ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΕΝΤΕΡΙΤΙΔΑ

Η κλωστριδιακή νεκρωτική εντερίτιδα (CNE) είναι ένας σοβαρός και δυνητικά θανατηφόρος τύπος τροφικής δηλητηρίασης που προκαλείται από μια β-τοξίνη του Clostridium perfringens, Τύπου C

ΑΙΤΙΑ

Πρόκειται για Gram (+) βάκιλλο , αναερόβιο, που σπανίως δημιουργεί σπόρους, δεν κινείται, αναπτύσσεται ταχέως σε καλλιεργητικά μέσα και προκαλεί β-αιμόλυση. Βρίσκεται παντού , ακόμη είναι και μέλος της φυσιολογικής χλωρίδας του ανθρώπου

Το Cl. Perfringens τύπου C προκαλεί Νεκρωτική Εντερίτιδα (ΝΕ), νόσος που οφείλεται στην τοξίνη β (περιέχει και τοξίνη α και εντεροτοξίνη με μικρή σημασία στη νεκρωτική εντερίτιδα). Ανευρίσκεται στα κόπρανα συμπτωματικών ασθενών & ζώων και στο χώμα.

Παρατηρείται κατά τη διάρκεια οξέων διαιτητικών αλλαγών που αφορούν σε γεύματα με χοιρινό κρέας και γλυκοπατάτα, σε υποσιτιζόμενους λαούς των Παπούα της Νέας Γουινέας ενώ παρατηρήθηκε και στη Γερμανία μετά τον 2ρο Παγκόσμιο Πόλεμο (γνωστή ως  Darmbrand ("bowel fire").

Κατά τη διάρκεια αυτών των γευμάτων οι ασθενείς εκτίθενται σε υψηλό ποσοστό σπόρων, λόγω ανεπαρκούς μαγειρέματος

Επίσης η πρωτεόλυση μπορεί να μετριαστεί σε αυτούς τους πληθυσμούς λόγω :

- του πρωτεινικού υποσιτισμού (άρα έλλειψη ή απουσία πρωτεολυτικών ενζύμων)

-της παρουσίας αναστολέων της θρυψίνης (γλυκοπατάτες)

-τις παρασιτικές λοιμώξεις , οι οποίες παράγουν αναστολείς θρυψίνης

Στις ανεπτυγμένες χώρες η νόσος αυτή παρουσιάζεται σε διαβητικούς ασθενείς , ακόμη και σε παιδιά , εξαιρετικά σπάνια

ΤΟΞΙΝΗ

β-τοξίνη : προκαλεί Νεκρωτική Εντερίτιδα. Η βήτα τοξίνη (CPB) είναι μια πρωτεΐνη που προκαλεί αιμορραγική νεκρωτική εντερίτιδα και εντεροτοξιναιμία τόσο σε ζώα (τύπος Β) όσο και σε υποσιτιζόμενους ανθρώπους (τύπος C), γεγονός που οδηγεί σε αιμορραγία στα κοπράνα του μολυσμένου ατόμου και νεκρωτική εμφάνιση των εντέρων του. Τα πρωτεολυτικά ένζυμα, όπως η θρυψίνη, μπορούν να διασπάσουν την CPB, καθιστώντας την αναποτελεσματική. Επομένως, η παρουσία αναστολέων θρυψίνης στο πρωτόγαλα καθιστά την CPB ιδιαίτερα θανατηφόρα για τους απογόνους των θηλαστικών.

Η τοξίνη κανονικά απενεργοποιείται από ορισμένα πρωτεολυτικά ένζυμα και από το κανονικό μαγείρεμα, αλλά όταν αυτές οι προστασίες παρεμποδίζονται από διάφορους παράγοντες ενώ καταναλώνεται υψηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, η νόσος μπορεί να εμφανιστεί.

ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ β-ΤΟΞΙΝΗΣ

Μεταξύ των μορίων που είναι γνωστό ότι ενεργοποιούν (δευτερογενώς) τις ιντεγκρίνες είναι οι χημειοκίνες και το μόριο προσκόλλησης αιμοπεταλίων-ενδοθηλιακών κυττάρων-1 (PECAM-1, CD31 ή endoCAM).

Μόλις ένα λευκοκύτταρο συνδεθεί με το ενδοθήλιο μέσω μιας αλληλεπίδρασης υπεροικογένειας ιντεγκρίνης-ανοσοσφαιρίνης (IgSF), «αναζητά» συνδέσεις μεταξύ ενδοθηλιακών κυττάρων, αρχικά συμπιέζοντας μεταξύ αυτών των πιθανών ασυνεχειών και στη συνέχεια διεισδύοντας στην υποκείμενη βασική μεμβράνη για να φτάσει στον ιστό.

ΔΟΜΗ CD31

Η ανθρώπινη CD31 είναι μια διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη τύπου Ι (εξωκυτταρικό Ν-τελικό άκρο) μήκους 130 kDa που ανήκει στο μόριο κυτταρικής προσκόλλησης (CAM) ή υποομάδα τύπου C2 της IgSFl.

Το ώριμο μόριο έχει μήκος 711 υπολείμματα αμινοξέων (aa) και περιέχει q

-μια εξωκυτταρική περιοχή 574 υπολειμμάτων aa

-ένα διαμεμβρανικό τμήμα 19 υπολειμμάτων aa και

-μια κυτταροπλασματική ουρά 118 υπολειμμάτων aa.

Στην εξωκυτταρική περιοχή, υπάρχουν εννέα πιθανές θέσεις Ν-συνδεδεμένης γλυκοζυλίωσης και, με προβλεπόμενο μοριακό βάρος 80 kDa, φαίνεται ότι πολλές από αυτές τις θέσεις είναι κατειλημμένες. Το πιο εντυπωσιακό χαρακτηριστικό της εξωκυτταρικής περιοχής είναι η παρουσία έξι μονάδων ομολογίας Ig που μοιάζουν με τις περιοχές C2 του IgSF. Αν και ποικίλλουν σε αριθμό, η παρουσία αυτών των μονάδων είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό όλων των μορίων προσκόλλησης IgSF (ICAM-1, 2, 3 & VCAM-1).

Περιλαμβάνει τις ομόλογες περιοχές ανοσοσφαιρίνης, οι οποίες είναι υπεύθυνες για την προσκόλληση του PECAM-1 σε άλλα μόρια PECAM-1 (ομοφιλική προσκόλληση) ή σε άλλα μόρια (ετερόφιλη προσκόλληση).

Κυτταροπλασματική ουρά

Περιέχει περιοχές που φωσφορυλιώνονται κατά την κυτταρική ενεργοποίηση και συμμετέχουν στην κυτταρική σηματοδότηση.

ΡΟΛΟΙ του PECAM-1

Αγγειογένεση : Το PECAM-1 συμμετέχει στην ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων.

Μετανάστευση των λευκοκυττάρων: Το PECAM-1 βοηθά τα λευκοκύτταρα να διαπεράσουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα και να εισέλθουν στους ιστούς.

Ακεραιότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων: Το PECAM-1 συμβάλλει στη διατήρηση της δομής και της λειτουργίας των ενδοθηλιακών κυττάρων.

Μηχανική καταπόνηση: Το PECAM-1 λειτουργεί ως αισθητήρας μηχανικής καταπόνησης, βοηθώντας τα ενδοθηλιακά κύτταρα να ανταποκριθούν σε δυνάμεις ροής του αίματος.

Θρόμβωση: Το PECAM-1 συμμετέχει στη ρύθμιση της λειτουργίας των αιμοπεταλίων και στην ανάπτυξη θρόμβων.

ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΕΠΩΑΣΗΣ : 1-7 ημέρες (μέσος όρος 2 ημέρες)

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Τα στελέχη τύπου C ορίζονται από την έκκριση άλφα- και βήτα-τοξίνης, αλλά εκκρίνουν πληθώρα πρόσθετων τοξινών και ενζύμων. Ενώ η άλφα-τοξίνη (μια φωσφολιπάση) παράγεται από όλα τα στελέχη C. perfringens, συμπεριλαμβανομένων των μη παθογόνων στελεχών, η βήτα-τοξίνη είναι μοναδική για τα στελέχη τύπου C και B. Χρησιμοποιώντας ζωικά μοντέλα και γενετική τροποποίηση των στελεχών τύπου C του C. perfringens, αποδείχθηκε ότι η βήτα-τοξίνη ήταν ο βασικός παράγοντας λοιμογόνου δράσης για την πρόκληση εντερικών αλλοιώσεων.

Γενικά, οι σπόροι του C. perfringens ή τα βλασταίνοντα  βακτήρια πρέπει να καταποθούν από το στόμα και να βλαστήσουν για να αποικίσουν το έντερο. Ακολουθεί μια φάση ταχέως πολλαπλασιασμού, είτε αμέσως μετά τον αποικισμό είτε στην περίπτωση που εμφανίζονται ευνοϊκές διατροφικές συνθήκες. Κατά τη διάρκεια της φάσης εκθετικής ανάπτυξής τους, τα παθογόνα στελέχη τύπου C εκκρίνουν μεγάλες ποσότητες τοξινών καθώς και ενζύμων και παράγουν μεταβολίτες που συνολικά μπορούν να έχουν επιβλαβείς επιπτώσεις στο εντερικό φραγμό του ξενιστή. Προς το παρόν, τα αρχικά βήματα που οδηγούν σε αλλοίωση του επιθηλιακού φραγμού του λεπτού εντέρου δεν είναι πλήρως κατανοητά. Τα επιθηλιακά κύτταρα είναι ανθεκτικά στην βήτα-τοξίνη, επομένως άλλοι παράγοντες λοιμογόνου δράσης ή/και η παρουσία μόνιμων συνπαθογόνων μπορεί να είναι σημαντικοί για αυτό. Για παράδειγμα, η εντεροτοξίνη, ένας άλλος παράγοντας λοιμογόνου δράσης του C. perfringens ικανή να προκαλέσει βλάβη στις στενές συνδέσεις του επιθηλίου, κωδικοποιείται από διάφορα στελέχη C. perfringens τύπου C, συμπεριλαμβανομένων των στελεχών που σχετίζονται με το Darmbrand. Η βλάβη του επιθηλιακού φραγμού πιθανότατα επιτρέπει στη βήτα-τοξίνη να διαχυθεί στον εντερικό βλεννογόνο και να φτάσει στο αγγειακό ενδοθήλιο. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα και ενδεχομένως τα αιμοπετάλια και τα ανοσοκύτταρα στοχεύονται μέσω της ειδικής αλληλεπίδρασης της τοξίνης με τον υποδοχέα μεμβράνης της, Μόριο 1 της Προσκόλλησης Ενδοθηλιακών Κυττάρων Αιμοπεταλίων. Η βήτα-τοξίνη σχηματίζει ολιγομερείς διαμεμβρανικούς πόρους στην πλασματική μεμβράνη των κυττάρων-στόχων, οδηγώντας σε νέκρωση ενδοθηλιακών κυττάρων και οξεία αγγειακή βλάβη. Το αποτέλεσμα είναι οξεία τοπική αιμορραγία και περαιτέρω υποξική βλάβη στο προσβεβλημένο τμήμα του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου. Μετά την έκθεση σε τέτοια θρεπτικά συστατικά, το C. perfringens τύπου C πολλαπλασιάζεται ακόμη περισσότερο και αυξάνει την έκκριση τοξινών. Αυτό οδηγεί σε έναν φαύλο κύκλο βακτηριακού πολλαπλασιασμού, έκκρισης τοξινών, αγγειακής βλάβης που προκαλείται από βήτα-τοξίνη, αιμορραγίας και βλάβης των ιστών που προκαλείται από κλωστριδιακή τοξίνη και ένζυμα, καταλήγοντας σε ταχέως εξελισσόμενη εντερική νέκρωση.

