ΛΙΣΤΕΡΙΑ ΜΟΝΟΚΥΤΤΟΓΌΝΟΣ

 

Η λιστερίωση στους ανθρώπους προκαλείται κυρίως από τη Listeria monocytogenes, 1 από τα 6 είδη του γένους Listeria που είναι ευρέως διαδεδομένα στο περιβάλλον και σε όλη την τροφική αλυσίδα. Οι ανθρώπινες λοιμώξεις μπορούν συνήθως να εντοπιστούν σε μια ζωική δεξαμενή. Η μόλυνση εμφανίζεται συνήθως σε ακραίες ηλικίες. Στον παιδιατρικό πληθυσμό, οι περιγεννητικές λοιμώξεις κυριαρχούν και συνήθως εμφανίζονται δευτερογενώς λόγω μητρικής λοίμωξης ή αποικισμού. Εκτός της νεογνικής περιόδου, η νόσος συναντάται συχνότερα σε ανοσοκατεσταλμένα (συνήθως με ανεπάρκεια Τ-κυττάρων) παιδιά και ενήλικες και σε ηλικιωμένα άτομα.

Για τους περισσότερους ανθρώπους, ο κύριος κίνδυνος μόλυνσης με Listeria είναι η τροφογενής μετάδοση. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, οι τροφογενείς επιδημίες προκαλούνται από ακατάλληλα επεξεργασμένα γαλακτοκομικά προϊόντα και μολυσμένα λαχανικά και επηρεάζουν κυρίως τα ίδια άτομα που διατρέχουν κίνδυνο σποραδικών λοιμώξεων.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Τα μέλη του γένους Listeria είναι αερόβιοι & προαιρετικά αναερόβιοι, μη σπορογόνοι, κινητοί, gram-θετικοί βάκιλλοι , δεν δημιουργούν διακλαδώσεις, που είναι καταλάση-θετικοί και πολλαπλασιάζονται προαιρετικά ενδοκυττάρια. Αναπτύσσονται σε υψηλές συγκεντρώσεις NaCl & σε μεγάλο εύρος θερμοκρασιών 1-45 ⁰C, ενώ προκαλούν ασθενή β-αιμόλυση

Στο εργαστήριο, η Listeria μπορεί να διακριθεί από άλλους gram-θετικούς  βάκιλλους από την χαρακτηριστική κινητικότητα και την ανάπτυξή της σε χαμηλές θερμοκρασίες (4-10°C [39,2-50°F]). Τα 6 είδη Listeria χωρίζονται σε 2 γονιδιωματικά διακριτές ομάδες με βάση μελέτες υβριδισμού DNA.

Η μία ομάδα περιέχει τα είδη Listeria grayi, που θεωρούνται μη παθογόνα.

Η 2η ομάδα περιέχει 5 είδη: τα μη αιμολυτικά είδη Listeria innocua και L. welshimeri και τα αιμολυτικά είδη Listeria monocytogenes, L. seeligeri και L. ivanovii. Η Listeria ivanovii είναι παθογόνος κυρίως στα ζώα και η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενειών τόσο στους ανθρώπους όσο και στα ζώα προκαλείται από το L. monocytogenes.

Η υποτυποποίηση των απομονωμένων στελεχών του L. monocytogenes για επιδημιολογικούς σκοπούς έχει επιχειρηθεί με τη χρήση θερμοσταθερών σωματικών αντιγόνων Ο και θερμοασταθών μαστιγοειδών Η, τυποποίησης φάγων, ηλεκτροφόρησης σε παλμικό πεδίο, ριβοτυποποίησης και ηλεκτροφόρησης πολλαπλών ενζύμων. Η ηλεκτροφορητική τυποποίηση καταδεικνύει την κλωνική δομή των πληθυσμών του L. monocytogenes καθώς και την κατανομή των πληθυσμών μεταξύ ανθρώπων και ζώων.

Η υποτυποποίηση είναι ένα σημαντικό στοιχείο για τον προσδιορισμό του εάν οι περιπτώσεις είναι συνδεδεμένες ή σποραδικές, αλλά συνήθως απαιτεί συνεργασία με ένα εξειδικευμένο εργαστήριο.

