ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΣΕ ΚΟΡΙΤΣΙΑ ΠΡΟΕΦΗΒΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ ΓΙΑ ΧΑΜΗΛΟ ΑΝΑΣΤΗΜΑ

Ο εργαστηριακός έλεγχος σε προεφηβικά κορίτσια με χαμηλό ανάστημα στοχεύει στο να εντοπίσει:

-Παθολογικά αίτια καθυστέρησης της ανάπτυξης

-Ενδοκρινολογικές διαταραχές (π.χ. ανεπάρκεια GH, υποθυρεοειδισμός)

-Γενετικά ή συνδρομικά αίτια (π.χ. Turner)

-Διατροφικές διαταραχές ή χρόνια νοσήματα

Πότε ένα κορίτσι θεωρείται “χαμηλού αναστήματος”;

• Ύψος < -2 SD για την ηλικία και το φύλο
• Ή ύψος κάτω από τη 3η ΕΘ
• Ή χαμηλότερο από το αναμενόμενο για το οικογενειακό ανάστημα
• Μειωμένος ρυθμός ανάπτυξης (< 4–5 cm/έτος μετά τα 4 έτη)

Βασικός Εργαστηριακός Έλεγχος

1. Ορμονικές εξετάσεις

• TSH, FT4 → Αποκλεισμός υποθυρεοειδισμού
• GH (αυξητική ορμόνη) – μέσω δυναμικής δοκιμασίας διέγερσης
• IGF-1 & IGFBP-3 → έμμεσοι δείκτες λειτουργίας της GH
• Κορτιζόλη (π.χ. για υποφυσιακή ανεπάρκεια)
• FSH, LH, E2 ή τεστοστερόνη (σε παιδιά κοντά στην ήβη)
• Προλακτίνη (σε υποθαλαμικές/υποφυσιακές διαταραχές)

2.Γενικές και μεταβολικές εξετάσεις

• Γενική αίματος & Σίδηρος / Φερριτίνη (αναιμία, χρόνια φλεγμονή)
• CRP, ΤΚΕ (χρόνια φλεγμονώδη νοσήματα – π.χ. νόσος Crohn)
• Ηλεκτρολύτες, Ουρία, Κρεατινίνη (νεφρική λειτουργία)
• Ηπατικά ένζυμα
• Κοιλιοκάκη: Anti-TTG IgA / IgG + ολική IgA

3. Γενετικός/Καρυοτυπικός έλεγχος

• Καρυότυπος 45,X (Turner) σε κορίτσια με ύψος < -2 SD, ιδιαίτερα αν καθυστερεί η ήβη ή υπάρχουν δυσμορφικά στοιχεία (π.χ. πτερύγια τραχήλου, λεμφοίδημα, ευρεία θωρακική χώρα)

4. Ειδικές εξετάσεις (κατά περίπτωση)

• Οστική ηλικία (X-ray αριστερού χεριού) → συγκρίνεται με τη χρονολογική
• Κεφαλομαγνητική (MRI υπόφυσης) → αν υπάρχει υποψία ανεπάρκειας GH ή όγκου
• Γενετικές εξετάσεις (π.χ. SHOX γονίδιο) → σε ειδικές περιπτώσεις

ΠΙΘΑΝΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ & ΕΡΜΗΝΕΙΑ

Εύρημα	Πιθανή αιτία
IGF-1 ↓, GH ↓ στη δοκιμασία	Ανεπάρκεια GH
FT4 ↓, TSH ↑	Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός
Αντισώματα TTG (+)	Κοιλιοκάκη
FSH ↑, LH ↑, E2 ↓	Γοναδική ανεπάρκεια (π.χ. Turner)
Καθυστερημένη οστική ηλικία	Συνήθης καθυστέρηση ανάπτυξης ή ενδοκρινολογικό αίτιο
Κανονική οστική ηλικία, όλα φυσιολογικά	Οικογενής καθυστέρηση ανάπτυξης

 

 

Klippel-Trenaunay Syndrome

Το σύνδρομο Klippel-Trenaunay (KTS) είναι ένα σύνδρομο αγγειακής δυσπλασίας που περιλαμβάνει ποικίλη εμπλοκή δερματικών τριχοειδών αγγείων, φλεβών και λεμφαγγείων με υπερτροφία των μαλακών ιστών και των οστών του προσβεβλημένου άκρου. Αυτό το σύνδρομο αναφέρεται επίσης ως τριχοειδική-λεμφική-φλεβική δυσπλασία (CLVM), αντανακλώντας τις αλλαγές που παρατηρούνται σε αυτά τα αγγεία. Αυτή η πάθηση περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1900 από δύο Γάλλους γιατρούς, τον Maurice Klippel και τον Paul Trenaunay. Το KTS είναι μια κλινική διάγνωση που γίνεται με την παρουσία τουλάχιστον δύο από τα τρία κλασικά ευρήματα:

