκέντρωσης Ca2+, μέσω Ca2+/εξαρτώμενης από Καλμοδουλίνη κινάση πρωτεΐνης κινάσης (CAMKK)

Η σηματοδότηση RTK ενεργοποιεί επίσης το σύμπλοκο mTOR 2 (mTORC2) μέσω ενός προς το παρόν άγνωστου μηχανισμού και το mTORC2 φωσφορυλιώνει το Akt στο υδρόφοβο μοτίβο S473, το οποίο μπορεί να αποφωσφορυλιωθεί από τη φωσφατάση S473 PHLPP. Η Akt ενεργοποιεί το σύμπλοκο mTOR 1 (mTORC1) μέσω πολυθέσης φωσφορυλίωσης του TSC2 εντός του συμπλέγματος TSC1-TSC2 και αυτό εμποδίζει την ικανότητα του TSC2 να δρα ως πρωτεΐνη ενεργοποίησης GTPase (GAP) για το Rheb, επιτρέποντας έτσι τη συσσώρευση του Rheb-GTP. Το Rheb-GTP ενεργοποιεί το mTORC1, το οποίο φωσφορυλιώνει περαιτέρω στόχους όπως το 4E-BP1 και το υδρόφοβο μοτίβο στις κινάσες S6 (S6Ks, T389 στο S6K1). Το PDK1 φωσφορυλιώνει τον βρόχο ενεργοποίησης στα S6Ks (T229 στο S6K1) σε μια αντίδραση ανεξάρτητη από τη δέσμευση του PDK1 με το PIP3. Η Akt μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει το mTORC1 φωσφορυλιώνοντας το PRAS40, ανακουφίζοντας έτσι την αναστολή του mTORC1 που προκαλείται από το PRAS40. Μόλις ενεργοποιηθούν, τόσο το mTORC1 όσο και το S6K μπορούν να φωσφορυλιώσουν τα υπολείμματα σερίνης στην IRS1, το οποίο στοχεύει την IRS1 για αποικοδόμηση και αυτό χρησιμεύει ως μηχανισμός αρνητικής ανάδρασης για την εξασθένιση της σηματοδότησης PI3K-Akt.

Η οδός PI3K-Akt οδηγεί σε πολλά περαιτέρω αποτελέσματα και πρέπει να ρυθμιζεται προσεκτικά. Ένας από τους τρόπους με τους οποίους η οδός ρυθμίζεται αρνητικά είναι με τη μείωση των επιπέδων PIP3. Το ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN) ανταγωνίζεται το PI3K μετατρέποντας το PI(3,4,5)P3 σε PI(4,5)P2. Η απώλεια της λειτουργίας του PTEN οδηγεί σε υπερ-ενεργοποίηση του Akt και είναι συχνή στα καρκινικά κύτταρα (το PTEN είναι ογκοκατασταλτικός παράγοντας).

Η φωσφατάση ινοσιτόλης (SHIP) που περιέχει SH2 αποφωσφορυλιώνει επίσης το PI(3,4,5)P3, στη θέση 5' του δακτυλίου ινοσιτόλης.

Η οδός PI3K-Akt ρυθμίζει τα επίπεδα PTEN επηρεάζοντας τη μεταγραφή και τη δραστηριότητά του. Ο μεταγραφικός παράγοντας NF-κB, που ενεργοποιείται από την Akt, ρυθμίζει τους αγωνιστές του υποδοχέα δέλτα (PPARβ/δ) που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισωμάτων και τον παράγοντα νέκρωσης όγκου α (TNFα), οι οποίοι με τη σειρά τους καταστέλλουν την έκφραση PTEN.

Η NEDD4-1, μια λιγάση Ε3 που αναγνωρίζει το PTEN για αποικοδόμηση υπερρυθμίζεται από την οδό PI3K. Επομένως, όταν ενεργοποιείται η Akt, το PTEN καταστέλλεται περαιτέρω σε έναν βρόχο θετικής ανάδρασης.

Η οδός ελέγχεται επίσης από την πρωτεΐνη φωσφατάση 2Α (PP2A), η οποία αποφωσφορυλιώνει την Akt στη Thr308 και τη φωσφατάση PHLPP αποφωσφορυλιώνει την Akt στη Ser473.

Μια άλλη πρωτεΐνη που είναι σημαντική για την εξασθένηση της Akt είναι η Καρβόξυ Τερματική Τροποποιητική Πρωτεΐνη (CTMP). Η CTMP συνδέεται με τον ρυθμιστικό τομέα της Akt, εμποδίζοντας τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίησή της.

Όταν η οδός ενεργοποιείται από την ινσουλίνη, η μεταγραφή του υποδοχέα ινσουλίνης 1 (IRS-1) υπορρυθμίζεται, σε έναν βρόχο αρνητικής ανάδρασης μέσω της ενεργοποίησης mTORC1 και S6K1. Το S6K1 είναι επίσης σε θέση να φωσφορυλιώνει το IRS-1 σε πολλαπλά υπολείμματα σερίνης, αποτρέποντας τη δέσμευση σε RTKs.

Ένας άλλος μηχανισμός ελέγχου αρνητικής ανάδρασης που ρυθμίζει την οδό περιλαμβάνει παράγοντες μεταγραφής FoxO. Η ενεργοποιημένη Akt προκαλεί αποδόμηση του FoxO, επομένως δεν μπορεί πλέον να αναστείλει την PP2A, οδηγώντας έτσι σε μείωση της φωσφορυλίωσης Akt.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Οι διαταραχές του φάσματος υπερανάπτυξης που σχετίζονται με το PIK3CA προκαλούνται συνήθως από μεταζυγωτικές σωματικές παραλλαγές στο γονίδιο που κωδικοποιεί την καταλυτική υπομονάδα άλφα της φωσφατιδυλινοσιτολ-3-κινάσης (PI3K) (p110alpha). Αυτές οι παραλλαγές σχετίζονται με την υπερενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης PI3K, η οποία περιλαμβάνει πολλαπλούς τελεστές όπως AKT και mTOR, με αποτέλεσμα την ανώμαλη ανάπτυξη διαφόρων ιστών και αγγειακές δυσπλασίες.

Η πρωτεΐνη PIK3CA είναι κρίσιμη για τη δράση της ινσουλίνης για τη μείωση της γλυκόζης στο αίμα και για τη δράση του ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα 1 (IGF1), ο οποίος προάγει την ανάπτυξη των ιστών μέσω ενός υποδοχέα πολύ παρόμοιου με τον υποδοχέα ινσουλίνης και ο οποίος μεσολαβεί σε πολλές δράσεις αυξητικής ορμόνης. Το παθολογικά ενεργοποιημένο PIK3CA μπορεί να μιμείται τη δράση της ινσουλίνης ή/και του IGF1 στα κύτταρα. Για να μεταφραστεί ένας τέτοιος μηχανισμός σε μια κλινικά σημαντική ενδοκρινοπάθεια, οι ιστοί-στόχοι πρέπει να έχουν υψηλό φορτίο παραλλαγής. Αυτός ο μηχανισμός μπορεί να εξηγήσει γιατί ορισμένα προσβεβλημένα βρέφη έχουν κλινικά χαρακτηριστικά παρόμοια με τον υπερινσουλινισμό.

Οι μεταλλάξεις που ενεργοποιούν την οδό PI3K προκαλούν ένα ιδιαίτερα ευρύ φάσμα διαταραχών ανάπτυξης που επηρεάζουν έντονα τα αιμοφόρα και τα λεμφικά αγγεία, το λίπος, τα οστά, τον εγκέφαλο και τους μύες. Το γονίδιο PIK3CA, που κωδικοποιεί για  την καταλυτική υπομονάδα p110α του PI3Ka, είναι πιο συχνά μεταλλαγμένο και ο όρος «σχετιζόμενο με το PIK3CA φάσμα υπερανάπτυξης» (PROS) έχει επινοηθεί για να συμπεριλάβει τις προκύπτουσες συνθήκες. Λόγω του μωσαϊκισμού, η κλινική εκδήλωση του PROS είναι ευμετάβλητη και καθορίζεται από τον αναπτυξιακό χρόνο της μετάλλαξης, την κυτταρική γενεαλογία που επηρεάζεται και τις ελάχιστα κατανοητές μοριακές διαφορές μεταξύ των παραλλαγών PIK3CA. Στην πιο σοβαρή του μορφή, το PROS μπορεί να είναι απειλητικό για τη ζωή ως αποτέλεσμα αγγειακών επιπλοκών, των συμπιεστικών επιδράσεων του υπεραναπτυγμένου ιστού και/ή νευρολογικών ανωμαλιών.