Επιλεγμένες βιοχημικές εξετάσεις, μαζί με την επίδειξη περιστρεφόμενης κινητικότητας, σχηματισμού τύπου ομπρέλας κάτω από την επιφάνεια σε ημιστερεό μέσο, ​​αιμόλυσης και μιας τυπικής δοκιμής κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης, είναι συνήθως επαρκείς για να τεκμηριωθεί μια τεκμαιρόμενη ταυτοποίηση του L. monocytogenes

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η Listeria monocytogenes είναι ευρέως διαδεδομένη στη φύση, έχει απομονωθεί σε όλο το περιβάλλον και σχετίζεται με επιζωοτική νόσο και ασυμπτωματική μεταφορά σε >42 είδη άγριων και κατοικίδιων ζώων και 22 είδη πτηνών.

Η επιζωοτική νόσος σε μεγάλα ζώα (π.χ. πρόβατα, βοοειδή) σχετίζεται με αποβολές και «κυκλική νόσο», μια μορφή βασικής μηνιγγίτιδας.

Η L. monocytogenes απομονώνεται από λύματα, φρέσκο χορτάρι και έδαφος, όπου επιβιώνει για >295 ημέρες, ενώ πολλοί άνθρωποι είναι φορείς της Λιστέριας στο γαστρεντερικό τους σύστημα

Η μετάδοση από άνθρωπο σε άνθρωπο σπάνια συμβαίνει εκτός από τη μετάδοση από μητέρα σε έμβρυο.

 Η ετήσια επίπτωση της λιστερίωσης μειώθηκε κατά 36% μεταξύ 1996 και 2004 και έχει παραμείνει σε χαμηλά επίπεδα από τότε. Ωστόσο, εξακολουθούν να εμφανίζονται τροφογενείς επιδημίες.

Το 2011, 84 κρούσματα και 15 θάνατοι σε 19 πολιτείες εντοπίστηκαν σε πεπόνια από μία μία μόνο πηγή. Τα κρούσματα συνδέθηκαν μεταξύ τους  με τη χρήση ηλεκτροφόρησης  γέλης παλμικού πεδίου, η οποία έδειξε ότι 4 διαφορετικά στελέχη εντοπίστηκαν στην ίδια πηγή.

Ο ρυθμός των λοιμώξεων από Listeria ποικίλλει μεταξύ των πολιτειών. Η επιδημική λιστερίωση στον άνθρωπο έχει συσχετιστεί με τροφογενή μετάδοση σε αρκετές μεγάλες επιδημίες, ειδικά σε σχέση με παλαιωμένα μαλακά τυριά, ακατάλληλα παστεριωμένο γάλα και γαλακτοκομικά προϊόντα, μολυσμένο ωμό και έτοιμο προς κατανάλωση βοδινό, χοιρινό και πουλερικά, και συσκευασμένα κρέατα και σαλάτες, και λαχανικά, τόσο φρέσκα όσο και κατεψυγμένα, που συλλέγονται από αγροκτήματα όπου το έδαφος είναι μολυσμένο με τα περιττώματα αποικισμένων ζώων.

Τροφογενείς επιδημίες το 2016 περιλάμβαναν νωπό γάλα, συσκευασμένες σαλάτες και κατεψυγμένα λαχανικά.

Η Λίστερίωση είναι μια σχετικά σπάνια τροφογενής νόσος (≈1% των περιπτώσεων στις ΗΠΑ), όμως σχετίζεται με ποσοστό θνησιμότητας επί των κρουσμάτων 16-20% , ενώ προκαλεί το 19-28% των θανάτων που σχετίζονται με όλες τις τροφογενείς νόσους

Η ικανότητα του L. monocytogenes να αναπτύσσεται σε θερμοκρασίες (από1-45⁰C ) έως και 4°C (39,2°F) αυξάνει τον κίνδυνο μετάδοσης από παλαιωμένα μαλακά τυριά και αποθηκευμένα μολυσμένα τρόφιμα.

Η λιστερίωση είναι μια ασυνήθιστη αλλά σημαντική αναγνωρισμένη αιτιολογία νεογνικής σήψης και μηνιγγίτιδας. Μικρές ομάδες κρουσμάτων νοσοκομειακής μετάδοσης από άτομο σε άτομο έχουν παρατηρηθεί σε μονάδες νεογνών  και μαιευτικές αίθουσες νοσοκομείων.

