Μεταχρωματική λευκοδυστροφία (ΜΧΛ)

AITIA

Το γονίδιο ARSA (γονιδιακός τόπος: 22q13.33) κωδικοποιεί για το λυσοσωμικό ένζυμο αρυλοσουλφατάση Α, οι μεταλλάξεις του οποίου οδηγούν στην ΜΧΛ. Αυτό το ένζυμο βρίσκεται σε κυτταρικές δομές που ονομάζονται λυσοσώματα, τα οποία είναι τα κέντρα ανακύκλωσης του κυττάρου. Μέσα στα λυσοσώματα, η αρυλοσουλφατάση Α βοηθά στην επεξεργασία ουσιών γνωστών ως σουλφατίδια. Τα σουλφατίδια είναι μια υποομάδα σφιγγολιπιδίων, μιας κατηγορίας λιπών που είναι σημαντικά συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών. Τα σουλφατίδια είναι άφθονα στη λευκή ουσία του νευρικού συστήματος, η οποία αποτελείται από νευρικές ίνες που καλύπτονται από μυελίνη. Η μυελίνη, που αποτελείται από πολλαπλά στρώματα μεμβρανών, μονώνει και προστατεύει τα νεύρα.

Μερικά άτομα με μεταχρωματική λευκοδυστροφία έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο PSAP (10q22.1). Το γονίδιο PSAP παρέχει οδηγίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται προσαποσίνη. Αυτή η πρωτεΐνη εμπλέκεται σε μια σειρά από βιολογικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένης της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος και του αναπαραγωγικού συστήματος. Η προσαποσίνη είναι ο πρόδρομος τεσσάρων μικρότερων πρωτεϊνών που ονομάζονται σαποσίνη A, B, C και D, οι οποίες παράγονται όταν η προσαποσίνη διασπάται (διασπάται).

Οι μεμονωμένες σαποσίνες βρίσκονται σε κυτταρικές δομές που ονομάζονται λυσοσώματα, τα οποία είναι τα κέντρα ανακύκλωσης του κυττάρου. Οι σαποσίνες βοηθούν τα λυσοσωμικά ένζυμα να διασπάσουν τις λιπαρές ουσίες που ονομάζονται σφιγγολιπίδια.

Η πρωτεΐνη σαποσίνη Β συνεργάζεται με διάφορα ένζυμα για να διασπάσει τα σφιγγολιπίδια. Ο πιο κρίσιμος βιολογικός της ρόλος φαίνεται να σχετίζεται με το ένζυμο αρυλοσουλφατάση Α. Αυτό το ένζυμο εμπλέκεται στη διάσπαση μιας υποομάδας σφιγγολιπιδίων που ονομάζονται σουλφατίδια, ειδικά στη λευκή ουσία του νευρικού συστήματος, η οποία αποτελείται από νευρικές ίνες που καλύπτονται από μυελίνη. Η μυελίνη είναι μια ουσία που μονώνει και προστατεύει τα νεύρα. Η σαποσίνη Β μπορεί επίσης να παίζει ρόλο στη μεταφορά λιπιδίων στην εξωτερική επιφάνεια του κυττάρου, ώστε να μπορούν να αναγνωριστούν από το ανοσοποιητικό σύστημα.

Η πρωτεΐνη σαποσίνη C συνεργάζεται με το ένζυμο βήτα-γλυκοκερεβροσιδάση για να διασπάσει ένα άλλο σφιγγολιπίδιο που ονομάζεται γλυκοκερεβροσίδη. Σε μερικά άτομα, μεταλλάξεις στο γονίδιο PSAP επηρεάζουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης σαποσίνης C, με αποτέλεσμα μια διαταραχή που μοιάζει με σοβαρή μορφή νόσου Gaucher. Τα σημεία και τα συμπτώματα αυτής της πάθησης περιλαμβάνουν νευρολογικά προβλήματα και ανώμαλη διόγκωση του ήπατος και του σπλήνα (ηπατοσπληνομεγαλία). Χωρίς επαρκή πρωτεΐνη ενεργοποιητή σαποσίνης C, το ένζυμο γλυκοκερεβροσιδάση δεν μπορεί να διασπάσει αποτελεσματικά τη γλυκοκερεβροζίδη. Ως αποτέλεσμα, η γλυκοκερεβροζίδη συσσωρεύεται στους ιστούς του σώματος όπως συμβαίνει στην κλασική μορφή της νόσου Gaucher.

Μερικές μεταλλάξεις του γονιδίου PSAP έχουν επίσης εντοπιστεί σε άτομα με σημεία και συμπτώματα που μοιάζουν με μια άλλη λευκοδυστροφία που ονομάζεται νόσος Krabbe.

Οι σαποσίνες Α και D εμπλέκονται επίσης στην επεξεργασία των σφιγγολιπιδίων.

Η συνδυασμένη ανεπάρκεια των σαποσινών A, B, C και D  προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου PSAP. Τα άτομα με αυτές τις μεταλλάξεις έχουν μαζική συσσώρευση σφιγγολιπιδίων στοκεντρικό  νευρικό τους σύστημα και σε άλλα όργανα. Αυτή η συσσώρευση έχει ως αποτέλεσμα πολύ σοβαρές νευρολογικές βλάβες από το ΚΝΣ, νεογνική αναπνευστική αναεπάρκεια , οπτική ατροφία  και ηπατοσπληνομεγαλία.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Αυτή η διαταραχή του μεταβολισμού της μυελίνης κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό και χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια της δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης Α. Κατά τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τρόπο μεταδίδονται και οι μεταλλάξεις από το PSAP γονίδιο

ΓΟΝΙΔΙΑΚΟΣ ΤΟΠΟΣ

Το γονίδιο ARSA βρίσκεται στο χρωμόσωμα 22q13.33, ενώ το PSAP γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 10q22.1

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ

Η απουσία ή η ανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης Α οδηγεί σε συσσώρευση θειικού σερεβροσιδίου εντός της μυελίνης τόσο στο κεντρικό όσο και στο περιφερικό νευρικό σύστημα λόγω της αδυναμίας διάσπασης του θειικού από το γαλακτοζυλο-3-θειικό κεραμίδιο. Η υπερβολική θειική σερεβροσίδη πιστεύεται ότι προκαλεί διάσπαση της μυελίνης.

ΠΑΡΑΛΛΑΓΕΣ

Οι παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο ARSA ταξινομούνται ως σοβαρές (0) ή ήπιες (R) με βάση την υπολειμματική ενζυμική δραστηριότητα.

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΕΝΖΥΜΟΥ

Ορισμένα άτομα με χαμηλή δραστικότητα του ενζύμου αρυλοσουλφατάσης Α είναι κλινικά φυσιολογικά και έχουν ψευδοανεπάρκεια που μπορεί να επιβεβαιωθεί μόνο με πρόσθετες γενετικές ή βιοχημικές εξετάσεις.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Κλινικοί υποτύποι μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας

Τέσσερις κλινικοί υποτύποι MLD έχουν οριοθετηθεί με βάση την ηλικία εμφάνισης των συμπτωμάτων: όψιμη βρεφική (<30 μήνες), πρώιμη νεανική (2,5–6 έτη), όψιμη νεανική (>6–16 έτη) και ενήλικη (>16 έτη).

Η έναρξη των συμπτωμάτων σε νεότερη ηλικία συνήθως σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη της νόσου και μικρότερο προσδόκιμο ζωής.

Σε σύγκριση με τις μορφές πρώιμης έναρξης (συμπεριλαμβανομένης της όψιμης βρεφικής και πρώιμης νεανικής), η πορεία της νόσου είναι πιο αργή σε εφήβους και ενήλικες. Αυτές οι μορφές όψιμης έναρξης χαρακτηρίζονται από πρώιμα γνωστικά, συμπεριφορικά και ψυχιατρικά συμπτώματα. Η κινητική υποχώρηση εμφανίζεται επίσης συχνά αργότερα στην πορεία της νόσου,με πιο αργή πορεία επιδείνωσης.

ΟΨΙΜΗ ΒΡΕΦΙΚΗ ΜΧΛ

Η όψιμη βρεφική MLD ( που συνήθως σχετίζεται με δύο αλληλόμορφα 0 και χαρακτηρίζεται από πρώιμη κινητική βλάβη, ταχεία ψυχοκινητική υποχώρηση και πρόωρο θάνατο) ξεκινά με ύπουλη εμφάνιση διαταραχών βάδισης μεταξύ 1 και 2 ετών.

Το παιδί αρχικά φαίνεται αδέξιο και συχνά πέφτει, αλλά η κίνηση σταδιακά μειώνεται σημαντικά και απαιτείται υποστήριξη για να περπατήσει. Τα άκρα είναι υποτονικά και τα εν τω βάθει αντανακλαστικά των τενόντων απουσιάζουν ή μειώνονται.