Το PIK3CA είναι επίσης ένα από τα πιο συχνά μεταλλαγμένα γονίδια σε καρκίνους ενηλίκων και το φάσμα μετάλλαξης στο PROS και στον καρκίνο είναι παρόμοιο. Κατά συνέπεια, τα χρόνια ανάπτυξης των αναστολέων PI3K για τον καρκίνο σήμαιναν ότι οι πιθανές στοχευμένες θεραπείες για τα PROS ήταν ήδη «στο ράφι» όταν ανακαλύφθηκαν οι αιτιολογικές μεταλλάξεις. Τέτοιες θεραπείες κυμαίνονταν από sirolimus και άλλους αναστολείς mTOR, που χρησιμοποιούνται ήδη σε κλινική χρήση, έως αναδυόμενους ειδικούς για το p110α αναστολείς σε κλινικές δοκιμές.

Μεταγενέστερες μελέτες έχουν αρχίσει να συνειδητοποιούν αυτό το πρώιμο δυναμικό, αλλά έχουν επίσης απεικονίσει τις προκλήσεις της επαναχρησιμοποίησης του αντικαρκινικού φαρμάκου σε πολύπλοκες αναπτυξιακές ασθένειες. Το Sirolimus παρουσιάζει μέτρια οφέλη, κυρίως στη λεμφική υπερανάπτυξη. Ως αναστολέας mTORC1, το sirolimus όχι μόνο αναστέλλει την επακόλουθη σηματοδότηση από το PI3K, αλλά επίσης διαταράσσει την αρνητική ανάδραση που χρησιμεύει στο να διατηρεί τον έλεγχο της σηματοδότησης του PI3K στην υγεία, μειώνοντας έτσι την ανασταλτική του δράση στο μονοπάτι. Ο αναστολέας PI3Ka taselisib, ο οποίος μπορεί να προκαλέσει αποικοδόμηση της μεταλλαγμένης p110α καθώς και να την αναστέλλει, φαινόταν καλύτερη προοπτική. Ωστόσο, παρά τις πρώιμες ενδείξεις οφελών, μια δοκιμή φάσης ΙΒ/ΙΙΑ διακόπηκε λόγω σοβαρών παρενεργειών που αποδίδονται στην ταυτόχρονη στόχευση του PI3Kδ με taselisib και, συνεπώς, σε απορρύθμιση του ανοσοποιητικού.

Προς το παρόν, η καλύτερη ελπίδα για τα PROS είναι το alpelisib/Piqray, ένας εκλεκτικός αναστολέας PI3Kα, ο οποίος έλαβε πρόσφατα άδεια χρήσης σε συνδυασμό με ορμονοθεραπεία για ένα υποσύνολο μεταλλαγμένων από PIK3CA καρκίνων του μαστού. Στα PROS, ένα σημαντικό όφελος του alpelisib αναφέρθηκε αρχικά σε δύο άτομα με απειλητική για τη ζωή νόσο και σημαντικά αλλά μικρότερα οφέλη περιγράφηκαν σε 17 ακόμη ασθενείς. Επειδή αυτή η ενδεικτική μελέτη  δεν ήταν καταχωρημένη, δεν προκαθορίστηκαν τελικά σημεία ή ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη συνέχεια, το alpelisib έγινε διαθέσιμο σε ένα πρόγραμμα διαχειριζόμενης πρόσβασης για απειλητικά για τη ζωή PROS στο οποίο οι ασθενείς εγγράφηκαν σε μια εγγεγραμμένη μελέτη. Τα αρχικά αποτελέσματα έδειξαν ότι το 38% των 32 ασθενών που μελετήθηκαν εμφάνισαν μείωση του όγκου της «βλάβης-στόχου» και παρατηρήθηκαν ευρύτερα ευεργετικά αποτελέσματα για μια σειρά από άλλα μέτρα έκβασης, με κόστος 39% ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το alpelisib. Αυτό παγιώνει τα αρχικά θετικά ευρήματα, αλλά αφήνει περιθώρια για την πολύ αναγκαία περαιτέρω μελέτη.

Μια διεθνής πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT) (EPIK P2)i βρίσκεται επίσης σε εξέλιξη. Ο σχεδιασμός RCTs για PROS είναι δύσκολος δεδομένης της ετερογένειάς του, ειδικά καθώς η υπερανάπτυξη δεν οριοθετείται έντονα ανατομικά, όπως στον καρκίνο. Ποιοι ασθενείς και ποιοι τύποι υπερανάπτυξης είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν εξακολουθεί να είναι ανεπαρκώς καθορισμένος και δεν έχουν επικυρωθεί συγκεκριμένοι βιοδείκτες. Το χρονικό παράθυρο στο οποίο η παρέμβαση είναι πιο αποτελεσματική είναι επίσης άγνωστο. Το PROS συνήθως εκδηλώνεται κατά τη γέννηση και εξελίσσεται κατά την παιδική ηλικία, και επομένως η έγκαιρη παρέμβαση φαίνεται επιθυμητή. Ωστόσο, οι οδοί ανάπτυξης φαρμάκων, ειδικά όταν στοχεύουν σε καρκίνους ενηλίκων, συχνά παραμελούν την παιδική ηλικία. Το EPIK-P2 θα παρέχει τα καλύτερα στοιχεία μέχρι στιγμής σχετικά με ορισμένες από τις αναπάντητα ερωτήσεις, αλλά αποκλείει παιδιά κάτω των 2 ετών και τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δεν αναμένονται μέχρι το 2024. Στο μεταξύ, κάθε αύξηση στην κλινική εμπειρία έχει αξία.

Σε μια πρόσφατη αναφορά στο Journal of Experimental Medicine, ο Morin και οι συνεργάτες του προσφέρουν όντως περισσότερα στοιχεία. Αναφέρουν θεραπεία δύο παιδιών κάτω του 1 έτους με χαμηλή δόση alpelisib. Το πρώτο, ένα κοριτσάκι 9 μηνών, είχε σοβαρές μικτές λεμφικές και φλεβικές δυσπλασίες και υπερανάπτυξη. Είχε υποτροπιάζουσες δερματικές λοιμώξεις, συχνή συνέπεια εύθραυστων επιφανειακών αγγειακών δυσπλασιών, που επιπλέκονται από σηπτικό σοκ και εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση. Πάνω από 1 έτος, η θεραπεία με alpelisib οδήγησε σε ταχεία βελτίωση των αγγειακών δυσπλασιών και της υπερανάπτυξης. Τα αντιβιοτικά και η αντιπηκτική αγωγή σταμάτησαν και το δυναμικό αύξησης και τα επίπεδα IGF-1 ορού ομαλοποιήθηκαν, πιθανότατα λόγω έμμεσων επιπτώσεων μειωμένης συστηματικής νόσου. Το δεύτερο παιδί ήταν ένα αγόρι 8 μηνών με διαφορετική εκδήλωση του PROS, συμπεριλαμβανομένης της ασύμμετρης υπερανάπτυξης του εγκεφάλου με φλεβικές δυσπλασίες, διεύρυνση των άκρων και δυσπλασία των τριχοειδών του δέρματος. Στο alpelisib, ο αποχρωματισμός της δυσμορφίας των τριχοειδών και ο μυϊκός τόνος βελτιώθηκαν και η νευροανάπτυξη λέγεται ότι επανέλαβε μια φυσιολογική τροχιά. Ωστόσο, δεν αναφέρθηκε αντικειμενική αλλαγή στην απεικόνιση του εγκεφάλου ή στην ηλεκτρική δραστηριότητα, σε συμφωνία με την αδυναμία του alpelisib να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν σημαντικά οφέλη του alpelisib, ειδικά στην πρώτη περίπτωση, σε συμφωνία με περαιτέρω πρόσφατες αναφορές περιστατικών θεραπείας με alpelisib σε παιδιά. Σε καμία περίπτωση δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι σημαντικό ότι πραγματοποιήθηκαν φαρμακοκινητικές μελέτες στην έκθεση των Morin et al., η πρώτη σε οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα με PROS και τα στοιχεία υποστηρίζουν έναν δυνητικά μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής του alpelisib σε μικρά παιδιά. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στη χαμηλή δόση που χρησιμοποιήθηκε ήταν χαμηλότερες από αυτές που αναφέρθηκαν σε μια καλά ανεκτή δόση για ενήλικες.

