ΝΟΣΟΣ WILSON

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟΣ ΔΡΟΜΟΣ ΤΟΥ ΧΑΛΚΟΥ

Ο διαιτητικός χαλκός (τροφής) απορροφάται στο στομάχι & στο δωδεκαδάκτυλο, μεταφέρεται μέσω της πυλαίας φλέβας στο ήπαρ, το οποίο είναι το κύριο όργανο που είναι υπεύθυνο για την ομοιόσταση του χαλκού. Ο χαλκός εισέρχεται στο ηπατοκύτταρο μέσω του μεταφορέα του χαλκού 1 (CTR1), ο οποίος βρίσκεται στην κολποειδική πλευρά του κυττάρου. Στο κυτταρόπλασμα η γλουταθειόνη και οι πρωτείνες μεταλλοθειονίνης είναι σημαντικοί παράγοντες, δεδομένου ότι προστατεύουν το κύτταρο από τις τοξικές δράσεις του χαλκού. Μια ειδική chaperone, η ATOX1, μεταφέρει το χαλκό προς την ATP7B (η πρωτείνη της νόσου Wilson), μέσω χαλκο-εξαρτώμενης πρωτεινο-πρωτεινικής αλληλεπίδρασης. Η ATP7B φέρει τον υπό μεταφορά χαλκό στο σύστημα Golgi και την ολοσερουλοπλασμίνη σε κυστίδια για την αποβολή χαλκού στη χολή (υπό συνθήκες περίσσειας χαλκού).

Η διαδικασία αποβολής του χαλκού στη χολή περιλαμβάνει ακόμη μια πρωτείνη την COMMD1 ( αρχικά ονομαζόμενη MURR1), η οποία αλληλεπιδρά απευθείας με την ATP7B. Η μετάλλαξη της COMMD1 προκαλεί ηπατική τοξίκωση του χαλκού στα τεριέ Bedlington, άλλά όχι στον άνθρωπο (η τοξίκωση στα σκυλιά αυτά αποτελεί αυτοσωματικά υπολειπόμενο νόσημα, χαρακτηρίζεται δε, από ηπατική υπερφόρτωση χαλκού και ελαττωματική αποβολή του χαλκού στη χολή).

Ο μεταβολικός δρόμος του χαλκού έχει βρεθεί ότι ρυθμίζει το μεταβολισμό χημειοθεραπευτικών φαρμάκων που περιέχουν πλατίνα. Ο CTR1 είναι ο κύριος υποδοχέας πρόσληψης αυτών των παραγόντων στα καρκινικά κύτταρα, ενώ οι μεταφορείς του χαλκού ATP7A & ATP7B ρυθμίζουν την είσοδό τους. Έτσι κατανοώντας το μεταβολικό δρόμο του χαλκού θα μπορεί να γίνει κατανοητός ο μηχανισμός αντίστασης σε αυτούς τους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Η νόσος Wilson είναι μια αυτοσωματικά υπολειπόμενη νόσος, γεγονός το οποίο σημαίνει ότι υπάρχει 25% πιθανότητα ένας αδελφός/ή του ασθενούς, που διερευνάται, να έχει νόσο Wilson. Εφόσον έχουν βρεθεί ομόζυγες ή διπλά ετεροζυγωτικές μεταλλάξεις στον υπό διερεύνηση ασθενή, στη συνέχεια είναι δυνατός ο οικογενειακός έλεγχος (family screening). Ο ίδιος γονότυπος σε ασυμπτωματικά μέλη της οικογένειας επιβεβαιώνει τη διάγνωση της νόσου, επιτρέποντας έτσι την πρώιμη έναρξη της αγωγής πριν την εμφάνιση των επιπλοκών. Στα μέλη των οικογενειών των οποίων οι κλινικές και βιοχημικές εκδηλώσεις είναι αβέβαιες, η επιβεβαίωση της ετεροζυγωτικής μορφής (φορείας) ή της γονιδιακής αλληλουχίας φυσικού τύπου (wild type), προλαμβάνει την άσκοπη θεραπεία.

Αν ο υπό διερεύνηση ασθενής έχει σίγουρη διάγνωση νόσου Wilson, βασισμένη στις κλινικές και βιοχημικές εκδηλώσεις, αλλά ο έλεγχος των μεταλλάξεων του γονιδίου δεν είναι δυνατός, τότε ο οικογενειακός έλεγχος μπορεί να γίνει μέσω απλοτυπικής ανάλυσης πολύμορφων δεικτών του νοσογόνου γονιδίου.

