ΣΥΝΔΡΟΜΟ STOLERMAN

(ή  Neurodevelopmental disorder with coarse facies and mild distal skeletal abnormalities (NEDCFSA) ή KDM6B-σχετική νευροαναπτυξιακή διαταραχή)

-Υψηλό ανάστημα 

- Τηλέκανθος (Telecanthus, ή δυστοπία canthorum, αναφέρεται σε αυξημένη απόσταση μεταξύ των εσωτερικών γωνιών των βλεφάρων (έσω κάνθος), ενώ η απόσταση μεταξύ της κορών είναι φυσιολογική)

- Εξωτροπία

- Εσωτροπία

- Βαθιά τοποθετημένα μάτια

- Πτωτικές βλεφαρικές σχισμές

- Στενές βλεφαρικές σχισμές

- Συνόφρυς

Μύτη

- Κατάσπαση ρινικής γέφυρας

- Ευρεία ρινική γέφυρα

- Αντεστραμμένοι ρώθωνες

Στόμα

- Λυκόστομα

- Λαγόχειλος

-Ευρύ στόμα

- Χοντρά χείλη

Δόντια

- Μη φυσιολογική οδοντοφυΐα

Λαιμός

- Κοντός λαιμός

ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Καρδιά

- Συγγενείς καρδιακές ανωμαλίες (όχι συχνές)

ΘΩΡΑΚΑΣ

Εξωτερικά χαρακτηριστικά

- Pectus excavatum

Μαστοί

- Υποπλαστικές θηλές

ΚΟΙΛΙΑ

Εξωτερικά χαρακτηριστικά

- Προέχουσα κοιλιά

Γαστρεντερικό Σύστημα

- Δυσκολίες σίτισης στη βρεφική ηλικία

- Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση

- Δυσκοιλιότητα

ΓΕΝΝΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Εξωτερικά γεννητικά όργανα (άρρεν)

-Κρυψορχία

ΣΚΕΛΕΤΟΣ

Σπονδυλική στήλη

- Ανωμαλίες καμπυλότητας σπονδυλικής στήλης

Άκρα

- Υπερκινητικότητα αρθρώσεων (χαλαρότητα)

Χέρια

- Φαρδιά χέρια

- Χοντρά δάχτυλα

- Κλινοδακτυλία πέμπτου δακτύλου

Πόδια

- Συνδακτυλία 2/3 δακτύλου

ΔΕΡΜΑ

Δέρμα

- Cafe-au-lait spots

- Υπερμελάγχρωση κηλίδων

- Αιμαγγείωμα

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Κεντρικό Νευρικό Σύστημα

- Αναπτυξιακή καθυστέρηση

- Επιληπτικές κρίσεις (σε ορισμένους ασθενείς)

- Φυσιολογική νοημοσύνη (σε ορισμένους ασθενείς)

Λόγος

- Καθυστέρηση ομιλίας

- Απραξία λόγου

- Λεκτική δυσπραξία

Νόηση

- Διαταραχή της διανοητικής ανάπτυξης, συνήθως ήπιας μορφής (στους περισσότερους ασθενείς)

- Μαθησιακές δυσκολίες

Μυικός Τόνος

- Υποτονία

- Συμπτώματα που μοιάζουν με δυστονία

- Σπαστικότητα

- Υπερτονία

Κίνηση

- Κινητική καθυστέρηση

- Ήπια καθυστέρηση στο περπάτημα (ηλικίας 2 έως 3 ετών)

- Κινητικές ανωμαλίες

Βάδιση

- Ανωμαλίες βάδισης

- Αταξία

Ύπνος

- Διαταραχές ύπνου

Συμπεριφορικές-Ψυχιατρικές Εκδηλώσεις

- Διαταραχή του φάσματος του αυτισμού

- Διαταραγμένη προσοχή (ADHD)

- Υπερκινητικότητα

- Ψύχωση (σε ορισμένους ασθενείς ηλικίας άνω των 12 ετών)

ΛΟΙΠΑ

- Εξαιρετικά μεταβλητός φαινότυπος

- De novo μετάλλαξη (στις περισσότερες περιπτώσεις)

- Σπάνιες οικογένειες εμφανίζουν αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα με ατελή διείσδυση και μεταβλητή εκφραστικότητα.

Στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η αλληλουχία του DNA και οι επιγενετικοί μηχανισμοί όπως η μεθυλίωση του DNA, η τροποποίηση της ιστόνης (μεθυλίωση, φωσφορυλίωση, ακετυλίωση, αδενυλίωση, ριβοζυλίωση ADP και ουβικουιτινίωση) και η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης πιστεύεται ότι μεταβάλλει την έκφραση των γονίδιων.

Έχει ανακαλυφθεί ότι η ανώμαλη έκφραση της μεθυλίωσης ιστόνης οδηγεί σε απομεθυλίωση και ανώμαλη μεθυλίωση ιστόνης, η οποία συμβάλλει στη μετανάστευση, την εισβολή και την καρκινογένεση κατά την ανάπτυξη καρκίνου.

Η τριμεθυλίωση της ιστόνης H3 στη λυσίνη-27 (H3K27me3) είναι μια επιγενετική τροποποίηση που συμβάλλει στην επιγενετική σίγαση και επηρεάζει την ανάπτυξη φυσιολογικών και μη φυσιολογικών κυττάρων. Η συσσώρευση της H3K27me3 είναι απαραίτητη για τη στρατολόγηση μεταγραφικών παραγόντων (TFs) στο DNA. Η πρωτεΐνη-3 που περιέχει τον τομέα  Jumonji (JMJD3, επίσης γνωστή ως KDM6B) είναι μια απομεθυλάση ιστόνης που ρυθμίζει τη γονιδιακή καταστολή που προκαλείται από το H3K27me3 και αφαιρεί το H3K27me3. Η JMJD3 έχει μελετηθεί εκτενώς σε ανοσολογικά νοσήματα, καρκίνο και στην ανάπτυξη όγκων

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Από το 2024, τουλάχιστον 90 άτομα με σύνδρομο που σχετίζεται με τη KDM6B έχουν περιγραφεί στην ιατρική βιβλιογραφία. Η πρώτη περίπτωση νευροαναπτυξιακής διαταραχής που σχετίζεται με τη KDM6B περιγράφηκε το 2019.

ΑΙΤΙΑ

Παραλλαγές στο γονίδιο  KDM6B, που βρίσκεται στο 17p13.1, (προηγουμένως ονομαζόταν JMJD3- Jumonji domain-containing protein-3), το οποίο κωδικοποιεί για την πρωτείνη KDM6B, μια απομεθυλάση της ιστόνης Η3 στην λυσίνη 27. Πρόκειται λοιπόν για μια διαταραχή της απομεθυλίωσης

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΑΣΗ

Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο της απομεθυλάσης 6Β της λυσίνης 27 της ιστόνης Η3, η οποία απομεθυλιώνει την τριμεθυλιωμένη ιστόνη Η3 (H3K27me3)

Οι μοριακοί μηχανισμοί της μεταγραφής των γονιδίων-στόχων με τη μεσολάβηση JMJD3. 

Η πρωτεΐνη-3 που περιέχει τον τομέα Jumonji (JMJD3) ανήκει σε μια υποοικογένεια της πρωτεΐνης του τομέα UTX/UTY JmjC. Τα UTX1 (KDM6A) και JMJD3 (KDM6B) είναι τα μέλη της οικογένειας KDM6. Το JMJD3 είναι μια απομεθυλάση ιστόνης που ρυθμίζει την επαγόμενη  από το H3K27me3 γονιδιακή καταστολή και αφαιρεί το H3K27me3. ΗJMJD3 έχει μια περιοχή JmjC (απομεθυλιώνει τις ιστόνες) και ένα C-τελικό τμήμα που είναι ενσωματωμένο με μια περιοχή παρόμοια με GATA (GATAL). Η πρωτεΐνη KDM6A έχει μια καταλυτική περιοχή JmjC στο Ο άκρο και έξι περιοχές επανάληψης τετρατρικοπεπτιδίου (TPR) στο Ν άκρο. Η JMJD3 με τρόπο εξαρτώμενο από τη απομεθυλάση ή ανεξάρτητο μπορεί να ρυθμίσει τη γονιδιακή μεταγραφή. Το κατασταλτικό σύμπλοκο Polycomb 2 (PRC2, συμπεριλαμβανομένων των EZH2, SUZ12 και EED) είναι ένας μεταγραφικός καταστολέας που αλληλεπιδρά με το PRC1 και προσθέτει μεθυλικές ομάδες στην ιστόνη H3K27. Η JMJD3, η οποία αντιτίθεται στην ενζυματική δραστηριότητα του PRC2, ρυθμίζει την έκφραση συγκεκριμένων γονιδίων. Η JMJD3 ως παράγοντας μεταγραφής μπορεί να αλληλεπιδράσει με συνενεργοποιητές και να ρυθμίσει τη μεταγραφή των γονιδίων-στόχων

Μερικές έννοιες που χρειάζονται υπενθύμιση

Πυρήνας : Οι κύριες δομές που αποτελούν τον πυρήνα είναι το πυρηνικό περίβλημα, μια διπλή μεμβράνη που περικλείει ολόκληρο το οργανίδιο και απομονώνει το περιεχόμενό του από το κυτταρικό κυτταρόπλασμα και η πυρηνική μήτρα, ένα δίκτυο εντός του πυρήνα που προσθέτει μηχανική υποστήριξη. Ο πυρήνας του κυττάρου περιέχει σχεδόν όλο το γονιδίωμα του κυττάρου. Το πυρηνικό DNA είναι συχνά οργανωμένο σε πολλαπλά χρωμοσώματα – μακριές έλικες DNA με διάστικτες διάφορες πρωτεΐνες, όπως ιστόνες, που προστατεύουν και οργανώνουν το DNA. Τα γονίδια μέσα σε αυτά τα χρωμοσώματα είναι δομημένα με τέτοιο τρόπο ώστε να προάγουν τη λειτουργία των κυττάρων. Ο πυρήνας διατηρεί την ακεραιότητα των γονιδίων και ελέγχει τις δραστηριότητες του κυττάρου ρυθμίζοντας την έκφραση των γονιδίων.

Χρωματίνη = DNA + ιστόνη: Η διπλή έλικα του DNA στον πυρήνα του κυττάρου συσκευάζεται από ειδικές πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες. Το σχηματιζόμενο σύμπλεγμα πρωτεΐνης/DNA ονομάζεται χρωματίνη. Η βασική δομική μονάδα της χρωματίνης είναι το νουκλεόσωμα. Τα κύρια πρωτεϊνικά συστατικά της χρωματίνης είναι οι ιστόνες. Ένα οκταμερές από δύο σετ τεσσάρων πυρήνων ιστόνης (Histone H2A, Histone H2B, Histone H3 και Histone H4) συνδέεται με το DNA και λειτουργεί ως «άγκυρα» γύρω από τις οποίες τυλίγονται οι κλώνοι. Γενικά, υπάρχουν τρία επίπεδα οργάνωσης της χρωματίνης:

Το DNA τυλίγεται γύρω από πρωτεΐνες ιστόνης, σχηματίζοντας νουκλεοσώματα και τα λεγόμενα σφαιρίδια σε μια δομή χορδών (ευχρωματίνη).

Πολλαπλές ιστόνες τυλίγονται σε μια ίνα 30 νανομέτρων που αποτελείται από συστοιχίες νουκλεοσωμάτων στην πιο συμπαγή τους μορφή (ετεροχρωματίνη)

Η υπερέλιξη DNA υψηλότερου επιπέδου της ίνας 30 nm παράγει το χρωμόσωμα της μετάφασης (κατά τη διάρκεια της μίτωσης και της μείωσης).

Η συνολική δομή του δικτύου χρωματίνης εξαρτάται περαιτέρω από το στάδιο του κυτταρικού κύκλου. Κατά τη διάρκεια της ενδιάμεσης φάσης, η χρωματίνη είναι δομικά χαλαρή για να επιτρέψει την πρόσβαση σε πολυμεράσες RNA και DNA που μεταγράφουν και αντιγράφουν το DNA. Η τοπική δομή της χρωματίνης κατά τη διάρκεια της μεσόφασης εξαρτάται από τα συγκεκριμένα γονίδια που υπάρχουν στο DNA. Οι περιοχές των γονιδίων που περιέχουν DNA που μεταγράφονται ενεργά ("ενεργοποιημένα") είναι λιγότερο σφιχτά συμπιεσμένες και συνδέονται στενά με τις πολυμεράσες RNA σε μια δομή γνωστή ως ευχρωματίνη, ενώ οι περιοχές που περιέχουν ανενεργά γονίδια ("απενεργοποιημένα") είναι γενικά πιο συμπυκνωμένα και σχετίζονται με δομικές πρωτεΐνες στην ετεροχρωματίνη. Η επιγενετική τροποποίηση των δομικών πρωτεϊνών στη χρωματίνη μέσω μεθυλίωσης και ακετυλίωσης αλλάζει επίσης τη δομή της τοπικής χρωματίνης και επομένως την έκφραση γονιδίου. Υπάρχει περιορισμένη κατανόηση της δομής της χρωματίνης και είναι ενεργός τομέας έρευνας στη μοριακή βιολογία.

Τα ένζυμα τροποποίησης ιστόνης είναι ένζυμα που εμπλέκονται στην τροποποίηση υποστρωμάτων ιστόνης μετά από μετάφραση πρωτεΐνης και επηρεάζουν τις κυτταρικές διεργασίες συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης. Για την ασφαλή αποθήκευση του ευκαρυωτικού γονιδιώματος, το DNA τυλίγεται γύρω από τέσσερις πυρήνες πρωτεΐνες ιστόνης (H3, H4, H2A, H2B), οι οποίοι στη συνέχεια ενώνονται για να σχηματίσουν νουκλεοσώματα.