Συνολικά, αυτές οι μελέτες αφήνουν το πεδίο σε μια ενθαρρυντική αλλά ανήσυχη προσωρινή κατάσταση. Υπάρχουν σαφείς ενδείξεις οφέλους από το alpelisib στο PROS, αλλά η ακριβής έκταση του οφέλους, η ηλικία και οι υποτύποι PROS όπου το όφελος είναι μεγαλύτερο και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών δεν έχουν ακόμη αναφερθεί σε RCT, την παραδοσιακή βάση για την κλινική έγκριση. Σε μια εποχή ταχείας διάδοσης πληροφοριών και ομάδων υποστήριξης ασθενών με υψηλά κίνητρα, υπάρχει ευρεία συνειδητοποίηση της ενθάρρυνσης προκαταρκτικών δεδομένων, ωθώντας πολλούς να αναζητήσουν πρόσβαση σε πολλά υποσχόμενα φάρμακα προτού υπάρξουν οριστικά δεδομένα, με συνέπειες για τη στρατολόγηση RCT. Υπάρχει επίσης αυξανόμενο ενδιαφέρον για την εξελισσόμενη μεθοδολογία εγγεγραμένων μελετών και ενσωματώνονται στην κλινική πρακτική του πραγματικού κόσμου. Αυτά προσφέρουν σημαντική εξοικονόμηση κόστους και δυνητικά μεγαλύτερη γενίκευση και εξωτερική εγκυρότητα από τις RCT και αυτό μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία σε μια εξαιρετικά ετερογενή ομάδα νοσημάτων όπως το PROS.

Ένα μειονέκτημα του alpelisib είναι η ισοδυναμία του έναντι του μεταλλαγμένου και φυσικού τύπου PI3Kα, που οδηγεί σε διακοπή των ομοιοστατικών διεργασιών που εξαρτώνται από αυτήν την ισομορφή. Οι δοκιμές σε κακοήθειες επιβεβαίωσαν την αναμενόμενη τοξικότητα στη γλυκόζη αίματος του alpelisib στη μέγιστη ανεκτή δόση. Αν και η EPIK P2 θα παρέχει μια πιο οριστική άποψη των παρενεργειών του alpelisib στο PROS, οι μέχρι στιγμής αναφορές δείχνουν ότι αυτές είναι ανεκτές στις χαμηλές δόσεις που χρησιμοποιούνται στο PROS. Ενθαρρυντικά, η συνεχιζόμενη αναζήτηση για καλύτερους αναστολείς PI3K για τη θεραπεία του καρκίνου μπορεί να προσφέρει μια λύση σε περίπτωση που το alpelisib αποτύχει να ωφελήσει ορισμένους ασθενείς με PROS λόγω τοξικότητας. Ιδιαίτερη μακροπρόθεσμη υπόσχεση είναι η πρόσφατη ανάπτυξη των PI3Kα μεταλλαγμένων-εκλεκτικών αναστολέων.

 

ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΟΣ ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΙΣΜΟΣ

(Υπορρενιναιμικός Υπεραλδοστερονισμός)

Ο Υποκλινικός Πρωτοπαθής Αλδοστερονισμός (ΥΠΑ) είναι μια μορφή πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκκριση αλδοστερόνης και καταστολή της δραστηριότητας της ρενίνης, χωρίς εμφανή συμπτώματα ή σοβαρή υπέρταση. Πρόκειται για μια υποδιάγνωση και αρκετά συχνή κατάσταση, ιδιαίτερα σε άτομα με ανθεκτική υπέρταση ή υπέρταση που απαιτεί πολλαπλή φαρμακευτική αγωγή.

Χαρακτηριστικά του Υποκλινικού Πρωτοπαθούς Αλδοστερονισμού:

Απουσία τυπικών συμπτωμάτων: Οι ασθενείς δεν εμφανίζουν τα κλασικά συμπτώματα του πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού, όπως σοβαρή υπέρταση και υποκαλιαιμία.

Αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης: Συχνά ανιχνεύονται αυξημένα επίπεδα αλδοστερόνης, αλλά όχι σε τέτοιο βαθμό ώστε να προκαλέσουν εμφανή υποκαλιαιμία.

Χαμηλά επίπεδα ρενίνης: Η δραστηριότητα της ρενίνης είναι κατασταλμένη λόγω της αυξημένης αλδοστερόνης.

Υπέρταση ή οριακή υπέρταση: Μπορεί να υπάρχει ήπια έως μέτρια υπέρταση που δύσκολα ελέγχεται με φαρμακευτική αγωγή.

Υποκλινική βλάβη: Μπορεί να υπάρχουν σημάδια καρδιαγγειακής βλάβης (υπερτροφία της αριστερής κοιλίας) ή διαταραχές του μεταβολισμού, χωρίς να υπάρχει προφανής κλινική εικόνα.

 Αιτίες και Παράγοντες Κινδύνου:

Ο ΥΠΑ μπορεί να οφείλεται σε:

Αμφοτερόπλευρη μικροοζώδη υπερπλασία της σπειροειδούς ζώνης του επινεφριδίου.

Μικροαδενώματα των επινεφριδίων.

Γενετικές μεταλλάξεις: π.χ. στα γονίδια KCNJ5, CACNA1D ή ATP1A1, αν και πιο συχνά στις κλασικές μορφές.

Τρίτη Ηλικία: Ο ΥΠΑ φαίνεται να είναι πιο συχνός σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας.

Οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης ή καρδιαγγειακών νοσημάτων.

Διάγνωση του Υποκλινικού Πρωτοπαθούς Αλδοστερονισμού:

Η διάγνωση του ΥΠΑ αποτελεί πρόκληση λόγω της υποκλινικής φύσης του. Περιλαμβάνει:

Αναλογία αλδοστερόνης/ρενίνης (ARR): Υψηλή αναλογία (>30-40) θεωρείται ενδεικτική για περαιτέρω διερεύνηση.

Δοκιμασίες καταστολής: Δοκιμασία φόρτισης με αλατούχο διάλυμα ή έγχυση φθοριοκορτιζόνης (fludrocortisone suppression test - FST).

 Απεικονιστικές εξετάσεις: Αξονική τομογραφία (CT) επινεφριδίων για εντοπισμό πιθανών αδενωμάτων ή υπερπλασίας.

Δειγματοληψία επινεφριδιακού φλεβικού αίματος (AVS): Χρησιμοποιείται για την ακριβή εντόπιση της βλάβης.

Κλινική Σημασία του Υποκλινικού Πρωτοπαθούς Αλδοστερονισμού

Καρδιαγγειακός Κίνδυνος: Οι ασθενείς με ΥΠΑ μπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο καρδιακής υπερτροφίας, αρρυθμιών και αγγειακής βλάβης, ακόμα και χωρίς εμφανή υπέρταση.

Μεταβολικές διαταραχές: Αυξημένος κίνδυνος σακχαρώδους διαβήτη, αντίστασης στην ινσουλίνη και παχυσαρκίας.

Υποκλινική βλάβη των νεφρών: Υψηλή απέκκριση λευκωματίνης και προοδευτική νεφρική δυσλειτουργία.

                  Θεραπευτική Προσέγγιση

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης: Σπιρονολακτόνη ή επλερενόνη για τη μείωση της δράσης της αλδοστερόνης.

Ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου και αναστολείς του άξονα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (ACEi/ARBs): Για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης.

Αποκατάσταση υποκαλιαιμίας: Αν και συχνά δεν παρατηρείται σοβαρή υποκαλιαιμία, χρειάζεται παρακολούθηση.

           Παρακολούθηση

Παρακολούθηση: Τακτική αξιολόγηση της αρτηριακής πίεσης, των ηλεκτρολυτών και της καρδιακής λειτουργίας. 

      Συμπέρασμα

Ο Υποκλινικός Πρωτοπαθής Αλδοστερονισμός είναι μια λανθάνουσα αλλά σημαντική αιτία υπέρτασης και καρδιαγγειακής βλάβης. Η έγκαιρη διάγνωση και η σωστή θεραπεία μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο μακροχρόνιων επιπλοκών.