 Η τοξιναιμία, που προκύπτει από την απορρόφηση βήτα και άλλων τοξινών μέσω του κατεστραμμένου εντερικού φραγμού, πιθανότατα συμβάλλει στην εμφάνιση της νόσου σε μεταγενέστερα στάδια. Ωστόσο, οι συστηματικές επιδράσεις συγκεκριμένων τοξινών δεν έχουν μέχρι στιγμής αποδειχθεί οριστικά σε φυσικώς εμφανιζόμενες ασθένειες. Στην περίπτωση της ανθρώπινης νεκρωτικής εντερίτιδας, δεν είναι σαφές πώς και πότε κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της νόσου συμβαίνει ο εντερικός αποικισμός. Οι σπόροι του C. perfringens μπορούν να παραμείνουν στο περιβάλλον για χρόνια και πιστεύεται ότι τα βακτήρια παραμένουν στα έντερα κατάλληλων ξενιστών, όπως οι χοίροι. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνια μόλυνση του περιβάλλοντος και επαναλαμβανόμενη έκθεση των ανθρώπων σε ενδημικές περιοχές. Αυτό πιθανότατα συνέβαινε στα Highlands της Παπούα Νέας Γουινέας, όπου στο παρελθόν, οι χοίροι διατηρούνταν σε πολύ στενή επαφή με τους ανθρώπους ιδιοκτήτες τους. Ο πιο σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τους ανθρώπους στην Παπούα Νέας Γουινέας στο παρελθόν ήταν η ξαφνική κατανάλωση χοιρινού κρέατος μετά από ένα παραδοσιακό χοιρινό γλέντι. Η μόλυνση του χοιρινού κρέατος κατά τη διάρκεια της παραδοσιακής διαδικασίας σφαγής και μαγειρέματος, ακολουθούμενη από τη διανομή του κρέατος για διάστημα μεγαλύτερο της 1 ημέρας, θα μπορούσε να οδηγήσει σε κατάποση μεγάλων ποσοτήτων βλασταινόντων  κλωστηριδίων ή/και σπορων. Επιπλέον, το παραδοσιακό χοιρινό γλέντι αντιπροσώπευε μια ξαφνική διατροφική αλλαγή από μια διατροφή κυρίως με λαχανικά σε μια διατροφή που κυριαρχούνταν από κρέας, η οποία θα μπορούσε να έχει επηρεάσει το εντερικό μικροβίωμα και να ευνοήσει την υπερανάπτυξη των κλωστηριδίων. Τέτοιες ξαφνικές αλλαγές στη διατροφή είναι γνωστοί παράγοντες κινδύνου για διάφορες κλωστριδιακές εντερικές ασθένειες στα ζώα. Κατά τη διάρκεια του χοιρινού γλεντιού στην Παπούα Νέας Γουινέας, τα νεογέννητα παιδιά που εξακολουθούσαν να θηλάζουν ήταν απίθανο να εκτεθούν σε χοιρινό κρέας, αλλά τα παιδιά ηλικίας 2-10 ετών διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν ΝΕ.