Αυτά τα νουκλεοσώματα αναδιπλώνονται περαιτέρω σε εξαιρετικά συμπυκνωμένη χρωματίνη, η οποία καθιστά το γενετικό υλικό του οργανισμού πολύ λιγότερο προσβάσιμο στους παράγοντες που απαιτούνται για τη γονιδιακή μεταγραφή, την αντιγραφή του DNA, τον ανασυνδυασμό και την επιδιόρθωση. Στη συνέχεια, οι ευκαρυωτικοί οργανισμοί ανέπτυξαν περίπλοκους μηχανισμούς για να ξεπεράσουν αυτό το κατασταλτικό φράγμα που επιβάλλεται από τη χρωματίνη μέσω τροποποίησης ιστόνης, ένας τύπος μετα-μεταφραστικής τροποποίησης που τυπικά περιλαμβάνει ομοιοπολική σύνδεση ορισμένων ομάδων σε υπολείμματα ιστόνης. Μόλις προστεθούν στην ιστόνη, αυτές οι ομάδες (άμεσα ή έμμεσα) προκαλούν είτε μια χαλαρή και ανοιχτή διαμόρφωση ιστόνης, την ευχρωματίνη, είτε μια σφιχτή και κλειστή διαμόρφωση ιστόνης, την ετεροχρωματίνη. Η ευχρωματίνη σηματοδοτεί την ενεργή μεταγραφή και την έκφραση γονιδίων, καθώς η ελαφριά συσσώρευση ιστονών με αυτόν τον τρόπο επιτρέπει την είσοδο πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη διαδικασία μεταγραφής. Ως εκ τούτου, η σφιχτά συσκευασμένη ετεροχρωματίνη σηματοδοτεί την απουσία τρέχουσας γονιδιακής έκφρασης.

Ενώ υπάρχουν αρκετές διακριτές μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις για τις ιστόνες, οι τέσσερις πιο κοινές τροποποιήσεις ιστόνης περιλαμβάνουν:

-την ακετυλίωση

-τη μεθυλίωση

-τη φωσφορυλίωση

-την ουβικουϊτινοποίηση.

Τα ένζυμα τροποποίησης της ιστόνης που προκαλούν μια τροποποίηση (π.χ. προσθέτουν μια λειτουργική ομάδα) ονομάζονται εγγραφείς, ενώ τα ένζυμα που επαναφέρουν τις τροποποιήσεις ονομάζονται απεγγραφείς (γόμες). Επιπλέον, υπάρχουν πολλές ασυνήθιστες τροποποιήσεις ιστόνης, συμπεριλαμβανομένης της O-GlcNAcylation, sumoylation, ADP-ριβοσυλίωσης, κιτρουλλίωσης  και ισομερισμού προλίνης 

Ακετυλίωση

Η δυναμική κατάσταση της ακετυλίωσης/αποακετυλίωσης ιστόνης  ρυθμίζεται από τα ένζυμα HAT και HDAC. Η ακετυλίωση των ιστονών μεταβάλλει την προσβασιμότητα της χρωματίνης. Η ακετυλίωση ιστόνης ή η προσθήκη μιας ομάδας ακετυλίου σε ιστόνες, διευκολύνεται από τις ακετυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HATs) που στοχεύουν τα υπολείμματα λυσίνης (Κ) στη Ν-τερματική ουρά ιστόνης. Οι αποακετυλάσες ιστόνης (HDACs) διευκολύνουν την απομάκρυνση τέτοιων ομάδων. Το θετικό φορτίο σε μια ιστόνη εξουδετερώνεται πάντα κατά την ακετυλίωση, δημιουργώντας ευχρωματίνη που αυξάνει τη μεταγραφή και την έκφραση του γονιδίου στόχου. Τα υπολείμματα λυσίνης 9, 14, 18 και 23 της ιστόνης του πυρήνα Η3 και τα υπολείμματα 5, 8, 12 και 16 του Η4 στοχοποιούνται όλα για ακετυλίωση.

Μεθυλίωση

Η μεθυλίωση ιστόνης περιλαμβάνει την προσθήκη μεθυλομάδων  από την μεθειονίνη σε ιστόνες, κυρίως σε υπολείμματα λυσίνης (K) ή αργινίνης (R). Η προσθήκη και η απομάκρυνση των μεθυλομάδων πραγματοποιείται από μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης (HMTs) και απομεθυλάσες ιστόνης (KDMs) αντίστοιχα. Η μεθυλίωση ιστόνης είναι υπεύθυνη είτε για την ενεργοποίηση είτε για την καταστολή των γονιδίων, ανάλογα με τη θέση στόχο, και παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και τη μάθηση. Η απομεθυλίωση διαφορετικών θέσεων θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής ή ενεργοποίησης των γονιδίων-στόχων

Φωσφορυλίωση

Η φωσφορυλίωση ιστόνης συμβαίνει όταν μια φωσφορυλική ομάδα προστίθεται σε μια ιστόνη. Οι πρωτεϊνικές κινάσες (PTKs) καταλύουν τη φωσφορυλίωση των ιστονών και οι πρωτεϊνικές φωσφατάσες (PPs) καταλύουν την αποφωσφορυλίωση των ιστονών. Όπως και η ακετυλίωση ιστόνης, η φωσφορυλίωση ιστόνης εξουδετερώνει το θετικό φορτίο στις ιστόνες, το οποίο επάγει την ευχρωματίνη και αυξάνει την έκφραση των γονιδίων.

Επιπλέον, η φωσφορυλίωση των ιστονών έχει βρεθεί ότι παίζει ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA και στη συμπύκνωση της χρωματίνης κατά τη διαίρεση των κυττάρων. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η φωσφορυλίωση του S139 σε ιστόνες H2AX, η οποία απαιτείται για την επιδιόρθωση δικλωνικών θραυσμάτων στο DNA

Ubiquitination

Η ουβικουιτινοποίηση είναι μια μετα-μεταφραστική τροποποίηση που περιλαμβάνει την προσθήκη πρωτεϊνών ουβικιτίνης σε πρωτεΐνες στόχους. Οι ιστόνες συχνά ουβικιτινοποιούνται με ένα μόριο ουβικιτίνης (μονουβικιτίνη), αλλά μπορούν επίσης να τροποποιηθούν με αλυσίδες ουβικιτίνης (πολυβικιτίνη), οι οποίες και οι δύο μπορεί να έχουν ποικίλες επιδράσεις στη γονιδιακή μεταγραφή. Οι λιγάσες ουβικουιτίνης προσθέτουν αυτές τις πρωτεΐνες ουβικιτίνης ενώ τα ένζυμα αποουβικουιτίνης (DUBs) αφαιρούν αυτές τις ομάδες. Η ουβικουϊτινοποίηση της ιστόνης H2A του πυρήνα τυπικά καταστέλλει την έκφραση των γονιδίων καθώς αποτρέπει τη μεθυλίωση στο H3K4, ενώ η ουβικουϊτινοποίηση H2B είναι απαραίτητη για τη μεθυλίωση του H3K4 και μπορεί να οδηγήσει τόσο σε ενεργοποίηση όσο και σε καταστολή γονιδίου. Η ουβικουϊτινοποίηση της ιστόνης H2AX εμπλέκεται στην αναγνώριση βλάβης στο DNA των θραυσμάτων διπλού κλώνου του DNA

Το γονίδιο KDM6B, που βρίσκεται στο 17p13.1, (προηγουμένως ονομαζόταν JMJD3) είναι μια απομεθυλάση της H3K27 ιστόνης που απομεθυλιώνει ειδικά τη δι- ή τρι-μεθυλιωμένη λυσίνη 27 της ιστόνης Η3. Η πρωτεΐνη KDM6B αποτελείται από την καταλυτική περιοχή JmjC και μοτίβα C-τερματικής έλικας και ψευδαργύρου που είναι σημαντικά στη δέσμευση συμπαράγοντα και στη σταθερότητα της πρωτεΐνης (Kruidenier et al., 2012).

Οι Najmabadi et al. προσδιόρισαν ομοζυγωτία για μετάβαση C-to-T στο γονίδιο KDM6B, με αποτέλεσμα υποκατάσταση προλίνης σε σερίνη στο αμινοξύ 888 (p.Pro888Ser) σε άτομο με νοητική αναπηρία, δυσμορφία του προσώπου, συνδακτυλία και κοντά δάχτυλα των ποδιών (Najmabadi et al. ., 2011).

Σε αυτή τη μελέτη, αναφέρεται μια σειρά περιπτώσεων 12 ασθενών που παρουσιάστηκαν με νευροαναπτυξιακές καθυστερήσεις στην ομιλία και την κινητική ανάπτυξη, δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου, συμπεριλαμβανομένης μιας εμφανούς ρινικής γέφυρας, των χοντροκομμένων χαρακτηριστικών, καθώς και των διευρυσμένων χεριών και της συνδακτυλίας με de novo παραλλαγές στο γονίδιο KDM6B. Αυτές οι αλλαγές εντοπίστηκαν από αλληλουχία εξωμίου και στη συνέχεια ταξινομήθηκαν ως παραλλαγές  αβέβαιης σημασίας (VUS) λόγω της νέας φύσης τους και μιας ασαφούς σύνδεσης μεταξύ των παραλλαγών στο γονίδιο KDM6B και της νευροαναπτυξιακής καθυστέρησης

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΠΑΡΑΛΛΑΓΕΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ KDM6B

Οι ασθενείς με παραλλαγές στο γονίδιο KDM6B  παρουσιάζονται με ποικίλες  νευροαναπτυξιακές καθυστερήσεις καθώς και  δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν καθυστερήσεις στην ομιλία και την κινητική ανάπτυξη που συχνά απαιτούν ειδικές θεραπείες. Συχνά υπάρχει επίσης νευρομυϊκή υποτονία. Υπάρχει συνήθως κάποιου βαθμού νοητική αναπηρία εμφανής στους πιο μεγάλους σε ηλικία  ασθενείς οι οποίοι είχαν αξιολογηθεί αν και αυτή είναι μεταβλητή σε βαρύτητα.  Επιπλέον, ορισμένοι ασθενείς πληρούν επίσης τα κριτήρια για τη διάγνωση διαταραχής του φάσματος αυτισμού

Τα δυσμορφικά χαρακτηριστικά του προσώπου που αναφέρθηκαν περιλαμβάνουν αδρά χαρακτηριστικά, προέχον μέτωπο, ευρύ στόμα, μεγάλα και προεξέχοντα αυτιά, στρογγυλό πρόσωπο, προγναθισμός και επικάνθιες πτυχές. Μυοσκελετικά χαρακτηριστικά που υπάρχαν σε ορισμένες αλλά όχι σε όλες τις περιπτώσεις περιλαμβάνουν κάπως διευρυσμένα και πυκνά χέρια και δάχτυλα, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, κλινοδακτυλία των πέμπτων δακτύλων και συνδακτυλία του ποδιού. Άλλα χαρακτηριστικά που αναφέρθηκαν ήταν υποπλαστικές θηλές, pectus excavatum, λαρυγγομαλακία και κρυψορχία.

Η μεθυλίωση και η απομεθυλίωση ιστόνης εμπλέκονται στον σχηματισμό ετεροχρωματίνης και στη ρύθμιση της δραστηριότητας του υποκινητή (Greer & Shi, 2012). Η μεθυλίωση ιστόνης είναι γνωστό ότι επηρεάζει τις βιολογικές διεργασίες ιδιαίτερα στην ανάπτυξη και τις κυτταρικές αποκρίσεις (Greer & Shi, 2012). Ένας αριθμός παθογόνων αλλαγών σε γονίδια που σχετίζονται με τη μεθυλίωση της λυσίνης της ιστόνης έχει εντοπιστεί ότι σχετίζονται με νοητική αναπηρία και νευροαναπτυξιακές διαταραχές (Kim et al., 2017). Για παράδειγμα, το σύνδρομο Kabuki 1 (OMIM 147920) σχετίζεται με αλλαγές στην KMT2D που είναι μια ειδική λυσίνo-μεθυλτρανσφεράση (Kimet al., 2017). Το σύνδρομο Kabuki 2 (OMIM 300867) σχετίζεται με αλλαγές στην KDM6A.

Επικαλυπτόμενα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά μεταξύ των KDM6A και KDM6B περιλαμβάνουν : προέχοντα ώτα, ανώμαλη οδοντοφυΐα, συγγενή καρδιοπάθεια, δυσκολίες σίτισης, κρυψορχία, υπερκινητικότητα των αρθρώσεων, αναπτυξιακή καθυστέρηση, υποτονία και διαταραχές συμπεριφοράς.

Οι Agger et al. έδειξαν ότι η ειδική για τη λυσίνη απομεθυλάση 6A UTX (εναλλακτικά γνωστή ως KDM6A) και η JMJD3 (η εναλλακτική ονομασία για την KDM6B) απομεθυλειώνουν την τριμεθυλιωμένη λυσίνη 27 στην ιστόνη Η3 (Agger et al., 2007). Πρότειναν ότι η απομεθυλίωση του H3K27me3 που ρυθμίζεται από τις πρωτεΐνες UTX/JMJD3 είναι απαραίτητη για τη σωστή ανάπτυξη (Agger  et al., 2007). Οι Shpargel et αλ. απέδειξαν ότι τα έμβρυα αρσενικού ποντικού άνευ όλης της απομεθυλίωσης KDM6 επιβιώνουν αξιοσημείωτα μέχρι το τέλος της κύησης και εμφανίζονται φαινοτυπικά φυσιολογικά στα μέσα της κύησης (Shpargel, Starmer, Yee, Pohlers, & Magnuson, 2014). Οι Naruse et al διαπίστωσαν σε ποντίκια, ότι η δραστηριότητα της απομεθυλάσης του Jmjd3, αλλά όχι του Utx, επηρεάζει τον αξονικό σχεδιασμό του ποντικιού (Naruse et al., 2017).

Οι αλλαγές στο γονίδιο KDM6B τους ασθενείς του συνδρόμου προβλέπεται ότι προκαλούν απώλεια πρωτεϊνικής λειτουργίας.

Επιπρόσθετα, ερωτήματα στη βάση δεδομένων γονιδιωματικής παραλλαγής και φαινοτύπου σε ανθρώπους με χρήση Ensembl Resources (DECIPHER)_database εντόπισε επτά υποβολές de novo διαγραφών που αφορούσαν το γονίδιο KDM6B και τα επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν αναπτυξιακή καθυστέρηση, διανοητική αναπηρία και καθυστέρηση ομιλίας. Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι και οι επτά από αυτές τις διαγραφές περιλαμβάνουν επίσης γειτονικά γονίδια των οποίων οι επιπτώσεις είναι αβέβαιες.