 

ΣΥΝΔΡΟΜΟ STOLERMAN

(ή  Neurodevelopmental disorder with coarse facies and mild distal skeletal abnormalities (NEDCFSA) ή KDM6B-σχετική νευροαναπτυξιακή διαταραχή)

-Υψηλό ανάστημα 

- Τηλέκανθος (Telecanthus, ή δυστοπία canthorum, αναφέρεται σε αυξημένη απόσταση μεταξύ των εσωτερικών γωνιών των βλεφάρων (έσω κάνθος), ενώ η απόσταση μεταξύ της κορών είναι φυσιολογική)

- Εξωτροπία

- Εσωτροπία

- Βαθιά τοποθετημένα μάτια

- Πτωτικές βλεφαρικές σχισμές

- Στενές βλεφαρικές σχισμές

- Συνόφρυς

Μύτη

- Κατάσπαση ρινικής γέφυρας

- Ευρεία ρινική γέφυρα

- Αντεστραμμένοι ρώθωνες

Στόμα

- Λυκόστομα

- Λαγόχειλος

-Ευρύ στόμα

- Χοντρά χείλη

Δόντια

- Μη φυσιολογική οδοντοφυΐα

Λαιμός

- Κοντός λαιμός

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Καρδιά

- Συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (όχι συχνές)

ΘΩΡΑΚΑΣ

Εξωτερικά χαρακτηριστικά

- Pectus excavatum

Μαστοί

- Υποπλαστικές θηλές

ΚΟΙΛΙΑ

Εξωτερικά χαρακτηριστικά

- Προέχουσα κοιλιά

Γαστρεντερικό Σύστημα

- Δυσκολίες σίτισης στη βρεφική ηλικία

- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

- Δυσκοιλιότητα

ΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Εξωτερικά γεννητικά όργανα (άρρεν)

-Κρυψορχία

ΣΚΕΛΕΤΟΣ

Σπονδυλική στήλη

- Ανωμαλίες καμπυλότητας σπονδυλικής στήλης

Άκρα

- Υπερκινητικότητα αρθρώσεων (χαλαρότητα)

Χέρια

- Φαρδιά χέρια

- Χοντρά δάχτυλα

- Κλινοδακτυλία πέμπτου δακτύλου

Πόδια

- Συνδακτυλία 2/3 δακτύλου

ΔΕΡΜΑ

Δέρμα

- Cafe-au-lait spots

- Υπερμελάγχρωση κηλίδων

- Αιμαγγείωμα

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

- Αναπτυξιακή καθυστέρηση

- Επιληπτικές κρίσεις (σε ορισμένους ασθενείς)

- Φυσιολογική νοημοσύνη (σε ορισμένους ασθενείς)

Λόγος

- Καθυστέρηση ομιλίας

- Απραξία λόγου

- Λεκτική δυσπραξία

Νόηση

- Διαταραχή της διανοητικής ανάπτυξης, συνήθως ήπιας μορφής (στους περισσότερους ασθενείς)

- Μαθησιακές δυσκολίες

Μυικός Τόνος

- Υποτονία

- Συμπτώματα που μοιάζουν με δυστονία

- Σπαστικότητα

- Υπερτονία

Κίνηση

- Κινητική καθυστέρηση

- Ήπια καθυστέρηση στο περπάτημα (ηλικίας 2 έως 3 ετών)

- Κινητικές ανωμαλίες

Βάδιση

- Ανωμαλίες βάδισης

- Αταξία

Ύπνος

- Διαταραχές ύπνου

Συμπεριφορικές-Ψυχιατρικές Εκδηλώσεις

- Διαταραχή του φάσματος του αυτισμού

- Διαταραγμένη προσοχή (ADHD)

- Υπερκινητικότητα

- Ψύχωση (σε ορισμένους ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών)

ΛΟΙΠΑ

- Εξαιρετικά μεταβλητός φαινότυπος

- De novo μετάλλαξη (στις περισσότερες περιπτώσεις)

- Σπάνιες οικογένειες εμφανίζουν αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα με ατελή διείσδυση και μεταβλητή εκφραστικότητα.

Στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η αλληλουχία του DNA και οι επιγενετικοί μηχανισμοί όπως η μεθυλίωση του DNA, η τροποποίηση της ιστόνης (μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ακετυλίωση, αδενυλίωση, ριβοζυλίωση ADP και ουβικουιτινίωση) και η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης πιστεύεται ότι μεταβάλλει την έκφραση των γονίδιων.

Έχει ανακαλυφθεί ότι η ανώμαλη έκφραση της μεθυλίωσης ιστόνης οδηγεί σε απομεθυλίωση και ανώμαλη μεθυλίωση ιστόνης, η οποία συμβάλλει στη μετανάστευση, την εισβολή και την καρκινογένεση κατά την ανάπτυξη καρκίνου.

Η τριμεθυλίωση της ιστόνης H3 στη λυσίνη-27 (H3K27me3) είναι μια επιγενετική τροποποίηση που συμβάλλει στην επιγενετική σίγαση και επηρεάζει την ανάπτυξη φυσιολογικών και μη φυσιολογικών κυττάρων. Η συσσώρευση της H3K27me3 είναι απαραίτητη για τη στρατολόγηση μεταγραφικών παραγόντων (TFs) στο DNA. Η πρωτεΐνη-3 που περιέχει τον τομέα  Jumonji (JMJD3, επίσης γνωστή ως KDM6B) είναι μια απομεθυλάση ιστόνης που ρυθμίζει τη γονιδιακή καταστολή που προκαλείται από το H3K27me3 και αφαιρεί το H3K27me3. Η JMJD3 έχει μελετηθεί εκτενώς σε ανοσολογικά νοσήματα, καρκίνο και στην ανάπτυξη όγκων

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Από το 2024, τουλάχιστον 90 άτομα με σύνδρομο που σχετίζεται με τη KDM6B έχουν περιγραφεί στην ιατρική βιβλιογραφία. Η πρώτη περίπτωση νευροαναπτυξιακής διαταραχής που σχετίζεται με τη KDM6B περιγράφηκε το 2019.

ΑΙΤΙΑ

Παραλλαγές στο γονίδιο  KDM6B, που βρίσκεται στο 17p13.1, (προηγουμένως ονομαζόταν JMJD3- Jumonji domain-containing protein-3), το οποίο κωδικοποιεί για την πρωτείνη KDM6B, μια απομεθυλάση της ιστόνης Η3 στην λυσίνη 27. Πρόκειται λοιπόν για μια διαταραχή της απομεθυλίωσης

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ

Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο της απομεθυλάσης 6Β της λυσίνης 27 της ιστόνης Η3, η οποία απομεθυλιώνει την τριμεθυλιωμένη ιστόνη Η3 (H3K27me3)

Οι μοριακοί μηχανισμοί της μεταγραφής των γονιδίων-στόχων με τη μεσολάβηση JMJD3. 

Η πρωτεΐνη-3 που περιέχει τον τομέα Jumonji (JMJD3) ανήκει σε μια υποοικογένεια της πρωτεΐνης του τομέα UTX/UTY JmjC. Τα UTX1 (KDM6A) και JMJD3 (KDM6B) είναι τα μέλη της οικογένειας KDM6. Το JMJD3 είναι μια απομεθυλάση ιστόνης που ρυθμίζει την επαγόμενη  από το H3K27me3 γονιδιακή καταστολή και αφαιρεί το H3K27me3. ΗJMJD3 έχει μια περιοχή JmjC (απομεθυλιώνει τις ιστόνες) και ένα C-τελικό τμήμα που είναι ενσωματωμένο με μια περιοχή παρόμοια με GATA (GATAL). Η πρωτεΐνη KDM6A έχει μια καταλυτική περιοχή JmjC στο Ο άκρο και έξι περιοχές επανάληψης τετρατρικοπεπτιδίου (TPR) στο Ν άκρο. Η JMJD3 με τρόπο εξαρτώμενο από τη απομεθυλάση ή ανεξάρτητο μπορεί να ρυθμίσει τη γονιδιακή μεταγραφή. Το κατασταλτικό σύμπλοκο Polycomb 2 (PRC2, συμπεριλαμβανομένων των EZH2, SUZ12 και EED) είναι ένας μεταγραφικός καταστολέας που αλληλεπιδρά με το PRC1 και προσθέτει μεθυλικές ομάδες στην ιστόνη H3K27. Η JMJD3, η οποία αντιτίθεται στην ενζυματική δραστηριότητα του PRC2, ρυθμίζει την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Η JMJD3 ως παράγοντας μεταγραφής μπορεί να αλληλεπιδράσει με συνενεργοποιητές και να ρυθμίσει τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων

Μερικές έννοιες που χρειάζονται υπενθύμιση

Πυρήνας : Οι κύριες δομές που αποτελούν τον πυρήνα είναι το πυρηνικό περίβλημα, μια διπλή μεμβράνη που περικλείει ολόκληρο το οργανίδιο και απομονώνει το περιεχόμενό του από το κυτταρικό κυτταρόπλασμα και η πυρηνική μήτρα, ένα δίκτυο εντός του πυρήνα που προσθέτει μηχανική υποστήριξη. Ο πυρήνας του κυττάρου περιέχει σχεδόν όλο το γονιδίωμα του κυττάρου. Το πυρηνικό DNA είναι συχνά οργανωμένο σε πολλαπλά χρωμοσώματα – μακριές έλικες DNA με διάστικτες διάφορες πρωτεΐνες, όπως ιστόνες, που προστατεύουν και οργανώνουν το DNA. Τα γονίδια μέσα σε αυτά τα χρωμοσώματα είναι δομημένα με τέτοιο τρόπο ώστε να προάγουν τη λειτουργία των κυττάρων. Ο πυρήνας διατηρεί την ακεραιότητα των γονιδίων και ελέγχει τις δραστηριότητες του κυττάρου ρυθμίζοντας την έκφραση των γονιδίων.

Χρωματίνη = DNA + ιστόνη: Η διπλή έλικα του DNA στον πυρήνα του κυττάρου συσκευάζεται από ειδικές πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες. Το σχηματιζόμενο σύμπλεγμα πρωτεΐνης/DNA ονομάζεται χρωματίνη. Η βασική δομική μονάδα της χρωματίνης είναι το νουκλεόσωμα. Τα κύρια πρωτεϊνικά συστατικά της χρωματίνης είναι οι ιστόνες. Ένα οκταμερές από δύο σετ τεσσάρων πυρήνων ιστόνης (Histone H2A, Histone H2B, Histone H3 και Histone H4) συνδέεται με το DNA και λειτουργεί ως «άγκυρα» γύρω από τις οποίες τυλίγονται οι κλώνοι. Γενικά, υπάρχουν τρία επίπεδα οργάνωσης της χρωματίνης:

Το DNA τυλίγεται γύρω από πρωτεΐνες ιστόνης, σχηματίζοντας νουκλεοσώματα και τα λεγόμενα σφαιρίδια σε μια δομή χορδών (ευχρωματίνη).

Πολλαπλές ιστόνες τυλίγονται σε μια ίνα 30 νανομέτρων που αποτελείται από συστοιχίες νουκλεοσωμάτων στην πιο συμπαγή τους μορφή (ετεροχρωματίνη)

Η υπερέλιξη DNA υψηλότερου επιπέδου της ίνας 30 nm παράγει το χρωμόσωμα της μετάφασης (κατά τη διάρκεια της μίτωσης και της μείωσης).

Η συνολική δομή του δικτύου χρωματίνης εξαρτάται περαιτέρω από το στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Κατά τη διάρκεια της ενδιάμεσης φάσης, η χρωματίνη είναι δομικά χαλαρή για να επιτρέψει την πρόσβαση σε πολυμεράσες RNA και DNA που μεταγράφουν και αντιγράφουν το DNA. Η τοπική δομή της χρωματίνης κατά τη διάρκεια της μεσόφασης εξαρτάται από τα συγκεκριμένα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Οι περιοχές των γονιδίων που περιέχουν DNA που μεταγράφονται ενεργά ("ενεργοποιημένα") είναι λιγότερο σφιχτά συμπιεσμένες και συνδέονται στενά με τις πολυμεράσες RNA σε μια δομή γνωστή ως ευχρωματίνη, ενώ οι περιοχές που περιέχουν ανενεργά γονίδια ("απενεργοποιημένα") είναι γενικά πιο συμπυκνωμένα και σχετίζονται με δομικές πρωτεΐνες στην ετεροχρωματίνη. Η επιγενετική τροποποίηση των δομικών πρωτεϊνών στη χρωματίνη μέσω μεθυλίωσης και ακετυλίωσης αλλάζει επίσης τη δομή της τοπικής χρωματίνης και επομένως την έκφραση γονιδίου. Υπάρχει περιορισμένη κατανόηση της δομής της χρωματίνης και είναι ενεργός τομέας έρευνας στη μοριακή βιολογία.

Τα ένζυμα τροποποίησης ιστόνης είναι ένζυμα που εμπλέκονται στην τροποποίηση υποστρωμάτων ιστόνης μετά από μετάφραση πρωτεΐνης και επηρεάζουν τις κυτταρικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης. Για την ασφαλή αποθήκευση του ευκαρυωτικού γονιδιώματος, το DNA τυλίγεται γύρω από τέσσερις πυρήνες πρωτεΐνες ιστόνης (H3, H4, H2A, H2B), οι οποίοι στη συνέχεια ενώνονται για να σχηματίσουν νουκλεοσώματα.

Αυτά τα νουκλεοσώματα αναδιπλώνονται περαιτέρω σε εξαιρετικά συμπυκνωμένη χρωματίνη, η οποία καθιστά το γενετικό υλικό του οργανισμού πολύ λιγότερο προσβάσιμο στους παράγοντες που απαιτούνται για τη γονιδιακή μεταγραφή, την αντιγραφή του DNA, τον ανασυνδυασμό και την επιδιόρθωση. Στη συνέχεια, οι ευκαρυωτικοί οργανισμοί ανέπτυξαν περίπλοκους μηχανισμούς για να ξεπεράσουν αυτό το κατασταλτικό φράγμα που επιβάλλεται από τη χρωματίνη μέσω τροποποίησης ιστόνης, ένας τύπος μετα-μεταφραστικής τροποποίησης που τυπικά περιλαμβάνει ομοιοπολική σύνδεση ορισμένων ομάδων σε υπολείμματα ιστόνης. Μόλις προστεθούν στην ιστόνη, αυτές οι ομάδες (άμεσα ή έμμεσα) προκαλούν είτε μια χαλαρή και ανοιχτή διαμόρφωση ιστόνης, την ευχρωματίνη, είτε μια σφιχτή και κλειστή διαμόρφωση ιστόνης, την ετεροχρωματίνη. Η ευχρωματίνη σηματοδοτεί την ενεργή μεταγραφή και την έκφραση γονιδίων, καθώς η ελαφριά συσσώρευση ιστονών με αυτόν τον τρόπο επιτρέπει την είσοδο πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη διαδικασία μεταγραφής. Ως εκ τούτου, η σφιχτά συσκευασμένη ετεροχρωματίνη σηματοδοτεί την απουσία τρέχουσας γονιδιακής έκφρασης.

Ενώ υπάρχουν αρκετές διακριτές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις για τις ιστόνες, οι τέσσερις πιο κοινές τροποποιήσεις ιστόνης περιλαμβάνουν:

-την ακετυλίωση

-τη μεθυλίωση

-τη φωσφορυλίωση

-την ουβικουϊτινοποίηση.

Τα ένζυμα τροποποίησης της ιστόνης που προκαλούν μια τροποποίηση (π.χ. προσθέτουν μια λειτουργική ομάδα) ονομάζονται εγγραφείς, ενώ τα ένζυμα που επαναφέρουν τις τροποποιήσεις ονομάζονται απεγγραφείς (γόμες). Επιπλέον, υπάρχουν πολλές ασυνήθιστες τροποποιήσεις ιστόνης, συμπεριλαμβανομένης της O-GlcNAcylation, sumoylation, ADP-ριβοσυλίωσης, κιτρουλλίωσης  και ισομερισμού προλίνης 

Ακετυλίωση

Η δυναμική κατάσταση της ακετυλίωσης/αποακετυλίωσης ιστόνης  ρυθμίζεται από τα ένζυμα HAT και HDAC. Η ακετυλίωση των ιστονών μεταβάλλει την προσβασιμότητα της χρωματίνης. Η ακετυλίωση ιστόνης ή η προσθήκη μιας ομάδας ακετυλίου σε ιστόνες, διευκολύνεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HATs) που στοχεύουν τα υπολείμματα λυσίνης (Κ) στη Ν-τερματική ουρά ιστόνης. Οι αποακετυλάσες ιστόνης (HDACs) διευκολύνουν την απομάκρυνση τέτοιων ομάδων. Το θετικό φορτίο σε μια ιστόνη εξουδετερώνεται πάντα κατά την ακετυλίωση, δημιουργώντας ευχρωματίνη που αυξάνει τη μεταγραφή και την έκφραση του γονιδίου στόχου. Τα υπολείμματα λυσίνης 9, 14, 18 και 23 της ιστόνης του πυρήνα Η3 και τα υπολείμματα 5, 8, 12 και 16 του Η4 στοχοποιούνται όλα για ακετυλίωση.

