ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΠΟΛΥΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΩΝ ΠΟΛΥΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ
ΤΥΠΟΙ	ΝΟΣΗΜΑΤΑ
APS-1 ΠΑΙΔΙΑ	ΝΟΣΟΣ ADDISON	Χρόνια Καντιντίαση	Χρόνιος Υποπαραθυροειδισμός
APS-2 ΕΝΗΛΙΚΕΣ				Αυτοάνοση Θυροειδική Νόσος	Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1
APS-3 ΕΝΗΛΙΚΕΣ				Αυτοάνοση Θυροειδική νόσος	Άλλα αυτοάνοσα Νοσήματα (ΟΧΙ ADDISON &/ή Υποπαραθυροειδισμός)
					3Α-Ενδοκρινικά νοσήματα
					3Β-ΓΕΣ νοσήματα
					3Γ-ΔΕΡΜΑ, ΑΙΜΑ , ΚΝΣ
					3Δ-ΚΟΛΛΑΓΟΝΩΣΕΙΣ, ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ
APS-4 ΕΝΗΛΙΚΕΣ					Αυτοάνοσα νοσήματα που δεν περιέχονται στους προηγούμενους τύπους & προσβάλλουν ένα ενδοκρινές όργανο + ένα τουλάχιστον ενδοκρινές ή μη-ενδοκρινές όργανο (ΣΔ1, κοιλιοκάκη, λεύκη, ψωρίαση, ΙΦΝΕ,  ΡΑ, ΠΩΑ, οροαρνητική αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, πρωτοπαθής χολική κίρρωση)

  : δεν συμμετέχει, δεν εμφανίζεται , όχι

ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΗ ΝΟΣΟΣ : Θυροειδίτιδα Hashimoto, Ιδιοπαθές Μυξοίδημα, Ασυμπτωματική Θυροειδίτιδα, Εξώφθαλμος, Νόσος Grave’s

3^Α : ΣΔ1, σ-μο Hirata, ΠΩΑ (Πρώιμη Ωοθηκική Ανεπάρκεια), Λεμφοκυτταρική Υποφυσιίτιδα, Νευρουποφυσιίτιδα

3^Β : Ατροφική Γαστρίτιδα, Κακοήθης Αναιμία, Κοιλιοκάκη, Χρόνια ΙΦΝΕ, Αυτοάνοση Ηπατίτιδα, Πρωτοπαθής Χολική Κίρρωση, Σκληρυντική Χολαγγειίτιδα

3^Γ : Λεύκη, Αλωπεκία, Αυτοάνοση Θρομβοπενία, Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία, Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο, Myasthenia Gravis, Stiff-Man Syndrome, MS

3^Δ : SEL, DEL, Μεικτή Νόσος Συνδετικού Ιστού, ΡΑ, Αντιδραστική Αρθρίτιδα, Σκληρόδερμα, Σύνδρομο Sjogren, Αγγειτίδες

Η νόσος APECED είναι μια σπάνια μονογονιδιακή αυτοάνοση νόσος που προκαλείται από μεταλλάξεις απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο AIRE (22q21.3) που επηρεάζουν την κεντρική ανοσολογική ανοχή και έχουν ως αποτέλεσμα την περιφερική διαφυγή αυτοαντιδραστικών Τ λεμφοκυττάρων, τα οποία διεισδύουν σε διάφορα ενδοκρινικά (π.χ. παραθυρεοειδή, επινεφρίδια, γονάδες, θυρεοειδής, πάγκρεας) και μη ενδοκρινικά (π.χ. αδαμαντίνη, στομάχι, λεπτό έντερο, πνεύμονες, ήπαρ, σιελογόνοι αδένες, νεφρά, σπλήνα, δέρμα) όργανα και προκαλούν αυτοάνοση καταστροφή ιστών.

Η APECED ορίζεται κλινικά από την κλασική τριάδα εκδηλώσεων της Χρόνιας ΒλεννοΔερματικής Καντιντίασης (CMC), του Υποπαραθυρεοειδισμού και της Επινεφριδιακής Ανεπάρκειας.

Η ανάπτυξη οποιασδήποτε δυάδας μεταξύ αυτής της κλασικής τριάδας εκδηλώσεων θέτει μια κλινική διάγνωση APECED.

Η ανάπτυξη μιας  των εκδηλώσεων της κλασικής τριάδας σε έναν ασθενή του οποίου ο αδελφός έχει APECED θέτει επίσης μια κλινική διάγνωση.

Η ανάπτυξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας εγείρει υποψίες για APECED, η οποία στη συνέχεια οδηγεί σε αλληλούχιση του γονιδίου AIRE ή/και έλεγχο για αυτοαντισώματα έναντι της IFN-ω.

ΑΙΤΙΑ

ΓΟΝΙΔΙΟ

Το APS-1 προκύπτει από ελαττώματα στο γονίδιο αυτοάνοσου ρυθμιστή (AIRE), το οποίο ταυτοποιήθηκε και κλωνοποιήθηκε ταυτόχρονα από δύο ομάδες το 1997. Το γονίδιο, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 21q22.3, έχει μήκος περίπου 13 kb και αποτελείται από 14 εξόνια. Το AIRE κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη 545 αμινοξέων με μοριακό βάρος περίπου 55-58 kDa, η οποία δρα ως ρυθμιστής μεταγραφής που συνδέεται με το DNA ως διμερές και τετραμερές, αλλά όχι ως μονομερές

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Συνήθως αυτοσωματικά υπολειπόμενη κληρονομικότητα , αν κι έχει αναφερθεί μια οικογένεια από Ιταλία με αυτοσωματικά επικρατούσα κληρονομικότητα

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Αρκετές ομάδες APECED έχουν περιγραφεί παγκοσμίως με ποικίλη συχνότητα εμφάνισης της νόσου. Η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης έχει αναφερθεί σε πληθυσμούς Φινλανδών, Σαρδηνών και Περσών Εβραίων (∼1:9.000–1:25.000), ενώ στις Ηνωμένες Πολιτείες, η συχνότητα εμφάνισης της APECED εκτιμάται μεταξύ 1:100.000–1:300.000 (126). O τύπος κληρονομικότητας είναι ο αυτοσωματικά επικρατής, αλλά και ο αυτοσωματικά υπολειπόμενος.