Ένας άλλος μη αποδεδειγμένος παράγοντας μπορεί να είναι η παρουσία μόνιμων συνπαθογόνων που διαπερνούν το ανώτερο εντερικό επιθήλιο, όπως η παρασιτική λοίμωξη από Strongyloides ή Ascaris. Οι ενήλικες μορφές αυτών των παρασίτων βρίσκονται στο λεπτό έντερο και ήταν συχνές μεταξύ των παιδιών Khmer με ΝΕ. Σε σύγκριση με την ασθένεια στους χοίρους, οι παρασιτικές συν-λοιμώξεις δεν απαιτούνται για την ανάπτυξη ΝΕ. Ωστόσο, το Isospora suis, που εισβάλλει και καταστρέφει τα επιθηλιακά κύτταρα του λεπτού εντέρου σε νεογέννητα χοιρίδια, μπορεί να προκαλέσει αλλοιώσεις που επιτρέπουν την πρόσβαση των κλωστριδίων στον κατεστραμμένο ιστό. Η επιθηλιακή βλάβη από κοκκίδια (Eimeria sp.), είναι πράγματι ένας σημαντικός προδιαθεσικός παράγοντας σε μια πολύ παρόμοια ασθένεια σε κοτόπουλα, που προκαλείται από στελέχη C. perfringens τύπου G που παράγουν NetB, μια τοξίνη αιμολυσίνης βήτα-σχηματισμού πόρων που σχετίζεται με τη βήτα-τοξίνη. Εκτός από την παροχή πιθανής παραβίασης στο επιθηλιακό φράγμα του λεπτού εντέρου, τα ενήλικα παράσιτα, όπως το Ascaris sp., είναι γνωστό ότι παράγουν αναστολείς θρυψίνης, οι οποίοι πιστεύεται ότι διευκολύνουν την επιβίωσή τους σε ένα περιβάλλον πλούσιο σε πρωτεάσες, αλλά μπορεί επίσης να αναστέλλουν την αποικοδόμηση της βήτα-τοξίνης.

Ωστόσο, οι συνθήκες υπό τις οποίες εμφανίστηκαν τα πιο πρόσφατα σποραδικά κρούσματα ΕΝ στην Παπούα Νέα Γουινέα και αλλού είναι ασαφείς. Η συσχέτιση σποραδικών κρουσμάτων με παραδοσιακές γιορτές χοίρων ή ξαφνικές αλλαγές στη διατροφή δεν αναφέρεται με συνέπεια. Με τα διαθέσιμα δεδομένα, φαίνεται πιθανό ότι ένα κοινό χαρακτηριστικό της ΝΕ είναι η κατάποση μολυσμένης τροφής ενδεχομένως σε συνδυασμό με αλλαγές στη διατροφή ή άλλους παράγοντες που συμβάλλουν στη διευκόλυνση του πολλαπλασιασμού του C. perfringens τύπου C και της παραγωγής βήτα-τοξίνης. Πολλές ανθρώπινες περιπτώσεις εμφανίζουν παθολογικές αλλοιώσεις που μοιάζουν με μια πιο παρατεταμένη πορεία της νόσου, η οποία παρατηρείται επίσης σε χοιρίδια που πεθαίνουν από ΝΕ τη δεύτερη ή τρίτη εβδομάδα ζωής. Αυτό θα μπορούσε να οφείλεται είτε σε χαμηλότερες μολυσματικές δόσεις που λαμβάνονται από τον μεμονωμένο ασθενή/ζώο, είτε σε μερική προστασία από το μικροβίωμα που υπάρχει στο έντερο, είτε σε συνδυασμό και των δύο.