-εντοπισμένες δερματικές τριχοειδικές δυσπλασίες

-φλεβικές ανωμαλίες

-υπερτροφία των άκρων

ΑΙΤΙΑ

Πρόσφατες μελέτες έχουν συνδέσει την αιτιολογία του συνδρόμου Klippel Trenaunay με σωματικές μεταλλάξεις (άρα μη κληρονομικές) στο γονίδιο της φωσφατιδυλινοσιτόλης-4-5-διφωσφορικής 3 κινάσης, καταλυτικής υπομονάδας (PIK3CA). Αυτό οδηγεί στην ενεργοποίηση της φωσφατιδυλινοσιτόλης-3-κινάσης (PI3K)/πρωτεϊνικής κινάσης και στην υπερανάπτυξη των κυττάρων μέσω δυσλειτουργίας της οδού mTORC2. Οι μεταλλάξεις εμφανίζονται στο εμβρυολογικό στάδιο ανάπτυξης που περιλαμβάνει την αγγειογένεση, αντανακλώντας ευρήματα που παρατηρούνται σε αυτή τη νόσο. Τώρα, το KTS ομαδοποιείται κάτω από την ομπρέλα παρόμοιων συνδρόμων υπερανάπτυξης - φάσμα υπερανάπτυξης που σχετίζεται με το PIK3CA (PROS). Έχουν εντοπιστεί αρκετά σύνδρομα υπερανάπτυξης με επικαλυπτόμενες κλινικές εκδηλώσεις που περιλαμβάνουν έναν αριθμό μεταλλάξεων στο γονίδιο PIK3CA. Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί μετατοπίσεις των χρωμοσωμάτων 5-11 και 8-14, de novo υπεράριθμο δακτυλιοειδές χρωμόσωμα 18.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η εκτιμώμενη συχνότητα εμφάνισης είναι μεταξύ 2 και 5 στις 100.000 και εμφανίζεται εξίσου και στα δύο φύλα

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Το σύνδρομο θεωρείται μέρος των PIK3CA-related overgrowth spectrum disorders (PROS), δηλαδή παθήσεων που οφείλονται σε σωματικές (mosaic) μεταλλάξεις στο γονίδιο PIK3CA.

Το PIK3CA ελέγχει το σηματοδοτικό μονοπάτι PI3K-AKT-mTOR, το οποίο ρυθμίζει:

-την αγγειογένεση (ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων)

-την ανάπτυξη μαλακών ιστών

-την ανάπτυξη οστών

-τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό

-το μεταβολισμό

Η δυσλειτουργία σε αυτό το μονοπάτι λόγω της μετάλλαξης οδηγεί σε συνεχή ενεργοποίηση του μονοπατιού PI3K/AKT/mTOR & σε ασύμμετρη υπερανάπτυξη ιστών και αγγείων, με αποτέλεσμα να εμφανίζονται και οι τρεις εκδηλώσεις. Δηλ:

Υπερπλασία ενδοθηλίου
Το ενδοθήλιο των τριχοειδών αναπτύσσεται υπερβολικά → αυξάνεται ο αριθμός και το μέγεθος των τριχοειδικών αγγείων → δημιουργούνται μεγάλες "δεξαμενές" αίματος → port-wine stains.

Ανεπαρκής αγγειακή ωρίμανση
Δεν αναπτύσσονται σωστά οι υποστηρικτικές δομές (περιθηλιακά κύτταρα, λείοι μυϊκοί ιστοί) → το τοίχωμα των αγγείων γίνεται αδύναμο και διατείνεται.

Διαταραχή ισορροπίας αγγειογενετικών παραγόντων
Υπερέκκριση παραγόντων όπως:

·        VEGF (vascular endothelial growth factor)

·        Angiopoietins
Αυτά ενισχύουν την αγγειογένεση, αλλά ανεξέλγκτα.

Διαταραχή λεμφικής συναναπτυξης
Το ίδιο μονοπάτι επηρεάζει και τα λεμφαγγεία, που αναπτύσσονται επίσης παθολογικά.

Διαταραχή της ανάπτυξης των μαλακών μορίων και των οστών

Στο Klippel-Trenaunay υπερισχύει η οστεοβλαστική υπερδραστηριότητα, γι' αυτό βλέπουμε:

·        Επιμήκυνση άκρων

·        Υπερτροφία οστικών δομών

·        Ασύμμετρη ανάπτυξη

Όσο υπερισχύει η οστεοβλαστική δραστηριότητα το οστο συνεχίζει να αναπτύσσεται και η ΑΚΤ :

-Προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (μέσω αύξησης κυκλίνων, καταστολής της p27).

-Ενισχύει την κυτταρική επιβίωση (καταστέλλει την απόπτωση μέσω της καταστολής του BAD και της ενεργοποίησης του mTORC1).

-Αυξάνει τη πρωτεϊνοσύνθεση.

-Ρυθμίζει θετικά τον μεταβολισμό γλυκόζης και λιπιδίων (άρα περισσότερη ενέργεια για ανάπτυξη).

 

Όσο όμως προχωρά η οστική βλάβη, περιορίζεται η οστεοβλαστική δραστηριότητα και επικρατεί η οστεοκλαστική (όψιμα στάδια) όπου η ΑΚΤ μέσω ρύθμισης του RANKL-RANK-OPG άξονα, επηρεάζει τη διαφοροποίηση και δραστηριότητα οστεοκλαστών

Η AKT ενεργοποιεί το σύμπλεγμα mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1). 

Το mTORC1:

-Ρυθμίζει την πρωτεϊνοσύνθεση μέσω ενεργοποίησης των S6K και 4EBP1.

-Αυξάνει την κυτταρική μεγέθυνση και ανάπτυξη.

-Ενισχύει τη μεταγραφή γονιδίων υπεύθυνων για ανάπτυξη και διαφοροποίηση.

Εδώ ουσιαστικά βρίσκεται το "τελικό εργοστάσιο" παραγωγής ιστού, οστού και αγγείων.

Φυσιολογική ρύθμιση (που απορρυθμίζεται στο Klippel-Trenaunay)

Το σύστημα διαθέτει φυσιολογικά αναστολείς όπως:

-PTEN (που απενεργοποιεί το PIP3)

-TSC1/TSC2 (που ρυθμίζει το mTORC1)

Στις μεταλλάξεις PIK3CA → η παραγωγή PIP3 γίνεται συνεχώς → το "γκάζι" μένει πατημένο → χρόνια ενεργοποίηση AKT → συνεχής ανάπτυξη κυττάρων και αγγείων

Ποια αγγεία έχουν περισσότερο λείο μυϊκό ιστό:

Τύπος αγγείου	Ποσότητα λείου μυϊκού ιστού
Αρτηρίες (μεσαίου μεγέθους)	Πολύς
Αρτηριόλια	Αρκετός
Τριχοειδή	Σχεδόν καθόλου (μόνο περιθηλιακά κύτταρα / pericytes)
Φλέβες	Μέτρια ποσότητα
Λεμφαγγεία	Ελάχιστος έως μέτριος (ανάλογα με το μέγεθος του λεμφαγγείου)

Τι γίνεται στα τριχοειδή στο Klippel-Trenaunay;

Στα τριχοειδή αγγεία, το τοίχωμα αποτελείται σχεδόν αποκλειστικά από:

-Ενδοθηλιακά κύτταρα

-Βασική μεμβράνη

-Περιθηλιακά κύτταρα (pericytes) — έχουν κάποια συσταλτική ικανότητα αλλά δεν είναι οργανωμένος λείος μυϊκός ιστός.