ΦΥΛΟ : Θ/Α=60:40 

Συνολικά, οι Αμερικανοί ασθενείς με APECED εμφανίζουν μεγαλύτερη γενετική ποικιλομορφία (ομοζυγωτία-36,7%, σύνθετη ετεροζυγωτία-63,3%, ετεροζυγωτία), από τους Ευρωπαίους ασθενείς, όπως είχε προταθεί προηγουμένως σε έναν μικρό αριθμό ασθενών, και περίπου 15% των ασθενών με κλινική εικόνα APECED δεν φέρουν διαλληλικές μεταλλάξεις AIRE. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι παραλλαγές διαφορετικές από τον συμβατικά αναγνωρισμένο τόπο AIRE μπορεί να συμβάλλουν στην APECED σε ένα σημαντικό ποσοστό Αμερικανών ασθενών. Είναι σημαντικό ότι, επειδή η γενετική επιβεβαίωση της κλινικής διάγνωσης σε αυτούς τους ασθενείς θα παραβλέπονταν από την αλληλούχιση, εξετάσθηκε εάν υπήρχαν αυτοαντισώματα κατά της IFN-ω στην ομάδα των ασθενών. Διαπιστώθηκε ότι 34 από τους 35 ασθενείς (97,1%) ήταν θετικοί, 100% (30 από τους 30 ασθενείς) και 80% (4 από τους 5 ασθενείς) από αυτούς με ή χωρίς ανιχνεύσιμες διαλληλικές μεταλλάξεις AIRE, αντίστοιχα.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η APECED είναι μια πολυσυστημική αυτοάνοση νόσος που περιλαμβάνει πολλά ενδοκρινικά και μη ενδοκρινικά όργανα. Περισσότερες από 30 διαφορετικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις έχουν αναφερθεί τις τελευταίες δεκαετίες με μεταβλητή, ειδική για κάθε ομάδα εκπροσώπηση ορισμένων από αυτά τα στοιχεία της νόσου. Μεταξύ αυτών των εκδηλώσεων, πάνω από 25 αφορούν μη ενδοκρινικούς ιστούς.

Τα τελευταία χρόνια έχει παρατηρηθεί ένας δραματικός εμπλουτισμός ορισμένων μη ενδοκρινικών αυτοάνοσων εκδηλώσεων σε σχέση με άλλες ομάδες της APECED. Συγκεκριμένα, οι Αμερικανοί ασθενείς με APECED αναπτύσσουν μια εξάδα μη ενδοκρινικων εκδηλώσεων που αποτελούνται από:

-κνιδωτικό εξάνθημα («εξάνθημα APECED»): ερυθηματώδεις και οιδηματώδεις βλατίδες και πλάκες, που περιλαμβάνουν δακτυλιοειδείς και τοξοειδείς πλακες με περιοχές κεντρικής διαύγειας, στο πρόσωπο, τον λαιμό, την πλάτη και τα χέρια.

-αυτοάνοση γαστρίτιδα

-εντερική δυσαπορρόφηση

-αυτοάνοση πνευμονίτιδα

-αυτοάνοση ηπατίτιδα και

-σύνδρομο τύπου Sjögren

με πολύ μεγαλύτερη συχνότητα (~40–80%) σε σύγκριση με προηγουμένως αναφερθείσες ευρωπαϊκές ομάδες APECED (<5–20%). Στις αμερικανικές και ρωσικές ομάδες APECED που παρακολουθούν συλλογικά >250 ασθενείς, έχουν επίσης περιγραφεί αρκετές ασυνήθιστες εκδηλώσεις νόσου, οι οποίες δεν είχαν εμφανιστεί σε προηγουμένως αναφερθείσες μικρότερες ομάδες.

ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ του APS 1

Χρόνια ΒλεννοΔερματική Καντιντίαση

Ενδοκρινοπάθειες

•       Υποπαραθυροειδισμός   
•         Νόσος Addison
•        Ωοθηκική Ανεπάρκεια
•        Ορχική Ανεπάρκεια
•        Σακχαρώδης Διαβήτης
•        Υποθυρεοειδισμός
•       Υποφυσιακή ανεπάρκεια (↓GH)

ΓΕΣ εκδηλώσεις

•        Αυτοάνοση γαστρίτιδα/Κακοήθης Αναιμία
•        Αυτοάνοση Ηπατίτιδα
•        Κοιλιοκάκη
•        Εντερική Δυσαπορρόφηση

Εκτοδερμικές Εκδηλώσεις   

• Κερατίτιδα
• Υποπλασία Αδαμαντίνης
• Ονυχοδυστροφία
• Λεύκη
• Αλωπεκία
• Εξάνθημα APECED

Άλλες Εκδηλώσεις

•        ΔΣΝ
•        Ασπληνία
•        Βρογχιολίτιδα/Πνευμονίτιδα
•       Σύνδρομο τύπου Sjogren