Μεθυλίωση

Η μεθυλίωση ιστόνης περιλαμβάνει την προσθήκη μεθυλομάδων  από την μεθειονίνη σε ιστόνες, κυρίως σε υπολείμματα λυσίνης (K) ή αργινίνης (R). Η προσθήκη και η απομάκρυνση των μεθυλομάδων πραγματοποιείται από μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HMTs) και απομεθυλάσες ιστόνης (KDMs) αντίστοιχα. Η μεθυλίωση ιστόνης είναι υπεύθυνη είτε για την ενεργοποίηση είτε για την καταστολή των γονιδίων, ανάλογα με τη θέση στόχο, και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη μάθηση. Η απομεθυλίωση διαφορετικών θέσεων θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής ή ενεργοποίησης των γονιδίων-στόχων

Φωσφορυλίωση

Η φωσφορυλίωση ιστόνης συμβαίνει όταν μια φωσφορυλική ομάδα προστίθεται σε μια ιστόνη. Οι πρωτεϊνικές κινάσες (PTKs) καταλύουν τη φωσφορυλίωση των ιστονών και οι πρωτεϊνικές φωσφατάσες (PPs) καταλύουν την αποφωσφορυλίωση των ιστονών. Όπως και η ακετυλίωση ιστόνης, η φωσφορυλίωση ιστόνης εξουδετερώνει το θετικό φορτίο στις ιστόνες, το οποίο επάγει την ευχρωματίνη και αυξάνει την έκφραση των γονιδίων.

Επιπλέον, η φωσφορυλίωση των ιστονών έχει βρεθεί ότι παίζει ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA και στη συμπύκνωση της χρωματίνης κατά τη διαίρεση των κυττάρων. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η φωσφορυλίωση του S139 σε ιστόνες H2AX, η οποία απαιτείται για την επιδιόρθωση δικλωνικών θραυσμάτων στο DNA

Ubiquitination

Η ουβικουιτινοποίηση είναι μια μετα-μεταφραστική τροποποίηση που περιλαμβάνει την προσθήκη πρωτεϊνών ουβικιτίνης σε πρωτεΐνες στόχους. Οι ιστόνες συχνά ουβικιτινοποιούνται με ένα μόριο ουβικιτίνης (μονουβικιτίνη), αλλά μπορούν επίσης να τροποποιηθούν με αλυσίδες ουβικιτίνης (πολυβικιτίνη), οι οποίες και οι δύο μπορεί να έχουν ποικίλες επιδράσεις στη γονιδιακή μεταγραφή. Οι λιγάσες ουβικουιτίνης προσθέτουν αυτές τις πρωτεΐνες ουβικιτίνης ενώ τα ένζυμα αποουβικουιτίνης (DUBs) αφαιρούν αυτές τις ομάδες. Η ουβικουϊτινοποίηση της ιστόνης H2A του πυρήνα τυπικά καταστέλλει την έκφραση των γονιδίων καθώς αποτρέπει τη μεθυλίωση στο H3K4, ενώ η ουβικουϊτινοποίηση H2B είναι απαραίτητη για τη μεθυλίωση του H3K4 και μπορεί να οδηγήσει τόσο σε ενεργοποίηση όσο και σε καταστολή γονιδίου. Η ουβικουϊτινοποίηση της ιστόνης H2AX εμπλέκεται στην αναγνώριση βλάβης στο DNA των θραυσμάτων διπλού κλώνου του DNA

Το γονίδιο KDM6B, που βρίσκεται στο 17p13.1, (προηγουμένως ονομαζόταν JMJD3) είναι μια απομεθυλάση της H3K27 ιστόνης που απομεθυλιώνει ειδικά τη δι- ή τρι-μεθυλιωμένη λυσίνη 27 της ιστόνης Η3. Η πρωτεΐνη KDM6B αποτελείται από την καταλυτική περιοχή JmjC και μοτίβα C-τερματικής έλικας και ψευδαργύρου που είναι σημαντικά στη δέσμευση συμπαράγοντα και στη σταθερότητα της πρωτεΐνης (Kruidenier et al., 2012).

Οι Najmabadi et al. προσδιόρισαν ομοζυγωτία για μετάβαση C-to-T στο γονίδιο KDM6B, με αποτέλεσμα υποκατάσταση προλίνης σε σερίνη στο αμινοξύ 888 (p.Pro888Ser) σε άτομο με νοητική αναπηρία, δυσμορφία του προσώπου, συνδακτυλία και κοντά δάχτυλα των ποδιών (Najmabadi et al. ., 2011).

Σε αυτή τη μελέτη, αναφέρεται μια σειρά περιπτώσεων 12 ασθενών που παρουσιάστηκαν με νευροαναπτυξιακές καθυστερήσεις στην ομιλία και την κινητική ανάπτυξη, δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου, συμπεριλαμβανομένης μιας εμφανούς ρινικής γέφυρας, των χοντροκομμένων χαρακτηριστικών, καθώς και των διευρυσμένων χεριών και της συνδακτυλίας με de novo παραλλαγές στο γονίδιο KDM6B. Αυτές οι αλλαγές εντοπίστηκαν από αλληλουχία εξωμίου και στη συνέχεια ταξινομήθηκαν ως παραλλαγές  αβέβαιης σημασίας (VUS) λόγω της νέας φύσης τους και μιας ασαφούς σύνδεσης μεταξύ των παραλλαγών στο γονίδιο KDM6B και της νευροαναπτυξιακής καθυστέρησης

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΛΛΑΓΕΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ KDM6B

Οι ασθενείς με παραλλαγές στο γονίδιο KDM6B  παρουσιάζονται με ποικίλες  νευροαναπτυξιακές καθυστερήσεις καθώς και  δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν καθυστερήσεις στην ομιλία και την κινητική ανάπτυξη που συχνά απαιτούν ειδικές θεραπείες. Συχνά υπάρχει επίσης νευρομυϊκή υποτονία. Υπάρχει συνήθως κάποιου βαθμού νοητική αναπηρία εμφανής στους πιο μεγάλους σε ηλικία  ασθενείς οι οποίοι είχαν αξιολογηθεί αν και αυτή είναι μεταβλητή σε βαρύτητα.  Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς πληρούν επίσης τα κριτήρια για τη διάγνωση διαταραχής του φάσματος αυτισμού

Τα δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν αδρά χαρακτηριστικά, προέχον μέτωπο, ευρύ στόμα, μεγάλα και προεξέχοντα αυτιά, στρογγυλό πρόσωπο, προγναθισμός και επικάνθιες πτυχές. Μυοσκελετικά χαρακτηριστικά που υπάρχαν σε ορισμένες αλλά όχι σε όλες τις περιπτώσεις περιλαμβάνουν κάπως διευρυσμένα και πυκνά χέρια και δάχτυλα, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, κλινοδακτυλία των πέμπτων δακτύλων και συνδακτυλία του ποδιού. Άλλα χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν ήταν υποπλαστικές θηλές, pectus excavatum, λαρυγγομαλακία και κρυψορχία.

Η μεθυλίωση και η απομεθυλίωση ιστόνης εμπλέκονται στον σχηματισμό ετεροχρωματίνης και στη ρύθμιση της δραστηριότητας του υποκινητή (Greer & Shi, 2012). Η μεθυλίωση ιστόνης είναι γνωστό ότι επηρεάζει τις βιολογικές διεργασίες ιδιαίτερα στην ανάπτυξη και τις κυτταρικές αποκρίσεις (Greer & Shi, 2012). Ένας αριθμός παθογόνων αλλαγών σε γονίδια που σχετίζονται με τη μεθυλίωση της λυσίνης της ιστόνης έχει εντοπιστεί ότι σχετίζονται με νοητική αναπηρία και νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Kim et al., 2017). Για παράδειγμα, το σύνδρομο Kabuki 1 (OMIM 147920) σχετίζεται με αλλαγές στην KMT2D που είναι μια ειδική λυσίνo-μεθυλτρανσφεράση (Kimet al., 2017). Το σύνδρομο Kabuki 2 (OMIM 300867) σχετίζεται με αλλαγές στην KDM6A.