Ο γονιδιακός έλεγχος για τις μεταλλάξεις του γονιδίου είναι σημαντικός, ειδικά στις περιπτώσεις όπου η εμφάνιση είναι άτυπη, δυστυχώς όμως ο μαζικός έλεγχος του πληθυσμού είναι αδύνατος.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίζονται οξέως με ηπατική ανεπάρκεια ή/και αιμόλυση και χρονίως με ηπατική νόσο ή/και νευρολογική νόσο

Οι ασθενείς που για πρώτη φορά εμφανίζονται με νευρολογικά ή ψυχιατρικά σημεία είναι μεγαλύτερης ηλικίας απ` ότι αυτοί με ηπατικές εκδηλώσεις μόνο. Οι περισσότεροι ασθενείς με συμμετοχή του ΚΝΣ θεωρείται ότι έχουν ηπατική νόσο τη στιγμή της διάγνωσης, αλλά συνήθως είναι ασυμπτωματικοί από την ηπατική τους νόσου. Επειδή η ηπατική βιοψία δεν είναι εύκολη εξέταση, η διάγνωση συνήθως τίθεται με την παρουσία των δακτυλίων Kayser-Fleischer στον κερατοειδή και τις ελαττωμένες συγκεντρώσεις σερουλοπλασμίνης ορού.

Στα παιδιά η συχνότερη αρχική εκδήλωση της νόσου Wilson είναι η ΗΠΑΤΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ. Οι ασθενείς που εμφανίζονται με ηπατικό νόσημα είναι συνήθως ηλικίας 10 ως 13 ετών και σε αυτούς τους ασθενείς τα ηπατικά συμπτώματα εμφανίζονται τουλάχιστο 10 χρόνια πριν την εμφάνιση των νευρολογικών συμπτωμάτων. Φυσικά το εύρος εμφάνισης της ηπατικής δυσλειτουργίας είναι μεγάλο και φθάνει μέχρι την 6^η δεκαετία της ζωής.

Οι εκδηλώσεις της ηπατικής δυσλειτουργίας περιλαμβάνουν την ασυμπτωματική νόσο με ήπια αύξηση των τρανσαμινασών, τη χρόνια ηπατίτιδα και την κίρρωση. Η κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια είναι συχνότερη στις γυναίκες & συνήθως συνοδεύεται από αιμολυτική αναιμία, στα πλαίσια της απότομης απελευθέρωσης του χαλκού στην κυκλοφορία. ( Coomb`s-αρνητική αιμολυτική αναιμία, διαταραχές πηκτικότητας, εγκεφαλοπάθεια, νεφρική ανεπάρκεια).

Σχεδόν όλοι οι ασθενείς είναι κιρρωτικοί, αν & μερικοί μπορεί να παρουσιάζουν στοιχεία μαζικής νέκρωσης με γεφυροποιό ίνωση, γεγονός το οποίο με την πάροδο του χρόνου θα εξελιχθεί σε κίρρωση. Οι συγκεντρώσεις της αλκαλικής φωσφατάσης ορού είναι συνήθως ελαττωμένες και αυτό το εύρημα έχει οδηγήσει στο συμπέρασμα, ότι όταν η αναλογία ALP/χολερυθρίνης ορού είναι μκρότερη από 2 (<2), η κεραυνοβόλος ηπατίτιδα είναι δεδομένη

ΚΕΡΑΥΝΟΒΟΛΟΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ=ALP/χολερυθρίνη ορού<2

Αν και τα νευροψυχιατρικά συμπτώματα είναι επίσης συχνά, εμφανιζόμενα στο 60% όλων των ασθενών, συνήθως οι ασθενείς αυτοί είναι μεγαλύτεροι σε ηλικία απ`ότι αυτοί που παρουσιάζονται με ηπατική νόσο και συχνότερα διαγιγνώσκονται κατά την 3^η και 4^η δεκαετία της ζωής των.

Οι νευρολογικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν : ι) ένα ακινητικό-δυσκαμπτικό σύνδρομο, παρόμοιο με τη νόσο του Parkison ιι) την ψευδοσκλήρυνση, όπου επικρατεί ο τρόμος ιιι) την αταξία & ιv) ένα δυστονικό σύνδρομο με υπερκινητικότητα και χορειοαθέτωση.