Στην αμερικανική ομάδα APECED, διαπιστώθηκε ότι η μέση ηλικία για την επίτευξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας είναι ~7,5 έτη. Αυτή η καθυστέρηση στην ανάπτυξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας είναι σύμφωνη με προηγούμενες αναφορές. Αξιοσημείωτα, μόνο ~20% των ασθενών ανέπτυξαν τις δύο πρώτες διαδοχικές εκδηλώσεις μεταξύ των κλασικών τριαδικών εκδηλώσεων. Αντίθετα, το υπόλοιπο ~80% των ασθενών ανέπτυξε κατά μέσο όρο τρεις μη τριαδικές εκδηλώσεις πριν τελικά φτάσουν σε μια κλασική διαγνωστική δυάδα, με αποτέλεσμα σημαντικές καθυστερήσεις στην καθιέρωση μιας κλινικής διάγνωσης. Μεταξύ των μη τριαδικών εκδηλώσεων που εμφανίστηκαν νωρίς πριν από την ανάπτυξη μιας κλασικής Διαγνωστικής δυάδας σε Αμερικανούς ασθενείς με APECED, τρεις ήταν πιο εμφανείς:

(α) ένα κνιδωτικό εξάνθημα («εξάνθημα APECED»), το οποίο μαζί με τη ΧΒΔΚ (CMC) ήταν οι πιο συχνές αρχικές εκδηλώσεις της νόσου και παρουσιάστηκε συνήθως ως αυτοπεριοριζόμενο, μη κνησμώδες και συχνά υποτροπιάζον κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα με χαρακτηριστική ιστολογική εμφάνιση συνδυασμένης ουδετεροφιλικής και λεμφοκυτταρικής δερματοπάθειας που σχετίζεται με την ενεργοποίηση του NLRP3 φλεγμονώματος αλλά χωρίς ηωσινοφιλική διήθηση ή αγγειίτιδα

(β) υποπλασία αδαμαντίνης, συχνά με πρώιμο σχηματισμό οδοντικής κοιλότητας, γεγονός που υπογραμμίζει τη σημασία της στενής συνεργασίας μεταξύ οδοντιάτρων και ιατρών επαγγελματιών στη διαχείριση ασθενών με APECED και

(γ) εντερική δυσαπορρόφηση, η οποία σχετίζεται με αυξημένο λίπος στα κόπρανα, απώλεια εντεροενδοκρινών κυττάρων του λεπτού εντέρου και/ή κυττάρων Paneth, και εντερική δυσβίωση .

Λιγότερο συχνά, η κερατοεπιπεφυκίτιδα, η αυτοάνοση ηπατίτιδα και η αυτοάνοση πνευμονίτιδα παρατηρήθηκαν νωρίς στην πορεία της νόσου πριν από την ανάπτυξη μιας κλασικής διαγνωστικής δυάδας.

Αυτά τα ευρήματα  οδήγησαν στην πρόταση  διευρυμένων διαγνωστικών κριτήρίων που ενσωματώνουν τις συμπληρωματικές τριάδικές εκδηλώσεις του APECED εξανθήματος, υποπλασίας αδαμαντίνης και εντερικής δυσαπορρόφησης με τις κλασικές τριάδες. Με αυτά τα διευρυμένα διαγνωστικά κριτήρια, η ανάπτυξη μιας διαγνωστικής δυάδας μεταξύ των κλασικών και των συμπληρωματικών τριάδων εκδηλώσεων θα επιτυγχανόταν ~4 χρόνια νωρίτερα σε σύγκριση με την ανάπτυξη μιας διαγνωστικής δυάδας μεταξύ των κλασικών τριάδων εκδηλώσεων, μειώνοντας έτσι τον χρόνο έως την κλινική διάγνωση κατά το ήμισυ. Σε αυτό το σύνολο δεδομένων, η επιταχυνόμενη APECED διάγνωση με την εφαρμογή των διευρυμένων διαγνωστικών κριτηρίων θα είχε οδηγήσει στην πρόληψη απειλητικών για τη ζωή υποασβεστιαιμικών κρίσεων ή/και επινεφριδιακών κρίσεων σε περίπου τους μισούς ασθενείς.

Αναλυτικότερα η αμερικανική APECED είναι εμπλουτισμένή με μη ενδοκρινικές εκδηλώσεις. Διαπιστώθηκε μια δραματική επέκταση των εκδηλώσεων της νόσου, με 23 κλινικές οντότητες να παρατηρούνται σε ποικίλες συχνότητες (5,7%–91,4%), με διάμεσο 9 εκδηλώσεις ανά ασθενή (μέσος όρος, 9,1· εύρος, 2–14). Διαπιστώθηκε επίσης μια συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου c.769C>T και του χρόνου έως την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 1 και δυστροφίας των ονύχων, κάτι που απαιτεί επικύρωση σε μελλοντικές ομάδες.

Το παρατηρούμενο φάσμα και η συχνότητα των ενδοκρινικών εκδηλώσεων ήταν παρόμοια με αυτά των αναφερόμενων ομάδων. Οι ασθενείς ανέπτυξαν διάμεσο 2 ενδοκρινοπάθειες (μέσος όρος, 2,6· εύρος, 1–5), με τον υποπαραθυρεοειδισμό και την επινεφριδιακή ανεπάρκεια να είναι οι πιο συχνές (~85%–90%), ακολουθούμενες από :

-την ωοθηκική ανεπάρκεια (38,1% των γυναικών)

-τον υποθυρεοειδισμό (22,9%)

-την ορχική ανεπάρκεια (21,4% των ανδρών),

-την ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης (GH) (17,1%) και

-τον διαβήτη τύπου 1 (11,4%).

Μεταξύ των ενδοκρινοπαθειών, τα αυτοαντισώματα κατά του αντιγόνου-2 των νησιδίων (IA-2), αλλά όχι της δεκαρβοξυλάσης 65 του γλουταμινικού οξέος (GAD65), συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη του διαβήτη, ενώ τα αυτοαντισώματα κατά του ενζύμου διάσπασης πλευρικής αλυσίδας (SCC) ή/και της 21-υδροξυλάσης έδειξαν μια τάση προς πρώιμη ανάπτυξη επινεφριδιακής ανεπάρκειας.