Διαταραχή βάδισης & υποτονία →↓νοητικής λειτουργίας→ κορμική υποτονία → παραλύσεις → αποφλοίωση → εισρόφηση →θάνατος

Μέσα στους επόμενους μήνες, το παιδί δεν μπορεί πλέον να σταθεί και γίνεται εμφανής η  επιδείνωση της νοητικής λειτουργίας. Η ομιλία είναι ασαφής και δυσαρθρική και το παιδί φαίνεται άτονο και απαθές. Η οπτική σταθεροποίηση  μειώνεται, υπάρχει νυσταγμός και η εξέταση του αμφιβληστροειδούς δείχνει οπτική ατροφία. Εντός 1 έτους από την έναρξη της νόσου, το παιδί δεν μπορεί να καθίσει χωρίς υποστήριξη και αναπτύσσονται προοδευτικές αποφλοιωτικές στάσεις. Η σίτιση και η κατάποση επηρεάζονται λόγω ψευδοπρομηκικών παραλύσεων και απαιτείται γαστροστομία σίτισης. Οι ασθενείς τελικά γίνονται ληθαργικοί και πεθαίνουν από εισρόφηση ή βρογχοπνευμονία μέχρι την ηλικία των 5-6 ετών.

ΝΕΑΝΙΚΗ ΜΧΛ

Η ηλικία έναρξης είναι μεταξύ 30 μηνών και 16 ετών, με μέση ηλικία τα έξι έτη και δύο μήνες. Τα συμπτώματα ξεκινούν ύπουλα και μπορεί να περιλαμβάνουν κινητικά συμπτώματα όπως δυσκολία συντονισμού, τρόμο, ανώμαλες κινήσεις και υποχώρηση των λεπτών κινητικών δεξιοτήτων. Μπορεί επίσης να εκδηλωθούν γνωστικά συμπτώματα, όπως μαθησιακές δυσκολίες, προβλήματα συγκέντρωσης και διαταραχές συμπεριφοράς (π.χ. αλλαγές προσωπικότητας, παρορμητική συμπεριφορά, προβλήματα ύπνου και απώλεια ενδιαφέροντος για δραστηριότητες).

Η πρώιμης έναρξης νεανική μορφή συνήθως διαγιγνώσκεται πριν από την ηλικία των έξι ετών και μοιράζεται πολλές ομοιότητες με την όψιμη βρεφική μορφή. Μερικά από τα αρχικά συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν κινητικές και βαδιστικές διαταραχές. Αντίθετα, η όψιμης έναρξης νεανική παραλλαγή συχνά εμφανίζεται αρχικά με συμπεριφορικές ανωμαλίες, ακολουθούμενες από μείωση της σχολικής επίδοσης, γλωσσική υποχώρηση και διαταραχές βάδισης.

Για προγνωστικούς σκοπούς, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ηλικία έναρξης και η ποιότητα των συμπτωμάτων, με την παρουσία κινητικών συμπτωμάτων κατά την έναρξη να αποτελεί αρνητικό προγνωστικό παράγοντα. Γενικά, ο ρυθμός κινητικής επιδείνωσης είναι μεταβλητός, αλλά ανεξάρτητα από την ηλικία έναρξης, μόλις ξεκινήσει η κινητική επιδείνωση, η υποχώρηση τείνει να είναι ταχεία σε όλα τα άτομα με νεανική MLD. Τα περισσότερα άτομα πεθαίνουν πριν από την ηλικία των 20 ετών, αλλά η επιβίωση είναι μεταβλητή.

ΜΧΛ ΕΝΗΛΙΚΩΝ

Η MLD στους ενήλικες (ψυχοκινητική έκπτωση, συμπεριφοριολογικές και ψυχιατρικές εκδηλώσεις) εμφανίζεται από τη 2η έως την 6η δεκαετία. Διαταραχές στη μνήμη, ψυχιατρικές διαταραχές και αλλαγές στην προσωπικότητα είναι εμφανή χαρακτηριστικά. Τα αργά προοδευτικά νευρολογικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της σπαστικότητας, της δυστονίας, της οπτικής ατροφίας και των γενικευμένων σπασμών, οδηγούν τελικά σε μια κατάσταση κατάκλισης που χαρακτηρίζεται από αποφλοιωμένες στάσεις και έλλειψη ανταπόκρισης.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΝΟΣΟΥ

-Κινητικός

-Γνωστικός

-Μεικτός

-Άγνωστος

ΕΞΕΛΙΞΗ της ΝΟΣΟΥ & ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕΤΑΞΥ ΥΠΟΤΥΠΩΝ

Κινητική λειτουργία :Συνολικά, ασθενείς με όψιμη βρεφική MLD αναφέρθηκαν ότι είχαν ταχύτερη μείωση της κινητικής λειτουργίας με την πάροδο του χρόνου σε σχέση με ασθενείς με νεανική MLD

Γνωστική λειτουργία (cognitive function): Οι διαταραχές στη γνωστική λειτουργία επιδεινώνονται σε βάθος χρόνου

Κατάποση : Οι διαταραχές στον καταποτικό μηχανισμό -στερεά τροφή (δυσφαγία), υγρά (δυσκαταποσία)- επιδεινώνονται στην εξέλιξη του χρόνου

Ομιλία : Αναφέρονται οι διαταραχές της ομιλίας και/ή παλινδρόμηση του λόγου

Αδρή Κινητική Λειτουργία : Γενικά, τα παιδιά με όψιμη βρεφική MLD είχαν ταχύτερη επιδείνωση της αδρής κινητικής λειτουργίας σε σχέση με τα παιδιά με νεανική MLD.

ΣΥΝΝΟΣΗΡΟΤΗΤΕΣ & ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Συννοσηρότητες και επιπλοκές που σχετίζονται με την MLD αναφέρθηκαν σε διατομεακό επίπεδο σε 35 μελέτες.

Νευροπάθεια, επιληπτικές κρίσεις, ανωμαλίες της χοληδόχου κύστης, ακράτεια, αταξία, επιληψία και οπτική ατροφία αναφέρθηκαν σε τέσσερις ή περισσότερες μελέτες . Δυσκολίες στην κατάποση αναφέρθηκαν επίσης σε τέσσερις μελέτες, εκ των οποίων τρεις ανέφεραν επίσης δυσκολίες στην αναπνοή και υπερτονία ή υποτονία αναφέρθηκαν σε τρεις μελέτες.

Άλλες συννοσηρότητες και επιπλοκές που αναφέρθηκαν (μόνο σε μεμονωμένες μελέτες) περιελάμβαναν σκολίωση, ετερόπλευρο υπεξάρθρημα αριστερού ισχίου, σπαστική τετραπάρεση, δυσαρθρία, απώλεια όρασης, σπαστικότητα, δυστονία, ανώμαλη νευρική αγωγιμότητα, μεταβολική οξέωση και έκπτωση του λόγου.

Επιπλέον, μια μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο φαινομένου συνέκρινε τέσσερις συγκεκριμένες λευκοδυστροφίες (φυλοσύνδετη λευκοδυστροφία, νόσο Hurler, νόσο Krabbe και MLD) σε μια εθνική παιδιατρική βάση δεδομένων και διαπίστωσε ότι ενώ η αναπτυξιακή καθυστέρηση, η επιληψία, οι διαταραχές υγρών και ηλεκτρολυτών και τα αναπνευστικά προβλήματα ήταν κοινές νοσηρότητες στις λευκοδυστροφίες, η παιδική εγκεφαλική παράλυση συσχετίστηκε μοναδικά με την MLD.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

-Νόσος Krabbe

-Φυλοσύνδετη αδρενολευκοδυστροφία

-Νόσος Canavan

-Διαταραχές της Βιογένεσης των Υπεροξεισωματίων

-Νόσος εναπόθεσης σωματίων Πολυγλυκοζάνης

-Φουκοσίδωση

-Σχιζοφρένεια παιδικής έναρξης

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΟΥ ΘΕΤΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

- λεπτομερής λήψη του ιστορικού

-λεπτομερής αποτίμηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς

-πλήρης νευρολογική εξέταση

-αναλυτική νευροαναπτυξιακή εξέταση

-αναλυτικό οικογενειακό ιστορικό

-γονιδιακός έλεγχος και καθορισμός του γονότυπου

-μέτρησης της δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης

-διενέργεια  μαγνητικής τομογραφίας,

-διενέργεια των μελετών νευρικής αγωγιμότητας

-νευροψυχολογική αξιολόγηση.