Άρα: τα τριχοειδή δεν έχουν λείο μυϊκό ιστό όπως οι αρτηρίες και οι φλέβες.

Γιατί μας νοιάζει αυτό στο Klippel-Trenaunay;

Στις τριχοειδικές δυσπλασίες (port-wine stains), το πρόβλημα είναι κυρίως στο ενδοθήλιο και στους περιθηλιακούς μηχανισμούς στήριξης, όχι στον λείο μυϊκό ιστό. Η απουσία καλά οργανωμένου λείου μυϊκού στρώματος κάνει τα παθολογικά τριχοειδή πιο ευάλωτα σε διάταση και διεύρυνση.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Το σύνδρομο Klippel Trenaunay επηρεάζει κυρίως τα τριχοειδή, φλεβικά και λεμφικά συστήματα σε ποικίλους βαθμούς με υπερτροφία ιστών και οστών. Αυτή η πάθηση επηρεάζει κυρίως τα κάτω άκρα και επηρεάζει ετερόπλευρα τη δεξιά και την αριστερή πλευρά εξίσου. Σε σπάνιες περιπτώσεις, μπορεί να παρατηρηθεί εμπλοκή στο άνω άκρο, την περιοχή της κεφαλής και του λαιμού (άτυπο), καθώς και αμφοτερόπλευρη εμπλοκή.

Οι τριχοειδείς εκδηλώσεις είναι επίπεδες, κόκκινες ή μωβ τριχοειδικές βλάβες τύπου port-wine και παρατηρούνται στο 90 έως 100% των περιπτώσεων. Αυτό είναι συνήθως το πρώτο κλινικό εύρημα που υπάρχει κατά τη γέννηση και διευρύνεται καθώς το παιδί μεγαλώνει.

Οι φλεβικές δυσπλασίες παρατηρούνται στο 70 έως 100% των ασθενών και αποτελούνται από κιρσούς στα επιφανειακά και βαθιά φλεβικά συστήματα, επίμονες εμβρυϊκές φλέβες και απλασία/υποπλασία με βαλβιδική ανεπάρκεια. Οι εμβρυϊκές φλέβες, οι οποίες συνήθως υποχωρούν πριν από τη γέννηση, είναι επίμονες και  λειτουργικά ανίκανες, οδηγώντας σε φλεβική στάση και χρόνια θρόμβωση.

Οι φλεβικές δυσπλασίες μπορούν να εμφανιστούν στο γαστρεντερικό σωλήνα, ειδικά στο κόλον, και μπορούν να εμφανιστούν με γαστρεντερικές αιμορραγίες. Η εμπλοκή του γαστρεντερικού συστήματος μπορεί να προκαλέσει κοιλιακό άλγος, αιμορραγία από ήπια έως σοβαρή, που συνήθως συνδέεται με φλεβικές δυσπλασίες και κιρσούς. Τα διάχυτα σπηλαιώδη αιμαγγειώματα του περιφερικού παχέος εντέρου και του ορθού είναι ένα από τα πιο συχνά συμβάντα γαστρεντερικής αιμορραγίας και έχει εκτιμηθεί ότι εμφανίζονται σε ποσοστό μεταξύ 1% και 12,5% των ασθενών με KTS

Το ουρογεννητικό σύστημα έχει επίσης εμπλακεί, έστω και όχι συχνά. Οι Ruben Wolf et al. υποστήριξαν ότι το ουροποιητικό σύστημα στο KTS εμπλέκεται σε περίπου 10% των περιπτώσεων. Αυτοί οι συγγραφείς ανέφεραν έναν ασθενή με εκτεταμένη λεμφαγγειακή παραμόρφωση της ουροδόχου κύστης, η οποία οδήγησε σε μαζική, υποτροπιάζουσα μακροσκοπική αιματουρία. Οι Furness et al. έδειξαν ότι στο KTS , τα συνολικά ουρογεννητικά συμπτώματα εμφανίζονται κυρίως σε ασθενείς με τους πιο σοβαρούς τύπους και γενικά περιλαμβάνουν τις δερματικές αγγειακές δυσπλασίες του κορμού, της λεκάνης και των γεννητικών οργάνων. Οι συγγραφείς ανέφεραν δύο ασθενείς με KTS  στους οποίους η ενδοκοιλιακή αγγειακή και ενδοπυελική επέκταση της αγγειακής δυσπλασίας συσχετίστηκε με την κάτω κοιλιακή πυελική δερματική εμπλοκή των γεννητικών οργάνων. Σε περιπτώσεις KTS, οι αγγειακές δυσπλασίες της ουροδόχου κύστης ήταν η αιτία μαζικής αιματουρίας και χρειάστηκαν επίσης νεφρεκτομή.

Αιμορραγία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα, αιματουρία και σπληνικά αιμαγγειώματα αναφέρθηκαν από τους Kocaman et al.

Αιματουρία ταυτόχρονα με πρωκτική αιμορραγία έχει επίσης αναφερθεί

Οι ασθενείς μπορούν επίσης να εμφανίσουν υποτροπιάζουσα εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, που οδηγεί σε πνευμονική εμβολή. H τελευταία οδηγεί σε πνευμονική υπέρταση και δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια.