Σε αντίθεση με τις ενδοκρινοπάθειες, το φάσμα και η συχνότητα των μη ενδοκρινικών εκδηλώσεων ήταν διακριτά στους ασθενείς : ανέπτυξαν διάμεσο 7 τέτοιες εκδηλώσεις (μέσος όρος, 6,6· εύρος 1–12), με διάμεσο 3 μη ενδοκρινοπάθειες (μέσος όρος, 3,23· εύρος, 1–9) πριν από την πρώτη ενδοκρινοπάθεια.

Μερικές από τις ίδιες μη ενδοκρινικές οντότητες που εκδηλώθηκαν σε προηγούμενες αναφορές εκδηλώθηκαν στην ομάδα μας (6–12, 15–22): Η ΧΒΔΚ ήταν η χαρακτηριστική λοίμωξη, που εμφανίστηκε σε 30 (86%). Στοματίτιδα εμφανίστηκε σε όλους, ακολουθούμενη από αιδοιοκολπική (52,4% των γυναίκων), οισοφάγική (51,4%), περιονύχια (34,3%) και δερματική καντιντίαση (17,1%).

Δεν παρατηρήθηκαν καρκινώματα από πλακώδη κύτταρα στο στόμα ή τον οισοφάγο. Τα αυτοαντισώματα έναντι των IL-22 και IL-17F, αλλά όχι της IL-17A, συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη του ΧΒΔΚ. Πρόσθετες ασθένειες με συγκρίσιμες συχνότητες σε σχέση με τις αναφερόμενες ομάδες περιελάμβαναν :

-υποπλασία αδαμαντίνης (85,7%)

-λεύκη (37,1%)

-κερατοεπιπεφυκίτιδα (28,6%)

-δυστροφία νυχιών (17,1%)

-υπέρταση πρώιμης έναρξης (17,1%)

-ασπληνία (8,6%)

-διάμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα (5,7%)

-αλωπεκία (17,1%) εμφανίστηκε λιγότερο συχνά.

Αξιοσημείωτα, οι μη ενδοκρινικές εκδηλώσεις που αφορούν συγκεκριμένα όργανα ήταν ιδιαίτερα εμπλουτισμένες στην ομάδα μας. Κνιδωτικό εξάνθημα παρατηρήθηκε στο 66% των ασθενών, σε αντίθεση με την απουσία ή τη σποραδική εμφάνισή του σε προηγούμενες αναφορές. Ηπατίτιδα και εντερική δυσλειτουργία παρατηρήθηκαν στο 42,9% και 80% των ασθενών, αντίστοιχα, ποσοστά σημαντικά υψηλότερα από ό,τι σε προηγούμενες αναφορές (~5%–20%). Τα αυτοαντισώματα κατά της υδροξυλάσης της τρυπτοφάνης (TPH), αλλά όχι κατά της GAD65, συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη εντερικής δυσλειτουργίας. Επιπλέον, γαστρίτιδα αποδεδειγμένη με βιοψία παρατηρήθηκε σε 17 ασθενείς (48,6%). 10 ασθενείς (28,6%) είχαν ανεπάρκεια Β12 που σχετίζεται με θετικό αντίσωμα ενδογενούς παράγοντα, το οποίο συσχετίστηκε σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη ανεπάρκειας Β12.

Μαζί με αυτές τις δερματικές και ενδοκοιλιακές επιπλοκές, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών ανέπτυξε δύο επιπλέον μη ενδοκρινικές οντότητες που έχουν αναφερθεί μόνο σποραδικά στο APECED. Συγκεκριμένα, το 42,9% των ασθενών ανέπτυξε σύνδρομο τύπου Sjögren χωρίς αυτοαντισώματα εκχυλίσιμου πυρηνικού αντιγόνου (ENA), υποδηλώνοντας ότι η φλεγμονή του σάλιου στο APECED είναι διαφορετική από αυτή στο ιδιοπαθές σύνδρομο Sjögren. Επιπλέον, το 40% των ασθενών εμφάνισαν πνευμονίτιδα. Τα αυτοαντισώματα έναντι της βακτηριοκτόνου/αυξητικής διαπερατότητας πρωτεΐνης B1 (BPIFB1) και του ρυθμιστή διαύλων καλίου KCNRG συσχετίστηκαν σημαντικά με τον χρόνο έως την ανάπτυξη πνευμονίτιδας. Η BPIFB1 ήταν εξαιρετικά ευαίσθητη, ενώ η KCNRG δεν είχε ευαισθησία, αλλά ήταν 100% ειδική. Ένας μόνο 14χρονος ασθενής στην ομάδα μας πέθανε (θνησιμότητα, 2,9%) από αναπνευστική ανεπάρκεια σχετιζόμενη με πνευμονίτιδα, γεγονός που επιβεβαιώνει την απειλητική για τη ζωή δυνατότητά της.

Λεμφοκυτταρική διήθηση παρατηρήθηκε στο ήπαρ, το στομάχι, τους πνεύμονες και τους σιελογόνους αδένες ασθενών με αντίστοιχη αυτοανοσία ιστών. Συλλογικά, οι ασθενείς  εμφάνισαν υψηλή συχνότητα εμφάνισης μιας εξαπλής ομάδας μη ενδοκρινικών παθήσεων που αφορούν συγκεκριμένα όργανα (δηλαδή, κνιδωτικό εξάνθημα, ηπατίτιδα, εντερική δυσλειτουργία, γαστρίτιδα, σύνδρομο τύπου Sjogren, πνευμονίτιδα), οι οποίες δεν εθεωρούνταν προηγουμένως ως συχνές σε μη αμερικανικές ομάδες. Συγκεκριμένα, το 91,4%, 80%, 65,7%, 42,9%, 25,7% και 14,3% όλων των ασθενών ανέπτυξαν 1, 2, 3, 4, 5 ή και τις 6 μη ενδοκρινικές ασθένειες σε αυτήν την εξάδα, αντίστοιχα.