Το 16 % αυτών των ασθενών έχουν de novo παραλλαγές λανθασμένης λειτουργίας στο γονίδιο KDM6B. Αν και οι γονιδιακές περιοριστικές μετρήσεις υποδεικνύουν ότι οι διαταραχές λανθασμένης λειτουργίας είναι ανεκτές σε αυτό το γονίδιο (missense o/e = 0,86 με διάστημα εμπιστοσύνης 0,81–0,91), οι αλλοιώσεις λανθασμένης λειτουργίας αυτών των ατόμων εντοπίζονται στον καταλυτικό τομέα JmjC  της πρωτεΐνης και βρίσκεται κοντά σε υπολείμματα που εμπλέκονται στο πεπτίδιο και στη δέσμευση συμπαράγοντα, γεγονός που υποδηλώνει ότι αυτές οι λανθασμένες λειτουργίας διαταραχές μπορούν να διαταράξουν σημαντικές ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις. Απαιτούνται περαιτέρω μοριακές μελέτες για την κατανόηση της επίδρασης της λειτουργίας των διαταραχών, ωστόσο, αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο μοριακός μηχανισμός της νόσου οφείλεται στην απώλεια της πρωτεϊνικής λειτουργίας και όχι στην κυρίαρχη αρνητική ή αύξηση της πρωτεϊνικής λειτουργίας. Όσο για το ποσοστό των de novo παραλλαγών στο γονίδιο KDM6B, φαίνεται ότι περίπου το 0,12%, έχουν de novo διαταραχές στο γονίδιο KDM6B. Αυτό το εύρημα δείχνει ότι αυτό το γονίδιο μπορεί να είναι ένας μικρός αλλά σημαντικός παράγοντας στη νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση. Προηγούμενες δημοσιεύσεις έχουν συσχετισμένες παραλλαγές στο KDM6B με τον αυτισμό ή/και την αναπτυξιακή καθυστέρηση αλλά δεν είχαν λεπτομερείς  φαινοτυπικές πληροφορίες (Yuen et al., 2017; Stessman et al., 2017).

Η JMJD3 είναι μια απομεθυλάση της  ιστόνης H3K27

Το Ν-τελικό τμήμα της ιστόνης Η3 είναι μια σημαντική περιοχή για τη μεθυλίωση της λυσίνης της ιστόνης. Τουλάχιστον πέντε υπολείμματα λυσίνης στην ουρά της ιστόνης Η3 μπορεί να τροποποιηθούν με μεθυλίωση. Αυτά τα υπολείμματα είναι η λυσίνη 4 (Κ4), Κ9, Κ27, Κ36 και Κ79. Με την πρόσφατη ταυτοποίηση απομεθυλασών λυσίνης, η μεθυλίωση στα Κ4, Κ9 και Κ36 αποδείχθηκε αναστρέψιμη. Ωστόσο, παρέμεινε ως ερώτημα το αν η μεθυλίωση στην H3K27 είναι αναστρέψιμη. Εάν η μεθυλίωση στο H3K27 είναι αναστρέψιμη, ποια ένζυμα καταλύουν την απομεθυλίωση;

Αποδείχθηκε  ότι η μεθυλίωση στην H3K27 είναι αναστρέψιμη και ότι η JMJD3 καταλύει την απομάκρυνση της τριμεθυλικής ομάδας από το H3K27. Αυτές οι ανακαλύψεις συμφωνούν με μια πρόσφατη αναφορά ότι οι UTX και JMJD3 είναι απομεθυλάσες ιστόνης H3K27. Ωστόσο, το εύρημα ότι η JMJD3 μπορεί να αφαιρέσει μόνο την τριμεθυλομάδα, αλλά όχι τις δι- και μονομεθυλομάδες από το H3K27, διαφέρει από τα αναφερόμενα δεδομένα στα οποία η JMJD3 (Jumonji domain-containing protein-3) μπορεί αφαιρέσει τις ομάδες τρι- και διμεθυλίου από την H3K27 in vivo. Η διαφορά μπορεί να προκύψει από τη χρήση διαφορετικών φορέων έκφρασης και, κατά συνέπεια, υψηλότερα επίπεδα της πρωτεΐνης JMJD3 μπορεί να έχουν εκφραστεί στη μελέτη των Agger et al. Έχει παρατηρηθεί επέκταση της εξειδίκευσης του υποστρώματος με υψηλή συγκέντρωση απομεθυλάσης ιστόνης για το JMJD2A .

ΑΠΟΚΑΡΒΟΞΥΛΙΩΣΗ

H3K27- (CH₃)_{3   ----}JMJD3_-2-ΚΓ, Fe_,--------->      H3K27- CH₃

 H3K27me3= H3K27- (CH₃)_{3 ,}  JMJD3= KDM6B, 2-ΚΓ : 2-κετογλουταρικό οξύ (συμπαράγοντας, μαζί με τον σίδηρο)

a [histone H3] N6,N6,N6-trimethyl-L-lysine-27 + 2 2-oxoglutarate + 2 dioxygen → a [histone H3] N6-methyl-L-lysine-27 + 2 formaldehyde + 2 succinate + 2 CO2

Η JMJD3 (ή KDM6B- lysine-specifc demethylase 6B) περιέχει τον τομέα JmjC στο C-άκρο της. Χρησιμοποιώντας το καθαρισμένο θραύσμα που περιέχει την περιοχή JmjC στη βιοχημική αντίδραση in vitro, φάνηκε ότι η JMJD3 καταλύει άμεσα την απομάκρυνση της μεθυλίωσης από την H3K27. Ωστόσο, αυτό το θραύσμα μπορεί να καταλύσει την απομάκρυνση όχι μόνο της τριμεθυλικής ομάδας από το H3K27 αλλά και τη διμεθυλίωση της H3K27 με υψηλότερη δραστηριότητα, καθώς και τη μονομεθυλίωση της H3K27. Ένα μακρύτερο τμήμα της JMJD3 αφαίρεσε μόνο το H3K27me3, αλλά όχι το H3K27me2 ή το H3K27me1, σε βιοχημικές αντιδράσεις in vitro . Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι άλλες περιοχές της πρωτεΐνης μπορεί να εμπλέκονται στον προσδιορισμό της εξειδίκευσης του υποστρώματος.

Η μεθυλίωση H3K27 είναι μια κρίσιμη τροποποίηση ιστόνης που εμπλέκεται στην αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ . Έχει αποδειχθεί ότι η μεθυλίωση της H3K27 συμμετέχει στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Δεδομένου ότι η JMJD3 είναι μια απομεθυλάση ιστόνης για την H3K27, θα ήταν ενδιαφέρον να προσδιοριστεί εάν αυτή η πρωτεΐνη εμπλέκεται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη με ρύθμιση της μεθυλίωσης H3K27.Πρόσφατες μελέτες  έχουν δείξει ότι η  JMJD3 παίζει σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της μοίρας των πολυδύναμων κυττάρων και πολυδύναμων βλαστοκυττάρων

Λειτουργία JMJD3 σε πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Η JMJD3 παίζει κρίσιμο ρόλο στη διαφοροποίηση των ESC και iPSC. Το προφίλ έκφρασης της JMJD3 υποδηλώνει ότι μπορεί να συμβάλει στη ρύθμιση της διαφοροποίησης του εξωδέρματος, του μεσοδέρματος και του ενδοδερματος σε ESC (embryonic stem cells) ποντικού και ανθρώπου. Η JMJD3 ως επιγενετικό φράγμα πιστεύεται ότι αυξάνεται κατά τον επαναπρογραμματισμό των διαφοροποιημένων κυττάρων σε iPSC (induced pluripotent stem cells)

Επίσης η KDM6B φαίνεται να παίζει ρόλο στη ρύθμιση της άμυνας του οργανισμού και στη φλεγμονή , ιδιαίτερα στη διαφοροποίηση των Th1, NK, Th17, T-Ly & των Μ2-μακροφάγων.

Φαίνεται λοιπόν ότι η KDM6B ενέχεται στην ανάπτυξη φλεγμονής και κυρίως  μαστίτιδας, ηπατικής ίνωσης, ίνωσης στους νεφρούς, προσβολή των πνευμόνων (άσθμα), ΙΦΝΕ, ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Να σημειωθεί επίσης ότι η συσώρρευση φουμαρικού και ηλεκτρικού (σουξινικού), λόγω μεταλλάξεων στη φουμαρική υδρατάση και στη σουξινική αφυδρογονάση αντίστοιχα, δρα ανταγωνιστικά στο α-κετογλουταρικό Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε αναστολή της δράσης των α-KG-εξαρτώμενων διοξυγενασών οδηγώντας  σε σχηματισμό όγκου προκαλώντας επιγενετικές αλλαγές (οικογενή παραγαγγλιώματα (PGLs) και φαιοχρωμοκυτώματα (PHEOs), γαστρικοί στρωματικοί όγκοι (GISTs), σύνδρομο Carney-Stratakis (CSS) , σπάνια τριάδα Carney (CT) και μερικούς άλλους όγκους).

Άρα η KDM6B κωδικοποιεί για μια πρωτείνη , η οποία συμμετέχει σε πολλές διεργασίες στο ανθρώπινο σώμα , οι μεταλλάξεις της οποίας μπορούν να οδηγήσουν σε νοσήματα που σχετίζονται με την ανάπτυξη, τη φλεγμονή , την κακοήθεια , την έκφραση ή τη σίγαση διαφόρων γονιδίων, τον μεταβολισμό του φυλλικού , του κύκλου της μεθειονίνης κ.α. καταστάσεων.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Ο αναστολέας της ιστονικής απομεθυλάσης JMJD3, GSK-J4 φαίνεται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση κακοηθειών, αυτοάνοσων νοσημάτων και λοιμογόνων παραγόντων στο σύνδρομο Stolerman είτε ως μονοθεραπεία είτε ως θεραπευτικό σχήμα μαζί με άλλους παράγοντες

 

Hoyeraal-Hreidarsson syndrome

Αιτιολογία

Το HSS προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο DKC1 (Xq28), που κωδικοποιεί για  την πυρηνική πρωτεΐνη δυσκερίνη που αλληλεπιδρά με το σύμπλεγμα RNA της ανθρώπινης τελομεράσης. Μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια (TERT, RTEL1 ή TINF2, ACD, PARN) που εμπλέκονται στη διατήρηση των τελομερών μπορεί να σχετίζονται με αυτή τη διαταραχή.

Επιδημιολογία

Ο επιπολασμός του συνδρόμου Hoyeraal-Hreidarsson (HHS) είναι άγνωστος. Το σύνδρομο μπορεί να υποδιαγνωσθεί λόγω των υψηλών ποσοστών θνησιμότητας.

Κλινική περιγραφή

Η νόσος εμφανίζεται γενικά στην πρώιμη παιδική ηλικία και επηρεάζει κυρίως τους άρρενες. Η καθυστέρηση της αύξησης είναι συνήθως προγεννητικής έναρξης. Άλλες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν μικροκεφαλία, βλεννογονοδερματικές αλλοιώσεις (υπερμελάγχρωση, δυστροφία νυχιών, προκακοήθη λευκοπλακία που επηρεάζει τον στοματικό και γαστρεντερικό βλεννογόνο), πρώιμη έναρξη ανεπάρκειας μυελού των οστών, ανοσοανεπάρκεια και πανκυτταροπενία. Αναφέρεται επίσης προδιάθεση για καρκίνο.

Διαγνωστικές μέθοδοι

Η διάγνωση της διαταραχής βασίζεται στη νευροαπεικόνιση. Απαιτείται μοριακός γενετικός έλεγχος για την επιβεβαίωση της διάγνωσης.

Διαφορική διάγνωση

Οι διαφορικές διαγνώσεις περιλαμβάνουν τη συγγενή δυσκεράτωση, το σύνδρομο Revesz-Debuse, το σύνδρομο Pseudo-TORCH, την αναιμία Fanconi και το σύνδρομο θραύσης Nijmegen.

Οι ασθενείς με σύνδρομο Hoyeraal-Hreidarsson παρουσιάζουν μόνο καθυστέρηση ανάπτυξης και μικροκεφαλία τους πρώτους μήνες της ζωής, ενώ εκείνοι με το σύνδρομο ψευδο-TORCH έχουν συμπτώματα που μοιάζουν με λοίμωξη TORCH λίγο μετά τη γέννηση, συμπεριλαμβανομένης της ηπατοσπληνομεγαλίας. Επιπλέον, στο σύνδρομο τύπου ενδομήτριας λοίμωξης, η νεογνική θρομβοπενία υποχωρεί εντός ενός έτους εάν το παιδί επιβιώσει, ενώ στο σύνδρομο Hoyeraal-Hreidarsson τα πρώτα συμπτώματα πανκυτταροπενίας δεν εμφανίζονται πριν από την ηλικία των 5 μηνών και συνεχίζουν να αυξάνονται για χρόνια. . Η παρεγκεφαλίδα είναι αναλογικά μικρή στο σύνδρομο Hoyeraal-Hreidarsson, ενώ οι εγκεφαλικές ανωμαλίες είναι πιο σοβαρές στο σύνδρομο ψευδο-TORCH

Προγεννητική διάγνωση

Η αποτυχία της ενδομήτριας ανάπτυξης και η υποπλασία της παρεγκεφαλίδας μπορούν να ανιχνευθούν με προγεννητική απεικόνιση (υπερηχογράφημα, μαγνητική τομογραφία). Εάν η οικογενής μετάλλαξη είναι γνωστή, μπορεί να προταθεί προγεννητικός γενετικός έλεγχος.

Γενετική συμβουλευτική

Το HHS ακολουθεί ένα X-συνδεδεμένο υπολειπόμενο πρότυπο κληρονομικότητας. Η διαταραχή πολύ σπάνια κληρονομείται ως αυτοσωματική υπολειπόμενη μορφή.

Διαχείριση και θεραπεία

Η απλαστική αναιμία και η ανοσοανεπάρκεια μπορούν να αντιμετωπιστούν με μεταμόσχευση μυελού των οστών. Απαιτείται υποστηρικτική θεραπεία για γαστρεντερικές επιπλοκές και λοιμώξεις.