Μικρότερης σημασίας σημεία μπορούν να εμφανισθούν πριν τις χαρακτηριστικές νευρολογικές εκδηλώσεις, περιλαμβανομένων των αλλαγών στη συμπεριφορά, την επιδείνωση των σχολικών επιδόσεων, ή την αδυναμία για την πραγματοποίηση δραστηριοτήτων οι οποίες χρειάζονται συνεργασία χεριών –οφθαλμών. Η χειρογραφή μπορεί να επιδεινωθεί και μπορεί να παρουσιάσει μικρογραφία. Άλλες μικρότερης σημασίας νευρολογικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν : τον τρόμο, την έλλειψη συνεργσίας κινήσεων, τη σιαλόρροια, τη δυσαρθρία, τη δυστονία και τη σπαστικότητα. Οι ημικρανίες, οι κεφαλαλγίες και η αμνησία έχουν επίσης αναφερθεί, αν και οι σπασμοί θα μπορούσαν αν είναι συχνοί.

Οι ψυχιατρικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν: την αλλαγή συμπερφοράς, την κατάθλιψη, το άγχος και τη ψύχωση.

Οι οφθαλμικές διαταραχές περιλαμβάνουν τους δακτυλίους Kayser-Fleischer και τον καταρράκτη «δίκην ηλιοτροπίου»

Οι δακτύλιοι είναι συχνότεροι στην περιφέρει του κερατοειδούς και προκαλούνται από την οζώδη εναπόθεση του χαλκού στην  έσω επιφάνεια του κερατοειδούς, στη μεμβράνη του Descemet. Ο άνω πόλος προσβάλλεται πρώτος. Οι δακτύλιοι έχουν μια ανοικτού καφέ χρώματος εμφάνιση. Εμφανίζονται επίσης και σε άλλες μορφές χρόνιας ηπατικής νόσου, όπως στη χρόνια χολόσταση, την κρυπτογενή κίρρωση και διαγιγνώσκονται με τη σχισμοειδή λυχνία.

Ο καταρράκτης «δίκην ηλιοτροπίου» επίσης διαγιγνώσκεται με τη σχισμοειδή λυχνία, δεν προσβάλλει την όραση και αναστρέφεται με την αγωγή ή τη μεταμόσχευση του ήπατος, όπως άλλωστε και οι δακτύλιοι

Λιγότερο συχνά οφθαλμικά ευρήματα περιλαμβάνουν τη νυχτερινή τύφλωση, τον εξώτροπο στραβισμό, την οπτική νευρίτιδα και την ωχρότητα του οπτικού δίσκου.

Λιγότερο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι : το σύνδρομο Fanconi, η νεφρολιθίαση, οι καρδιακές δυσρυθμίες, η αρθρίτιδα & οι αρθραλγίες, η ραβδομυόλυση, η αιμολυτική αναιμία, ο υποπαραθυροειδισμός, η αμηνόρροια, η οστεομαλάκυνση, η οστεοπόρωση, τα αυτόματα κατάγματα, η ραχίτιδα ενηλίκων, η οστεοαρθρίτιδα, η χονδρασβέστωση, η διαχωριστική οστεοχονδρίτιδα, ο σχηματισμός υποχονδριακών κύστεων

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ι) Σερουλοπλασμίνη ορού < 0,2 g/L (N.B! αποτελεί πρωτείνη οξείας φάσεως)

ιι) Χαλκός ήπατος > 250 μg/g ξηρού ιστού (N.B! είναι αυξημένος σε κάθε νόσο που επηρεάζει τη χολική απέκκριση του χαλκού)

ιιι) Χαλκός ούρων 24ώρου> 100 μg/24ωρο (ή 1,6 μmol/24h)

ιv) Χαλκός ούρων 24ώρου μετά από χορήγηση πενικιλλαμίνης >25μmol/24h (ή 1600μg/24h)

v) Όταν η σερουλοπλασμίνη ορού είναι φυσιολογική και η βιοψία ήπατος αντενδείκνυται, τότε διενεργείται η δοκιμασία χορήγησης ραδιενεργού χαλκού από το στόμα

vι) Αυξημένες τρανσαμινάσες ορού

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

ι) Κίρρωση παιδικής ηλικίας των Ινδιών : εξελισσόμενη ηπατική ανεπάρκεια, σημαντική αύξηση του ηπατικού χαλκού (>800 μg/g ξηρού ιστού), ηπατοκυτταρική νέκρωση, αύξηση της σερουλοπλασμίνης του ορού (λόγω αυξημένης πρόσληψης χαλκού με την τροφή σε παιδιά με γενετική προδιάθεση), συγγένεια εξ` αίματος, χαρακτηριστική είναι η προετοιμασία του γεύματος σε χάλκινα και ασημένια σκεύη.

ιι) Σύνδρομο ηπατικής υπερφόρτωσης με χαλκό : παιδική κίρρωση, ληθαργικότητα, διάταση κοιλίας, ίκτερος, θάνατος πριν την ηλικία των 6 ετών.