Σε όλες τις περιπτώσεις , τα κριτήρια TIQ ≥85 και η ταξινόμηση της αδρής κινητικής λειτουργίας για MLD (GMFC-MLD)<2 λαμβάνονται ρητά υπόψη

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η εφαρμογή ιώδους κρεσυλίου σε δείγματα ιστών παράγει μεταχρωματική χρώση των κόκκων σουλφατιδίου, δίνοντας στη  νόσο το όνομά της.

Μέτρηση δραστηριότητας του ενζύμου αρυλσουλφατάση Α σε λευκοκύτταρα ή σε καλλιεργημένους ινοβλάστες , η οποία διαπιστώνεται ελαττωμένη . Οι τιμές της ενζυμικής ανεπάρκειας είναι από μη ανιχνεύσιμη ως 10% των φυσιολογικών τιμών . Πάντως η ΜΧΛ πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται από την ψευδοανεπάρκεια της αρυλοσουλφατάσης Α (ανεπάρκεια ενζύμου χωρίς κλινικά ή απεικονιστικά ευρήματα), η οποία παρουσιάζει τιμές 5-20% των φυσιολογικών . Για τον σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται οι εξής δοκιμασίες :

-επίπεδα σουλφατιδίων ούρων

-φορτίο ραδιοσημασμένων σουλφατιδίων ινοβλαστών

-ανάλυση DNA μεταλλάξεων ή NGS

Για την αξιολόγηση της Αδρής Κινητικής Λειτουργίας χρησιμοποιείται η ταξινόμηση GMFC-MLD(Gross  Motor Function Classification in metachromatic leucodystrophy), η οποία έχει ως εξής (>18 μηνών) :

Επίπεδο 0	Βάδισμα χωρίς υποστήριξη με ποιότητα απόδοσης κανονική για την ηλικία
Επίπεδο 1	Βάδισμα χωρίς υποστήριξη αλλά με μειωμένη ποιότητα απόδοσης, δηλαδή αστάθεια κατά την ορθοστασία ή το περπάτημα
Επίπεδο 2	Βάδισμα με υποστήριξη. Βάδισμα χωρίς υποστήριξη αδύνατη (λιγότερα από πέντε βήματα)
Επίπεδο 3	Κάθισμα χωρίς υποστήριξη και μετακίνηση όπως έρπυσμα ή κύλιση. Βάδισμα με ή χωρίς υποστήριξη αδύνατη
Επίπεδο 4	(α) Κάθισμα χωρίς υποστήριξη αλλά χωρίς μετακίνηση ή (β) Κάθισμα χωρίς υποστήριξη αδύνατη, αλλά μετακίνηση όπως έρπυσμα ή κύλιση
Επίπεδο 5	Καμία μετακίνηση ούτε κάθισμα χωρίς υποστήριξη, αλλά ο έλεγχος της κεφαλής είναι δυνατός
Επίπεδο 6	Απώλεια οποιασδήποτε μετακίνησης καθώς και απώλεια οποιουδήποτε ελέγχου της κεφαλής και του κορμού

 Το συνολικό IQ (TIQ) ή το πηλίκο ανάπτυξης (DQ) μετράται με τις Κλίμακες Νοημοσύνης Wechsler για Παιδιά ή Ενήλικες ή τις Κλίμακες Bayley Ανάπτυξης Βρέφους και Νηπίου, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα των τεστ IQ και οι βαθμολογίες MoCA (Montreal Cognitive Assessment)  κατηγοριοποιoύνται σε έξι κατηγορίες βλάβης:

φυσιολογική γνωστική λειτουργία :	TIQ ή DQ ≥ 85
εκτιμώμενη φυσιολογική γνωστική λειτουργία	Δεν υπάρχουν κλινικά συμπτώματα γνωστικής έκπτωσης σε προσυμπτωματικούς ασθενείς
οριακή γνωστική βλάβη	Συνολικό IQ μεταξύ 70 και 84, ή σε περίπτωση έλλειψης συνολικής βαθμολογίας IQ: τρεις κανονικές βαθμολογίες δείκτη (≥85) με χαμηλή ταχύτητα επεξεργασίας (<70)
εκτιμώμενη οριακή γνωστική βλάβη	Βαθμολογίες MoCA μεταξύ 11 και 25, ή εκτιμώμενο IQ 70–85 που μετρήθηκε με ελλιπή/διαγνωστικά τεστ
σημαντική γνωστική βλάβη	Συνολικό IQ κάτω από 70, ή σε περίπτωση έλλειψης συνολικής βαθμολογίας IQ: δύο ή περισσότερες βαθμολογίες δείκτη/IQ <70
εκτιμώμενη σοβαρή γνωστική βλάβη.	Ασθενείς με σαφή συμπτωματολογία και γνωστική έκπτωση υποδεικνύονται ως γλωσσική παλινδρόμηση (ELFC-MLD ≥3) ή βαθμολογίες MoCA <11, ή εκτιμώμενο IQ κάτω από 70, όπως μετρήθηκε με ελλιπείς/διαγνωστικές εξετάσεις.

 

NCV & ΗΜΓ : Η νευροφυσιολογική αξιολόγηση δείχνει επιβράδυνση των ταχυτήτων αγωγιμότητας των περιφερικών νεύρων και προοδευτικές αλλαγές στα VEP, στις ακουστικές αντιδράσεις του εγκεφαλικού στελέχους και στα σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά. Το ΗΜΓ έχει εικόνα απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας με διαταραχές στα συνολικα μυικά και αισθητικά δυναμικά δράσης

Απεικονιστικός έλεγχος : Οι εικόνες αξονικής τομογραφίας και μαγνητικής τομογραφίας του εγκεφάλου δείχνουν διάχυτη συμμετρική εξασθένηση της παρεγκεφαλιδικής και εγκεφαλικής λευκής ουσίας. Τα κλασικά ευρήματα μαγνητικής τομογραφίας στην MLD συνήθως αποκαλύπτουν αμφοτερόπλευρη συμμετρική εμπλοκή της περικοιλιακής λευκής ουσίας, του μεσολόβιου, των φλοιονωτιαίων οδών και της παρεγκεφαλίδας.  Oι T2-FLAIR εικόνες δείχνουν συμμετρικές, διάχυτες & συρρέουσες βλάβες έντονου σήματος , μετωπιαίας & βρεγματικής εντόπισης, χαρακτηριστικές της νόσου , αλλά μη ειδικές , ενώ οι Τ1 εικόνες τείνουν αν είναι χαμηλού σήματος , ενδεικτικές απομυελινωτικού νοσήματος. Οι MRI ογκομετρικές μελέτες δείχνουν ότι σημαντική απώλεια όγκου φαιάς ουσίας (GMV) στον εγκεφαλικό φλοιό είναι ήδη παρούσα στα πρώιμα στάδια της MLD. Το IQ συσχετίζεται με τις βαθμολογίες σοβαρότητας της εγκεφαλικής λευκής ουσίας (WM) και το μέγεθος της βλάβης, αλλά όχι με τις ογκομετρικές μετρήσεις. Σε ενήλικες, υπάρχει πιο έντονη ολική ατροφία με απώλεια GMV και WMV και επιταχυνόμενη λέπτυνση του φλοιού, πιο εμφανώς στην έλικα του προσαγωγίου  (έλικα του υπερμεσολοβίου) και στους μετωπιαίους λοβούς.

Το U/S  ή η CT κοιλίας δείχνει υπερπλαστικούς πολύποδες της χοληδόχου κύστης, οι οποίοι μπορούν να προδιαθέτουν για καρκίνωμα της χοληδόχου κύστης

ΕΝΥ : δείχνει αυξημένη περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες.

ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η προγεννητική διάγνωση της μεταχρωματικής λευκοδυστροφίας (MLD) γίνεται με τον προσδιορισμό της δραστικότητας της αρυλοσουλφατάσης Α σε χοριακές λάχνες ή καλλιεργημένα κύτταρα αμνιακού υγρού.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η μεταμόσχευση μυελού των οστών ή η γονιδιακή θεραπεία με λεντοϊικά αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα είναι μια πολλά υποσχόμενη πειραματική θεραπεία για τη διαχείριση ασθενών με όψιμη βρεφική MLD που εντοπίζονται πολύ νωρίς στην πορεία της ασθένειάς τους.

Η νεανική MLD (κινητικά & ψυχοκινητικά ελλείμματα) έχει πολλά κοινά χαρακτηριστικά με την όψιμη βρεφική MLD, αλλά η έναρξη των συμπτωμάτων καθυστερεί στην ηλικία των 5-10 ετών. Η επιδείνωση της σχολικής επίδοσης και οι αλλοιώσεις στην προσωπικότητα μπορεί να προαναγγέλλουν την έναρξη της νόσου. Αυτό ακολουθείται από :

-έλλειψη συντονισμού βάδισης

- ακράτεια ούρων και

-δυσαρθρία.

Ο μυϊκός τόνος αυξάνεται και μπορεί να εμφανιστούν αταξία, δυστονία ή τρόμος.