Η σποραδική ενδημική λιστερίωση δεν έχει χαρακτηριστεί επαρκώς. Πιθανές οδοί περιλαμβάνουν τροφογενείς λοιμώξεις και ζωονόσους. Η ζωονόσος με δερματικές λοιμώξεις εμφανίζεται σε κτηνιάτρους και αγρότες που χειρίζονται άρρωστα ζώα.

Τα αναφερόμενα κρούσματα λιστερίωσης παρατηρούνταιι σε ακραίες ηλικίες. Ορισμένες μελέτες δείχνουν υψηλότερα ποσοστά σε άρρενα και εποχιακή επικράτηση στα τέλη του καλοκαιριού και στο φθινόπωρο στο βόρειο ημισφαίριο. Εκτός της νεογνικής περιόδου και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η νόσος αναφέρεται συνήθως σε ασθενείς με υποκείμενη ανοσοκαταστολή, με 100-300 φορές αυξημένο κίνδυνο σε άτομα που έχουν μολυνθεί από τον ιό HIV και στον ηλικιωμένο πληθυσμό .

Σε μια πρόσφατη μελέτη επιτήρησης από την Αγγλία, οι κακοήθειες αντιπροσώπευαν το ένα τρίτο των περιπτώσεων, με ειδικό κίνδυνο που σχετίζεται με τον καρκίνο σε ηλικιωμένα άτομα.

Το ποσοστό φορείς της Λιστέριας στα κόπρανα των υγιών , ασυμπτωματικών , ενηλίκων υπολογίζεται να είναι 1-5%

ΤΥΠΟΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ

-Λιστερίωση στην εγκυμοσύνη

-Νεογνική λιστερίωση

Πρώιμη έναρξη

Όψιμη έναρξη

-Τροφογενείς επιδημίες/εμπύρετη γαστρεντερίτιδα

-Λιστερίωση σε φυσιολογικά παιδιά και ενήλικες (σπάνια)

-Εστιακές λοιμώξεις από λιστερίωση (π.χ. μηνιγγίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, πνευμονία, ηπατικό απόστημα, οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα)

-Λιστερίωση σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα

1.        Λεμφοαιματογενείς κακοήθειες

2.        Αγγειακές παθήσεις κολλαγόνου

3.        Σακχαρώδης διαβήτης

4.        Λοίμωξη από HIV

5.        Μεταμόσχευση

6.        Νεφρική ανεπάρκεια με περιτοναϊκή ίνωση

ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΕΠΩΑΣΗΣ

-Για διηθητική νόσο σε περιπτώσεις που σχετίζονται με την κύηση : 2-4 εβδομάδες και περιστασιακά περισσότερο

-Για διηθητική νόσο σε περιπτώσεις που ΔΕΝ σχετίζονται με κύηση : 1-14 ημέρες

-Για αυτοπεριοριζόμενη εμπύρετη γαστρεντερίτιδα : 24 ώρες, η νόσος διαρκεί 2-3 ημέρες

Ασυμπτωματική φορεία και κοπρανώδης απέκκριση αναφέρονται σε 1-5% των υγιών ατόμων και στο 5% των εργαζομένων σε σφαγεία, αλλά η διάρκεια της απέκκρισης, όπως μελετήθηκε, είναι σύντομη (<1 μήνα).

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

Μία από τις κύριες έννοιες της παθολογίας και της παθογένεσης της Listeria είναι η ικανότητά της να επιβιώνει ως ενδοκυτταρικό παθογόνο. Η Listeria προκαλεί μονοπυρηνική απόκριση και παραγωγή κυτοκινών, προκαλώντας πολυσυστηματική νόσο, ιδιαίτερα πυογόνο μηνιγγίτιδα.

Κοκκιωματώδεις αντιδράσεις και σχηματισμός μικροαποστημάτων αναπτύσσονται σε πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, των πνευμόνων, των επινεφριδίων, των νεφρών, του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) και ιδιαίτερα του πλακούντα.

Ζωικά μοντέλα καταδεικνύουν μετατόπιση, τη μεταφορά ενδοαυλικών οργανισμών μέσω του άθικτου εντερικού βλεννογόνου.

Η ιστολογική εξέταση ιστών, συμπεριλαμβανομένου του πλακούντα, δείχνει κοκκιωματώδη φλεγμονή και σχηματισμό μικροαποστημάτων. Οι ενδοκυτταρικοί οργανισμοί μπορούν συχνά να αποδειχθούν με ειδικές χρώσεις.