Πρόγνωση

Η πρόγνωση είναι κακή καθώς η νόσος ακολουθεί πολύ σοβαρή πορεία και μπορεί να συμβεί πρόωρος θάνατος στην παιδική ηλικία λόγω ανεπάρκειας του μυελού των οστών, αλλά η επιβίωση στην ενήλικη ζωή είναι δυνατή.

 

Φυλοσύνδετη (Χ-συνδεδεμένη) λεμφουπερπλαστική νόσος

(Duncan/Purtilo syndrome)

ΕΙΣΑΓΩΓΗ - Η συνδεδεμένη με Χ λεμφοϋπερπλαστική νόσος (XLP, που ονομάζεται επίσης νόσος Duncan) είναι μια σπάνια διαταραχή που εντοπίστηκε για πρώτη φορά από τους Purtillo, et al στην οικογένεια Duncan, στην οποία 6 από τους 18 άνδρες πέθαναν από λεμφοπολλαπλασιαστική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της κεραυνοβόλου λοιμώδους μονοπυρήνωσης (FIM ) και του λέμφωματος.

ΑΙΤΙΑ - Προκαλείται από παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο πρωτεΐνης (SAP,SLAM-associated protein ) που σχετίζεται με το μόριο σηματοδοτικής ενεργοποίησης λεμφοκυττάρων (SLAM ).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ - Η XLP υπολογίζεται ότι επηρεάζει έναν έως τρεις ανα κάθε εκατομμύριο άρρενες. Ωστόσο, η νόσος είναι πιθανώς υποαναφερόμενη, καθώς οι άνδρες με θανατηφόρο κεραυνοβόλο λοιμώδη μονοπυρήνωση (FIM) δεν αξιολογούνται πάντα για XLP. Δεν υπάρχει φυλετική ή εθνική προδιάθεση.

Ένα παγκόσμιο μητρώο XLP ιδρύθηκε το 1980 ως πηγή διάγνωσης, θεραπείας και έρευνας. Μέχρι το 1995, καταγράφηκαν 272 άνδρες από 80 οικογένειες.

Τα περισσότερα θήλεα που φέρουν ετερόζυγες μεταλλάξεις στο γονίδιο XLP, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το μόριο ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων σηματοδότησης (SLAM) (SAP), είναι κλινικά ανεπηρέαστα. Η τυχαία αδρανοποίηση ενός από τα δύο χρωμοσώματα Χ κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης στα θήλεα, που ονομάζεται "λυονισμός", συνήθως αφήνει επαρκή αριθμό λεμφοκυττάρων με ενεργά χρωμοσώματα Χ άγριου τύπου για την πρόληψη φαινοτυπικής νόσου. Ωστόσο, η μη ισορροπημένη ή η διαφεύγουσα αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ μπορεί να οδηγήσει σε κυρίαρχη έκφραση ενός μεταλλαγμένου αλληλόμορφου SAP και, ως εκ τούτου, σε κλινική νόσο. Επιπλέον, οποιαδήποτε κατάσταση που σχετίζεται με απώλεια ενός χρωμοσώματος Χ (όπως στο σύνδρομο Turner) ή διαγραφή του τμήματος του χρωμοσώματος Χ που περιέχει το γονίδιο SAP μπορεί, παρουσία ενός χρωμοσώματος Χ που φέρει μετάλλαξη, να οδηγήσει σε κλινική XLP σε ένα θήλυ.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ - Η XLP (MIM #308240) προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο (θέση-X:124,346,563, Xq25(μακρύ σκέλος Χ θέση 25), γονίδιο-SH2D1A, LYP, IMD5, XLP, XLPD1) που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το μόριο ενεργοποίησης σηματοδότησης των λεμφοκυττάρων (SLAM), που ονομάζεται επίσης πρωτεΐνη1A[ SH2D1A ] ή DSHP 2 της περιοχής Src ομολογίας  σε περίπου 60 τοις εκατό των περιπτώσεων σε πολλές μελέτες, αν και άλλες μελέτες έχουν βρει ελαττώματα SH2D1A σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις XLP.

Η XLP κληρονομείται με υπολειπόμενο τρόπο που συνδέεται με Χ-χρωμόσωμα. Οι de novo μεταλλάξεις είναι σπάνιες. Υπάρχει ένα ευρύ φάσμα μεταλλάξεων SAP/SH2D1A που οδηγούν σε μη φυσιολογική ή απουσία έκφρασης πρωτεΐνης SAP, συμπεριλαμβανομένων διαγραφών ή παρεμβολών, αντικαταστάσεων μεμονωμένων νουκλεοτιδίων και ανωμαλιών στη θέση ματίσματος. Οι μεταλλάξεις μπορούν να προκαλέσουν κωδικόνια πρώιμης διακοπής, οδηγώντας σε άνευ νοήματος διάσπαση του μηνύματος αγγελιαφόρου ριβονουκλεϊκού οξέος (mRNA) και απουσία πρωτεΐνης SAP, ασυνήθιστα περικομμένη πρωτεΐνη SAP με αλλοιωμένη λειτουργία ή αποσταθεροποιημένη πρωτεΐνη λόγω λανθασμένης αναδίπλωσης ή αλλαγής κρίσιμων διατηρημένων μοτίβων.

Μια σημαντική πτυχή της γενετικής αφορά τη σχέση μεταξύ γενετικών ελαττωμάτων (γονότυποι) και κλινικών εκδηλώσεων (φαινότυποι ασθενειών). Δεν υπάρχει σταθερή συσχέτιση μεταξύ των γονότυπων SH2D1A και των φαινοτύπων στο XLP, όπως αποδεικνύεται από την παρατήρηση σημαντικής μεταβλητότητας στον φαινότυπο εντός οικογενειών που μοιράζονται τον ίδιο γονότυπο.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ - Η XLP χαρακτηρίζεται από σοβαρή απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος, συχνά αλλά όχι πάντα ως απόκριση στη λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr (EBV).

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ - Οι τρεις πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι:

-η κεραυνοβόλος λοιμώδης μονοπυρήνωση

-η δυσγαμμασφαιριναιμία

-το λέμφωμα, συνήθως προέλευσης Β κυττάρων .

Επιπλέον παρουσιάσεις περιλαμβάνουν:

-λεμφοκυτταρική αγγειίτιδα

-απλαστική αναιμία

-λεμφοματοειδή κοκκιωμάτωση.

Η ανεπάρκεια του X-συνδεδεμένου αναστολέα της απόπτωσης (XIAP) θεωρήθηκε αρχικά μια μορφή XLP (XLP τύπου 2 [XLP2]). Ωστόσο, μετά από περαιτέρω χαρακτηρισμό της διαταραχής, φαίνεται ότι η ανεπάρκεια XIAP μπορεί να ταξινομηθεί καλύτερα ως X-συνδεδεμένη οικογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση(HLH). 

Η Κεραυνοβόλος λοιμώδης μονοπυρήνωση  —  η FIM είναι η πιο κοινή κλινική εκδήλωση της XLP και έχει επίσης τη χειρότερη πρόγνωση.

Η λοίμωξη από EBV προκαλεί απορρυθμισμένη και υπερβολική ανοσολογική απόκριση σε ασθενείς με XLP, με υπερβολικό πολλαπλασιασμό μολυσμένων με EBV κυττάρων Β, κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων (CTL) και μακροφάγων σε διάφορους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων των αιμοποιητικών οργάνων, του ήπατος, του εγκεφάλου και της καρδιάς. Η μαζική διήθηση αυτών των κυττάρων σε λεμφοειδή και άλλα όργανα, σε συνδυασμό με ανώμαλη απελευθέρωση κυτοκίνης, μπορεί να προκαλέσει εκτεταμένη παρεγχυματική βλάβη, συμπεριλαμβανομένης της ηπατικής νέκρωσης και της ανεπάρκειας του μυελού των οστών. Η θρομβοπενία, η αναιμία, η ηπατική δυσλειτουργία και η μηνιγγοεγκεφαλίτιδα είναι συχνές σε ασθενείς με FIM. Πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα και αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο που σχετίζεται με τον ιό (VAHS), που αναφέρεται επίσης ως επίκτητη ή δευτερογενής αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH).

Η FIM και η HLH μερικές φορές αναφέρονται ως ξεχωριστές κλινικές εκδηλώσεις της XLP. Στο πλαίσιο της μόλυνσης από EBV, η FIM και η HLH είναι στην ουσία συνδεδεμένες οντότητες και δεν μπορούν να διακριθούν αξιόπιστα μεταξύ τους. Η δευτερογενής HLH μπορεί να εμφανιστεί χωρίς την παρουσία FIM εάν ο προσβάλλων ιός (ή η μολυσματική σκανδάλη με την ευρύτερη έννοια) είναι κάτι διαφορετικό από τον EBV, όπως ένας άλλος ιός της οικογένειας του έρπητα. Η HLH χωρίς FIM παρατηρήθηκε σε περίπου 21 τοις εκατό των EBV-αρνητικών ασθενών σε μία σειρά.

Η μειοψηφία των ασθενών που επιβιώνουν από FIM μπορεί να έχουν κεραυνοβόλο ηπατίτιδα κατά την επανέκθεση σε EBV. Συνήθως έχουν επίσης υπολειπόμενη ανοσολογική δυσλειτουργία, όπως μη φυσιολογικά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης (αυξημένη ανοσοσφαιρίνη Α [IgA] ή ανοσοσφαιρίνη Μ [IgM], μειωμένη ανοσοσφαιρίνη G1 [IgG1] ή ανοσοσφαιρίνη G3 [IgG3]) και/ή ανταπόκριση αντισωμάτων, ελαττωματική λειτουργία των φυσικών φονικών κυττάρων (NK).

Σε μια σειρά , η FIM και η HLH ήταν οι πιο κοινές εμφανιζόμενες εκδηλώσεις της XLP (περίπου 40 τοις εκατό), με ένα επιπλέον 6 τοις εκατό να αναπτύσσει FIM/HLH σε μεταγενέστερη ημερομηνία. Σε αυτή τη σειρά, η θνησιμότητα των FIM/HLH ήταν περίπου 65 τοις εκατό, το οποίο είναι χαμηλότερο από την ιστορικά αναφερόμενη θνησιμότητα έως και 96 τοις εκατό.

 Δυσγαμμασφαιριναιμία  —  Η δυσγαμμασφαιριναιμία εμφανίζεται περίπου στο ένα τρίτο των ανδρών που έχουν προσβληθεί από XLP και έχει την καλύτερη πρόγνωση, ειδικά όταν αντιμετωπίζεται με θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης .

Σε μια ομάδα 91 ασθενών με XLP , η δυσγαμμασφαιριναιμία ήταν η πρωτοεμφανιζόμενη εκδήλωση στο 22 τοις εκατό, ενώ περισσότερο από το 50 τοις εκατό εμφάνισε δυσγαμμασφαιριναιμία ανά πάσα στιγμή (εμπλουτισμένη στον υποπληθυσμό των EBV-αρνητικών ασθενών), με θνησιμότητα περίπου 5 τοις εκατό (σε σύγκριση με την προηγουμένως δημοσιευμένη θνησιμότητα περίπου 50 τοις εκατό). Αυτό το ποσοστό δυσγαμμασφαιριναιμίας σε EBV-αρνητικούς XLP ασθενείς  είναι σημαντικά υψηλότερο από το ένα τρίτο των ασθενών που αναφέρθηκαν αρχικά και θα μπορούσε να σχετίζεται με αυξημένη επίγνωση της δυσγαμμασφαιριναιμίας στο πλαίσιο της XLP, καθώς και με την αναγνώριση ότι οι εκδηλώσεις της νόσου στο XLP δεν εξαρτώνται επί λοίμωξης από EBV.

Οι ασθενείς με δυσγαμμασφαιριναιμία έχουν συνήθως μειωμένα επίπεδα IgG1 και IgG3, ενώ τα επίπεδα IgA και IgM είναι αυξημένα, πιθανώς δευτερογενώς λόγω της μειωμένης ικανότητας αλλαγής τάξης από IgM σε IgG. Η δυσγαμμασφαιριναιμία μπορεί να εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου και να περιλαμβάνει ανεπάρκειες όλων των ισοτύπων ανοσοσφαιρινών. Οι ασθενείς συχνά έχουν ελάχιστη ανταπόκριση αντισωμάτων στις τοξίνες του τετάνου και της διφθερίτιδας μετά από πολλαπλές προσπάθειες ανοσοποίησης. Ο αριθμός των Β και Τ κυττάρων είναι φυσιολογικός, αν και μπορεί να εμφανιστούν ανωμαλίες στη λειτουργία των κυττάρων Β, Τ και ΝΚ. Επιπλέον, η δυσγαμμασφαιριναιμία μπορεί επίσης να αντανακλάται σε μη φυσιολογική ορολογία EBV μετά από μόλυνση από EBV, συμπεριλαμβανομένης της επίμονης θετικότητας IgM ή/και της έλλειψης θετικότητας IgG σε αντιγόνα που σχετίζονται με EBV (π.χ. ιικό καψιδικό αντιγόνο [VCA] και/ή πυρηνικό αντιγόνο EBV [EBNA]). .

Λέμφωμα  -  Τα λεμφώματα εμφανίζονται περίπου στο ένα τρίτο των αρρένων με XLP. Αυτά είναι κυρίως λεμφώματα Β-λεμφοκυττάρων τύπου μη Hodgkin. Ο υπερβολικός πολλαπλασιασμός των Β-λεμφοκυττάρων μπορεί να οφείλεται σε εξασθενημένη ανοσολογική επιτήρηση και αποβολή από τα Τ κύτταρα. Τα λεμφώματα είναι συχνά εξωλεμφαδενικά, με το 75 τοις εκατό να εμφανίζονται στην ειλεοτυφλική περιοχή. Μπορούν επίσης να εμφανιστούν στο κεντρικό νευρικό σύστημα, το ήπαρ και τα νεφρά. Οι ιστολογικές κατηγορίες λεμφωμάτων περιλαμβάνουν το λέμφωμα Burkitt (53 τοις εκατό όλων των λεμφωμάτων Β-κυττάρων), το ανοσοβλαστικό λέμφωμα, το λέμφωμα μικρών σχισμένων ή μικτών κυττάρων και τα μη ταξινομήσιμα λεμφώματα.