Στα τελικά στάδια, οι γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί είναι εμφανείς και είναι δύσκολο να ελεγχθούν. Οι ασθενείς σπάνια ζουν πέρα ​​από τα μέσα της εφηβείας.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

-Αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT)

-Υποστηρικτική φροντίδα (δηλαδή, φυσικοθεραπεία, μυοχαλαρωτικά, θεραπείες διαχείρισης πόνου) με στόχο τη διαχείριση των επιπλοκών της νόσου και τη διατήρηση της ποιότητας ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL) των ασθενών

-Το Atidarsagene autotemcel, μια νέα θεραπεία για την MLD, είναι μια ex vivo αυτόλογη γονιδιακή θεραπεία που βασίζεται σε αιμοποιητικά βλαστικά και προγονικά κύτταρα και περιλαμβάνει την εξαγωγή CD34+ βλαστικών κυττάρων από τον μυελό των οστών ή το αίμα ενός ασθενούς, έχει εγκριθεί στην ΕΕ/Νορβηγία/Λιχτενστάιν/Ισλανδία και το Ηνωμένο Βασίλειο και χρησιμοποιείται επί του παρόντος ως ερευνητική θεραπεία στις ΗΠΑ. Τα βλαστικά κύτταρα τροποποιούνται γενετικά από έναν φορέα λεντοϊού και, μετά από μυελοαφαιρετική προετοιμασία για να δημιουργηθεί χώρος για τα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα, επιστρέφονται στον ασθενή με ενδοφλέβια έγχυση. Τα διορθωμένα κύτταρα μπορούν στη συνέχεια να διαφοροποιηθούν και να μεταναστεύσουν στους προσβεβλημένους ιστούς και να παράγουν μια λειτουργική εκδοχή του ενζύμου ARSA. Στόχος της θεραπείας είναι να σταματήσει η εξέλιξη της νόσου ή/και να τροποποιήσει τη φυσική της πορεία.

Σε ασθενείς με LI, η επιβίωση για την atidarsagene autotemcel εμφανίστηκε μεγαλύτερη από ό,τι για την NHx και την HSCT, όπως παρατηρήθηκε σε άλλες μελέτες. Η επιβίωση για τους ασθενείς με EJ φάνηκε να είναι παρόμοια μεταξύ των ασθενών που έλαβαν atidarsagene autotemcel, των ληπτών HSCT και της ομάδας NHx. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε LI και μόνο το 15% των ασθενών με EJ που έλαβαν atidarsagene autotemcel παρατηρήθηκε να έχουν πεθάνει λόγω εξέλιξης της νόσου σε διάστημα περίπου 3 ετών, σε αντίθεση με το 50% της LI και το 20% των ασθενών με J που έλαβαν HSCT εντός 1 έτους . Η αδρή κινητική λειτουργία βελτιώθηκε με την atidarsagene autotemcel σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας τόσο για την αριστερή πλευρά όσο και για την ισχιακή άρθρωση, κάτι που έρχεται σε αντίθεση με την αρχέγονη κυτταρική μεταμόσχευση (HSCT), όπου λιγότεροι ασθενείς με J και κανένας ασθενής με LI διατήρησαν τη λειτουργία τους. Η HSCT φάνηκε να έχει μικρή διαφορά στη γνωστική έκπτωση, ενώ η φυσιολογική απόκτηση γνωστικών δεξιοτήτων στην πλειονότητα των ασθενών με θεραπεία με atidarsagene autotemcel. Η HSCT φάνηκε να σχετίζεται με θανάτους που σχετίζονται με τη θεραπεία, σε αντίθεση με την atidarsagene autotemcel, όπου δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι που σχετίζονται με τη θεραπεία

 

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΣΕ ΠΑΡΑΛΥΣΕΙΣ ΑΠΟ ΠΙΕΣΗ

Hereditary Neuropathy with Liability to Pressure Palsies

 

ΑΙΤΙΑ

Πρόκειται για παραλλαγή (διαγραφή) στο γονίδιο της Περιφερικής Μυελικής Πρωτείνης22 (peripheral myelin protein-22), το οποίο κωδικοποιεί για την αντίστοιχη πρωτείνη . Το PMP22 γονίδιο κωδικοποιεί για μια πρωτεΐνη 22 kD που αποτελεί το 2 έως 5% της μυελίνης του περιφερικού νευρικού συστήματος. Συμμετέχει στη διατήρηση του ελύτρου μυελίνης που περιβάλλει τα περιφερικά νεύρα για να διευκολύνει την αγωγιμότητα. Ο διπλασιασμός του γονιδίου οδηγεί σε νόσο Charcot-Marie-Tooth type 1A (CMT1A), ενώ η σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο αυτό οδηγεί σε HNPP or CMT1A.

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Η HNPP κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο.

Περίπου το 20% των ατόμων με HNPP έχουν τη διαταραχή ως αποτέλεσμα μιας de novo παθογόνου παραλλαγής PMP22.

Κάθε παιδί ενός προσβεβλημένου ατόμου διατρέχει 50% κίνδυνο να κληρονομήσει την παθογόνο παραλλαγή PMP22.

ΔΙΕΙΣΔΥΣΗ

Η διείσδυση είναι 100%, αλλά η εκφραστικότητα ποικίλλει σημαντικά ακόμη και εντός της ίδιας οικογένειας. Για άγνωστο λόγο, οι άνδρες συνήθως έχουν πιο σοβαρές κλινικές νευρικές παραλύσεις και ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες.

ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΟΣ

Ο επιπολασμός της HNPP είναι άγνωστος. Εκτιμάται σε 7:100.000-16:100.000 πληθυσμού. Ο πραγματικός επιπολασμός μπορεί να είναι υψηλότερος λόγω υποδιάγνωσης. Οι τύποι παθογόνων παραλλαγών και το φαινοτυπικό φάσμα είναι αρκετά ομοιογενή σε διαφορετικούς πληθυσμούς

ΠΡΟΓΕΝΝΗΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Μόλις εντοπιστεί η παθογόνος παραλλαγή PMP22 σε ένα προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας, είναι δυνατός ο προγεννητικός έλεγχος για εγκυμοσύνη αυξημένου κινδύνου και ο προεμφυτευτικός γενετικός έλεγχος.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

Οι Madrid και Bradley (1975) εξέτασαν την παθολογία, η οποία διακρίνεται από την παρουσία οιδημάτων σε σχήμα λουκάνικου στο έλυτρο μυελίνης, από τα οποία προήλθε ο όρος tomaculous νευροπάθεια (λατινικά: tomaculum = λουκάνικο). Οι Oda et al. (1990) απέδειξαν ότι τα οιδήματα δίκην λουκάνικου εμφανίζονται όχι μόνο στα αισθητήρια νεύρα αλλά και στα κινητικά νεύρα

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Α. Ιστορικά Στοιχεία

Αυτή η διαταραχή μπορεί να περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον De Jong (1947), ο οποίος ανέφερε μια οικογένεια στην οποία 1 άνδρας και 4 γυναίκες σε 3 γενιές είχαν υποτροπιάζουσα περονιαία νευροπάθεια μετά από σκάψιμο πατάτας σε γονατιστή θέση. Οικογένειες αναφέρθηκαν από τον Davies (1954) και τους Earl et al. (1964). Η τελευταία ομάδα διαπίστωσε ότι η ταχύτητα αγωγιμότητας του κινητικού νεύρου (NCV) ήταν μειωμένη σε ορισμένα κλινικά φυσιολογικά μέλη της οικογένειας. Οι Staal et al. (1965) μελέτησαν μια οικογένεια στην οποία μέλη σε 4 γενιές εμφάνισαν παροδικές ετερόπλευρες περονιαίες παράλυσεις. Η νευροπάθεια εκδηλώθηκε ιδιαίτερα μετά από παρατεταμένη εργασία σε γονατιστή θέση. Η οικογένεια, που ζούσε στην Ολλανδία, γνώριζε την ασθένεια ως παράλυση «εκσκαφέα βολβού». Άλλες νευρικές παράλυσεις, όπως η ωλένεια, εμφανίζονται επίσης (Davies, 1954). Τα θήλεα επηρεάζονται λιγότερο σοβαρά. Σε μια δανική οικογένεια, οι Roos και Thygesen (1972) παρατήρησαν 19 περιπτώσεις σε 5 γενιές. Η συνήθης ηλικία έναρξης ήταν μεταξύ 15 και 20 ετών. Η πορεία της διαταραχής και η επεισοδιακή φύση της νευροπάθειας, η οποία συχνά οφειλόταν σε μηχανική πρόκληση, υποδηλώνουν ότι επρόκειτο για την ίδια διαταραχή με αυτήν που αναφέρθηκε από τους Davies (1954), Wahle και Tonnis (1958), Earl et al. (1964) και άλλους.