Λεμφικές δυσπλασίες παρατηρούνται σε 15 έως 50% των περιπτώσεων και αποτελούνται από λεμφοίδημα και κυστικές λεμφικές συλλογές.

Τα μυοσκελετικά ευρήματα περιλαμβάνουν :

-υπερτροφία μαλακών ιστών και οστών σε ένα άκρο

-που οδηγεί σε απόκλιση μήκους άκρου (μεγαλύτερο και μακρύτερο)

-συνδακτυλία, πολυδακτυλία και κλινοδακτυλία (σπάνια).

Οι νευρολογικές επιπλοκές είναι σπάνιες αλλά σοβαρές. Οι Brunaud et al. ανέφεραν δύο ασθενείς που παρουσίασαν KTS και νευρολογικές επιπλοκές: ο πρώτος εμφάνισε χαλαρή παραπληγία και απόφραξη της πρόσθιας σπονδυλικής αρτηρίας στην αγγειογραφία του νωτιαίου μυελού πιθανής θρομβωτικής αιτιολογίας. Ο δεύτερος ασθενής παραπονέθηκε για αριστερή ημιπληγία που προκλήθηκε από έμφραγμα της δεξιάς επιφανειακής αρτηρίας του Συλβίου. Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο δευτερογενές σε θρομβοεμβολικό επεισόδιο αναφέρθηκε από τους Lee και Choi σε έναν 43χρονο άνδρα. Πολλαπλά γιγάντια ενδοκρανιακά ανευρύσματα, ενδοκρανιακή αρτηριοφλεβώδης δυσπλασία και εγκεφαλικά και σπονδυλικά σπηλαιώματα έχουν αναφερθεί ως παραδείγματα νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με περίπλοκες νευρολογικές εκδηλώσεις KTS  . Η εμπλοκή του περιφερικού νευρικού συστήματος διαπιστώθηκε σε μια 67χρονη γυναίκα με ΣΣΣ. Στον ασθενή, η μικροσκοπική ανάλυση έδειξε την ύπαρξη επινευρικών αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και ενδονευρικών αγγειακών σπειρών σε βιοψία ραχιαίου νεύρου τόσο από υπερτροφικά όσο και από μη υπερτροφικά άκρα.

Σε ασθενείς με KTS, έχουν αναφερθεί διάφοροι τύποι καρκίνου. Στα παιδιά, ο κίνδυνος εμβρυϊκού καρκίνου εκτός από τον όγκο Wilms δεν φαίνεται να είναι υψηλότερος σε σύγκριση με άτομα της ίδιας ηλικίας . Πρόσφατα, ένα παιδί με KTS με χρόνια μυελογενή λευχαιμία έχει αναφερθεί

Ο χρόνιος πόνος είναι ένα κοινό πρόβλημα σε αυτό το σύνδρομο και μπορεί να έχει διάφορες αιτίες, συμπεριλαμβανομένων δερματικών λοιμώξεων, θρομβοφλεβίτιδας, γάγγραινας, λεμφοιδήματος και άλλων αιτιών που υπόκεινται σε κλινικά συμβάντα.

 

Βλάβη	Κλινική Εκδήλωση
Τριχοειδική δυσπλασία	Port-wine stain
Φλεβική δυσπλασία	Κιρσοί, φλεβική ανεπάρκεια
Λεμφική δυσπλασία	Λεμφοίδημα
Υπερτροφία ιστών	Μεγαλύτερο ή/και παχύτερο άκρο
Δευτερογενείς επιπλοκές	Πόνος, έλκη, θρόμβωση, αιμορραγία

ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ KLIPPEL TRENAUNAY

Το αντίστροφο KTS  είναι ένας νέος όρος για μια παράδοξη κλινική εικόνα στην οποία το προσβεβλημένο άκρο μπορεί να υποτροφήσει (πιο λεπτό) ή να βραχυνθεί (πιο κοντό). Οι περισσότερες αναφορές δείχνουν συσχετιζόμενη μυϊκή υποτροφία, αλλά οι Capuccio et al. κατέδειξαν μια περίπτωση στην οποία ο παρακείμενος μυς είχε διατηρήσει τη δομή και τον όγκο του.

Η εμπλοκή των μαλακών ιστών και των οστών μπορεί να οφείλεται σε ανισορροπία στην παροχή αίματος, που προκύπτει από ελαττωματική αγγειογένεση.

Το αντίστροφο KTS είναι μια σπάνια διαταραχή στην οποία οι τριχοειδείς και φλεβικές δυσπλασίες συνδέονται σε αντίθεση με το κλασικό KTS, με υποτροφία ή βράχυνση του προσβεβλημένου άκρου.