Το λέμφωμα ή η λεμφοπολλαπλασιαστική νόσος ήταν η εμφανιζόμενη εκδήλωση σε περίπου 14 τοις εκατό και εμφανίστηκε ανά πάσα στιγμή σε περίπου 24 τοις εκατό των περιπτώσεων σε μια ομάδα XLP 91 ασθενών. Από αυτούς, το 82 τοις εκατό είχε λέμφωμα μη Hodgkin από Β-κύτταρα, το οποίο εντοπίστηκε κυρίως στην κοιλιακή χώρα και τις περιοχές του τραχήλου της μήτρας. Η θνησιμότητα ήταν περίπου 8 τοις εκατό (κάτω από ένα ιστορικό επίπεδο περίπου 35 τοις εκατό).

Άλλες εκδηλώσεις  —  Πρόσθετες παρουσιάσεις του XLP περιλαμβάνουν λεμφοκυτταρική αγγειίτιδα, απλαστική αναιμία και λεμφοματοειδή κοκκιωμάτωση. Αυτά εμφανίζονται σε περίπου 3 τοις εκατό των ασθενών με XLP. 

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ  —  Οι ασθενείς με XLP επιδεικνύουν έντονες κυτταροτοξικές κυτταρικές αποκρίσεις, που περιλαμβάνουν κυρίως πολυκλωνικά ενεργοποιημένα αλλοαντιδραστικά κυτταροτοξικά Τ κύτταρα CD8, κατά τη διάρκεια οξείας λοίμωξης από τον ιό Epstein-Barr (EBV). Όσοι επιβιώνουν από οξεία λοίμωξη EBV έχουν συνήθως εκτεταμένα ανοσολογικά ελαττώματα. Ο αριθμός των κυττάρων Β και Τ είναι φυσιολογικός έως αυξημένος, αλλά η λειτουργία είναι ανώμαλη. Η IgG είναι χαμηλή και η IgM είναι συχνά αυξημένη. Η δραστηριότητα των φυσικών κυττάρων φονέων (ΝΚ) μειώνεται. Μπορεί επίσης να υπάρχει αναιμία και θρομβοπενία.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ  —  Ο έλεγχος για XLP πρέπει να γίνεται σε όλους τους άρρενες που έχουν διαγνωστεί με:

●Κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID) ή άλλη υπογαμμασφαιριναιμία

●Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH, ειδικά εάν σχετίζεται με λοίμωξη από τον ιό Epstein-Barr [EBV] και/ή πρώιμη θνησιμότητα), σοβαρή λοιμώδη μονοπυρήνωση

●Λέμφωμα (ειδικά Β-λεμφοκύτταρα, μη Hodgkin λέμφωμα που επηρεάζει εξωλεμφαδενικές θέσεις)

Άρρενες με οικογενειακό ιστορικό γνωστό ή ύποπτο XLP θα πρέπει επίσης να ελέγχονται.

Παιδιά με ενδεικτικά σημεία και συμπτώματα θα πρέπει να αξιολογούνται σε συνεννόηση με κλινικό ανοσολόγο εξοικειωμένο με τη XLP και τις άλλες ασθένειες που αναφέρονται στη διαφορική διάγνωση. Συνιστάται ιδιαίτερα η παραπομπή σε ένα παιδιατρικό κέντρο τριτοβάθμιας φροντίδας

Γενετικός έλεγχος  —  Οι ασθενείς γενικά ελέγχονται πρώτα για μεταλλάξεις στο SH2D1A , το οποίο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη που σχετίζεται με το μόριο ενεργοποίησης των λεμφοκυττάρων σηματοδότησης (SLAM) (SAP). Η επίδειξη μιας γονιδιακής μετάλλαξης είναι το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση της XLP, αλλά η γονιδιακή αλληλουχία μπορεί να διαρκέσει εβδομάδες για να ολοκληρωθεί και η καθυστερημένη διάγνωση του XLP μπορεί να είναι επιζήμια για τη θεραπεία.

Σε μια σειρά οικογενειών με δύο ή περισσότερα μέλη με κλινική XLP, ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις SH2D1A στο 97 τοις εκατό των προσβεβλημένων ανδρών και στο 75 τοις εκατό των γυναικών υποχρεωτικών φορέων. Ωστόσο, μεταλλάξεις SH2D1A εντοπίστηκαν μόνο στο 60% περίπου των ατόμων με φαινότυπο XLP και σχετικό οικογενειακό ιστορικό σε άλλες μελέτες. Αυτές οι διαφορές στον επιπολασμό της μετάλλαξης SH2D1A μπορεί να οφείλονται σε σφάλματα στη δοκιμασία, σε ελαττώματα προαγωγέα ή ρυθμιστικά ελαττώματα του SH2D1A που δεν εντοπίστηκαν ή σε ελαττώματα σε άλλα γονίδια που δεν εντοπίστηκαν και προκαλούν παρόμοιο φαινότυπο.

Δοκιμασία για έκφραση και λειτουργία πρωτεΐνης  —  Μια πιο γρήγορη ανάλυση που ανιχνεύει την παρουσία ή την απουσία έκφρασης πρωτεΐνης SAP μέσω κυτταρομετρίας ροής είναι επίσης διαθέσιμη ως εργαλείο διαλογής για τη γρήγορη διάγνωση περιπτώσεων XLP στις οποίες δεν εκφράζεται πρωτεΐνη. Μια μελέτη έδειξε ότι η μέτρηση με κυτταρομετρία ροής της SAP εντόπισε με ακρίβεια ασθενείς με μεταλλάξεις SH2D1A. Ο προσδιορισμός SAP με κυτταρομετρία ροής μπορεί να συνδυαστεί με μια λειτουργική μέτρηση της θανάτωσης κυττάρων φυσικού φονέα (NK) με τη μεσολάβηση 2B4 κυττάρων μολυσμένων με EBV όταν η έκφραση του SAP είναι μειωμένη αλλά δεν απουσιάζει. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, το 2Β4 προάγει τη θανάτωση κυττάρων μολυσμένων με EBV σε φυσιολογικά κύτταρα ΝΚ, ενώ η αλληλεπίδραση 2Β4 έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της λειτουργίας των κυττάρων ΝΚ σε κύτταρα ΝΚ με έλλειψη SAP.

Άλλες εργαστηριακές μελέτες  —  Ορισμένες εργαστηριακές μελέτες θα πρέπει να ληφθούν σε άρρενα με υποψία ή επιβεβαιωμένη XLP ως μέρος της αρχικής αξιολόγησης και της συνεχούς παρακολούθησης για την εξέλιξη της νόσου:

●Γενικές εργαστηριακές μελέτες περιλαμβάνουν πλήρη αιματολογική εξέταση με διαφορικά προφίλ, νεφρών και ήπατος και μελέτες πήξης (χρόνος προθρομβίνης/διεθνής κανονικοποιημένη αναλογία [PT/INR], χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης [PTT]), ινωδογόνο, τριγλυκερίδια και γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) για παρακολούθηση της δραστηριότητας της HLH και της συμμετοχής του ήπατος.

●Φλεγμονώδεις δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των διαλυτών υποδοχέων ιντερλευκίνης (IL) 2 άλφα (sIL2R-άλφα), φερριτίνης και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση της εξέλιξης της νόσου, ειδικά σε ασθενείς με σχετιζόμενη HLH.

●Περαιτέρω εργαστηριακές μελέτες περιλαμβάνουν αξιολόγηση της λειτουργίας των ΝΚ κυττάρων, απαρίθμηση υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων, ποσοτικά επίπεδα ανοσοσφαιρίνης και μελέτες EBV, συμπεριλαμβανομένης ποιοτικής ή/και ποσοτικής αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης EBV (PCR) και ορολογίας EBV. Το τυπικό εύρημα στην XLP είναι θετικοί τίτλοι IgG και/ή IgM στο αντιγόνο καψιδίου του ιού EBV (VCA) αλλά αρνητικός τίτλος IgG στο πυρηνικό αντιγόνο EBV (EBNA).

●Επιπρόσθετες ιογενείς μελέτες (π.χ. δοκιμασία PCR για αδενοϊό, κυτταρομεγαλοϊό [CMV] και ανθρώπινο ερπητοϊό-6 [HHV-6]) θα πρέπει να γίνουν σε άρρενες με XLP που είναι οξέως πάσχοντες ή που έχουν οριστικά διαγνωστεί με XLP αλλά δεν έχουν στοιχεία EBV λοίμωξης.

●Η βιοψία μυελού των οστών μπορεί να πραγματοποιηθεί για να επιβεβαιώσει την αιμοφαγοκυττάρωση, να αξιολογήσει τις κυτταροπενίες και να εντοπίσει διηθητικές λοιμώξεις του μυελού. Εκτελείται επίσης ως μέρος της σταδιοποίησης του λεμφώματος.

Προγεννητική διάγνωση  —  Ο προγεννητικός έλεγχος είναι δυνατός για εγκυμοσύνες σε γυναίκες  που είναι ετερόζυγες φορείς XLP και η εξωσωματική γονιμοποίηση με προεμφυτευτικό γενετικό έλεγχο εμβρύων μπορεί επίσης να είναι διαθέσιμη για φορείς για τους οποίους έχει εντοπιστεί η μετάλλαξη που προκαλεί τη νόσο.

Δοκιμασία φορέα  —  Ο έλεγχος φορέα είναι δυνατός σε γυναίκες συγγενείς ενός άρρενος με γνωστή ή ύποπτη γενετική μετάλλαξη XLP.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ  —  Η διαφορική διάγνωση του XLP περιλαμβάνει την κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια (CVID), την ανεπάρκεια του αναστολέα της απόπτωσης (XIAP), την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH), το σύνδρομο Chediak-Higashi (CHS) και το σύνδρομο Griscelli.

●Κοινή μεταβλητή ανοσοανεπάρκεια – Η CVID ορίζεται ως:

-μειωμένη IgG και χαμηλά επίπεδα IgA και/ή IgM

-μειωμένη παραγωγή ειδικών αντισωμάτων

-απουσία οποιασδήποτε άλλης καθορισμένης ανοσοανεπάρκειας.

Τα προσβεβλημένα άτομα εμφανίζουν συχνές λοιμώξεις, συχνά της αναπνευστικής οδού, και μπορεί επίσης να έχουν αυτοάνοσες εκδηλώσεις όπως κυτταροπενίες ή θυρεοειδίτιδα που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό σύστημα. Τα θήλεα και οι άρρενες προσβάλλονται σε ίσες αναλογίες. Η διάκριση μεταξύ XLP και CVID είναι σημαντική, καθώς η θεραπεία και η πρόγνωση διαφέρουν πολύ.

Μερικοί ασθενείς με δυσγαμμασφαιριναιμία δευτερογενή σε XLP διαγιγνώσκονται λανθασμένα με CVID. Μια μελέτη ανέφερε έναν 17χρονο άνδρα με ιστορικό πολλαπλών λοιμώξεων και υπογαμμασφαιριναιμίας που οδήγησε σε διάγνωση CVID. Αργότερα ανέπτυξε πανκυτταροπενία και πέθανε από κεραυνοβόλο λοίμωξη (χωρίς στοιχεία προηγούμενης μόλυνσης από τον ιό Epstein-Barr [EBV]). Η γενετική ανάλυση εντόπισε μια μετάλλαξη στο SH2D1A . Μια άλλη μελέτη ανέφερε δύο άσχετα αγόρια με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις της αναπνευστικής οδού και δυσγαμμασφαιριναιμία που οδήγησαν στη διάγνωση της CVID. Περαιτέρω ανασκοπήσεις του ιστορικού ασθενών και της οικογένειας, συμπεριλαμβανομένων πολλών ανδρών μελών της οικογένειας που πέθαναν σε νεαρές ηλικίες στην οικογένεια του δεύτερου αγοριού σε αυτήν την αναφορά, δημιούργησαν υποψίες για το XLP. Ο γενετικός έλεγχος και στα δύο αγόρια έδειξε μεταλλάξεις SH2D1A .

●Χ-συνδεδεμένος αναστολέας απόπτωσης - Η ανεπάρκεια XIAP θεωρήθηκε αρχικά μια μορφή XLP (XLP τύπου 2 [XLP2]). Αρκετές ομοιότητες μεταξύ των δύο ασθενειών σημειώθηκαν σε μια αναδρομική ανάλυση 33 ασθενών με ανεπάρκεια πρωτεΐνης (SAP) που σχετίζεται με το μόριο ενεργοποίησης σηματοδοτικών λεμφοκυττάρων (SLAM) και 30 ασθενών με ανεπάρκεια XIAP. Η HLH ήταν η πιο κοινή κλινική εκδήλωση ανεπάρκειας XIAP και συνήθως πυροδοτήθηκε από λοίμωξη από EBV. Επιπλέον, δυσγαμμασφαιριναιμία (υπογαμμασφαιριναιμία) παρατηρήθηκε επίσης σε ασθενείς με ανεπάρκεια XIAP. Ωστόσο, η πορεία της νόσου σε ασθενείς με ανεπάρκεια XIAP εμφανίστηκε λιγότερο σοβαρή από ό,τι στην XLP, με λιγότερο συχνή νευρολογική συμμετοχή και καλύτερη πρόγνωση. Επιπλέον, υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της ανεπάρκειας XIAP και της χρόνιας κολίτιδας που δεν παρατηρήθηκε με τη XLP και το λέμφωμα δεν ήταν χαρακτηριστικό της ανεπάρκειας XIAP.

●Αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση – Η HLH εμφανίζεται συχνά σε άτομα χωρίς XLP. Υπάρχουν οικογενείς μορφές HLH και μορφές που σχετίζονται με διάφορες λοιμώξεις (συμπεριλαμβανομένου του EBV), αυτοάνοσες διαταραχές ή κακοήθειες. Η δευτερογενής HLH που σχετίζεται με τον EBV αντιπροσωπεύει περίπου το ένα τρίτο των περιπτώσεων HLH στη Βόρεια Αμερική. Αυτές οι περιπτώσεις συχνά εμφανίζονται πέρα ​​από τη βρεφική ηλικία και μπορεί να ακολουθούνται από παρατεταμένη ύφεση μετά τη θεραπεία.