Μια νωρίτερη αναγνώριση του APECED μέσω των διευρυμένων διαγνωστικών κριτηρίων θα μπορούσε να έχει σημαντικές κλινικές επιπτώσεις, συμπεριλαμβανομένων

(α) έγκαιρου ελέγχου για απειλητικές για τη ζωή ενδοκρινοπάθειες (υποπαραθυρεοειδισμός, επινεφριδιακή ανεπάρκεια),

(β) έγκαιρης έναρξης θεραπείας για απειλητικές για τη ζωή μη ενδοκρινικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις (ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα) και, ενδεχομένως,

(γ) έγκαιρης  προφυλακτικής ανοσοτροποποίησης χορήγησης με στόχο την πρόληψη της ανάπτυξης αυτοανοσίας σε παιδιά.

Συνολικά, αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι τα παιδιά που επηρεάζονται από APECED στην Αμερική και σε άλλες γεωγραφικές περιοχές είναι πιθανό να αξιολογηθούν από δερματολόγους, οδοντιάτρους, αλλεργιολόγους, ανοσολόγους, γαστρεντερολόγους καθώς και ηπατολόγους πνευμονολόγοι και οφθαλμίατροι νωρίς στην πορεία της νόσου τους, όχι μόνο από ενδοκρινολόγους που παραδοσιακά είναι πιο εξοικειωμένοι με το APECED. Η παρουσία οποιασδήποτε από τις εκδηλώσεις εντός της συμπληρωματικής τριάδας εξανθήματος APECED, υποπλασίας αδαμαντίνης και εντερικής δυσαπορρόφησης σε ένα παιδί με ή χωρίς CMC ή ενδοκρινοπάθειες ή άλλες αυτοάνοσες εκδηλώσεις (π.χ. ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, κερατοεπιπεφυκίτιδα, άλλες) θα πρέπει να εγείρει υποψία για APECED.

Τέτοια παιδιά θα πρέπει να υποβληθούν σε:

α) αλληλούχιση του γονιδίου AIRE με ανάλυση παραλλαγής αριθμού αντιγράφων για την αξιολόγηση μεταλλάξεων ή/και διαγραφών AIRE, και

β) έλεγχο για την παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι της IFN-ω

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Διαγνωστικός αλγόριθμος σε ασθενείς με υποψία APECED. Η παρουσία οποιονδήποτε 2 εκδηλώσεων μεταξύ των συνδυασμένων κλασικών και συμπληρωματικών τριάδων θα πρέπει να εγείρει υποψία για APECED και να οδηγήσει σε περαιτέρω έλεγχο με αλληλούχιση AIRE και μέτρηση αυτοαντισωμάτων IFNω

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ

Η θνησιμότητα μπορεί να υπερβεί το 30% ακόμη και με την καλύτερη διαθέσιμη ιατρική θεραπεία, που προκαλείται από

-επινεφριδιακές ή υποασβεστιαιμικές κρίσεις

-ανεπάρκεια τελικού οργάνου (π.χ. κεραυνοβόλος αυτοάνοση ηπατίτιδα, αναπνευστική ανεπάρκεια που σχετίζεται με πνευμονίτιδα)

-κακοήθειες (δηλαδή, στοματικές, οισοφαγικές ή/και γαστρικές)

-λοιμώξεις ή

-αυτοκτονία.

Επομένως, απαιτείται μια συντονισμένη διεπιστημονική προσέγγιση που ενσωματώνει διάφορες ιατρικές και οδοντιατρικές ειδικότητες για την παροχή της καλύτερης κλινικής φροντίδας για τον κάθε ασθενή.

Η αντιμετώπιση της νόσου περιλαμβάνει την

-παρακολούθηση για την εμφάνιση νέων εκδηλώσεων

-αντιμετώπιση των ενδοκρινικών διαταραχών

-αντιμετώπιση των μη ενδοκρινικών εκδηλώσεων

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΝΕΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Ένα κρίσιμο στοιχείο της διαχείρισης των ασθενών με APECED είναι η συστηματική παρακολούθηση για την έγκαιρη ανίχνευση νέων ενδοκρινικών και μη ενδοκρινικών εκδηλώσεων.

Σε ασθενείς χωρίς υποπαραθυρεοειδισμό, η περιοδική μέτρηση του ασβεστίου και των φυσιολογικών επιπέδων παραθορμόνης μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ανυποψίαστων οξέων υποασβεστιαιμικών κρίσεων ή/και τετανίας.

Σε ασθενείς χωρίς νόσο του Addison, η περιοδική διέγερση με ACTH μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ανυποψίαστων οξέων επινεφριδιακών κρίσεων.

Ο έλεγχος για υποκλινικό υποπαραθυρεοειδισμό ή/και νόσο του Addison είναι ιδιαίτερα σημαντικός πριν από την εκτέλεση επεμβατικών διαδικασιών (π.χ. οισοφαγογαστρο-δωδεκαδακτυλοσκόπηση, βρογχοσκόπηση) καθώς αυτά μπορούν να προκαλέσουν οξείες υποασβεστιαιμικές και επινεφριδιακές κρίσεις σε ασθενείς με APECED με υποκλινικό υποπαραθυρεοειδισμό και νόσο του Addison.