Η υποτροφία μπορεί να περιλαμβάνει οστά, μύες ή υποδόριους ιστούς. Οι Danarti et al. συνέλεξαν 14 περιπτώσεις από τη βιβλιογραφία και πρότειναν τον όρο «ανάστροφο KTS». Αυτή η ομάδα 14 ασθενών εμφάνισε υποτροφία των οστών ή/και των μαλακών ιστών σε συνδυασμό με τη βράχυνση ή τη λέπτυνση του προσβεβλημένου άκρου, και σε ορισμένες περιπτώσεις, διαπιστώθηκε επίσης μυϊκή υποτροφία. Οι Cappuccio και Brunetti-Pierri ανέφεραν ένα αγόρι δύο ετών και επτά μηνών με αγγειακές ανωμαλίες και εντοπισμένη υποτροφία μαλακών ιστών χωρίς τη συμμετοχή του υποκείμενου μυός. Οι Ruggieri et al. ανέφεραν ένα αγόρι 3 ετών που παρουσίαζε αγγειακή παραμόρφωση τύπου φλεγμονώδους σπίλου, που συνεχίζεται από τον δεξιό γλουτό έως το πέλμα του δεξιού ποδιού, με κιρσούς στα πόδια και πρωτοπαθή ανεπάρκεια των μαλακών ιστών και των οστών. Το παιδί παρουσίασε, εκτός από μακροδακτυλία του πρώτου, δεύτερου και τρίτου δακτύλου, μικροσκοπικά νύχια και δερματική συνδακτυλία του δεύτερου και τρίτου δακτύλου του δεξιού ποδιού. Μια μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου αποκάλυψε έντονες αλλοιώσεις σήματος στις περιτριγωνικές περιοχές με κανονικό προφίλ σπονδυλικής στήλης.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Το σύνδρομο Klippel Trenaunay είναι μια κλινική διάγνωση με την παρουσία 2 από τα τρία κλασικά χαρακτηριστικά. Συνιστάται η απεικόνιση για την αξιολόγηση των υποκείμενων φλεβικών/λεμφικών δυσπλασιών και της υπερτροφίας των μαλακών ιστών/οστών, χαρτογραφώντας την έκταση της νόσου και τις επιπλοκές. Ένα έγχρωμο υπερηχογράφημα doppler μπορεί να είναι ένα αρχικό βήμα για την αξιολόγηση των κιρσών, των φλεβικών δυσπλασιών ή της παρουσίας σχηματισμού θρόμβων. Ωστόσο, η μαγνητική τομογραφία και η μαγνητική αγγειογραφία μπορούν να είναι πιο χρήσιμες στην αξιολόγηση της έκτασης όλων των υποκείμενων δυσπλασιών. Αυξημένα D-διμερή παρατηρούνται στους περισσότερους ασθενείς

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Αγγειακές δυσπλασίες που σχετίζονται με άλλες ανωμαλίες σύμφωνα με την ταξινόμηση ISSVA του 2018
Klippel–Trenaunay syndrome	CM + VM–LM + limb overgrowth	PIK3CA
Parkes Weber syndrome	CM + AVF + limb overgrowth	RASA1
Servelle–Martorell syndrome	Limb VM + bone undergrowth
Sturge–Weber syndrome	Facial + leptomeningeal CM + eye anomalies–bone and/or soft tissue overgrowth	GNAQ
Limb CM + congenital nonprogressive limb overgrowth		GNA11
Maffucci syndrome	VM±spindle-cell hemangioma + enchondroma	IDH1/IDH2
Macrocephaly: CM (M-CM/MCAP)		PIK3CA
Microcephaly: CM (MICCAP)		STAMBP
CLOVES syndrome	LM + VM + CM–AVM + lipomatous overgrowth	PIK3CA
Proteus syndrome	CM ,VM and/or LM + asymmetric somatic overgrowth	AKT1
Bannayan–Riley–Ruvalcaba syndrome	AVM + VM + macrocephaly, lipomatous overgrowth	PTEN
CLAPO syndrome	Lower lip CM + face and neck LM + asymmetry and partial/generalized overgrowth	PIK3CA

AVF, αρτηριοφλεβώδες συρίγγιο, AVM, αρτηριοφλεβώδης δυσπλασία, Σύνδρομο CLOVES, συγγενής υπερπλασία λιπώματος, αγγειακές δυσπλασίες, επιδερμικοί σπίλοι,σκολίωση/σκελετικό και σπονδυλικό σύνδρομο, CM, τριχοειδική δυσπλασία,ISSVA, Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη Αγγειακών Ανωμαλιών,  LM, λεμφική δυσπλασία, PIK3CA, καταλυτική υπομονάδα άλφα της φωσφατιδυλινοσιτόλης-4,5-διφωσφορικής 3-κινάσης, VM, φλεβική δυσπλασία.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Προς το παρόν, δεν υπάρχει θεραπευτική αγωγή για ασθενείς με KTS και η θεραπεία είναι κυρίως συντηρητική και συμπτωματική, με κύριο στόχο τη βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενούς. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τα παιδιά με αυτή τη διαταραχή, στα οποία η πορεία είναι συνήθως καλοήθης.

Επίδεσμοι συμπίεσης ή ελαστικά ενδύματα τυλίγονται γύρω από τα προσβεβλημένα άκρα για να βοηθήσουν στην πρόληψη οιδήματος, προβλημάτων με κιρσούς και έλκη.

Οι ελαστικές κάλτσες, η ανύψωση των άκρων και οι συσκευές διαλείπουσας πνευματικής συμπίεσης που σχετίζονται με τη φυσικοθεραπεία έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ευεργετικά αποτελέσματα. Αυτό μπορεί να είναι μια χρήσιμη ψυχοθεραπευτική υποστήριξη.

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στην επιδερμίδα για την πρόληψη επιφανειακών λοιμώξεων και αιμορραγίας λόγω γρατζουνίσματος.

Η σκληροθεραπεία για τριχοειδείς φλεβικές και λεμφικές δυσπλασίες έχει χρησιμοποιηθεί με καλά αποτελέσματα.

Στην εντατική θεραπεία τριχοειδικών  Port-Wine αλλοιώσεων, μπορεί να ενδείκνυται η θεραπεία με λέιζερ.

Η ορθοπεδική παρέμβαση έχει προταθεί στην περίπτωση μιας επιμήκυνσης μήκους που προβλέπεται να υπερβαίνει τα 2,0 cm κατά την ωρίμανση του σκελετού, η οποία μπορεί να αντιμετωπιστεί με επιφυσιόδεση στο αναπτυσσόμενο παιδί.

Άλλες ενδείξεις για χειρουργική επέμβαση περιλαμβάνουν επιπλοκές που προκαλούν αιμορραγία, λοιμώξεις και φλεβική θρομβοεμβολή.