Β. Κλινική Περιγραφή

Η κληρονομική νευροπάθεια με προδιάθεση για πιεστικές παραλύσεις (HNPP) χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζουσα οξεία αισθητική και κινητική νευροπάθεια σε ένα ή πολλαπλά νεύρα.

Η πιο συχνή αρχική εκδήλωση είναι η οξεία έναρξη μιας ανώδυνης εστιακής αισθητικής και κινητικής νευροπάθειας σε ένα μόνο νεύρο (μονονευροπάθεια).

Μερικά άτομα εμφανίζουν παροδικά αισθητικά φαινόμενα χωρίς αδυναμία.

Ιστορικό πραγματικής σωματικής ήσσονος συμπίεσης του νεύρου μπορεί να υπάρχει ή να μην υπάρχει.

Η πρώτη κρίση εμφανίζεται γενικά στη δεύτερη ή τρίτη δεκαετία (εύρος ηλικίας: 2-70 έτη· μέσος όρος 37 έτη) αλλά μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Με την ευρεία διαθεσιμότητα μοριακών γενετικών εξετάσεων, οι αναφορές πρώιμης έναρξης έχουν γίνει ολοένα και πιο συχνές.

ΤΡΟΠΟΙ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΠΑΡΑΛΥΣΕΩΝ

-Υποτροπιάζουσα: οι  νευρικές παραλύσεις συχνά επανεμφανίζονται σε μια περίοδο πολλών ετών

-Μονοεπεισοδιακή : ορισμένα άτομα έχουν ένα μόνο επεισόδιο

-Ασυμπτωματική : ορισμένα άτομα με μοριακά επιβεβαιωμένη HNPP παραμένουν ασυμπτωματικά.

Ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια παρατηρείται ακραία μεταβλητότητα.

ΦΥΛΟ

Οι νευρικές παραλύσεις και οι ηλεκτροφυσιολογικές ανωμαλίες είναι πιο συχνές στους άνδρες παρά στις γυναίκες.

ΕΝΤΟΠΙΣΕΙΣ ΕΣΤΙΑΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Οι πιο συχνές εντοπίσεις εστιακής νευροπάθειας (κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας) είναι οι ακόλουθες:

• Περονιαίο νεύρο στην κεφαλή της περόνης που προκαλεί πτώση του ποδιού 

Οι Gabreels-Festen et al. (1992) επέστησαν την προσοχή στην άτυπη παρουσίαση αυτής της διαταραχής. Οι εκδηλώσεις περιελάμβαναν κοιλοποδία, σκολίωση και κώφωση

• Ωλένιο νεύρο στον αγκώνα, που προκαλεί αδυναμία και ατροφία των υποθεναρικών και μεσοοστείων μυών με απώλεια αισθητικότητας στην πλάγια όψη του χεριού

• Μέσο νεύρο στον καρπό που προκαλεί σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα με αδυναμία και ατροφία των θέναρων μυών και απώλεια αισθητικότητας στον αντίχειρα και τον δείκτη

• Βραχιόνιο πλέγμα και κερκιδικό νεύρο (radial nerve, που προκαλούν παροδικά αισθητηριακά συμπτώματα και πόνο στο χέρι.

Η εμπλοκή άλλων λιγότερο συχνά προσβεβλημένων νεύρων περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

• Κινητική βραχιόνια πλεγματοπάθεια

• Παράλυση υπογλώσσιου νεύρου που επηρεάζει τη γλώσσα, συμπεριλαμβανομένης της καρωτιδικής ενδαρτερεκτομής

• Ωμοπλατο-περονίαιο σύνδρομο

• Εμπλοκή λαρυγγικού και φρενικού νεύρου

• Εμπλοκή προσωπικού νεύρου

• Ισχιακή νευροπάθεια

Ο πόνος αναγνωρίζεται ολοένα και περισσότερο ως συχνή εκδήλωση. Σε μια μελέτη, το 74% των ατόμων είχε επίμονο πόνο που διήρκεσε περισσότερο από μία εβδομάδα. Από αυτούς, τα τρία τέταρτα εμφάνισαν νευροπαθητικό πόνο και σχεδόν το 90% ήταν πιθανό να έχει κεντρική ευαισθητοποίηση (δηλαδή, ανάπτυξη και διατήρηση χρόνιου πόνου).

Άλλες εκδηλώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν:

• Ταχεία έναρξη και εξέλιξη της νευροπάθειας νωρίς στη στρατιωτική σωματική άσκηση

• Πολυεστιακή εμφάνιση

1.        Προοδευτική μυϊκή ατροφία

2.        Κληρονομικό πρότυπο νευροπάθειας τύπου Charcot-Marie-Tooth

• Χρόνιες φλεγμονώδεις διαταραχές τύπου απομυελινωτικής πολυνευροπάθειας

• Βλάβες της λευκής ουσίας του κεντρικού νευρικού συστήματος συμβατές με απομυελίνωση (συνήθως ασυμπτωματικές)

ΠΟΙΟΣ ΕΙΝΑΙ Ο ΤΥΠΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ ?

Άρα ο τυπικός ασθενής θα παρουσιάζει 

-ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό

-με εμφάνιση συνήθως ανώδυνης μονονευροπάθειας (ή & πολυνευροπάθειας) 

-με υποτροπιάζοντα χαρακτήρα

-με παρουσία ύποπτων παραγόντων για HNPP και 

-με άτυπα σημεία περιφερικής νευροπάθειας (ως αποτέλεσμα προηγούμενης εμφάνισης της νευροπάθειας).

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΘΑ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΩΝΤΑΙ ΣΕ ΥΠΟΨΙΑ HNPP

-Τραυματισμός & Πίεση

- Ετεροζυγώτες  διαγραφής του γονιδίου HNPP 

-HNPP χωρίς ευρήματα από τη βιοψία νεύρου , αλλά με σημεία περιφερικής νευροπάθειας

-Παράλυση Βραχιόνιου Πλέγματος χωρίς πόνο

-Καταστάσεις δίκην σ-μου Καρπιαίου Σωλήνα, ιδιαίτερα αν συνοδεύεται από υποτροφία ή ατροφία των μυών του θέναρος & του υποθέναρος

-Απώλεια Βάρους

-Ύπνος (αν τα συμπτώματα εμφανίζονται μετά από ύπνο)

-Χορήγηση Βινκριστίνης

-Προηγηθείσα Απομυελινωτική Πολυνευροπάθεια (προ ετών)

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Τα σημεία και τα συμπτώματα της συμπιεστικής νευροπάθειας στην κληρονομική νευροπάθεια με προδιάθεση για πιεστικές παραλύσεις (HNPP) είναι τα ίδια με αυτά του επίκτητου τύπου. Έτσι, η HNPP αποτελεί μέρος της ευρείας διαφορικής διάγνωσης τόσο των συμπιεστικών νευροπαθειών όσο και των γενικών περιφερικών νευροπαθειών, συμπεριλαμβανομένων των κληρονομικών νευροπαθειών και του συνδρόμου Charcot-Marie-Tooth (CMT).

Επίκτητες Διαταραχές

Συμπιεστικές νευροπάθειες.

Οι πιεστικές παραλύσεις είναι συνήθως αποτέλεσμα περιβαλλοντικά επίκτητης φυσικής συμπίεσης των περιφερικών νεύρων. Οι πιο συχνές είναι :

-το σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα με συμπίεση του μέσου νεύρου στον καρπό

-η περονιαία πιεστική παράλυση με συμπίεση του επιφανειακού περονιαίου νεύρου στην κεφαλή της περόνης

-η συμπίεση του ωλενίου νεύρου στον αγκώνα.

Η HNPP δεν είναι συχνή αιτία μεμονωμένου ιδιοπαθούς συνδρόμου καρπιαίου σωλήνα

Σακχαρώδης διαβήτης.

Άτομα με υποκείμενη πολυνευροπάθεια, όπως αυτά με σακχαρώδη διαβήτη, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για συμπιεστικές νευροπάθειες.

Αγγειιτική νευροπάθεια.

Παρόλο που τα προσβεβλημένα άτομα παρουσιάζουν οξεία και πολυεστιακή έναρξη που μπορεί να μιμείται την HNPP, η εξέλιξη των ευρημάτων και η έλλειψη ανάρρωσης χωρίς θεραπεία υποδηλώνουν αυτή τη διάγνωση.

Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (CIDP).