●Το σύνδρομο Chediak-Higashi – Το CHS είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο του ρυθμιστή διακίνησης λυσοσωμάτων ( LYST ), που ονομάζεται επίσης CHS1 , το οποίο κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στον σχηματισμό ενδοκυτταρικών κυστιδίων. Τα προσβεβλημένα άτομα έχουν σοβαρή ανοσοανεπάρκεια, μερικό αλφισμό (αλμπινισμό), γιγάντιους κόκκους στο κυτταρόπλασμα των φαγοκυττάρων τους και δυσλειτουργία των αιμοπεταλίων. Οι ασθενείς που δεν πεθαίνουν από λοίμωξη εισέρχονται τελικά σε μια «επιταχυνόμενη φάση» της νόσου παρόμοια με το λέμφωμα που χαρακτηρίζεται από μαζική λεμφοϊστιοκυτταρική διήθηση σχεδόν όλων των συστημάτων οργάνων και μια ακόμη πιο βαθιά ανοσοανεπάρκεια. Αυτή η φάση θεωρείται ότι προκαλείται από ιογενείς λοιμώξεις, ιδιαίτερα από τον EBV, και είναι συνήθως θανατηφόρος.

●Το σύνδρομο Griscelli τύπου 2 – Το GS2 είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη διαταραχή που επηρεάζει τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα. Προκαλείται από μεταλλάξεις στο RAB27A , που κωδικοποιεί μια μικρή υδρολάση τριφωσφορικής γουανοσίνης (GTPase) που ελέγχει την κίνηση των κυστιδίων μέσα στα κύτταρα. Οι κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν ανοσοανεπάρκεια, HLH (συχνά ενεργοποιείται από ιούς), νευρολογικές ανωμαλίες και μερικό αλμπινισμό.

Άλλες πρωτοπαθείς διαταραχές ανοσοανεπάρκειας μπορεί να περιπλέκονται από σοβαρή νόσο που σχετίζεται με τον EBV. Αρκετές που φαίνονται ιδιαίτερα και/ή επιλεκτικά επιρρεπείς στη μόλυνση από EBV και τις επιπλοκές της περιλαμβάνουν ανεπάρκεια 2-επαγώγιμης κινάσης Τ-κυττάρων (ITK) από ιντερλευκίνη (IL) (IL), ανεπάρκεια μεταφορέα μαγνησίου 1 (MAGT1) και μεταλλάξεις κέρδους της λειτουργίας στη φωσφατιδυλινοσιτόλη3 κινάση, καταλυτική, δέλτα ( ΡΙΚ3CD ).

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ  —  Η διαχείριση της XLP εστιάζει σε τρεις πτυχές: θεραπεία εκδηλώσεων οξείας νόσου λόγω μόλυνσης από τον ιό Epstein-Barr (EBV) και/ή αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH), πρόληψη περαιτέρω επακόλουθων και θεραπευτική αντιμετώπιση.

Θεραπεία της οξείας λοίμωξης EBV  —  Η θεραπεία με αντιιικούς παράγοντες και ανοσοσφαιρίνη με υψηλούς τίτλους του ιού Epstein-Barr (EBV) ήταν οριακά ωφέλιμη στο πλαίσιο της οξείας λοίμωξης από EBV. Μια εναλλακτική είναι η αφαιρετική θεραπεία Β κυττάρων με rituximab (anti-CD20), η οποία έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε λίγους ασθενείς για τον έλεγχο της οξείας πρωτοπαθούς λοίμωξης από EBV. Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με rituximab θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για υπογαμμασφαιριναιμία και να λαμβάνουν προληπτική θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης.

Σε μία αναφορά, δύο ασθενείς με XLP και οξεία λοίμωξη EBV έλαβαν δόση rituximab 375 mg/m2 . Ο ασθενής 1 έλαβε rituximab την ημέρα 1, επιπλέον της ενδοφλέβιας μεθυλπρεδνιζόνης, ανοσοσφαιρίνης και γκανσικλοβίρης . Ο ασθενής 2 έλαβε rituximab την ημέρα 5, η οποία επαναλήφθηκε την ημέρα 12 λόγω επίμονης άτυπης λεμφοκυττάρωσης. Η μεθυλπρεδνιζόνη χορηγήθηκε για την καταστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων. Και στους δύο ασθενείς, ο αριθμός των Β κυττάρων μειώθηκε περίπου στο 1 τοις εκατό ή λιγότερο του συνολικού αριθμού των κυκλοφορούντων λεμφοκυττάρων και το συνδεδεμένο με λευκοκύτταρα EBV DNA στο περιφερικό αίμα των ασθενών μειώθηκε κάτω από το όριο ανίχνευσης. Δεν αναφέρθηκε λέμφωμα σε αυτούς τους ασθενείς κατά τη διάρκεια μιας περιόδου παρακολούθησης δύο ετών.

Θεραπεία της HLH  —  Τα άτομα που αναπτύσσουν αιμοφαγοκυττάρωση θα πρέπει να υποβάλλονται αμέσως σε θεραπεία με ειδικό σχήμα για την αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκυττάρωση (HLH) για την πρόκληση ύφεσης πριν από τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HCT).

Θεραπεία λεμφώματος  -  Οι ασθενείς με λέμφωμα θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με τυπική χημειοθεραπεία για τον συγκεκριμένο τύπο λεμφώματος και ιδανικά να επιτυγχάνουν κλινική ύφεση πριν προχωρήσουν σε HCT .

Προληπτική θεραπεία  —  Η θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης έχει χρησιμοποιηθεί σε μια προσπάθεια να αποτραπεί η πρωτογενής λοίμωξη ή η οξεία επανενεργοποίηση του EBV σε ασθενείς με XLP. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα μιας τέτοιας θεραπείας δεν έχει προσδιοριστεί και υπάρχουν αναφορές περιπτώσεων οξείας EBV σε ασθενείς με XLP που λαμβάνουν ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη

Η ριτουξιμάμπη αποδείχθηκε ότι αποτρέπει τη σοβαρή λοίμωξη από EBV και την κλινική επιδείνωση πριν από την αλλογενή HCT σε EBV-αρνητικά άτομα.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προληπτική θεραπεία για ασυμπτωματικούς προσβεβλημένους άρρενες συγγενείς, ιδιαίτερα αδέλφια στην ίδια οικογένεια σε συμπτωματική περίπτωση. Ο στόχος είναι η πρόληψη θανατηφόρων εκδηλώσεων της νόσου (π.χ. κεραυνοβόλος λοιμώδης μονοπυρήνωση [FIM]) ή/και η προστασία από λοιμώξεις που αποτελούν απειλή για την επιτυχή έκβαση της HCT. Μια επιλογή είναι η θεραπεία με rituximab σε συνδυασμό με θεραπεία υποκατάστασης ανοσοσφαιρίνης μόλις υποψιαστεί η διάγνωση XLP (π.χ. με βάση τη μέτρηση κυτταρομετρίας ροής της έκφρασης της σχετιζόμενης πρωτεΐνης [SAP] με το μόριο σηματοδότησης [SLAM] με βάση την κατά τον προσδιορισμό της αλληλουχίας γονιδίων), έχοντας κατά νου ότι μόνο η HCT παρέχει θεραπευτική αντιμετώπιση

 

ΣΥΓΓΕΝΗΣ  ΑΜΕΓΑΚΑΡΥΟΤΙΚΗ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ

Αιτιολογία και Επιδημιολογία

Η συγγενής αμεγακαρυοκυτταρική θρομβοπενία (CAMT) είναι λιγότερο συχνή από τις FA, SDS και DC. Μεταδίδεται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο.  Η CAMT τυπικά εκδηλώνεται στη βρεφική ηλικία ως μεμονωμένη θρομβοπενία που προκαλείται από μείωση ή απουσία μεγακαρυοκυττάρων μυελού των οστών με αρχική διατήρηση της κοκκιοκυτταρικής και ερυθροειδούς ως σειράς. Συχνά πανκυτταροπενία λόγω απλαστικής αναιμίας ακολουθεί τον 1ο χρόνο της ζωής. Αναφέρθηκε ανάπτυξη MDS και AML σε ασθενείς με CAMT και επίμονη απλαστική αναιμία.

ΑΙΤΙΑ : Η διαταραχή στη CAMT σχετίζεται άμεσα με μεταλλάξεις στο MPL, το γονίδιο που κωδικοποιει  για τον υποδοχέα της θρομβοποιητίνης. Η θρομβοποιητίνη είναι ένας αυξητικός παράγοντας που προάγει την επιβίωση των HSC (αιμοποιητικών αρχέγονων κυττάρων) και διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και την ωρίμανση των μεγακαρυοκυττάρων.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ : Οι ετεροζυγώτες του μεταλλαγμένου γονιδίου έχουν φυσιολογική αιματολογία, ενώ τα άτομα που έχουν μεταλλάξεις και στα δύο αλληλόμορφα επηρεάζονται. Συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου προβλέπουν την πορεία και την πρόγνωση της νόσου.

Οι μεταλλάξεις άνευ νοήματος προκαλούν μια πλήρη απώλεια της λειτουργίας του υποδοχέα θρομβοποιητίνης, με αποτέλεσμα επίμονα χαμηλές μετρήσεις αιμοπεταλίων στην πρώιμη βρεφική ηλικία λόγω απουσίας μεγακαρυοκυττάρων και μια ταχεία εξέλιξη σε πανκυτταροπενία και απλαστική αναιμία (CAMT τύπου I).

Η διαταραγμένη επιβίωση βλαστοκυττάρων με μεταλλάξεις MPLαπώλειας νοήματος εξηγεί την εξέλιξη της CAMT σε απλαστική αναιμία, επειδή η θρομβοποιητίνη έχει επίσης μια  αντιαποπτωτική δράση και μια δράση κυτταρικής επιβίωσης στα HSCs.

Οι διαταραχής νοήματος μεταλλάξεις  MPL σχετίζονται  με ηπιότερη πορεία της νόσου, μεταγενέστερη εμφάνιση, μερική και παροδική αύξηση στα αιμοπετάλια κατά το 1ο έτος της ζωής μετά την παρουσίαση και καθυστερημένη έναρξη, εάν υπάρχει, της πανκυτταροπενίας, υποδεικνύοντας υπολειπόμενη λειτουργία υποδοχέα (CAMT τύπου II).

Η βιολογικά ενεργή θρομβοποιητίνη του πλάσματος είναι σταθερά αυξημένη σε όλους τους ασθενείς με CAMT.

Κλινικές εκδηλώσεις

Οι ασθενείς με CAMT έχουν πετεχειώδες εξάνθημα, μώλωπες ή αιμορραγία. Η  έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να εξαρτώνται από τη σοβαρότητα των μεταλλάξεων και κυμαίνονται από τη γέννηση έως τον 1ο  χρόνο ζωής. Οι περισσότεροι ασθενείς με CAMT έχουν φυσιολογικά φυσικά και απεικόνιστικά χαρακτηριστικά. Περίπου το 10-20% των δημοσιευμένων φαινοτυπικών περιπτώσεων CAMT αφορούσαν σωματικές ανωμαλίες. Οι πιο συχνές ανωμαλίες είναι οι νευρολογικές και οι καρδιακές.

Νευρολογικές διαταραχές : Ευρήματα που σχετίζονται με την παρεγκεφαλιδική και την εγκεφαλική ατροφία είναι συχνά και η αναπτυξιακή καθυστέρηση είναι ένα εξέχον χαρακτηριστικό.

Καρδιολογικές διαταραχές : Η συγγενής καρδιοπάθεια περιλαμβάνει ελαττώματα του κολπικού και κοιλιακού διαφραγματος, ανοιχτό αρτηριακό πόρο, τετραλογία του Fallot και στένωση του ισθμού αορτής. Μερικά από αυτά συμβαίνουν σε συνδυασμούς.

Άλλες ανωμαλίες περιλαμβάνουν μη φυσιολογικά ισχία ή πόδια, νεφρικές δυσπλασίες, ανωμαλίες των ματιών και σχιστία ή θολωτή υπερώα. Μερικοί ασθενείς έχουν μικροκεφαλία και μη φυσιολογικό πρόσωπο.

Εργαστηριακά Ευρήματα

Η θρομβοπενία είναι το κύριο εργαστηριακό εύρημα στο CAMT, με φυσιολογικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης και μετρήσεις λευκοκυττάρων αρχικά. Τα αιμοπετάλια του περιφερικού αίματος είναι μειωμένα ή εντελώς απόντα. Όπως και σε άλλα IBMFS, τα RBC μπορεί να είναι μακροκυτταρικά.

Η αιμοσφαιρίνη F μπορεί να είναι αυξημένη και μπορεί να υπάρχει αυξημένη έκφραση του i αντιγόνου. Οι αρχικές αναρροφήσεις μυελού των οστών και τα δείγματα βιοψίας δείχνουν φυσιολογική κυτταρικότητα με έντονη μείωση ή απουσία μεγακαρυοκυττάρων. Σε ασθενείς στους οποίους αναπτύσσεται απλαστική αναιμία, η κυτταρικότητα του μυελού των οστών μειώνεται, με λιπώδη αντικατάσταση; η ερυθροποιητική και η κοκκιοκυτταρική σειρά είναι επίσης συμμετρικά μειωμένες.

Διάγνωση

Εάν η θρομβοπενία επιμένει μετά τη νεογνική περίοδο ή σχετίζεται με επαρκή ανταπόκριση στη μετάγγιση αιμοπεταλίων και καμία προφανή αιτία της όπως π.χ λοιμώξεις ή ανοσολογικές αντιδράσεις, η αναρρόφηση και βιοψία μυελού των οστών ενδεικνύται. Ανεπαρκή μεγακαρυοκύτταρα σε τέτοιες περιπτώσεις υποδηλώνουν τη διάγνωση και η ανάλυση μεταλλάξεων θα το επιβεβαιώσει. Εάν η CAMT συμβεί κατά τη γέννηση ή λίγο μετά, αυτή πρέπει να διακρίνεται από άλλες αιτίες κληρονομικής και επίκτητης νεογνικής θρομβοπενίας.