ιιι) Ενδημική Tyrolean κίρρωση

ιv) Ιδιοπαθής τοξίκωση από χαλκό

ΔΙΑΙΤΑ

Αποφυγή σοκολάτας, συκωτιού, μανιταριών, οστρακοειδών και καρυδιών

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

1.Χηλικοί παράγοντες : D-πενικιλλαμίνη, Trientine, 4-S-Μολυβδικό Αμμώνιο

2. Ψευδάργυρος

3.Μεταμόσχευση ήπατος

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΚΕΦΑΛΗΣ & ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Δύο μεταβολικά νοσήματα προκαλούν περιορισμένο έλεγχο της κεφαλής (όχι πλήρη απώλεια του ελέγχου της κεφαλής) και αυτά είναι :

-Ν-ακετυλασπαρτική οξυουρία (Νόσος Canavan, Νόσος Van Bogaert Bertrand)

Προκαλείται από ανεπάρκεια της ασπαρτοακυκλάσης (Ν-ακετυλ-ασπαρτική αμιδο-υδρολάση). Τρεις γνωστές μορφές της νόσου έχουν περιγραφεί : η συγγενής-εμφανίζεται στην ή αμέσως μετά τη γέννηση, η βρεφική-η οποία εμφανίζεται μεταξύ 3 & 6 μηνών και μια σπάνια νεανική μορφή, η οποία εμφανίζεται μετά την ηλικία των 5 ετών

Κλινικά η νόσος εμφανίζεται με απουσία ή υποστροφή της ανάπτυξης, υποτονία, φτωχό έλεγχο κεφαλής, οπτική ατροφία, σπαστικότητα (διπληγία, τετραπληγία) & αυξημένη ανάπτυξη κεφαλής, η οποία οδηγεί σε μακροκεφαλία. Μη σταθερά ευρήματα είναι οι σπασμοί, ο νυσταγμός, ο οπισθότονος, η αταξία, η δυσαρθρία, η κώφωση, η χορειαθέτωση, η δυστονία και ο τρόμος.

Η μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου εμφανίζει μια διάχυτη διαταραχή της λευκής ουσίας & τυπικές βλάβες στο θάλαμο και την ωχρά σφαίρα (λευκοδυστροφία).

Η διάγνωση τίθεται κατά την ανάλυση των οργανικών οξέων των ούρων, όπου παρατηρείται αύξηση του Ν-ακετυλο-ασπαρτικού οξέος, και αύξησή της στο πλάσμα & το ΕΝΥ

 -Δυστονία απαντώσα στη ντοπαμίνη (Νόσος Segawa, αυτοσωματικά επικρατούσα ανεπάρκεια της GTPCH I , ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ ΤΕΤΡΑΥΔΡΟΒΙΟΠΤΕΡΙΝΩΝ ΧΩΡΙΣ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΦΑΙΝΥΛΑΛΑΝΙΝΗΣ)

Κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και το γονίδιο που ευθύνεται για το νόσημα εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 14q. Τα συμπτώματα εμφανίζονται τυπικά στην παιδική ηλικία (μορφές : νεογνική-υπεραντανακλαστικότητα, υπερτονία, σπαστικότητα, βρεφική-δυστονία, εξωπυραμιδικά συμπτώματα, νευρολογικά σημεία, παιδική-δυστονία, παρκισονισμός, άλλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, νευρολογικά σημεία, σκολίωση, ραιβοιπποποδία, νεανική- δυστονία, παρκισονισμός, άλλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, νευρολογικά σημεία, σκολίωση, ραιβοιπποποδία, ραιβόκρανο, ενήλικη- δυστονία, παρκισονισμός, άλλα εξωπυραμιδικά συμπτώματα, νευρολογικά σημεία). Το μόνιμο και σταθερό κλινικό εύρημα είναι η δυστονία, καθώς τα άλλα σημεία & συμπτώματα μπορεί να εμφανίζονται, μπορεί και όχι. Τα θήλεα προσβάλλονται περισσότερο από τους άρρενες. Εργαστηριακά παρατηρείται ελάττωση του ομοβανιλλικού οξέος, της νεοπτερίνης και της βιοπτερίνης στο ΕΝΥ.

Αξιοσημείωτη αποκατάσταση παρατηρείται σε μικρές δόσεις λεβοντόπα, στην οποία οι ασθενείς είναι ιδιαίτερα ευαίσθητοι.

Κώστας Πουλόπουλος (ειδικός παθολόγος, email επικοινωνίας : copodo@gmail.com)