Επικαλυπτόμενα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά μεταξύ των KDM6A και KDM6B περιλαμβάνουν : προέχοντα ώτα, ανώμαλη οδοντοφυΐα, συγγενή καρδιοπάθεια, δυσκολίες σίτισης, κρυψορχία, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, αναπτυξιακή καθυστέρηση, υποτονία και διαταραχές συμπεριφοράς.

Οι Agger et al. έδειξαν ότι η ειδική για τη λυσίνη απομεθυλάση 6A UTX (εναλλακτικά γνωστή ως KDM6A) και η JMJD3 (η εναλλακτική ονομασία για την KDM6B) απομεθυλειώνουν την τριμεθυλιωμένη λυσίνη 27 στην ιστόνη Η3 (Agger et al., 2007). Πρότειναν ότι η απομεθυλίωση του H3K27me3 που ρυθμίζεται από τις πρωτεΐνες UTX/JMJD3 είναι απαραίτητη για τη σωστή ανάπτυξη (Agger  et al., 2007). Οι Shpargel et αλ. απέδειξαν ότι τα έμβρυα αρσενικού ποντικού άνευ όλης της απομεθυλίωσης KDM6 επιβιώνουν αξιοσημείωτα μέχρι το τέλος της κύησης και εμφανίζονται φαινοτυπικά φυσιολογικά στα μέσα της κύησης (Shpargel, Starmer, Yee, Pohlers, & Magnuson, 2014). Οι Naruse et al διαπίστωσαν σε ποντίκια, ότι η δραστηριότητα της απομεθυλάσης του Jmjd3, αλλά όχι του Utx, επηρεάζει τον αξονικό σχεδιασμό του ποντικιού (Naruse et al., 2017).

Οι αλλαγές στο γονίδιο KDM6B τους ασθενείς του συνδρόμου προβλέπεται ότι προκαλούν απώλεια πρωτεϊνικής λειτουργίας.

Επιπρόσθετα, ερωτήματα στη βάση δεδομένων γονιδιωματικής παραλλαγής και φαινοτύπου σε ανθρώπους με χρήση Ensembl Resources (DECIPHER)_database εντόπισε επτά υποβολές de novo διαγραφών που αφορούσαν το γονίδιο KDM6B και τα επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία και καθυστέρηση ομιλίας. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι και οι επτά από αυτές τις διαγραφές περιλαμβάνουν επίσης γειτονικά γονίδια των οποίων οι επιπτώσεις είναι αβέβαιες.

Το 16 % αυτών των ασθενών έχουν de novo παραλλαγές λανθασμένης λειτουργίας στο γονίδιο KDM6B. Αν και οι γονιδιακές περιοριστικές μετρήσεις υποδεικνύουν ότι οι διαταραχές λανθασμένης λειτουργίας είναι ανεκτές σε αυτό το γονίδιο (missense o/e = 0,86 με διάστημα εμπιστοσύνης 0,81–0,91), οι αλλοιώσεις λανθασμένης λειτουργίας αυτών των ατόμων εντοπίζονται στον καταλυτικό τομέα JmjC  της πρωτεΐνης και βρίσκεται κοντά σε υπολείμματα που εμπλέκονται στο πεπτίδιο και στη δέσμευση συμπαράγοντα, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτές οι λανθασμένες λειτουργίας διαταραχές μπορούν να διαταράξουν σημαντικές ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτούνται περαιτέρω μοριακές μελέτες για την κατανόηση της επίδρασης της λειτουργίας των διαταραχών, ωστόσο, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο μοριακός μηχανισμός της νόσου οφείλεται στην απώλεια της πρωτεϊνικής λειτουργίας και όχι στην κυρίαρχη αρνητική ή αύξηση της πρωτεϊνικής λειτουργίας. Όσο για το ποσοστό των de novo παραλλαγών στο γονίδιο KDM6B, φαίνεται ότι περίπου το 0,12%, έχουν de novo διαταραχές στο γονίδιο KDM6B. Αυτό το εύρημα δείχνει ότι αυτό το γονίδιο μπορεί να είναι ένας μικρός αλλά σημαντικός παράγοντας στη νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση. Προηγούμενες δημοσιεύσεις έχουν συσχετισμένες παραλλαγές στο KDM6B με τον αυτισμό ή/και την αναπτυξιακή καθυστέρηση αλλά δεν είχαν λεπτομερείς  φαινοτυπικές πληροφορίες (Yuen et al., 2017; Stessman et al., 2017).

Η JMJD3 είναι μια απομεθυλάση της  ιστόνης H3K27

Το Ν-τελικό τμήμα της ιστόνης Η3 είναι μια σημαντική περιοχή για τη μεθυλίωση της λυσίνης της ιστόνης. Τουλάχιστον πέντε υπολείμματα λυσίνης στην ουρά της ιστόνης Η3 μπορεί να τροποποιηθούν με μεθυλίωση. Αυτά τα υπολείμματα είναι η λυσίνη 4 (Κ4), Κ9, Κ27, Κ36 και Κ79. Με την πρόσφατη ταυτοποίηση απομεθυλασών λυσίνης, η μεθυλίωση στα Κ4, Κ9 και Κ36 αποδείχθηκε αναστρέψιμη. Ωστόσο, παρέμεινε ως ερώτημα το αν η μεθυλίωση στην H3K27 είναι αναστρέψιμη. Εάν η μεθυλίωση στο H3K27 είναι αναστρέψιμη, ποια ένζυμα καταλύουν την απομεθυλίωση;

Αποδείχθηκε  ότι η μεθυλίωση στην H3K27 είναι αναστρέψιμη και ότι η JMJD3 καταλύει την απομάκρυνση της τριμεθυλικής ομάδας από το H3K27. Αυτές οι ανακαλύψεις συμφωνούν με μια πρόσφατη αναφορά ότι οι UTX και JMJD3 είναι απομεθυλάσες ιστόνης H3K27. Ωστόσο, το εύρημα ότι η JMJD3 μπορεί να αφαιρέσει μόνο την τριμεθυλομάδα, αλλά όχι τις δι- και μονομεθυλομάδες από το H3K27, διαφέρει από τα αναφερόμενα δεδομένα στα οποία η JMJD3 (Jumonji domain-containing protein-3) μπορεί αφαιρέσει τις ομάδες τρι- και διμεθυλίου από την H3K27 in vivo. Η διαφορά μπορεί να προκύψει από τη χρήση διαφορετικών φορέων έκφρασης και, κατά συνέπεια, υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης JMJD3 μπορεί να έχουν εκφραστεί στη μελέτη των Agger et al. Έχει παρατηρηθεί επέκταση της εξειδίκευσης του υποστρώματος με υψηλή συγκέντρωση απομεθυλάσης ιστόνης για το JMJD2A .

ΑΠΟΚΑΡΒΟΞΥΛΙΩΣΗ

H3K27- (CH₃)_{3   ----}JMJD3_-2-ΚΓ, Fe_,--------->      H3K27- CH₃

 H3K27me3= H3K27- (CH₃)_{3 ,}  JMJD3= KDM6B, 2-ΚΓ : 2-κετογλουταρικό οξύ (συμπαράγοντας, μαζί με τον σίδηρο)

a [histone H3] N6,N6,N6-trimethyl-L-lysine-27 + 2 2-oxoglutarate + 2 dioxygen → a [histone H3] N6-methyl-L-lysine-27 + 2 formaldehyde + 2 succinate + 2 CO2

Η JMJD3 (ή KDM6B- lysine-specifc demethylase 6B) περιέχει τον τομέα JmjC στο C-άκρο της. Χρησιμοποιώντας το καθαρισμένο θραύσμα που περιέχει την περιοχή JmjC στη βιοχημική αντίδραση in vitro, φάνηκε ότι η JMJD3 καταλύει άμεσα την απομάκρυνση της μεθυλίωσης από την H3K27. Ωστόσο, αυτό το θραύσμα μπορεί να καταλύσει την απομάκρυνση όχι μόνο της τριμεθυλικής ομάδας από το H3K27 αλλά και τη διμεθυλίωση της H3K27 με υψηλότερη δραστηριότητα, καθώς και τη μονομεθυλίωση της H3K27. Ένα μακρύτερο τμήμα της JMJD3 αφαίρεσε μόνο το H3K27me3, αλλά όχι το H3K27me2 ή το H3K27me1, σε βιοχημικές αντιδράσεις in vitro . Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι άλλες περιοχές της πρωτεΐνης μπορεί να εμπλέκονται στον προσδιορισμό της εξειδίκευσης του υποστρώματος.