Η ραπαμυκίνη έχει χρησιμοποιηθεί για τη μείωση της εξέλιξης της αγγειακής δυσπλασίας. Το φάρμακο έχει ως αποτέλεσμα τον αποκλεισμό της οδού P13K/AKT/mTOR. Το σύμπλοκο ραπαμυκίνης-πρωτεΐνης αναστέλλει τη δράση της mTOR1, προκαλώντας αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης, αποφεύγοντας τον πολλαπλασιασμό των ιστών. Το σιρόλιμους έχει χρησιμοποιηθεί σε είκοσι εννέα ασθενείς με τριχοειδείς λεμφικές φλεβικές δυσπλασίες, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με KTS και CLOVES. Ενενήντα τρία τοις εκατό των ασθενών ανέφεραν βελτιωμένη ποιότητα ζωής και το 86% είχε βελτίωση σε τουλάχιστον ένα από τα συμπτώματά τους. Οι παρενέργειες περιελάμβαναν ουδετεροπενία, λεμφοπενία, λοιμώξεις και αφθώδη έλκη/στοματίτιδα, αλλά δεν παρουσίασαν σημάδια τοξικότητας.

 

ΘΡΟΜΒΩΣΗ των ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΩΝ ΦΛΕΒΙΚΩΝ ΚΟΛΠΩΝ στα ΠΑΙΔΙΑ 

(CVST — Cerebral Venous Sinus Thrombosis)

ΟΡΙΣΜΌΣ

Η CVST είναι η απόφραξη των φλεβικών κόλπων του εγκεφάλου (π.χ. άνω και κάτω οβελιαίου κόλπου, εγκάρσιου, σηραγγώδους κ.λπ.) από θρόμβο, η οποία οδηγεί σε φλεβική συμφόρηση, επιπλοκή της οποίας είναι το εγκεφαλικό οίδημα, η αιμορραγία ή η ισχαιμία.

Η εγκεφαλική φλεβική παροχέτευση λαμβάνει χώρα μέσω του εγκεφαλικού φλεβικού συστήματος. Το επιφανειακό σύστημα (δηλαδή, φλοιώδεις φλέβες, άνω οβελιαίος κόλπος) και το εν τω βάθει σύστημα (δηλαδή, εσωτερικές εγκεφαλικές φλέβες, ευθύς κόλπος) συγκλίνουν στον ληνό του Ηροφίλου (το σημείο όπου αυτοί οι κόλποι συγκλίνουν, επιτρέποντας την αποστράγγιση του αίματος από τον εγκέφαλο) για να εξέλθουν από τον κρανιακό θόλο μέσω των ζευγων εγκάρσιων και σιγμοειδών κόλπων και σφαγιδιτικών φλεβών. Ο ληνός του Ηρόφιλου βρίσκεται στην εσωτερική επιφάνεια του κρανίου, κοντά στην εσωτερική ινιακή προεξοχή. Αποτελεί ιδιαίτερα ενδιαφέρον σημείο διότι εδώ εμφανίζονται Α-Φ συρίγγια , μηνιγγιώματα και αποτελεί σημείο επιπλοκών πολλών νευροχειρουργικών επεμβάσεων.

Στην εγκεφαλική φλεβική θρόμβωση (CSVT), η θρομβωτική απόφραξη αυτών των φλεβικών δομών μπορεί να οδηγήσει σε περιφερειακή ή διάχυτη αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση, εγκεφαλικό οίδημα και, στο 50% των περιπτώσεων, φλεβικό έμφρακτο ή αιμορραγία (φλεβικό εγκεφαλικό επεισόδιο).

Η CSVT μπορεί να είναι πιο συχνή στα παιδιά παρά στους ενήλικες και ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος κατά τη νεογνική περίοδο.

Οι κλινικές εμφανίσεις είναι συνήθως σταδιακές, μεταβλητές και μη ειδικές σε σύγκριση με την AIS.

Τα νεογνά συχνά παρουσιάζουν εγκεφαλοπάθεια και επιληπτικές κρίσεις.

Τα παιδιά μπορεί να εμφανίσουν συμπτώματα που μιμούνται την ιδιοπαθή ενδοκρανιακή υπέρταση, συμπεριλαμβανομένης της προοδευτικής κεφαλαλγίας, του οιδήματος της θηλής, της διπλωπίας δευτεροπαθούς σε παράλυση του 6ου κρανιακού νεύρου ή  οξέα εστιακά ελλείμματα. Οι σπασμοί, ο λήθαργος και η σύγχυση είναι συχνές.