Πολυεστιακές νευροπάθειες όπως η πολυεστιακή επίκτητη απομυελινωτική αισθητηριακή και κινητική (MADSAM) νευροπάθεια ή το σύνδρομο Lewis και Sumner θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση, καθώς αυτές οι οντότητες είναι θεραπεύσιμες. Επιπλέον, έχουν αναφερθεί άτομα των οποίων τα ευρήματα επικαλύπτουν τόσο την CIDP όσο και την HNPP, γεγονός που υποδηλώνει ότι η υποτροπιάζουσα απομυελίνωση θα μπορούσε να αποτελέσει έναυσμα για μια αυτοάνοση αντίδραση.

Κληρονομικές Διαταραχές

Οι κληρονομικές περιφερικές νευροπάθειες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της HNPP, συμπεριλαμβανομένης της κληρονομικής νευροπάθειας CMT και των πολυσυστηματικών διαταραχών στις οποίες η περιφερική κινητική νευροπάθεια μπορεί να είναι ένα εμφανές χαρακτηριστικό (δηλαδή, πριν εκτιμηθεί η πολυσυστηματική εμπλοκή) ή/και μια εκδήλωση σε μια σύνθετη νευρολογική διαταραχή.

Κληρονομική νευραλγική αμυοτροφία. Η HNPP μερικές φορές εμπλέκει το βραχιόνιο πλέγμα, επικαλύπτοντας έτσι την κληρονομική νευραλγική αμυοτροφία, μια ξεχωριστή διαταραχή που σχετίζεται με ετερόζυγες παθογόνες παραλλαγές στο SEPTIN9 (πρώην SEPT9). 

Διάγνωση

Ενδεικτικά ευρήματα

Η κληρονομική νευροπάθεια με προδιάθεση για παράλυση πίεσης (HNPP) θα πρέπει να υποψιάζεται σε άτομα με τα ακόλουθα κλινικά ευρήματα, ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες, απεικονιστικές μελέτες και οικογενειακό ιστορικό.

Τυπικά κλινικά ευρήματα

• Ανώδυνη παράλυση νεύρου μετά από μικρό τραύμα ή συμπίεση

• Υποτροπιάζουσες οξείες εστιακές αισθητηριακές και κινητικές νευροπάθειες κυρίως σε σημεία παγίδευσης

• Ενδείξεις από την κλινική εξέταση προηγούμενης παράλυσης νεύρου, όπως εστιακή αδυναμία, ατροφία ή απώλεια αισθητικότητας

• Πλήρης αυθόρμητη ανάρρωση από νευροπάθειες (στο 50% των περιστατικών) εντός εβδομάδων

• Ήπια έως μέτρια παραμόρφωση τύπου κοιλοποδίας (στο 4%-40% των ατόμων)

Ηλεκτροφυσιολογικές μελέτες

• Παράταση των λανθάνοντων χρόνων αγωγιμότητας των άπω νεύρων (π.χ., του μέσου νεύρου στον καρπό και του κοινού περονιαίου νεύρου στην κεφαλή της περόνης) παρατηρείται στα περισσότερα άτομα, είτε συμπτωματικά είτε ασυμπτωματικά.

• Τα ηλεκτροφυσιολογικά κριτήρια που πρέπει να ληφθούν υπόψη στη διάγνωση της HNPP περιλαμβάνουν αμφοτερόπλευρη αύξηση των κινητικών και περιφερικών αισθητικών λανθάνοντων χρόνων του μέσου νεύρου με τουλάχιστον ένα επιπλέον εύρημα ανώμαλης κινητικής αγωγιμότητας σε ένα περονιαίο νεύρο (89%).

• Απουσιάζουν ή μειώνονται οι νευρικές αποκρίσεις στο ένα τρίτο των προσβεβλημένων ατόμων.

• Η ταχύτητα αγωγιμότητας των νεύρων μπορεί να καθυστερήσει στο σημείο συμπίεσης ακόμη και με αποκλεισμό αγωγιμότητας.

Απεικόνιση

• Το υπερηχογράφημα δείχνει πολυεστιακή αύξηση στην περιοχή διατομής των νεύρων στα σημεία παγίδευσης και εκτός αυτών.

• Η μαγνητική τομογραφία μπορεί να δείξει αυξημένο διαμέτρημα νεύρου και ασύμμετρο οίδημα και υπερεντάσεις των δεσμίδων στα σημεία παγίδευσης.

Το οικογενειακό ιστορικό είναι συμβατό με την αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα (π.χ., προσβεβλημένοι άνδρες και γυναίκες σε πολλαπλές γενιές).

Ν.Β !!! Η απουσία γνωστού οικογενειακού ιστορικού δεν αποκλείει τη διάγνωση.

Ηλεκτροφυσιολογικά χαρακτηριστικά στην HNPP

Τα ανώμαλα νευροφυσιολογικά χαρακτηριστικά της HNPP περιγράφηκαν από τους Earl et al. (1964) και είναι συμβατά με απομυελίνωση, δείχνοντας ελαφρώς παρατεταμένες ταχύτητες αγωγιμότητας κινητικών και αισθητηριακών νεύρων (NCV) σε ένα συμμετρικό, γενικευμένο πρότυπο.

Τα μπλοκ αγωγιμότητας είναι χαρακτηριστικά των προσβεβλημένων τμημάτων σε συμπτωματικά νεύρα, ειδικά πάνω από θέσεις παγίδευσης.

Οι ανωμαλίες των NCV (ταχυτήτων αγωγιμότητας νεύρων) δεν περιορίζονται σε εκείνα τα νεύρα που επηρεάζονται από παράλυση, αλλά βρίσκονται σε ένα γενικευμένο πρότυπο, ακόμη και σε ασυμπτωματικούς φορείς γονιδίων.

Στην HNPP, οι παράμετροι που επηρεάζονται συχνότερα περιλαμβάνουν

(1) αυξημένους άπω κινητικούς λανθάνοντες χρόνους στα μέσα νεύρα

(2) επιβραδυνόμενη αισθητική NCV στα μέσα νεύρα στους καρπούς και

(3) αυξημένους άπω κινητικούς λανθάνοντες χρόνους και ήπια επιβράδυνση της NCV στα περονιαία νεύρα.

Γονιδιακός Έλεγχος

Αναζήτηση γονιδιακής βλάβης (διαγραφή) στο γονίδιο PMP22 στο χρωμόσωμα 17. Αλληλούχιση για σημειακές ή μικρές μεταλλάξεις (επιβεβαίωση HNPP) ή διπλασιασμό του PMP22 (επιβεβαίωση CMT1A). Αν ο έλεγχος αυτός είναι αρνητικός γίνεται διερεύνηση για επίκτητες αιτίες. Αν και ο έλεγχος για επίκτητες αιτίες είναι αρνητικός γίνεται NGS (Αλληλούχιση Επόμενης Γενιάς) 

Θεραπεία Εκδηλώσεων

Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία για το υποκείμενο γενετικό ή βιοχημικό ελάττωμα και δεν είναι γνωστό ότι ειδική δίαιτα ή αγωγή με βιταμίνες μεταβάλλει τη φυσική πορεία του HNPP.

Η θεραπεία είναι συμπτωματική και περιλαμβάνει τα ακόλουθα:

Νευροπάθεια

• Μπορεί να χρειαστεί εργοθεραπεία και φυσικοθεραπεία για την αντιμετώπιση προβλημάτων με τις λεπτές και αδρές κινητικές δεξιότητες, συμπεριλαμβανομένων των δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής.

• Μπορεί να είναι χρήσιμη η παροδική στήριξη, όπως με νάρθηκα καρπού ή ορθωτική άρθρωση αστραγάλου-ποδιού (AFO). Μπορεί να χρειαστούν ειδικά παπούτσια, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με καλή στήριξη αστραγάλου.

• Μερικά άτομα με υπολειμματική πτώση ποδιού μπορεί να χρησιμοποιούν μόνιμα AFO.

• Τα προστατευτικά μαξιλαράκια στους αγκώνες ή τα γόνατα μπορεί να αποτρέψουν την πίεση και τον τραυματισμό στα τοπικά νεύρα.

Πόνος.

Δεδομένου ότι ο πόνος είναι γνωστός ως μια συχνή επιπλοκή, οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τον πόνο και να τον αντιμετωπίζουν με αναλγητικά φάρμακα ανάλογα με το επίπεδο του νευροπαθητικού πόνου. Τα φάρμακα θα μπορούσαν να κυμαίνονται από κοινά τοπικά αναλγητικά έως πιο συστηματική νευροπαθητική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της πρεγκαμπαλίνης, της καρβαμαζεπίνης και της ντουλοξετίνης).

Η ορθωτική αγωγή (π.χ. ένα πέλμα ή ένθετο πτέρνας ή ένα AFO) θα μπορούσε να βοηθήσει στη βελτίωση του πόνου κατά τη φάση ανάρρωσης.

Άλλο.