Ένας σημαντικός παράγοντας που συμβάλλει στη ΝΕ είναι η παρουσία αναστολέων θρυψίνης στο λεπτό έντερο. Η βήτα-τοξίνη είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη στην αποικοδόμηση και την απενεργοποίηση από το παγκρεατικό ένζυμο θρυψίνη. Έτσι, οι αναστολείς θρυψίνης μπορούν να ενισχύσουν τη σταθερότητα και την τοξικότητα της βήτα-τοξίνης. Στα υψίπεδα της Παπούα Νέας Γουινέας, η γλυκοπατάτα είναι η βασική τροφή και είναι πλούσια σε αναστολείς θρυψίνης. Μία μελέτη έδειξε ότι μετά την ηλικία του 1 έτους, τα παιδιά στα υψίπεδα της Παπούα Νέας Γουινέας από περιοχές υψηλού κινδύνου για ΕΝ είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα θρυψίνης στα κόπρανα από τους ελέγχους, συμπεριλαμβανομένων των παιδιών από παράκτια χωριά, των παιδιών από την Ευρώπη ή την Παπούα Νέας Γουινέας που κατανάλωναν «δυτικές» δίαιτες και των παιδιών κάτω του 1 έτους από περιοχή υψηλού κινδύνου που θήλαζαν. Η συσχέτιση της ΝΕ με μειωμένη δραστικότητα θρυψίνης είναι επίσης παράλληλη στην εντερίτιδα τύπου C που προκαλείται από C. perfringens σε θηλάζοντα χοιρίδια, όπου το πρωτόγαλα της χοιρομητέρας περιέχει υψηλές ποσότητες αναστολέων θρυψίνης.

Ο σακχαρώδης διαβήτης (DM) έχει μια εντυπωσιακή συσχέτιση με περιπτώσεις ΕΝ εκτός της Παπούα Νέας Γουινέας και τεκμηριώθηκε σε 4 από τις 9 πρόσφατες περιπτώσεις στην ανασκόπησή μας. Ο λόγος για αυτή τη συσχέτιση δεν είναι γνωστός και ενώ η εξωκρινής παγκρεατική δυσλειτουργία με ανεπάρκεια θρυψίνης/πρωτεάσης αποτελεί πιθανή επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, φαίνεται να σχετίζονται και οι δύο τύποι σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και 2. Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) σχετίζεται επίσης με μειωμένη κινητικότητα του στομάχου και του λεπτού εντέρου. Η καθυστέρηση στον χρόνο διέλευσης από το λεπτό έντερο και η υπερανάπτυξη βακτηρίων στο εγγύς λεπτό έντερο θα μπορούσαν επίσης να διευκολύνουν τον πολλαπλασιασμό του C. perfringens τύπου C. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διευκρινιστεί ο/οι μηχανισμός/οι με τους οποίους ο ΣΔ ενέχει κίνδυνο για νεκρωτική εντερίτιδα .

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΤΜΗΜΑΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΤΟΥ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ ΜΕ ΠΛΗΡΟΥΣ ΠΑΧΟΥΣ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΗ ΝΕΚΡΩΣΗ ΚΑΤΑ ΤΟΠΟΥΣ

-Οξύ κοιλιακό άλγος

-Έμετοι

-Αιματηρή διάρροια

-±Πνευμάτωση εντέρου

Η εξέλκωση του εντέρου μπορεί να οδηγήσει σε διάτρηση, η οποία με τη σειρά της θα οδηγήσει σε περιτονίτιδα και κατ επέκταση σε shock και θάνατο σε 24 ώρες

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Κλινικές εκδηλώσεις

-Gram (+) χρώση

-Κ/α κοπράνων με Cl.Perfringens >10⁶CFU/gr κοπράνων (48 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων)

-Τοξίνη-β του Cl.Perfringens τύπου C στα κόπρανα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

-ΑΒ : Πενικιλλίνη G ή Μετρονιδαζόλη i.v.

-Υγρά :

-Ρινογαστρικός καθετήρας : για την αποσυμφόρηση του εντέρου

-Χειρουργική επέμβαση σε : διάτρηση εντέρου, επίμονη σοβαρή ομορρραγία, απόφραξη, παρατεταμένη τοξικότητα ή αποτυχία ανταπόκρισης σε ΑΒ

ΠΡΟΛΗΨΗ

Στο παρελθόν έχει χρησιμοποιηθεί εμβόλιο που περιέχει β-τοξοειδές & αντι-ορός που περιέχει β-αντιτοξίνη , έχει χρησιμοποιηθεί σε ενδημικές περιοχές με επιτυχία , αλλά δεν διατίθεται μαζικά