Η Θρομβοπενία με απουσία κερκίδων (σύνδρομο TAR )  διακρίνεται από τη CAMT επειδή οι κερκίδες απουσιάζουν στο TAR.

Η διάκριση από τη  DC μπορεί να είναι εμφανής από έλλειψη βλεννογονοδερματικών, νευρολογικών και ανοσολογικών ευρήματων που είναι χαρακτηριστικά των πρώιμων μορφών DC. Μήκη τελομερών κάτω από το 1ο εκατοστημόριο που αντιστοιχεί ηλικιακά σε υγιείς μάρτυρες είναι χαρακτηριστικό του DC και όχι CAMT.

Τέλος, τα CAMT λεμφοκύτταρα αίματος δεν παρουσιάζουν αυξημένη χρωμοσωμική θραύση όταν εκτίθεται σε DEB, γεγονός που διακρίνει τη νόσο από την Αναιμία Fanconi.

Επιπλοκές

Σε ορισμένους ασθενείς, εμφανίζονται κλωνικές κυτταρογενετικές ανωμαλίες του μυελού, όπως η μονοσωμία 7 και η τρισωμία 8. Η CAMT μπορεί να εξελιχθεί σε MDS και οξεία λευχαιμία, αλλά ο πραγματικός κίνδυνος δεν μπορεί να προσδιοριστεί λόγω της σπανιότητας της νόσου και της έλλειψης δημοσιευμένων στοιχείων.

Θεραπεία και Πρόγνωση

Το ποσοστό θνησιμότητας από θρομβοπενική αιμορραγία, επιπλοκές απλαστικής αναιμία, ή λευχαιμικό μετασχηματισμό σε ασθενείς με άνευ νοήματος μεταλλάξεις MPL είναι κοντά στο 100% εάν δεν βελτιωθεί η λειτουργία του μυελού των οστών. Ασθενείς με μεταλλάξεις αλλαγής νοήματος έχουν πιο ήπια πορεία αλλά μπορεί να έχουν ακόμα σοβαρές επιπλοκές.

Η HSCT είναι η μόνη θεραπευτική επιλογή. Η πλειοψηφία των ασθενών με CAMT που υποβάλλονται σε HSCT θεραπεύονται, ειδικά εάν η διαδικασία εκτελείται με HLA-matched δωρητές αδελφών. Πριν από τη μεταμόσχευση, θα πρέπει να χρησιμοποιείται μετάγγιση αιμοπεταλίων διακριτικά. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν πρέπει πάντα να είναι η μόνη ένδειξη για θεραπεία, αλλά συμπτώματα όπως η κλινική αιμορραγία είναι το κατάλληλο έναυσμα.

Τα λευκο-αφαιρεμένα αιμοπετάλια από ένα δότη προτιμώνται για την ελαχιστοποίηση της ευαισθητοποίησης. Σε έναν ασθενή που είναι υποψήφιος για HSCT, όλα τα προϊόντα αίματος θα πρέπει να είναι ακτινοβολημένα και απαλλαγμένα από κυτταρομεγαλοϊό.

Τα κορτικοστεροειδή δεν είναι αποτελεσματική θεραπεία για την θρομβοπενία. Κανένα στοιχείο δεν υποστηρίζει τη χρήση ανδρογόνων για προσωρινή χρήση βελτίωσης της απλαστικής αναιμίας. Ο ρόλος των θρομβομιμητικών παραγόντων όπως π.χ το eltrombopag ή το romiplostim μπορεί να είναι κατάλληλα για ορισμένους ασθενείς (CAMT τύπου II) και πρέπει να μελετηθούν περαιτέρω. Ωστόσο, η εμφάνιση της ίνωσης από αυτούς τους παράγοντες και ο κίνδυνος MDS και λευχαιμίας στο CAMT καθιστούν την HSCT την προτιμώμενη θεραπεία για ασθενείς με σοβαρή κυτταροπενία.

 

ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ

(DIAMOND-BLACKFAN ANEMIA)

Η αναιμία Diamond-Blackfan (DBA) είναι ένα σπάνιο σύνδρομο, συγγενούς ανεπάρκειας του μυελού των οστών που συνήθως γίνεται συμπτωματικό στην πρώιμη βρεφική ηλικία. Πάνω από το 90% των περιπτώσεων αναγνωρίζονται στον 1ο έτος της ζωής. Η διαταραχή χαρακτηρίζεται από αναιμία, συνήθως νορμοχρωμική και μακροκυτταρική, δικτυοκυτταροπενία και ανεπαρκείς ή απούσες πρόδρομες μορφές ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) σε ένα κατά τα άλλα φυσιολογικό κυτταρικό μυελό των οστών. Έως και το 50% των προσβεβλημένων ατόμων έχουν επιπλέον, εξωαιματοποιητικές ανωμαλίες

Αιτιολογία

Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την DBA εντοπίστηκαν αρχικά το 1997 στο RPS19, ένα γονίδιο που κωδικοποιεί για μια συστατική πρωτεΐνη της μικρής ριβοσωμικής υπομονάδας 40S. Τέτοιες RPS19 μεταλλάξεις, όλες κυρίως κληρονομικές, βρέθηκαν να υπάρχουν σε περίπου 25% των ασθενών. Πρόσθετα γονίδια ριβοσωμικής πρωτεΐνης (RP), καθένα από τα οποία κωδικοποιεί  διαφορετικές μικρής (40S) ή μεγάλης (60S) υπομονάδας ριβοσωματικές πρωτεΐνες, έχουν αναγνωρισθεί. Μεταλλάξεις στα γονίδια RP εντοπίστηκαν τελικά σε ποσοστό έως και 70% των περιπτώσεων, οι περισσότερες με αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα. Οι νέες μεταλλάξεις συνεχίζονται να αναγνωρίζονται και να αναφέρονται. Δεδομένου ότι η πλειονότητα των αιτιολογικών μεταλλάξεων είναι στα γονίδια RP, η διαταραχή αναφέρεται συχνά ως ριβοσωμοπάθεια.

Η GATA1, μια πρωτείνη της οποίας το γονίδιο δεν κωδικοποιεί για RP, έχει επίσης εμπλακεί στην DBA. Οι μεταλλάξεις του γονιδίου της κληρονομούνται ως X-συνδεδεμένες υπολειπόμενες (αγόρια) και συνήθως δεν έχουν εξωαιματοποιητικές εκδηλώσεις. Παραμένει ασαφές εάν 2 μονοπάτια, το 1 που σχετίζεται με ριβοσωμική δυσλειτουργία και 1 με μειωμένη παραγωγή GATA1, προκαλούν ανεξάρτητα τον ίδιο φαινότυπο, ή εναλλακτικά, αυτή της DBA που προκύπτει από διαταραχές σε ένα μόνο μονοπάτι που περιλαμβάνει λειτουργικούς δεσμούς μεταξύ ριβοσωμάτων και GATA1

 Επιδημιολογία

Η DBA επηρεάζει περίπου 7 άτομα ανά 1 εκατομμύριο γεννήσεις ζώντων νεογνών.

Κληρονομικότητα

Είναι πρωτίστως μια αυτοσωματική επικρατούσα νόσος (45% των περιπτώσεων), αν και μπορεί να υπάρχουν άλλα μοτίβα κληρονομικότητας όπως αποδείχθηκε (σποραδικά ή οικογενή). Συγκεκριμένα, υπάρχει σημαντική φαινοτυπική ποικιλομορφία στην DBA, ακόμη και σε οικογένειες των οποίων τα μέλη μοιράζονται την ίδια μετάλλαξη, υποδηλώνοντας ότι επιπλέον γενετικοί τροποποιητές επηρεάζουν τη φαινοτυπική έκφραση της νόσου. Η διείσδυση της DBA δεν είναι πλήρης. Πράγματι, η DBA παρουσιάζει ποικίλη κλινική βαρύτητα, που κυμαίνεται από σιωπηλούς φαινότυπους χωρίς αναιμία έως ήπιους και σοβαρούς φαινοτύπους DBA με αναιμία. Οι σιωπηλοί φαινότυποι φέρουν μετάλλαξη σε ένα γονίδιο RP ή παρουσιάζουν περιορισμένα βιολογικά χαρακτηριστικά της νόσου, όπως μεμονωμένη μακροκυττάρωση, αυξημένη εμβρυϊκή Hb ή αυξημένη δραστηριότητα eADA αλλά όχι αναιμία. Οι σιωπηλοί φορείς φαινοτύπου έχουν τον ίδιο κίνδυνο μετάδοσης με τους γονεικούς φορείς DBA και επομένως θα πρέπει να ταυτοποιηθούν για γενετική συμβουλευτική ή πριν από την επιλογή ως δοτών βλαστοκυττάρων. Αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν επίσης κίνδυνο για αιματολογικά συμβάντα (όψιμη έναρξη αναιμίας ή αιματολογικές κακοήθειες) και την εμφάνιση συμπαγών όγκων.

Έχουν ταυτοποιηθεί ορισμένες υπολειπόμενες (γονίδια EPO) ή κληρονομικότητες που συνδέονται με το Χ (γονίδια GATA1, TSR2, ADA2) με κλινικούς φαινότυπους τύπου-DBA Οι Διεθνείς Συναινετικές Συστάσεις προτείνουν ότι η διάγνωση της «μη κλασικής» DBA προτείνεται σε μέλη της οικογένειας που εμφανίζουν μια διεγνωσμένη μετάλλαξη ή σε εκείνα χωρίς μια γνωστή μετάλλαξη αλλά με σχετική ανωμαλία ή εργαστηριακή διαταραχή.

Συνολικά 21 RP γονίδια και 4 μη RP γονίδια ( TSR2, GATA1, EPO, ) ενέχονται στην DBA

Παθοφυσιολογία

Η παθοφυσιολογία της νόσου περιλαμβάνει τον τροπισμό της DBA για την ερυθρά σειρά, το σύμπλεγμα HSP70/GATA1, τη μεταφραστική ρύθμιση, τη σταθεροποίηση της p53 & τη μειωμένη έκφραση της GATA1, τη μη ισορροπημένη σύνθεση σφαιρίνης/αίμης και τον κυτταρικό θάνατο και απόπτωση

Κλινικές Εκδηλώσεις

Η έντονη αναιμία γίνεται συνήθως εμφανής σε ηλικία 2-6 μηνών, περιστασιακά λίγο αργότερα. Περίπου το 25% των ασθενών είναι αναιμικοί κατά τη γέννηση και ο εμβρυικός ύδρωπας εμφανίζεται σπάνια. Το 92% διαγιγνώσκεται εντός του 1ου έτους της ζωής. Κατά προσέγγιση 40-50% των ασθενών έχουν συγγενείς ανωμαλίες και >1 ανωμαλία βρίσκεται στο 25% ασθενών με DBA. Οι κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες είναι οι πιο συχνές (50% των ασθενών) και περιλαμβάνουν μύτη ελαφρώς στρογγυλή στα ρουθούνια, βραχύτερη στη γέφυρα και προς τα πάνω καμπύλωση της κορυφής της μύτης (snub nose) και ψηλή θολωτή υπερώα. Οι σκελετικές ανωμαλίες, κυρίως του άνω άκρου και χεριού, επηρεάζουν το 30%. Ανωμαλίες του αντίχειρα, συμπεριλαμβανομένης της επιπέδωσης του θέναρος και τριφαλαγγικού αντίχειρα, μπορεί να είναι ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες. Ο κερκιδικός  σφυγμός μπορεί να απουσιάζει. Οι ουρογεννητικές (38%), καρδιακές (30%), οφθαλμολογικές και μυοσκελετικές ανωμαλίες έχουν επίσης αναγνωρισθεί. Το χαμηλό ανάστημα είναι συχνό, αλλά συχνά είναι ασαφές αν αυτό είναι χαρακτηριστικό αποτελέσμα από την ίδια τη νόσο, τις σχετικές θεραπείες ή και τα δύο.

ΕΥΡΟΣ ΣΥΓΓΕΝΩΝ ΑΝΩΜΑΛΙΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΗΡΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ DBA
ΤΥΠΟΣ/ΘΕΣΗ	ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ
ΚΡΑΝΙΟΠΡΟΣΩΠΙΚΕΣ	Υπερτελορισμός Ευρεία, επίπεδη ρινική γέφυρα (snub nose) Σχιστία υπερώας Θολωτή υπερώα Μικροκεφαλία Μικρογνάθια Μικρωτία Χαμηλά τοποθετημένα αυτιά Χαμηλή γραμμή μαλλιών Βλεφαρόπτωση
ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΕΣ	Συγγενές γλαύκωμα Στραβισμός Επικάνθιες πτυχές Συγγενής καταρράκτης
ΑΥΧΕΝΑΣ	Κοντός λαιμός Λαιμός με πτερύγιο Παραμόρφωση Sprengel Παραμόρφωση Klippel-Feil
ΑΝΤΙΧΕΙΡΕΣ	Τριφαλαγγικοί Δισχιδής Υποπλαστικοί Επίπεδος θενάρ Απουσία κερκιδικής αρτηρίας
ΟΥΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΕΣ	Απουσία νεφρού Πεταλοειδής  νεφρός Υποσπαδίας
ΚΑΡΔΙΑΚΕΣ	Κοιλιακό διαφραγματικό έλλειμα Κολπικό διαφραγματικό έλλειμα Στένωση ισθμού της αορτής Σύνθετες καρδιακές ανωμαλίες
ΑΛΛΕΣ	Χαμηλό βάρος γέννησης Βραχύ ανάστημα Συνδακτυλία Μαθησιακές Δυσκολίες
Πολλαπλές ανωμαλίες, τις περισσότερες φορές συμπεριλαμβανομένων των κρανιοπροσωπικών, είναι παρούσες σε έως και 25% των προσβεβλημένωνάτομων. Τουλάχιστον 1 ανωμαλία υπάρχει στο 40-50%.