Επειδή η αυθόρμητη ανάρρωση είναι συχνή και επειδή δεν υπάρχει συστηματική ελεγχόμενη μελέτη χειρουργικής επέμβασης, τα οφέλη μιας χειρουργικής προσέγγισης είναι αμφιλεγόμενα.

ΕΠΙΤΗΡΗΣΗ

Συνιστώμενη παρακολούθηση για άτομα με HNPP
Σύστημα	Αξιολόγηση	Συχνότητα
Νευρολογικό	Νευρολογική εξέταση ελέγχου με επίκεντρο την μυϊκή ατροφία, τη δύναμη και την απώλεια αισθητικότητας	Ετήσια
	Αξιολόγηση για νευροπαθητικό πόνο
Μυοσκελετικό	Φυσικοθεραπεία (αδρές κινητικές δεξιότητες) & δραστηριότητες της καθημερινότητας	Ετήσια
	Εργοθεραπεία (λεπτές κινητικές δεξιότητες)
Εξέταση ποδιού	Για κατακλίσεις ή υποδήματα που δεν εφαρμόζουν καλά	Ετησίως από γιατρό· σε συχνότερα χρονικά διαστήματα από το πάσχον άτομο

Παράγοντες/Περιστάσεις που πρέπει να αποφεύγονται

Δραστηριότητες που αποτελούν παράγοντες κινδύνου για παράλυση πίεσης περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

• Παρατεταμένο κάθισμα με σταυρωμένα πόδια

• Παρατεταμένο αίσθημα στήριξης στους αγκώνες

• Επαγγέλματα που απαιτούν επαναλαμβανόμενες κινήσεις του καρπού

• Ταχεία απώλεια βάρους

• Φορώντας ένα βαρύ σακίδιο πλάτης στους ώμους

Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στη θέση  κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης (ιδιαίτερα στη χειρουργική επέμβαση στο γόνατο) για την αποφυγή συμπίεσης των νεύρων.

Η βινκριστίνη, που χρησιμοποιείται συνήθως στη χημειοθεραπεία του λεμφώματος, έχει αναφερθεί ότι επιδεινώνει την HNPP, όπως και άλλες πιθανές νευροτοξικές χημειοθεραπείες ή παράγοντες. Τα φάρμακα που είναι τοξικά ή δυνητικά τοξικά για άτομα με CMT περιλαμβάνουν ένα φάσμα κινδύνου που κυμαίνεται από σίγουρα υψηλό έως αμελητέο κίνδυνο.

 

ΝΟΣΟΣ REFSUM

Ο Refsum περιέγραψε για πρώτη φορά αυτή την ασθένεια το 1946. Η περιφερική πολυνευροπάθεια, η παρεγκεφαλιδική αταξία, η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια και η ιχθύωση είναι τα κύρια κλινικά συστατικά. Τα συμπτώματα εξελίσσονται αργά και ύπουλα από την παιδική ηλικία έως την εφηβεία και την πρώιμη ενήλικη ζωή.

ΑΙΤΙΑ

Η νόσος Refsum προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια της φυτοϋλ-CoA υδροξυλάσης (PHYH) και του υποδοχέα PTS2 (PEX7). Αυτή η διαταραχή κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο. Ένα μόνο υπεροξεισωματικό ενζυμικό ελάττωμα που προκαλεί διαταραχή της  άλφα-οξείδωσης οδηγεί σε συσσώρευση φυτανικού οξέος στο αίμα και τους ιστούς ασθενών με νόσο Refsum. Η κυτταροτοξική δράση του φυτανικού οξέος φαίνεται να οφείλεται σε μια συνδυασμένη δράση ρύθμισης Ca2+, μιτοχονδριακής αποπόλωσης και αυξημένης παραγωγής αντιδραστικών ειδών οξυγόνου στα εγκεφαλικά κύτταρα.

PEX7 γονίδιο : κωδικοποιεί για μια πρωτείνη η οποία ονομάζεται Παράγοντας 7 Υπεροξεισωματικής Βιογένεσης (peroxisomal biogenesis factor 7 (PEX7)) και η οποία δρα ως υποδοχέας, ειδικά για πρωτεΐνες που πρέπει να εισαχθούν στο υπεροξυσώμα και έχουν ένα σήμα στόχευσης υπεροξυσώματος 2 (peroxisome targeting signal 2 ,PTS2)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Η νόσος Refsum είναι σπάνια, με μόνο 60 δημοσιευμένες περιπτώσεις παγκοσμίως. Δεν αναφέρεται φυλετική υπεροχή. Αρχικά αναφέρθηκαν μόνο περιπτώσεις ανδρών. Ωστόσο, τώρα, κανένα φύλο δεν επικρατεί.

Η κλασική νόσος Refsum εκδηλώνεται σε παιδιά ηλικίας 2-7 ετών. Ωστόσο, η διάγνωση συνήθως καθυστερεί μέχρι την πρώιμη ενήλικη ζωή. Ωστόσο, ένας ασθενής περιγράφηκε με σπάνια όψιμη έναρξη της νόσου στους ενήλικες, η οποία εμφανίστηκε για πρώτη φορά στην ηλικία των 72 ετών.  

Η βρεφική νόσος Refsum εμφανίζεται στην πρώιμη βρεφική ηλικία.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Θέση της Άλφα Οξείδωσης-Που εξελίσσεται η α-οξείδωση?

Τα υπεροξυσώματα είναι το σημείο όπου λαμβάνει χώρα η άλφα οξείδωση. H άλφα-οξείδωση των λιπαρών οξέων περιορίζεται σε υπεροξυσώματα και δέχεται μόνο ακυλ-CoA εστέρες ως υπόστρωμα

Τα υπεροξυσώματα είναι οργανίδια που περιβάλλονται με  μεμβράνη που υπάρχουν στα ευκαρυωτικά κύτταρα και είναι απαραίτητα για τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Ένζυμα για την αποικοδόμηση διαφόρων ουσιών, συμπεριλαμβανομένων των λιπαρών οξέων, υπάρχουν σε αυτά τα οργανίδια. Η σημασία της άλφα οξείδωσης σε αυτά τα όργανα τονίζεται από την παρουσία υπεροξυσωμάτων σε ορισμένους ιστούς, όπως το ήπαρ και τα νεφρά.

 Η Οδός της Άλφα Οξείδωσης

Η οδός άλφα οξείδωσης περιλαμβάνει μια σειρά ενζυματικών αντιδράσεων που τελικά οδηγούν στη διάσπαση των λιπαρών οξέων. Τα κύρια βήματα αυτής της οδού περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση, την ενυδάτωση, την οξείδωση και τη θειόλυση. Αυτές οι διαδοχικές αντιδράσεις λειτουργούν συνεργιστικά για να μετατρέψουν τα λιπαρά οξέα σε μικρότερα μόρια, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παραγωγή ενέργειας ή άλλες μεταβολικές διεργασίες.                                                            

1.  Ενεργοποίηση

Η ενεργοποίηση του φυτανικού οξέος στον CoA-εστέρα του μπορεί να συμβεί είτε εκτός του υπεροξυσώματος από το ένζυμο μακράς αλύσου ακυλ-CoA συνθετάση, που υπάρχει στην κυτοσολική επιφάνεια του υπεροξυσώματος, είτε εντός του υπεροξυσώματος από το ένζυμο πολύ μακράς αλύσου ακυλ-CoA συνθετάση, μια περιφερειακή πρωτεΐνη υπεροξυσωματικής μεμβράνης εξοπλισμένη με ένα σήμα παρόμοιο με PTS1

Το μόριο λιπαρού οξέος ενεργοποιείται και προετοιμάζεται για περαιτέρω αποικοδόμηση. Το λιπαρό οξύ πρώτα υφίσταται ενεργοποίηση από το ένζυμο ακυλο-CoA συνθετάση.

Η αντίδραση περιλαμβάνει την προσκόλληση του Συνενζύμου Α (CoA) στο λιπαρό οξύ, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό λιπαρού ακυλ-CoA.

Λιπαρό οξύ + CoA + ATP → Λιπαρό ακυλο-CoA + AMP + PPi (ακυλο-CoA συνθετάση)

Αυτή η διαδικασία απαιτεί την εισαγωγή ATP (τριφωσφορικής αδενοσίνης), η οποία υδρολύεται σε AMP (μονοφωσφορική αδενοσίνη) και ανόργανο πυροφωσφορικό (PPi).

Το λιπαρό ακυλ-CoA προετοιμάζεται τώρα για τα επόμενα βήματα της οδού άλφα οξείδωσης, αφού έχει ενεργοποιηθεί και έχει σχηματισθεί φυτανουλ-CoA.

2.  Ενυδάτωση

Μετά την ενεργοποίηση, το λιπαρό ακυλ-CoA υφίσταται ενυδάτωση, η οποία εισάγει μια υδροξυλομάδα (-OH) στη θέση άλφα άνθρακα του μορίου. Αυτή η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο ενοϋλ-CoA υδρατάση.