Η περιοδική μέτρηση των επιπέδων

-της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης

-της γλυκόζης

-της αιμοσφαιρίνης A1c

-της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης και

-της ωχρινοτρόπου ορμόνης

μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη ανίχνευση υποκλινικού υποθυρεοειδισμού, του διαβήτη τύπου 1 και του υπογοναδισμού.

Η περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων

-των τρανσαμινασών→ υποκλινική αυτοάνοση ηπατίτιδα

-της κρεατινίνης → διάμεση σωληναριακή νεφρίτιδα (TIN)

-της βιταμίνης Β12→ κακοήθη αναιμία

-η ​​απεικόνιση θώρακος με αξονική τομογραφία → πνευμονίτιδα

-η σάρωση οστικής πυκνότητας (DEXA) → οστεοπενία

μπορούν να βοηθήσουν στην έγκαιρη ανίχνευση των παραπάνω καταστάσεων.

 Η περιοδική εξέταση του στοματικού βλεννογόνου από οδοντιάτρους μπορεί να βοηθήσει στην έγκαιρη ανίχνευση προκαρκινικών ή καρκινικών αλλοιώσεων.  

Ο περιοδικός έλεγχος για ασπληνία, η οποία αναπτύσσεται στην πρώιμη εφηβεία σε ~10-20% των ασθενών, περιλαμβάνει παρακολούθηση για

-νεοεμφανιζόμενη λευκοκυττάρωση και θρομβοκυττάρωση

-εξέταση επιχρισμάτων περιφερικού αίματος για σωμάτια Howell-Jolly ή/και

-πυρηνικές σαρώσεις ήπατος-σπλήνα.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ της ΧΒΔΚ

Η μη θεραπευμένη καντιντίαση μπορεί να οδηγήσει σε οισοφαγικές στενώσεις και μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη πλακωδών καρκινωμάτων του στοματικού βλεννογόνου ή/και του οισοφάγου. Επομένως, είναι σημαντικό να αντιμετωπίζονται ασθενείς με APECED με οξεία μυκητιασική λοίμωξη του βλεννογόνου. Τα οξέα επεισόδια βλεννογονικής καντιντίασης ανταποκρίνονται καλά στην επαγωγική θεραπεία για τέσσερις εβδομάδες -για να μειωθεί ο ρυθμός υποτροπής της λοίμωξης μετά τη διακοπή της θεραπείας- με μια τριαζόλη όπως η φλουκοναζόλη. Μια εχινοκανδίνη (π.χ., κασποφουνγκίνη, μικαφουνγκίνη) είναι αποτελεσματική όταν οι μυκητιακές καλλιέργειες αποκαλύπτουν στελέχη Candida ανθεκτικά στις αζόλες, τα οποία παρατηρούνται συχνά σε ασθενείς με APECED και άλλα σύνδρομα ΧΒΔΚ.

Σε ασθενείς με συχνές υποτροπές λοίμωξης (δηλαδή, >3–4/έτος) απουσία αντιμυκητιασικής προφύλαξης, επιλέγεται η μετάβαση από την επαγωγική θεραπεία σε δευτερογενή προφύλαξη με διάλυμα αμφοτερικίνης Β.

Σε ασθενείς με σπάνιες υποτροπές λοίμωξης (δηλαδή, <1–2/έτος), επιλέγεται η διακοπή των αντιμυκητιασικών παράγοντων στο τέλος της επαγωγικής θεραπείας και  επαναλάμβάνεται η επαγωγική θεραπεία όταν η καντιντίαση επανεμφανιστεί.

Οι αναστολείς JAK/STAT έχει επιτυχώς αντιμετωπίσει την ΧΒΔΚ σε ορισμένους ασθενείς με STAT1 αυξημένης  λειτουργίας  και μπορεί να έχουν ένα ρόλο στη θεραπεία της ΧΒΔΚ που σχετίζεται με την  APECED, δεδομένων των υπερβολικών αποκρίσεων IFN-γ του βλεννογόνου που αναφέρθηκαν πρόσφατα σε περίπτωση ανεπάρκειας AIRE.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Υποπαραθυροειδισμός

Η στενή παρακολούθηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό και στα  ούρα 24ωρου είναι απαραίτητη για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης του υποπαραθυρεοειδισμού. Οι στόχοι της θεραπείας υποκατάστασης περιλαμβάνουν την :

-πρόληψη των υποασβεστιαιμικών κρίσεων 

-την αποφυγή της μακροχρόνιας ανάπτυξης νεφροασβέστωσης, νεφρολιθίασης και νεφρικής ανεπάρκειας που προκύπτει από την υπερβολική υποκατάσταση.

Για το σκοπό αυτό, προτιμάται η διατήρηση των επιπέδων ασβεστίου στον ορό εντός του κατώτερου εύρους του φυσιολογικού ή ακριβώς κάτω από το φυσιολογικό εύρος.

Η πρόσφατη εισαγωγή της ανασυνδυασμένης παραθορμόνης (rPTH) στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποπαραθυρεοειδισμό  μπορεί να βοηθήσει ένα υποσύνολο ασθενών με APECED με υποπαραθυρεοειδισμό να επιτύχουν βέλτιστη ομοιόσταση ασβεστίου, ιδιαίτερα στο όριο προϋπάρχουσας νεφρικής δυσλειτουργίας ή/και εντερικής δυσαπορρόφησης.

Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η περιεγχειρητική χρήση ανασυνδυασμένης παραθορμόνης σε ασθενείς με APECED ήταν ασφαλής και διατήρησε με επιτυχία τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό χωρίς την ανάγκη για ενδοφλέβια συμπλήρωση ασβεστίου που μπορεί να επιδεινώσει τη νεφροασβέστωση.