Η μεθυλίωση H3K27 είναι μια κρίσιμη τροποποίηση ιστόνης που εμπλέκεται στην αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ . Έχει αποδειχθεί ότι η μεθυλίωση της H3K27 συμμετέχει στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεδομένου ότι η JMJD3 είναι μια απομεθυλάση ιστόνης για την H3K27, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιοριστεί εάν αυτή η πρωτεΐνη εμπλέκεται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη με ρύθμιση της μεθυλίωσης H3K27.Πρόσφατες μελέτες  έχουν δείξει ότι η  JMJD3 παίζει σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της μοίρας των πολυδύναμων κυττάρων και πολυδύναμων βλαστοκυττάρων

Λειτουργία JMJD3 σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Η JMJD3 παίζει κρίσιμο ρόλο στη διαφοροποίηση των ESC και iPSC. Το προφίλ έκφρασης της JMJD3 υποδηλώνει ότι μπορεί να συμβάλει στη ρύθμιση της διαφοροποίησης του εξωδέρματος, του μεσοδέρματος και του ενδοδερματος σε ESC (embryonic stem cells) ποντικού και ανθρώπου. Η JMJD3 ως επιγενετικό φράγμα πιστεύεται ότι αυξάνεται κατά τον επαναπρογραμματισμό των διαφοροποιημένων κυττάρων σε iPSC (induced pluripotent stem cells)

Επίσης η KDM6B φαίνεται να παίζει ρόλο στη ρύθμιση της άμυνας του οργανισμού και στη φλεγμονή , ιδιαίτερα στη διαφοροποίηση των Th1, NK, Th17, T-Ly & των Μ2-μακροφάγων.

Φαίνεται λοιπόν ότι η KDM6B ενέχεται στην ανάπτυξη φλεγμονής και κυρίως  μαστίτιδας, ηπατικής ίνωσης, ίνωσης στους νεφρούς, προσβολή των πνευμόνων (άσθμα), ΙΦΝΕ, ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Να σημειωθεί επίσης ότι η συσώρρευση φουμαρικού και ηλεκτρικού (σουξινικού), λόγω μεταλλάξεων στη φουμαρική υδρατάση και στη σουξινική αφυδρογονάση αντίστοιχα, δρα ανταγωνιστικά στο α-κετογλουταρικό Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αναστολή της δράσης των α-KG-εξαρτώμενων διοξυγενασών οδηγώντας  σε σχηματισμό όγκου προκαλώντας επιγενετικές αλλαγές (οικογενή παραγαγγλιώματα (PGLs) και φαιοχρωμοκυτώματα (PHEOs), γαστρικοί στρωματικοί όγκοι (GISTs), σύνδρομο Carney-Stratakis (CSS) , σπάνια τριάδα Carney (CT) και μερικούς άλλους όγκους).

Άρα η KDM6B κωδικοποιεί για μια πρωτείνη , η οποία συμμετέχει σε πολλές διεργασίες στο ανθρώπινο σώμα , οι μεταλλάξεις της οποίας μπορούν να οδηγήσουν σε νοσήματα που σχετίζονται με την ανάπτυξη, τη φλεγμονή , την κακοήθεια , την έκφραση ή τη σίγαση διαφόρων γονιδίων, τον μεταβολισμό του φυλλικού , του κύκλου της μεθειονίνης κ.α. καταστάσεων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο αναστολέας της ιστονικής απομεθυλάσης JMJD3, GSK-J4 φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση κακοηθειών, αυτοάνοσων νοσημάτων και λοιμογόνων παραγόντων στο σύνδρομο Stolerman είτε ως μονοθεραπεία είτε ως θεραπευτικό σχήμα μαζί με άλλους παράγοντες

 

Hoyeraal-Hreidarsson syndrome

Αιτιολογία

Το HSS προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο DKC1 (Xq28), που κωδικοποιεί για  την πυρηνική πρωτεΐνη δυσκερίνη που αλληλεπιδρά με το σύμπλεγμα RNA της ανθρώπινης τελομεράσης. Μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια (TERT, RTEL1 ή TINF2, ACD, PARN) που εμπλέκονται στη διατήρηση των τελομερών μπορεί να σχετίζονται με αυτή τη διαταραχή.

Επιδημιολογία

Ο επιπολασμός του συνδρόμου Hoyeraal-Hreidarsson (HHS) είναι άγνωστος. Το σύνδρομο μπορεί να υποδιαγνωσθεί λόγω των υψηλών ποσοστών θνησιμότητας.

Κλινική περιγραφή

Η νόσος εμφανίζεται γενικά στην πρώιμη παιδική ηλικία και επηρεάζει κυρίως τους άρρενες. Η καθυστέρηση της αύξησης είναι συνήθως προγεννητικής έναρξης. Άλλες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν μικροκεφαλία, βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις (υπερμελάγχρωση, δυστροφία νυχιών, προκακοήθη λευκοπλακία που επηρεάζει τον στοματικό και γαστρεντερικό βλεννογόνο), πρώιμη έναρξη ανεπάρκειας μυελού των οστών, ανοσοανεπάρκεια και πανκυτταροπενία. Αναφέρεται επίσης προδιάθεση για καρκίνο.

Διαγνωστικές μέθοδοι

Η διάγνωση της διαταραχής βασίζεται στη νευροαπεικόνιση. Απαιτείται μοριακός γενετικός έλεγχος για την επιβεβαίωση της διάγνωσης.

Διαφορική διάγνωση

Οι διαφορικές διαγνώσεις περιλαμβάνουν τη συγγενή δυσκεράτωση, το σύνδρομο Revesz-Debuse, το σύνδρομο Pseudo-TORCH, την αναιμία Fanconi και το σύνδρομο θραύσης Nijmegen.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Hoyeraal-Hreidarsson παρουσιάζουν μόνο καθυστέρηση ανάπτυξης και μικροκεφαλία τους πρώτους μήνες της ζωής, ενώ εκείνοι με το σύνδρομο ψευδο-TORCH έχουν συμπτώματα που μοιάζουν με λοίμωξη TORCH λίγο μετά τη γέννηση, συμπεριλαμβανομένης της ηπατοσπληνομεγαλίας. Επιπλέον, στο σύνδρομο τύπου ενδομήτριας λοίμωξης, η νεογνική θρομβοπενία υποχωρεί εντός ενός έτους εάν το παιδί επιβιώσει, ενώ στο σύνδρομο Hoyeraal-Hreidarsson τα πρώτα συμπτώματα πανκυτταροπενίας δεν εμφανίζονται πριν από την ηλικία των 5 μηνών και συνεχίζουν να αυξάνονται για χρόνια. . Η παρεγκεφαλίδα είναι αναλογικά μικρή στο σύνδρομο Hoyeraal-Hreidarsson, ενώ οι εγκεφαλικές ανωμαλίες είναι πιο σοβαρές στο σύνδρομο ψευδο-TORCH

Προγεννητική διάγνωση

Η αποτυχία της ενδομήτριας ανάπτυξης και η υποπλασία της παρεγκεφαλίδας μπορούν να ανιχνευθούν με προγεννητική απεικόνιση (υπερηχογράφημα, μαγνητική τομογραφία). Εάν η οικογενής μετάλλαξη είναι γνωστή, μπορεί να προταθεί προγεννητικός γενετικός έλεγχος.

Γενετική συμβουλευτική

Το HHS ακολουθεί ένα X-συνδεδεμένο υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Η διαταραχή πολύ σπάνια κληρονομείται ως αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή.

Διαχείριση και θεραπεία

Η απλαστική αναιμία και η ανοσοανεπάρκεια μπορούν να αντιμετωπιστούν με μεταμόσχευση μυελού των οστών. Απαιτείται υποστηρικτική θεραπεία για γαστρεντερικές επιπλοκές και λοιμώξεις.

Πρόγνωση

Η πρόγνωση είναι κακή καθώς η νόσος ακολουθεί πολύ σοβαρή πορεία και μπορεί να συμβεί πρόωρος θάνατος στην παιδική ηλικία λόγω ανεπάρκειας του μυελού των οστών, αλλά η επιβίωση στην ενήλικη ζωή είναι δυνατή.