Η διάγνωση απαιτεί υψηλή κλινική υποψία και ειδικά ζητούμενη απεικόνιση του εγκεφαλικού φλεβικού συστήματος. Η μη ενισχυμένη αξονική τομογραφία δεν είναι ευαίσθητη στην ανίχνευση της CSVT και επομένως είτε η φλεβογραφία με αξονική τομογραφία αντίθεσης είτε η φλεβογραφία με μαγνητική τομογραφία είναι απαραίτητη για την απόδειξη ελαττωμάτων πλήρωσης στο εγκεφαλικό φλεβικό σύστημα. Η μαγνητική τομογραφία προσφέρει ανώτερη παρεγχυματική απεικόνιση σε σύγκριση με την αξονική τομογραφία.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ CVST ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Ο παρακάτω πίνακας παραθέτει τους παράγοντες κινδύνου για CSVT. Οι προθρομβωτικές καταστάσεις που σχετίζονται με την παιδική CSVT περιλαμβάνουν κληρονομικές παθήσεις (π.χ., μετάλλαξη 20210A στο γονίδιο προθρομβίνης) και επίκτητες παθήσεις (π.χ., αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα), προθρομβωτικά φάρμακα (π.χ., ασπαραγινάση, από του στόματος αντισυλληπτικά) και κοινές παιδικές ασθένειες (π.χ., μέση ωτίτιδα, σιδηροπενική αναιμία και αφυδάτωση). Συστηματικές ασθένειες που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο CSVT περιλαμβάνουν λευχαιμία, φλεγμονώδη νόσο του εντέρου και νεφρωσικό σύνδρομο.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΠΤΥΞΗ CVST
ΚΥΡΙΑ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ	ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
ΠΗΞΗ ΑΙΜΑΤΟΣ	Προθρομβωτικές καταστάσεις Συγγενείς: Παράγοντας V Leiden, μετάλλαξη γονιδίου προθρομβίνης - 20210A, ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, ανεπάρκεια πρωτεΐνης S, ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III Επίκτητοι:  λιποπρωτεΐνη α, αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα) Εγκυμοσύνη/λοχεία Αφυδάτωση (π.χ. γαστρεντερίτιδα, νεογνική αδυναμία ανάπτυξης) Σιδηροπενική αναιμία Φάρμακα και τοξίνες (π.χ. L-ασπαραγινάση, από του στόματος αντισυλληπτικά) Οξεία συστηματική νόσος (π.χ. σήψη, διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη) Χρόνια συστηματική νόσος (π.χ. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, λευχαιμία) Νεφρωσικό σύνδρομο Συγγενή σφάλματα μεταβολισμού (π.χ. ομοκυστινουρία)
ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΤΟΙΧΩΜΑ	Λοίμωξη/θρομβοφλεβίτιδα Μέση ωτίτιδα, μαστοειδίτιδα, βακτηριακή μηνιγγίτιδα, ιγμορίτιδα, οδοντικό απόστημα, φαρυγγίτιδα Σύνδρομο Lemierre Σήψη Τραύμα: κατάγματα κρανίου, κλειστό τραύμα κεφαλής Συμπίεση: γέννηση, συμπίεση ινιακού οστού σε νεογνά σε ύπτια θέση Ιατρογενής: νευροχειρουργική, σφαγίτιδα γραμμές, εξωσωματική οξυγόνωση μεμβράνης Φλεβικές δυσπλασίες (π.χ., αρτηριοφλεβικά συρίγγια της σκληράς μήνιγγας)

 

 Οι διαταραχές της κεφαλής και του τραχήλου μπορούν να επηρεάσουν άμεσα τις εγκεφαλικές φλέβες και τους κόλπους,  προκαλώντας έτσι CSVT. Συχνές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της μηνιγγίτιδας, της μέσης ωτίτιδας, και της μαστοειδίτιδας, μπορούν να προκαλέσουν σηπτική θρομβοφλεβίτιδα των φλεβικών αγωγών. Η CSVT μπορεί να περιπλέξει τραύμα στο κεφάλι, ειδικά σε φλέβες δίπλα σε κατάγματα κρανίου.

Οι νευροχειρουργικές επεμβάσεις κοντά σε εγκεφαλικές φλεβικές δομές μπορεί επίσης να οδηγήσουν σε τραυματισμό και CSVT. Τέλος, η απόφραξη των σφαγιδιτικών φλεβών και η εγγύς στάση μπορεί να οδηγήσουν σε CSVT. Στα νεογνά, επειδή οι κρανιακές ραφές δεν είναι συνενωμένες, μπορεί να εμφανιστεί μηχανική παραμόρφωση των υποκείμενων φλεβικών κόλπων και να προδιαθέσουν για CSVT είτε κατά τη διάρκεια του τοκετού είτε με ύπτια θέση λόγω συμπίεσης του ινιακού οστού του οπίσθιου οβελιαίου κόλπου.

 ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

ΝΕΟΓΝΑ	ΠΑΙΔΙΑ
Σπασμοί	Κεφαλαλγία
Ευερεθιστότητα	Ναυτία, έμετοι
Κακή σίτιση	Οπτική θηλή (οίδημα)
Απνοϊκά επεισόδια	Εστιακά νευρολογικά σημεία
Λήθαργος	Διαταραχές επιπέδου συνείδησης

 

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Κατηγορία	Νοσήματα	Κύρια χαρακτηριστικά διαφορικής διάγνωσης
Αρτηριακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ)	Ισχαιμικό ή αιμορραγικό ΑΕΕ	Ξαφνική έναρξη, εστιακή σημειολογία, συχνά αρτηριακή βλάβη στην απεικόνιση
Μηνιγγίτιδα/Εγκεφαλίτιδα	Βακτηριακή, ιογενής	Πυρετός, αυχενική δυσκαμψία, συχνά θετική ΟΝΠ
Όγκοι ΚΝΣ	Όγκοι φλοιού, παρεγκεφαλίδας	Υποξεία εξέλιξη, χωροκατακτητικά φαινόμενα στην MRI
Ιδιοπαθής ενδοκράνια υπέρταση (IIH)	Ιδιαίτερα σε εφήβους	Αυξημένη ICP χωρίς μάζα ή θρόμβωση, φυσιολογική MRV
Αφυδάτωση/ηλεκτρολυτικές διαταραχές	Οξεία αφυδάτωση	Δεν υπάρχει συνήθως εστιακή σημειολογία
Σπασμοί/Επιληπτικές διαταραχές	Επιληπτικές κρίσεις	Διαφοροποιούνται μέσω ΗΕΓ, χωρίς απεικονιστικά ευρήματα
Μεταβολικά εγκεφαλοπάθειες	Ηπατική, ουραιμική, κ.α.	Συστηματική εικόνα, χωρίς εστιακές αλλοιώσεις φλεβών
Αγγειίτιδες ΚΝΣ (ΣΕΛ, ΑΝΦΣ)	Αγγειίτιδες μικρών αγγείων	Συστηματικά σημεία, εργαστηριακά ευρήματα
Πλασματοκυτταρικά σύνδρομα	Π.χ. σύνδρομο υπεργλοιότητας	Συνήθως σε αιματολογικούς ασθενείς
Τραυματική εγκεφαλική κάκωση	Κρανιοεγκεφαλικό τραύμα	Ιστορικό τραύματος, αιματώματα στην απεικόνιση

 

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Μέθοδος	Σχόλιο
MRI + MRV (μαγνητική φλεβογραφία)	Εξέταση εκλογής
CT + CTV (αξονική φλεβογραφία)	Εναλλακτική εάν MRI δεν είναι διαθέσιμη
D-dimers	Μπορεί να βοηθήσουν, όχι ειδικά
Θρομβοφιλικός έλεγχος	Σε υποψία υποκείμενης διαταραχής