Εργαστηριακά ευρήματα

Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι συνήθως μακροκυτταρικά για την ηλικία, αλλά δεν παρατηρούνται υπερκατάτμητα ουδετερόφιλα ή άλλα χαρακτηριστικά της μεγαλοβλαστικής αναιμίας στο περιφερικό επίχρισμα αίματος. Τα μοτίβα ενζύμων RBC είναι παρόμοια με αυτά ενός "εμβρυϊκού" RBC πληθυσμού, με αυξημένη έκφραση του αντιγόνου «i» και αυξημένη εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη (HbF). Η δραστικότητα της ερυθροκυτταρικής δεαμινάσης αδενοσίνης (eADA) είναι αυξημένη στους περισσότερους ασθενείς με DBA, εύρημα που βοηθά στη διάκριση της συγγενούς απλασίας των  RBC από επίκτητη παροδική ερυθροβλαστοπενία παιδικής ηλικίας (TEC). Επειδή η αυξημένη δραστηριότητα eADA δεν είναι χαρακτηριστικό εμβρυϊκών ερυθρών αιμοσφαιρίων, η μέτρηση αυτού του ενζύμου μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη κατά τη διάγνωση DBA σε πολύ μικρά βρέφη.

Περιστασιακά μπορεί επίσης να υπάρχει θρομβοκυττάρωση ή σπάνια θρομβοπενία και ουδετεροπενία. Τα ποσοστά δικτυοερυθροκυττάρων είναι  χαρακτηριστικά πολύ χαμηλά παρά τη σοβαρή αναιμία. Οι πρόδρομες μορφές ερυθροκύτταρων του μυελού των οστών μειώνονται σημαντικά στους περισσότερους ασθενείς ενώ άλλα στοιχεία του μυελού είναι συνήθως φυσιολογικά. Τα επίπεδα σιδήρου στον ορό είναι αυξημένα. Σε αντίθεση με την αναιμία Fanconi, δεν υπάρχει καμία αύξηση χρωμοσωμικών θραυσμάτων όταν τα λεμφοκύτταρα εκτίθενται σε αλκυλιωτικούς  παράγοντες. 

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΓΙΑ DBA
ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ	ΥΠΟΣΤΗΡΙΚΤΙΚΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ
	ΚΥΡΙΑ	ΕΛΑΣΣΟΝΑ
Ηλικία<1 έτους	Παθογόνες μεταλλάξεις	↑ ADA RBC
Μακροκυτταρική αναιμία	(+) Οικογενειακό ιστορικό	Συγγενείς ανωμαλίες
↓ ΔΕΚ		↑f Hb
Απουσία των προγεννητόρων της ερυθράς σειράς		Κανένα στοιχείο για άλλο κληρονομικό σύνδρομο ανεπάρκειας Μ.Ο.

Διαφορική διάγνωση

Η DBA πρέπει να διαφοροποιείται από άλλες αναιμίες που σχετίζονται με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων. Το σύνδρομο ΠΕΠΗ (Παροδική Ερυθροβλαστοπενία Παιδικής Ηλικίας) είναι συχνά η κύρια εναλλακτική διάγνωση. Το σ-μο ΠΕΠΗ συχνά διαφοροποιείται από την DBA λόγω της σχετικά καθυστερημένης έναρξης, αν και αναπτύσσεται περιστασιακά σε βρέφη <6 μηνών. Μακροκυττάρωση, συγγενείς ανωμαλίες, χαρακτηριστικά εμβρυϊκών ερυθρών αιμοσφαιρίων και αυξημένη eADA σχετίζονται γενικά με τη DBA και όχι με το σ-μο ΠΕΠΗ.

Άλλα κληρονομικά σύνδρομα μακροκυτταρικής ανεπάρκειας μυελού των οστών, ιδιαίτερα η Αναιμία Fanconi και το σύνδρομο Shwachman-Diamond, πρέπει επίσης να ληφθούν υπόψη, όπως και το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Το  σύνδρομο Aase ΙΙ περιλαμβάνει συγγενή απλασία RBC με τριφαλαγγικό αντίχειρα, συγγενή καρδιακη νόσο και σχιστία υπερώας (AASE-SMITH ΙΙ=DBA 6, AEK,διαταραχή θρέψης, καθυστέρηση αύξησης, υπερτελορισμός,  λαγόχειλος, λυκόστομα, μικρογναθία, υποπλασία κάτω γνάθου & ρετρογναθία, δισχιδής σταφυλή, καρδιακές βλάβες, τραχειομαλακία, αντίχειρες: τριφαλαγγικοί, υποπλαστικοί, μικρός έξτρα αντίχειρας, μακριά εγγύς φάλαγγα αντίχειρα, αναιμία: ορθόχρωμη, μακροκυτταρική, αυξημένη εμβρυική αιμοσφαιρίνη, αυξημένη ερυθροκυτταρικη ADA, υπερφόρτωση με σίδηρο, οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευαίσθητοί στα στεροειδή, προκαλείται από μετάλλαξη της ριβοσωμικής πρωτείνης L5 (RPL5)) , ενώ το σ-μο Aase I (τύπου Ι, AASE-SMITH SYNDROME I ), ΑΕΚ, παραμορφωμένα ώτα, βλεφαρόπτωση, λυκόστομα, περιορισμένη διάνοιξη του στόματος, καρδιά-διαταραχές του μεσοκοιλιακού διαφράγματος, στέρνο-μονήρες κέντρο οστεοποίησης, συγγενείς, σοβαρές, συγκάψεις , λεπτά δάχτυλα με απούσες αρθρώσεις, ελαττωμένες μεσοφαλαγγικές πτυχές, αδυναμία να κάνει μια πλήρη γροθιά, ραιβοιπποποδία, υποπλαστικές δερματικές πτυχές, υδροκέφαλος (Dandy-Walker anomaly), συγγενές νευροβλάστωμα, θνησιγενές ή θάνατος στη βρεφική ηλικία  .

Η αιμολυτική νόσος του νεογνού μπορεί επίσης να μιμηθεί χαρακτηριστικά της DBA επειδή μπορεί να έχει παρατεταμένη πορεία και μπορεί να συνδυαστεί με σημαντική μείωση της ερυθροποίησης. Η αναιμία σε αυτή τη διαταραχή συνήθως υποχωρεί αυθόρμητα στις 5-8 εβδ. ηλίκίας.

Διάφοροι τύποι της χρόνιας αιμολυτικής νόσου μπορεί να επιπλέκονται από απλαστική κρίση, που χαρακτηρίζεται από δικτυοκυτταροπενία και μειωμένο αριθμό προδρόμων RBC. Αυτό το γεγονός συμβαίνει συνήθως μετά τους πρώτους αρκετούς μήνες της ζωής και συχνά προκαλείται από λοίμωξη από παρβοϊό Β19. Η μόλυνση με παρβοϊό Β19 in utero μπορεί επίσης να σχετίζεται με καθαρή Απλασία RBC στη βρεφική ηλικία, ακόμη και με εμβρυϊκό ύδρωπα κατά τη γέννηση.

Κατά τη διάγνωση DBA σε μικρά βρέφη, είναι σημαντικό να αποκλειστεί η Λοίμωξη από παρβοϊό Β19 χρησιμοποιώντας την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης. Άλλες λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων HIV, καθώς και φάρμακα, ανοσολογικές διεργασίες και σύνδρομο Pearson, θα πρέπει επίσης να αποκλειστούν.

Θεραπεία

Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν τη βάση της θεραπείας και περίπου το 80% των ασθενών θα απαντήσει αρχικά. Επειδή τα κορτικοστεροειδή βλάπτουν τη γραμμική ανάπτυξη επίσης τη σωματική και νευρογνωστική ανάπτυξη, πολλοί αιματολόγοι συντηρούν τα βρέφη σε χρόνια θεραπεία μετάγγισης και καθυστέρηση της έναρξης των στεροειδών μέχρι μετά την ηλικία του 1 έτους.

Η πρεδνιζόνη ή η πρεδνιζολόνη σε δόσεις συνολικά 2 mg/kg/ημέρα χρησιμοποιείται ως αρχική δόση. Αύξηση των προδρόμων RBC συνήθως παρατηρείται στον μυελό των οστών 1-3 εβδομάδες  μετά την έναρξη της θεραπείας και ακολουθείται από περιφερική δικτυοκυττάρωση.  Η αιμοσφαιρίνη μπορεί να φτάσει σε φυσιολογικά επίπεδα σε 4-6 εβδομάδες, αν και ο ρυθμός ανταπόκρισης είναι αρκετά μεταβλητός. Μόλις διαπιστωθεί ότι η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης είναι αυξημένη, η δόση του κορτικοστεροειδούς μπορεί να μειωθεί σταδιακά και στη συνέχεια με την εξάλειψη όλων εκτός από μια μεμονωμένη, χαμηλότερη αποτελεσματική ημερήσια δόση. Αυτή η δόση μπορεί στη συνέχεια να διπλασιαστεί, να χρησιμοποιηθεί σε εναλλασσόμενες ημέρες και να μειωθεί ακόμη περισσότερο, διατηρώντας το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης σε ≥9 g/dL. Η στοχευόμενη δόση συντήρησης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 0,5 mg/kg/ημέρα ή το 1 mg/kg κάθε δεύτερη ημέρα. Σε ορισμένους ασθενείς, μπορεί να είναι πολύ μικρές ποσότητες πρεδνιζόνης, τόσο χαμηλές όσο 2,5 mg δύο φορές την εβδομάδα επαρκείς για τη διατήρηση της επαρκούς ερυθροποίησης. Προγραμματισμένη επιτήρηση εξετάσεις και δοκιμές για παρενέργειες κορτικοστεροειδών θα πρέπει να συνεχιστούν σε όλους ασθενείς, ανεξάρτητα από τη δόση. Πρέπει να γίνεται κατάλληλη προφύλαξη από Pneumocystis χρησιμοποιήθηκε μετά τον 1ο μήνα υψηλών δόσεων στεροειδών και συνεχίστηκε έως ότου ο ασθενής είναι σε θεραπεία θεραπεία εναλλασσόμενης ημέρας χαμηλής δόσης. Πολλά παιδιά με DBA σταματούν να παίρνουν κορτικοστεροειδή, συνήθως λόγω απαράδεκτων παρενεργειών ή της εξέλιξης του ανθεκτικότητα στα κορτικοστεροειδή.

Χρόνιες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων απαιτούνται σε περίπου 35% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται ποτέ στα στεροειδή (30%), είναι ανθεκτικοί στα στεροειδή (15%), ή δεν μπορεί να απογαλακτιστεί σε αποδεκτή χαμηλή δόση (50%). Οι μεταγγίσεις είναι δίνονται σε διαστήματα 3-5 εβδομάδων. να διατηρήσει ένα επίπεδο αιμοσφαιρίνης >8 g/dL. Μερικοί Τα μικρότερα παιδιά μπορεί να χρειάζονται αιμοσφαιρίνη >9 g/dL για να διατηρηθεί η φυσιολογική ανάπτυξη και δραστηριότητες. Κατάλληλος έλεγχος και τελικά η έναρξη της χηλίωσης απαιτείται θεραπεία για υπερφόρτωση σιδήρου που σχετίζεται με τη μετάγγιση. Σε μια αναφορά περίπτωσης,  ένας ασθενής με DBA που έλαβε θεραπεία με L-λευκίνη έγινε ανεξάρτητος από τη μετάγγιση και παρέμεινε σε ύφεση σε >5 μήνες. Περαιτέρω προκλινικές και κλινικές έρευνες βρίσκονται σε εξέλιξη.

Αυθόρμητη ύφεση της αναιμίας με ανεξαρτησία από στεροειδή ή θεραπεία μετάγγισης έχει αναφερθεί. Η πιθανότητα ύφεσης είναι 25% ανάλογα με την ηλικία 25 ετών, με την πλειονότητα των ασθενών να παρουσιάζουν ύφεση κατά την 1^η δεκαετία. Η ήπια μακροκυτταρική αναιμία και τα αυξημένα επίπεδα ADA των ερυθροκυττάρων επιμένουν υπό αυτές τις συνθήκες.

Η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) μπορεί να είναι θεραπευτική. Το καλύτερο Τα αναφερθέντα αποτελέσματα εμφανίζονται με τη χρήση αντιγόνου ανθρώπινου λευκοκυττάρου (HLA)-ταιριασμένος αδελφός δότες σε ασθενείς ηλικίας ≤9 ετών. Συνιστάται η HSCT από αδελφό με HLA προσβεβλημένα, μεταγγιζόμενα παιδιά σε νεαρή ηλικία. Μια σύσταση είναι για HSCT μεταξύ των ηλικιών 3 και 9 ετών, και ορισμένοι υποστηρίζουν HSCT σε μικρότερη ηλικία για αποφυγή υπερφόρτωσης σιδήρου και αλλοευαισθητοποίησης από χρόνιες μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το είναι σημαντικό οι αδελφοί δότες να ελέγχονται προσεκτικά, συμπεριλαμβανομένου του γονότυπου αν γνωστό, για να διασφαλιστεί ότι ο δότης δεν φέρει το γονίδιο DBA του ασθενούς. Οι βελτιώσεις στην HSCT εναλλακτικού δότη υποδηλώνουν ότι αυτή η μέθοδος μπορεί επίσης παρέχουν μια σημαντική επιλογή για επιλεγμένους ασθενείς.

Πρόγνωση

Η DBA έχει αναγνωριστεί ως σύνδρομο προδιάθεσης για καρκίνο λόγω του υψηλότερου κίνδυνου για  μυελοδυσπλαστικό συνδρόμο, οξείας μυελογενούς λευχαιμίας, καρκίνου του παχέος εντέρου, οστεογενές σάρκωμα και καρκίνου των γυναικείων γεννητικών οργάνων. Οι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για ενδοκρινικές ανωμαλίες που σχετίζονται με υπερφόρτωση σιδήρου (διαβήτης, υπογοναδισμός), ειδικά αν γίνει μετάγγιση. Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε HSCT διατρέχουν κίνδυνο για  συσχετισμένες καθυστερημένες μεταμοσχευτικές επιδράσεις .

Η συνολική αναλογιστική επιβίωση των ασθενών με DBA είναι περίπου 75% στην ηλικία των 40 ετών, με περίπου 87% για όσους διατηρούνται σε κορτικοστεροειδή και περίπου 57% για ασθενείς που εξαρτώνται από μετάγγιση. Από τους αναφερθέντες θανάτους, το 67% αφορούσε τη θεραπεία και το 22% σχετίζονταν με DBA (κακοήθης και σοβαρή απλαστική αναιμία).