Παθογένεση

Οι οργανισμοί Listeria συνήθως εισέρχονται στον ξενιστή μέσω της γαστρεντερικής (ΓΕ) οδού. Μετά την κατάποση της μολυσμένης τροφής αρχικά η Λιστέρια θα συναντήσει το γαστρικό οξύ , πρωτεολυτικά ένζυμα και τα χολικά οξέα , μηχανισμούς στους οποίους απαντά με την έκφραση stress response γονιδίων. Χωρίς ισχυρή απόκριση στο στρες, το παθογόνο δεν θα επιβίωνε και δεν θα άντεχε τη διέλευση από τον ανθρώπινο γαστρεντερικό σωλήνα. Ένας από τους κύριους μηχανισμούς απόκρισης στο στρες σχετίζεται με εναλλακτικούς σίγμα παράγοντες σB, σC, σH και σL, εκ των οποίων το σB παίζει τον κεντρικό ρόλο. Στο L. monocytogenes, αυτοί οι παράγοντες ελέγχουν πάνω από 300 γονίδια, συμπεριλαμβανομένων γονιδίων που σχετίζονται με το στρες και λοιμογόνου δράσης. Το σB βοηθά το L. monocytogenes να επιβιώσει υπό όξινες, οσμωτικές, οξειδωτικές και άλλες συνθήκες στρες. Η δραστικότητα του σB και επομένως η γενική ενεργοποίηση της απόκρισης στο στρες στο L. monocytogenes, ρυθμίζεται από μια σύνθετη δομή γνωστή ως στρεσόσωμα. Οι αναλύσεις του πρωτεώματος και του μεταγραφώματος του L. monocytogenes αποκάλυψαν πολλές πρωτεΐνες που ενεργοποιούνται σε απόκριση στο στρες. Κάτι ανάλογο συμβαίνει και στη βιομηχανία παρασκευής τροφών ή και κατά τη χρήση μη παστεριωμένων γαλακτοκομικών , μολυσμένων ωμών κρεάτων ή λαχανικών 

Στη συνέχεια και αφού φθάσει στο έντερο, προσκολλάται πάνω στην κυτταρική επιφάνεια. Μελέτες ενδοκυτταρικής και διακυτταρικής εξάπλωσης του L. monocytogenes έχουν αποκαλύψει μια σύνθετη παθογένεση. Περιγράφονται τέσσερα παθογενετικά στάδια:

-η εσωτερίκευση μέσω φαγοκυττάρωσης

-η διαφυγή από το φαγοκυτταρικό κενοτόπιο,

-η πυρήνωση των νηματίων ακτίνης και

-η εξάπλωση από κύτταρο σε κύτταρο.

Η κατάποση λοιπόν της μολυσμένης τροφής , οδηγεί τη λιστέρια σε διαφορετικές περιοχές του εντερικού επιθηλίου όπως οι πλάκες Payer ή προτιμότερα οι εντερικές λάχνες και ιδιαίτερα τα καλυκοειδή κύτταρα (Goblet cells)

Η διέλευση του εντερικού επιθηλίου ξεκινά με την αλληλεπίδραση της Internalin A της λιστέριας και της E-Cadherin του καλυκοειδούς κυττάρου (ανθρώπειου υποδοχέα στην πλευρική επιφάνεια των λαχνών). Στη συνέχεια ο βάκιλλος εσωτερικοποιείται , ταχέως διατρέχει το κύτταρο και απελευθερώνεται στο χόριο και στην ουσία στην κυκλοφορία . Από εκεί μεταφέρεται στους λεμφαδένες , στο ήπαρ και στον σπλήνα , ενώ είναι πιθανό να περάσει τον αιματεγκεφαλικό φραγμό και να φθάσει στον εγκέφαλο ή το φραγμό του πλακούντα και να φθάσει στο έμβρυο.

Στη συγκυοτροφοβλάστη η λιστέρια συνδέεται με 2 υποδοχείς επιφανείας :

ι) με την E-Cadherin, η οποία συνδέεται με την Internalin A (πρωτείνη επιφανείας της λιστέριας)

ιι) με τον cMet (Hepatocyte Growth Factor Receptor), η οποία συνδέεται με την Internalin B (πρωτείνη επιφανείας της λιστέριας).