 

 

 

 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αντιπηκτική θεραπεία παίζει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία της CSVT στην παιδική ηλικία. Σημαντικά έμμεσα στοιχεία έχουν οδηγήσει σε μια συναινετική σύσταση για αντιπηκτική αγωγή με μη κλασματοποιημένες ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες στα περισσότερα παιδιά. Η παρουσία αιμορραγικών φλεβικών εμφράκτων δεν αποτελεί απόλυτη αντένδειξη. Η θεραπεία συνήθως σχεδιάζεται για 6 μήνες, αν και εάν η επανάληψη της απεικόνισης στους 3 μήνες επιβεβαιώσει την επανασηραγγοποίηση, η θεραπεία συνήθως διακόπτεται.

Παρέμβαση	Σχόλια
Αντιπηκτική αγωγή (ηπαρίνη χαμηλού ΜΒ → βαρφαρίνη)	Θεραπεία πρώτης γραμμής
Θρομβόλυση	Σε βαριές περιπτώσεις με μεγάλη νέκρωση, σπάνια στα παιδιά
Αντιμετώπιση αιτίου	Αντιβιοτικά σε λοιμώξεις, διόρθωση αφυδάτωσης
Αντιεπιληπτικά	Αν εμφανισθούν σπασμοί
Αντιμετώπιση ενδοκράνιας υπέρτασης	Μείωση οιδήματος με μαννιτόλη, αναλγησία

 

Ωστόσο, η αντιπηκτική αγωγή των νεογνών είναι πιο αμφιλεγόμενη και οι κατευθυντήριες γραμμές διαφέρουν. Τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι το 30% των νεογνών και των παιδιών που δεν έχουν λάβει θεραπεία θα παρατείνουν τη θρόμβωσή τους την 1η εβδομάδα μετά τη διάγνωση και μπορεί να προκύψει επιπλέον φλεβικό έμφραγμα. Επομένως, εάν η αντιπηκτική αγωγή διακοπεί, η πρώιμη (π.χ., 5-7 ημέρες) επανάληψη της φλεβικής απεικόνισης είναι πρωταρχικής σημασίας. Τα πρωτόκολλα που υποστηρίζουν την αρχική αντιπηκτική αγωγή συνιστούν μικρότερες διάρκειες θεραπείας (δηλαδή, 6 εβδομάδες έως 3 μήνες) στα νεογνά.

Τα παιδιά με επίμονους παράγοντες κινδύνου μπορεί να χρειαστούν προφυλακτική μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή.

Κατά την αρχική διάγνωση, οι υποστηρικτικές παρεμβάσεις περιλαμβάνουν:

-τη διαχείριση της λοίμωξης

-την ανίχνευση και θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων  

-νευροπροστατευτικά μέτρα (π.χ., νορμοθερμία, νορμοτασία, νορμοβολαιμία, νορμογλυκαιμία).

Η συμπιεστική οπτική νευροπάθεια δευτερογενής σε παρατεταμένη αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση μετά από CSVT είναι μια σημαντική και εύκολα διαγνώσιμη επιπλοκή που μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης. Μπορεί να απαιτείται τακτική βυθοσκοπική εξέταση από οφθαλμίατρο και θεραπεία που αποσκοπεί στη μείωση της ενδοκρανιακής πίεσης (π.χ. ακεταζολαμίδη, διαδοχική οσφυονωτιαία παρακέντηση).

Η μεγαλύτερη νευρολογική νοσηρότητα υφίσταται σε όσους επιβαρύνονται από φλεβικό έμφρακτο. Όπως και με άλλες μορφές παιδικού εγκεφαλικού επεισοδίου, απαιτείται ένα ολοκληρωμένο πρόγραμμα νευροαποκατάστασης.

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ CSVT

Επιπλοκή	Μηχανισμός	Σχόλια
Εγκεφαλικό οίδημα	Φλεβική στάση → αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση	Πολύ συχνό, μπορεί να οδηγήσει σε εγκεφαλική κήλη
Εγκεφαλική αιμορραγία	Φλεβική ρήξη από υπέρταση	Κυρίως αιμορραγικά έμφρακτα
Ισχαιμικό έμφρακτο	Απόφραξη φλεβών → υποξία ιστών	Ιδιαίτερα σε φλεβικά έμφρακτα
Επιληπτικές κρίσεις	Ευερεθιστότητα φλοιού λόγω ισχαιμίας/οίδημα	Συχνό σύμπτωμα έναρξης
Υδροκέφαλος	Απόφραξη απορρόφησης ΕΝΥ λόγω αυξημένης πίεσης	Ιδιαίτερα σε απόφραξη άνω οβελιαίου κόλπου
Μόνιμο νευρολογικό έλλειμμα	Βλάβη σε εστιακές περιοχές	Ημιπάρεση, δυσκολία λόγου, κλπ.
Εγκεφαλική κήλη (herniation)	Από ακραίο οίδημα και ↑ ICP	Βαρύτατη επιπλοκή, συχνά θανατηφόρα
Υποτροπή θρόμβωσης	Θρομβοφιλία ή ανεπαρκής αντιπηκτική αγωγή	Γι' αυτό γίνεται θρομβοφιλικός έλεγχος
Διαταραχές όρασης	Πιέση στο οπτικό νεύρο λόγω ↑ ICP	Οίδημα οπτικής θηλής → μόνιμη βλάβη αν αργήσει η θεραπεία
Γνωσιακή δυσλειτουργία	Από υποξία εγκεφαλικού φλοιού	Ιδίως μετά από βαριά επεισόδια
Θνητότητα	Σπανιότερη στα παιδιά (5-10%), πιο συχνή σε βαριές περιπτώσεις