Επινεφριδιακή ανεπάρκεια

Απαιτείται στενή παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης για τη βελτιστοποίηση της διαχείρισης της επινεφριδιακής ανεπάρκειας. Οι στόχοι της θεραπείας υποκατάστασης περιλαμβάνουν:

-την πρόληψη των επινεφριδιακών κρίσεων

Επιπλέον, η άμεση έναρξη ορμονικής υποκατάστασης είναι κρίσιμη για την επίτευξη βέλτιστης εφηβικής ανάπτυξης και ανάπτυξης σε ασθενείς με υπογοναδισμό.

Η κρυοσυντήρηση σπέρματος και ωαρίων θα μπορούσε να ληφθεί υπόψη, όταν είναι εφικτό, σε εφήβους ασθενείς πριν από την ανάπτυξη γοναδικής ανεπάρκειας.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΜΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΩΝ ΕΚΔΗΛΩΣΕΩΝ

Η έγκαιρη διάγνωση ορισμένων μη ενδοκρινικών αυτοάνοσων εκδηλώσεων και η έναρξη ανοσοτροποποιητικής θεραπείας είναι κρίσιμης σημασίας για την πρόληψη της ανάπτυξης μη αναστρέψιμης βλάβης σε τελικά όργανα.

Η αυτοάνοση ηπατίτιδα αναπτύσσεται σε έως και 40% των ασθενών με APECED, με παρουσιάσεις που μπορεί να κυμαίνονται από ασυμπτωματικές εργαστηριακές ανωμαλίες έως απειλητική για τη ζωή κεραυνοβόλο ανεπάρκεια που απαιτεί μεταμόσχευση ήπατος. Θα πρέπει να πραγματοποιείται βιοψία ήπατος σε ασθενείς με APECED με επίμονη αύξηση των επιπέδων τρανσαμινασών ή/και χολερυθρίνης, ακόμα και όταν οι κλασικοί ορολογικοί βιοδείκτες για αυτοάνοση ηπατίτιδα είναι αρνητικοί (π.χ., αντι-LKM, αντι-SLA, αντι-ASMA). Η ιστολογική ανάλυση δείχνει λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση και ποικίλους βαθμούς, συνήθως ήπιας, ίνωσης σε άτομα με αυτοάνοση ηπατίτιδα ή μπορεί να αποκαλύψει μια εναλλακτική διάγνωση (π.χ., λιπώδης νόσος του ήπατος). Η αυτοάνοση ηπατίτιδα που σχετίζεται με την APECED ανταποκρίνεται κλινικά και βιοχημικά στην ανοσοτροποποιητική θεραπεία. Η θεραπεία με βάση την αζαθειοπρίνη ή την 6-μερκαπροπουρίνη χρησιμοποιείται συχνότερα στην κλινική πράξη παρόμοια με την κλασική αυτοάνοση ηπατίτιδα σε ασθενείς χωρίς APECED. Σε ασθενείς με μεταλλάξεις στο γονίδιο της θειοπουρίνης S-μεθυλοτρανσφεράσης (TPMT) που μεταβάλλουν τον μεταβολισμό της αζαθειοπρίνης και οδηγούν σε μεγαλύτερη έκθεση σε φάρμακα και υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας που προκαλείται από την αζαθειοπρίνη, έχουν αναφερθεί άλλοι παράγοντες που τροποποιούν τα Τ-λεμφοκύτταρα, όπως η μυκοφαινολάτη, η σιρόλιμους, η κυκλοσπορίνη και η τακρόλιμους, ότι ανακουφίζουν από τη φλεγμονή του ήπατος. Προτιμάται η χρήση μυκοφαινολάτης ή σιρόλιμους σε ασθενείς με APECED λόγω της νεφρικής δυσλειτουργίας που μπορεί να προκαλέσει η κυκλοσπορίνη ή η τακρόλιμους. Αξίζει να σημειωθεί ότι έχει παρατηρήθεί υψηλότερη συχνότητα κολίτιδας που προκαλείται από μυκοφαινολικό οξύ και η οποία έχει αποδειχθεί με βιοψία σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών (∼40%) σε σχέση με αυτήν που παρατηρείται σε λήπτες μοσχεύματος συμπαγών οργάνων (<10%), η οποία απαιτεί πρόσθετες παρατηρητικές μελέτες.

Η αυτοάνοση πνευμονίτιδα αναπτύσσεται σε έως και 40% των ασθενών με APECED, και συνήθως εμφανίζεται με χρόνιο βήχα που συχνά διαγιγνώσκεται λανθασμένα ως άσθμα ή βρογχίτιδα. Η χρόνια μη θεραπευμένη πνευμονίτιδα εξελίσσεται και προκαλεί σοβαρή βρογχεκτασιακή δομική πνευμονοπάθεια με ανάπτυξη δευτερογενών πνευμονικών λοιμώξεων με βακτήρια και μη φυματιώδη μυκοβακτήρια. Πραγματοποιείται περιοδική απεικόνιση θώρακος με αξονική τομογραφία σε όλους τους ασθενείς με APECED, επειδή ορισμένοι ασθενείς μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί στα πρώιμα στάδια της αυτοάνοσης πνευμονίτιδας. Βρογχοσκόπηση θα πρέπει να διενεργείται σε ασθενείς με ακτινογραφικά ευρήματα βρογχεκτασιών ή/και θολών ή/και οζωδών σκιάσεων ή/και σε ασθενείς με μη φυσιολογικές δοκιμασίες πνευμονικής λειτουργίας, ακόμη και όταν τα αυτοαντισώματα BPIFB1 ή/και KCNRG είναι αρνητικά. Τα βρογχοσκοπικά ευρήματα που συμφωνούν με τη διάγνωση της αυτοάνοσης πνευμονίτιδας περιλαμβάνουν

(α) την παρουσία αυξημένου αριθμού ενεργοποιημένων ουδετερόφιλων στους αεραγωγούς

(β) μια παχιά βασική μεμβράνη με αυξημένη ενδοεπιθηλιακή (CD8+ Τ λεμφοκύτταρα > CD4+ Τ λεμφοκύτταρα) και υποβλεννογόνια (CD4+ Τ λεμφοκύτταρα > CD8+ Τ λεμφοκύτταρα > Β λεμφοκύτταρα) φλεγμονή σε ενδοβρογχικές ιστικές βιοψίες.