Αυτή είναι η γενική εικόνα του μηχανισμού δράσης της λιστέριας

ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΛΙΣΤΕΡΙΑΣ ΠΡΙΝ ΤΗΝ ΕΙΣΟΔΟ ΤΗΣ ΣΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ

Στο επίπεδο των προσβεβλημένων κυττάρων η Λιστέρια έχει τη δυναμική ικανότητα να επηρεάζει τη φυσιολογία των κυττάρων του ξενιστή πριν την είσοδό της σε αυτά

Το L. monocytogenes εκκρίνει την τοξίνη λιστεριολυσίνη Ο (LLO) που σχηματίζει πόρους, η οποία συνδέεται με την πλούσια σε χοληστερόλη πλασματική μεμβράνη και ολιγομερίζεται σε ένα σύμπλοκο προπόρων. Το σύμπλοκο προπόρων στη συνέχεια μεταβαίνει σε έναν διαμεμβρανικό πόρο, ο οποίος επιτρέπει την εισροή εξωκυτταρικού Ca2+. Η αύξηση του κυτοσολικού Ca2+ έχει ως αποτέλεσμα τη μετατόπιση και την ενεργοποίηση μιας συμβατικής PKC στην πλασματική μεμβράνη. Η ενεργοποιημένη PKC προάγει την ενεργοποίηση της Rho GTPase Rac1, η οποία μετατρέπει το σήμα προς τα κάτω για να προκαλέσει αναδιαμόρφωση της F-ακτίνης που προκαλείται από Arp2/3 στην πλασματική μεμβράνη, οδηγώντας στην είσοδο του L. monocytogenes. Η εισροή εξωκυτταρικού Ca2+ προκαλεί επίσης μια οδό επανασφράγισης της μεμβράνης 

Μέσω των πόρων μπορούν να εισέρχονται ή να εξέρχονται διάφορα ιόντα.

Αυτή η διαταραχή στην ιοντική ισορροπία επάγει την είσοδο του βακτηρίου στο κύτταρο μέσω της διαταραχής κάποιων εσωτερικών διαδικασιών και της λειτουργίας κάποιων οργανιλίων.

Τα μιτοχόνδρια για παράδειγμα αποτελούν τέτοια κυτταρικά οργανίλια. Σχηματίζουν ένα εξαιρετικά δυναμικό δίκτυο (mitonet), το οποίο διαρκώς υφίσταται συγχώνευση και διάσπαση. Όταν όμως βρίσκονται υπό την επίδραση της αυξημένης συγκέντρωσης των ιόντων ασβεστίου , η διάσπαση γίνεται κυρίαρχη κατάσταση . Αυτός ο παροδικός κατακερματισμός των μιτοχονδρίων φαίνεται ότι έχει θετική επίδραση στη λοίμωξη.

Η διαταραχή της ιοντικής ισορροπίας από την LLO, επηρεάζει έμμεσα διαδικασίες μέσα στον πυρήνα . Η συμπύκνωση του DNA και επομένως η πρόσβαση στο μηχανισμό της μεταγραφής ρυθμίζεται από μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις της ιστόνης . Επηρεάζοντας αυτές τις ιστονικές τροποποιήσεις η Λιστέρια παρεμβαίνει στην έκφραση των γονιδίων , που είναι υπεύθυνα για τις ανοσολογικές απαντήσεις.(από-φωσφορυλίωση της ιστόνης).

Επίσης επηρεάζει άλλες μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις όπως είναι η SUMO-ποίηση& διάφορες πρωτεινικές δραστηριότητες , όπως οι μεταγραφικοί παράγοντες.

Με αυτό τον τρόπο η Λιστέρια τροποποιεί κυτταρικές λειτουργίες του κυττάρου ξενιστή, πριν την είσοδο της στο κύτταρο

ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΛΙΣΤΕΡΙΑΣ

Κατά την είσοδό της στο κύτταρο οι πρωτεΐνες επιφανείας της Λιστέριας , Internalin A (Int A) & Internalin B (Int Β), ενώνονται με τους υποδοχείς επιφανείας του κυττάρου , προκαλώντας επαναδιατάξεις του κυτταροσκελετού , οδηγώντας σε εσωτερίκευση μέσα στο κυτταρόπλασμα, μέσω ενός zipper μηχανισμού. Εφόσον είναι μέσα στο κυτταρόπλασμα το βακτήριο απορροφάται από το φαγόσωμα στην προσπάθεια του οργανισμού να το φαγοκυτταρώσει και στη συνέχεις από το λυσόσωμα δημιουργώντας το φαγολυσοσωμα , το οποίο πλέον φέρει το βακτήριο. Το βακτήριο όμως εκμεταλλεύεται το όξινο περιβαλλον -το ενδοκυττάριο περιβάλλον είναι όξινο, μια και ο μεταβολισμός παράγει οξέα πχ πυρουβικό- το οποίο υπάρχει και μέσα στο φαγολυσοσωμα & εκκρίνει LLO & φωσφολιπάση C, για να προκαλέσει ρήξη της μεμβράνης του κενοτοπίου εσωτερίκευσης, ενώ παράλληλα γίνεται πιο ανθεκτικό στους εσωτερικούς κυτταρικούς μηχανισμούς άμυνας όπως η αυτοφαγία. Η Λιστεριολυσίνη Ο, η οποία είναι μια κυτταρολύσίνη , δρα μέσω της δημιουργίας πόρων στο κύτταρο του ξενιστή, ενώ η η Φωσφολιπάση C, είναι  ένα ένζυμο το οποίο καταβολίζει τα φωσφολιπίδια , τα οποία υπάρχουν άφθονα στις μεμβράνες του κυττάρου και στα κυτταρικά οργανίλια , όπως στο φαγολυσόσωμα, του οποίου τη μεμβράνη και διασπά , με αποτέλεσμα την απελευθέρωση της Λιστέριας στο κυτταρόππλασμα

Στη συνέχεια πολλαπλασιάζεται (λόγω του δικού της γενετικού υλικού) , καταλαμβάνει το κυτταρόπλασμα και εκκρίνει λοιμογόνους παράγοντες όπως είναι οι INLc ή  LNTA, οι οποίοι επηρεάζουν διάφορες κυτταρικές λειτουργίες. Η LNTA για π.χ. μετατοπίζεται στον πυρήνα όπου στοχεύει το BAHD1, ένα κυτταρικό σύμπλεγμά του ξενιστή , το οποίο αλληλοεπιδρά με το DNA, καταστέλλοντας την έκφραση των γονιδίων . Όταν η LNTA αλληλεπιδρά με το BAHD1, το σύμπλεγμα απελευθερώνεται επιτρέποντας την έκφραση γονιδίων , όπως είναι τα γονίδια που διεγείρουν την ιντερφερόνη. Μέσα στο κύτταρο το μικρόβιο καλύπτει έναν από τους πόλους του με την ActA,  έναν μικροβιακό παράγοντα, ο οποίος στρατολογεί μικρά ινίδια ακτίνης (από τον κυτταροσκελετό) πάνω στα οποία αναπτύσσονται ταχέως άλλα ινίδια ακτίνης, για να σχηματισθεί η χαρακτηριστική ΟΥΡΑ ΚΟΜΗΤΗ που κινεί το βακτήριο. Η ActA ρυθμίζεται από τo PrfA (Positive Regulatory Factor Gene)

Η προωθητική κίνηση του βακτηρίου , λόγω της ουράς του κομήτη, του δίνει τη δυνατότητα νια πιέσει την κυτταρική μεμβράνη μέσα σε αυτή του γειτονικού κυττάρου, στο οποίο εισέρχεται υπό τη μορφή κενοτοπίου διπλής μεμβράνης που περιέχει πλέον το βακτήριο. Η λιστέρια απελευθερώνει εκ νέου LLO & PhL, οδηγώντας σε διάσπαση της μεμβράνης του κενοτοπίου , μεταδίδοντας τη λοίμωξη στο γειτονικό κύτταρο.

Αυτός ο μηχανισμός προστατεύει τα ενδοκυτταρικά βακτήρια από τον χυμικό βραχίονα της ανοσίας και είναι υπεύθυνος για την γνωστή απαίτηση ενεργοποίησης των μονοκυττάρων από τα Τ-λεμφοκύτταρα για την κάθαρση της λοίμωξης και την εγκαθίδρυση ανοσίας. Φαίνεται ότι η έκκριση κυκλικής μονοφωσφορικής διαδενοσίνης (c-di-AMP ) από τα βακτήρια, μπορεί να πυροδοτήσει ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή, ιδιαίτερα μέσω της STING-διαμεσολαβούμενης οδού, ιντερφερόνης (IFN) τύπου Ι, η οποία ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα για την καταπολέμηση του οργανισμού. Ο σημαντικός κίνδυνος λιστερίωσης σε ασθενείς με κατεσταλμένη ανοσία των Τ-λεμφοκυττάρων υποδηλώνει τον ρόλο αυτού του βραχίονα του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο ρόλος του οψωνινοποιητικού αντισώματος στην προστασία από τη λοίμωξη δεν είναι σαφής. Επιπλέον, τα σιδηροφόρα απορροφούν σίδηρο από τον ξενιστή, ενισχύοντας την ανάπτυξη του οργανισμού και πιθανώς εξηγώντας τον σχετικά υψηλό κίνδυνο λιστερίωσης στα σύνδρομα υπερφόρτωσης σιδήρου.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