Περιβρογχική λεμφοκυτταρική φλεγμονή (CD4+ Τ λεμφοκύτταρα και CD8+ Τ λεμφοκύτταρα > Β λεμφοκύτταρα) με συσσωματώματα Β λεμφοκυττάρων βαθύτερα στο πνευμονικό παρέγχυμα παρατηρείται συνήθως όταν οι ασθενείς υποβάλλονται σε διαβρογχικές ιστικές βιοψίες. Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η θεραπεία με τον συνδυασμό αζαθειοπρίνης (ή μυκοφαινολάτης) και ριτουξιμάμπης οδηγεί σε ύφεση της πνευμονίτιδας με βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων και των ακτινογραφικών και ανωμαλιών της πνευμονικής λειτουργίας.

Μελλοντικές μελέτες θα στοχεύσουν στην εξέταση του κατά πόσον η στόχευση του άξονα IFN-γ/JAK-STAT μπορεί να βελτιώσει τις μη ενδοκρινικές αυτοάνοσες εκδηλώσεις (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας) σε ασθενείς με APECED.

Η ΔιαμεσοΣωληναριακή Νεφρίτιδα (ΔΣΝ-ΤΙΝ) είναι ασυνήθιστη (<5–10%) και εμφανίζεται με ταχέως αυξανόμενα επίπεδα κρεατινίνης που μπορούν να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια που απαιτεί μεταμόσχευση νεφρού, σε αντίθεση με την πιο αργή εξέλιξη της νεφρικής δυσλειτουργίας που παρατηρείται σε ασθενείς με APECED με νεφροασβέστωση που δεν πάσχουν από TIN. Επομένως, θα πρέπει να πραγματοποιείται βιοψία νεφρού σε ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενη νεφρική νόσο. Η αζαθειοπρίνη ή η μυκοφαινολάτη, όταν ξεκινήσουν νωρίς, μπορεί να σταματήσουν την εξέλιξη της ΤΙΝ σε ορισμένους - αλλά όχι σε όλους- τους ασθενείς.

ΣΗΜΑΝΤΙΚΟ

Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι ασθενείς χρειάζονται ανοσοτροποποιητική θεραπεία με Τ λεμφοκύτταρα μετά από μεταμόσχευση νεφρού ή ήπατος, επειδή η ΤΙΝ ή η αυτοάνοση ηπατίτιδα θα επανεμφανιστούν στα μεταμοσχευμένα όργανα χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Η εντερική δυσαπορρόφηση αναπτύσσεται σε έως και 80% των ασθενών με APECED και η θεραπεία μπορεί να είναι δύσκολη. Είναι σημαντικό να αποκλειστεί η εξωκρινής παγκρεατική ανεπάρκεια με μέτρηση των επιπέδων της παγκρεατικής ελαστάσης-1 στα κόπρανα, καθώς αυτοί οι ασθενείς ανταποκρίνονται κλινικά στη θεραπεία υποκατάστασης παγκρεατικών ενζύμων.

Η αυτοάνοση εντερίτιδα χαρακτηρίζεται από λεμφοκυτταρική διήθηση (Τ > Β λεμφοκύτταρα) στο λεπτό έντερο και μπορεί να ανταποκριθεί κλινικά στην Τ- λεμφοκυτταρική ανοσοτροποποιητική θεραπεία με το σιρόλιμους να παρέχει καλύτερα αποτελέσματα.

Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι η προβιοτική θεραπεία με βάση το λακτοβάκιλλο βελτιώνει ορισμένα γαστρεντερικά συμπτώματα σε ένα υποσύνολο ασθενών με APECED, με βάση την παρουσία εντερικής δυσβίωσης που παρατηρείται στην εντερική δυσαπορρόφηση .

Η μη θεραπευμένη κερατοεπιπεφυκίτιδα μπορεί να προκαλέσει τύφλωση και η τοπική εφαρμογή οφθαλμικού διαλύματος κυκλοσπορίνης είναι αποτελεσματική.

Οι ασθενείς με ασπληνία χρειάζονται εμβολιασμούς και προφυλακτικά αντιβιοτικά για την πρόληψη της ανάπτυξης απειλητικής για τη ζωή σήψης από μικρόβια με κάψα.

Η αναιμία είναι μια συχνή εργαστηριακή ανωμαλία σε ασθενείς με APECED και μπορεί να προκληθεί από:

(α) ανεπάρκεια σιδήρου, η οποία συχνά σχετίζεται με εντερική δυσαπορρόφηση και μπορεί επομένως να απαιτεί παρεντερική συμπληρωματική χορήγηση, και/ή

(β) αναιμία χρόνιας νόσου, και/ή

(γ) ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, η ​​οποία απαιτεί συμπληρωματική χορήγηση για την πρόληψη της ανάπτυξης μη αναστρέψιμων νευρολογικών επιπτώσεων, και/ή,

(δ) σπάνια, αυτοάνοση καθαρή απλασία ερυθρών αιμοσφαιρίων, η οποία συχνά είναι ανθεκτική στη θεραπεία τροποποίησης Τ-λεμφοκυττάρων

-την αποφυγή της μακροπρόθεσμης ανάπτυξης οστεοπενίας που προκύπτει από την υπερβολική υποκατάσταση.