-Τα νεογνά

-Η τρίτη ηλικία

-Οι κυοφορούσες του 3του τριμήνου

-Οι ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

ΕΓΚΥΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ : Οι κυοφορούσες γυναίκες μπορεί να είναι ασυμπτωματικές , ενή η συμπτωματική νόσος εμφανίζεται στο 3^ο τρίμηνο (όταν και η Τ-κυτταρική ανοσία είναι πλέον εξασθενημένη). Γύρω στο 65% των εγκύων γυναικών με λοίμωξη από λιστέρια εκφράζουν μια πρόδρομη νόσο, πριν τη διάγνωση της λιστερίωσης στο νεογνό τους ( flu-like).Η νόσος αυτή εμφανίζεται με μυαλγίες , οσφυικό άλγος και περιστασιακά συμπτώματα από το γαστρεντερικό σύστημα . Μπορεί να εμφανίσουν αμνιονίτιδα κατά τον τοκετό, καφέ χρωματισμό του αμνιακού υγρού ή ασυμπτωματική περιγεννητική λοίμωξη

ΕΜΒΡΥΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ : είναι αποτέλεσμα της διαπλακούντιας μετάδοσης μετά από μικροβιαιμία στη μητέρα. Εμφανίζεται με αυτόματη αποβολή , εμβρυικό θάνατο και προωρότητα (<37 εβδομάδες)

ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ : Μπορεί να εμφανίζεται με πρώιμης έναρξης & όψιμης έναρξης νόσο, παρόμοια με αυτήν εκ των στρεπτικοκκων ομάδας Β

Πρώιμης έναρξης νόσος : (τις πρώτες 7 μέρες της ζωής του νεογνού) είναι αποτέλεσμα της διαπλακούντιας μετάδοσης ενδομήτρια & εμφανίζεται με προωρότητα, πνευμονία & σηψαιμία σε ποσοστά 14-56%. Ένα ερυθηματώδες ςξάνθημα με μικρές ωχρές βλατίδες, χαρακτηριζόμενο ιστολογικά ως κοκκίωμα , το οποίο ονομάζεται «κοκκιωμάτωση infantisepticum”, εμφανίζεται σε σηψαιμία . Επίσης εμφανίζονται διάσπαρτα αποστήματα και κοκκιώματα σε όλο το σώμα

Όψιμης έναρξης νόσος : (8-30 ημέρες μετά από τελειόμηνη κύηση)  είναι αποτέλεσμα  της προσβολής από λιστέρια κατά τη διάρκεια της διέλευσης του νεογνού από το γεννητικό σωλήνα ή σπανίως από περιβαλλοντικές πηγές .Έχουν αναφερθεί επιδημίες σε δομές φροντίδας υγείας Εμφανίζεται ως μηνιγγίτιδα , μηνιγγοεγκεφαλίτιδα , σηψαιμία

ΒΡΕΦΙΚΗ ΛΟΙΜΩΞΗ (εκτός της νεογνικής περιόδου): Οι κλινικές εκδηλώσεις της σοβαρής νόσου είναι η ΜΙΚΡΟΒΙΑΙΜΙΑ & η ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ , με ή χωρίς συμμετοχή του εγκεφαλικού παρεγχύματος & λιγότερο συχνά το εγκεφαλικό απόστημα ή η ενδοκαρδίτιδα

ΥΓΙΕΙΣ ΕΦΗΒΟΙ & ΝΕΑΡΟΙ ΕΝΗΛΙΚΕΣ : Η Λιστέρια μπορεί να προκαλέσει ΕΓΚΕΦΑΛΙΤΙΔΑ του ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΣΤΕΛΕΧΟΥΣ (rhombencephalitis)

ΕΝΗΛΙΚΕΣ : Εμπύρετη γαστρεντερίτιδα & επιδημίες από φαγητό μολυσμένο με πολύ μεγάλο φορτίο L. monocytogenes έχει αναφερθεί (συνήθως με υδαρή διάρροια), όπως και γριππώδης συνδρομή (flu-like)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1. Μικροσκόπηση : Gram (+) βάκιλλος

N.B !!!! Μηνιγγίτιδα από λιστέρια -δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί η Gram χρώση στο ΕΝΥ διότι το επίπεδο της λιστέριας είναι πολύ χαμηλό, η συγκέντρωση είναι πολύ χαμηλή, πιο χαμηλή από το όριο της ανίχνευσης δηλ <10⁴ βακτηριακά κύτταρα στο ΕΝΥ.

Ν.Β !!! Επειδή βρέθηκε Gram (+) βάκιλλος στο ΕΝΥ δεν σημαίνει ότι πρόκειται για L. monocytogenes. Θα μπορούσε να είναι και Corynebacterium Diphtheriae

Ν. Β!!! Επίσης :

Listeria	S. pneumoniae	Enterococcus
Gram (+)
β-αιμόλυση	α-αιμόλυση	γ-αιμόλυση
βάκιλλος	κόκκος	κόκκος

 

2. Καλλιέργεια :

-μη επιλεκτικά μέσα

-επιλεκτικά μέσα με ΚΡΥΟ εμπλουτισμό (ψυγείο για μακρά περίοδο)

3. CAMP test : όταν προσθέτουμε τη Λιστέρια που προκαλεί β-αιμόλυση στο Staph. Aureus  που επίσης προκαλεί β-αιμόλυση, εμπλουτίζουν το ένα το άλλο, αυξάνοντας τη ζώνη της αιμόλυσης, οπότε η δοκιμασία θεωρείται (+)

4. Βιοχημικές δοκιμασίες :Ταυτοποίηση της Λιστέριας - PFGE (Pulsed FieldGel Electrophoresis)

5.ΝΑΑΤ  (PCR) : ταυτοποίηση σε αίμα & ΕΝΥ

6. Multiplex PCR +κ/α ΕΝΥ (δοκιμασία ευαισθησίας)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Γενική Εμπειρική Θεραπεία

Αναστολή της σύνθεσης του τοιχώματος	ΑΜΙΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΗ
ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ	ΓΕΝΤΑΜΥΚΙΝΗ
ή  ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ
αλλεργία στην πενικιλλίνη	εναλλακτικές
-είτε απευαισθητοποίηση	Trimethoprime -Sulfamethoxasole
-είτε μονοθεραπεία	Φθοριοκινολόνες
Trimethoprime-Sulfamethoxasole	Λινεζολίδη
Φθοριοκινολόνη	Ριφαμπικίνη
	+Δοκιμασίες ευαισθησίας λόγω αντίστασης

 

Βανκομυκίνη: έχουν αναφερθεί θεραπευτικές αποτυχίες

Κεφαλοσπορίνες : Δεν είναι ευαίσθητες έναντι της L.monocytogenes (LAME-Listeria, Άτυπα (περιλαμβάνει Mycoplasma  & Chlamydia), MRSA, and Εντερόκοκκοι)

ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

1.        Μικροβιαιμία χωρίς ΚΝΣ-λοίμωξη : 14 ημέρες

2.        Μηνιγγίτιδα : 21 ημέρες

3.        Ενδοκαρδίτιδα :>21 ημέρες

4.        Παρεγχυματικές εγλεφαλικές λοιμώξεις  (εγκεφαλίτιδα, εγκεφαλίτιδα εγκεφαλικού στελέχους, αποστήματα εγκεφάλου): 21 ημέρες

Ν.Β !!! Σε ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία που λαμβάνουν σίδηρο, θα πρέπει η αγωγή να διακόπτεται, διότι ο σίδηρος αυξάνει την παθογενετικότητα της λιστέριας

Ν.Β !!! Η διαγνωστική απεικόνιση του εγκεφάλου κοντά στο τέλος της αναμενόμενης διάρκειας της θεραπείας επιτρέπει τον καθορισμό της παρεγχυματικής συμμετοχής του εγκεφάλου και την ανάγκη για την παράταση της θεραπείας στα νεογνά με επιπλεγμένες λοιμώξεις και στους ανοσοκατασταλμένους ασθενείς