Λιπαρό ακυλο-CoA + H2O → 2-Υδροξυακυλο-CoA (ενοϋλ-CoA υδρατάση)

Το ένζυμο προσθέτει ένα μόριο νερού κατά μήκος του διπλού δεσμού στο λιπαρό ακυλ-CoA, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό μιας υδροξυλομάδας.

Το προϊόν αυτού του σταδίου είναι γνωστό ως 2-OH-φυτανουλ-CoA.

3. Οξείδωση

Στο στάδιο της οξείδωσης, η υδροξυλομάδα που εισήχθη στο προηγούμενο στάδιο οξειδώνεται, οδηγώντας στον σχηματισμό μιας κετοομάδας (=O) στη θέση του άλφα άνθρακα.

Αυτή η αντίδραση διευκολύνεται από το ένζυμο 2-υδροξυακυλο-CoA λυάση.

2-Υδροξυακυλο-CoA → α-Κετοακυλο-CoA (2-υδροξυακυλο-CoA λυάση)

Το ένζυμο καταλύει την απομάκρυνση νερού από το 2-υδροξυακυλο-CoA, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό ενός άλφα-κετοακυλο-CoA  (πρισταναλη).

Η πριστανάλη μετατρέπεται σε πριστανικό οξύ μέσω μιας ακόμη ασαφώς καθορισμένης υπεροξεισωματικής αλδεϋδικής αφυδρογονάσης. Τέλος, το πριστανικό οξύ ενεργοποιείται σε πριστανοϋλ-CoA, πιθανώς μέσω του ενζύμου VLCS

Πριστανάλη→Πριστανικό οξύ (ακαθόριστη αλδευδική αδυδρογονάση)

Πριστανικό οξύ→Πριστανουλ-CoA (VLCS)→3 κύκλους β-οξείδωσης →4,8 (CH₃)₂-νονανουλ-CoA→MITOΧΟΝΔΡΙΑ →πλήρη οξείδωση

4. Θειόλυση

Το τελικό στάδιο της οδού άλφα οξείδωσης είναι η θειόλυση, όπου το άλφα-κετοακυλο-CoA διασπάται σε ακετυλο-CoA και ένα βραχύτερο μόριο ακυλο-CoA.

α-Κετοακυλο-CoA + CoA-SH → Ακετυλο-CoA + Βραχυμένο ακυλο-CoA

Αυτή η αντίδραση προκαλείται από το ένζυμο θειολάση. Το ένζυμο καταλύει τη διάσπαση του άλφα-κετοακυλο-CoA χρησιμοποιώντας το Συνένζυμο A-SH (CoA-SH) ως πυρηνόφιλο.

Ως αποτέλεσμα, απελευθερώνεται ακετυλο-CoA, ενώ το υπόλοιπο μόριο ακυλο-CoA βραχύνεται κατά ένα άτομο άνθρακα. Το ακετυλ-CoΑ θα κατευθυνθεί για τη β-οξείδωση στα μιτοχόνδρια

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ

Το συνολικό αποτέλεσμα είναι η παραγωγή ακετυλο-CoA, το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή ενέργειας μέσω του κύκλου του κιτρικού οξέος ή άλλων μεταβολικών οδών.

ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ  Άλφα Οξείδωσης

Για διάφορους λόγους, η άλφα οξείδωση είναι ζωτικής σημασίας για τον κυτταρικό μεταβολισμό.

Πρώτον, προσφέρει λιπαρά οξέα που περιέχουν μεθυλομάδες στη θέση του άλφα άνθρακα, οι οποίες δεν είναι επιλέξιμες για βήτα-οξείδωση, μια άλλη οδό διάσπασης.

Αυτό καθιστά δυνατή την αποτελεσματική διάσπαση ορισμένων λιπαρών οξέων που δεν μπορούν να μεταβολιστούν μέσω της παραδοσιακής οδού.

Επιπλέον, ο μεταβολισμός των διακλαδισμένων λιπαρών οξέων όπως το φυτανικό οξύ και το πριστανικό οξύ εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την άλφα οξείδωση.

Αυτά τα διακλαδισμένα λιπαρά οξέα ανακαλύπτονται συχνά σε πηγές τροφίμων, συμπεριλαμβανομένων των γαλακτοκομικών προϊόντων και συγκεκριμένων ειδών κρέατος. Η κατάλληλη διάσπαση αυτών των λιπαρών οξέων εξασφαλίζεται από την άλφα οξείδωση, η οποία επίσης αποτρέπει τη συσσώρευσή τους, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολικά προβλήματα.

Επιπλέον, η άλφα οξείδωση βοηθά στη δημιουργία σημαντικών ουσιών όπως τα χολικά οξέα.

Η διάσπαση και η απορρόφηση των διαιτητικών λιπιδίων εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τα χολικά οξέα. Προκειμένου να διασφαλιστεί η κατάλληλη πέψη και απορρόφηση του λίπους, η οδός άλφα οξείδωσης συμβάλλει στην παραγωγή ενδιάμεσων ουσιών που χρησιμοποιούνται στη σύνθεση των χολικών οξέων.

Επιπλέον, ο μεταβολισμός πολλών δηλητηρίων και ξενοβιοτικών περιλαμβάνει άλφα οξείδωση. Για παράδειγμα, το φυτανικό οξύ, ένα υποπροϊόν της άλφα οξείδωσης, μπορεί να ληφθεί μέσω της τροφής ή να παραχθεί εσωτερικά από προϊόντα διάσπασης χλωροφύλλης.

Η συσσώρευση φυτανικού οξέος μπορεί να οδηγήσει σε νόσο Refsum, ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από νευρολογικά και οπτικά ελλείμματα, σε άτομα με κακή άλφα οξείδωση.

Νόσοι που σχετίζονται με την άλφα οξείδωση

Πολλές μεταβολικές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από ελλείψεις ή ελαττώματα ενζύμων που σχετίζονται με την άλφα οξείδωση.

Μια τέτοια πάθηση είναι η νόσος Refsum, η οποία προκαλείται από την έλλειψη του ενζύμου άλφα οξείδωσης φυτοϋλ-CoA υδροξυλάση. Αυτό προκαλεί τη συσσώρευση φυτανικού οξέος και προκαλεί νευρολογικά και οπτικά προβλήματα.

Η ασυνήθιστη γενετική πάθηση, το σύνδρομο Zellweger, το οποίο χαρακτηρίζεται από την έλλειψη ή τη δυσλειτουργία των υπεροξυσωμάτων, είναι μια άλλη νόσος που συνδέεται με την άλφα οξείδωση.

Τα άτομα με σύνδρομο Zellweger έχουν προβληματική άλφα οξείδωση, καθώς τα υπεροξυσώματα είναι η κύρια θέση για την άλφα οξείδωση, η οποία οδηγεί στη συσσώρευση λιπαρών οξέων και άλλων μεταβολικών προβλημάτων

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η νόσος Refsum είναι μια υπολειπόμενη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ελαττωματική υπεροξεισωμική άλφα-οξείδωση του φυτανικού οξέος.  Κατά συνέπεια, αυτό το ασυνήθιστο, εξωγενές λιπαρό οξύ διακλαδισμένης αλυσίδας C20 (3,7,11,15-τετραμεθυλοδεκαεξανοϊκό οξύ) συσσωρεύεται στο αίμα και τους ιστούς.

Είναι σχεδόν αποκλειστικά εξωγενούς προέλευσης και παρέχεται κυρίως από φυτική χλωροφύλλη και, σε μικρότερο βαθμό, από ζωικές πηγές (γαλακτοκομικά προϊόντα, κρέατα και λίπη μηρυκαστικών).

Λόγω των μεταλλάξεων, οι ασθενείς δεν είναι σε θέση να αποικοδομήσουν το φυτανικό οξύ λόγω της μειωμένης δράσης της φυτανοϋλ-CoA υδροξυλάσης. Αυτό το υπεροξεισωμικό ένζυμο καταλύει το πρώτο βήμα του φυτανικού οξέος στην άλφα-οξείδωση.

Τα λιπαρά οξέα (ΛΟ) με μεθυλομάδα στη θέση 3-άνθρακα  δεν αποτελούν υπόστρωμα για βήτα-οξείδωση αλλά πρέπει πρώτα να υποβληθούν σε α-οξειδωτική αποκαρβοξυλίωση για να παραχθεί το αντίστοιχο ΛΟ(n-1), με τη μεθυλομάδα στη θέση 2, το οποίο στη συνέχεια μπορεί να υποβληθεί σε βήτα οξείδωση.

Λόγω της παρουσίας μιας 3-μεθυλομάδας, το φυτανικό οξύ δεν μπορεί να αποικοδομηθεί με βήτα-οξείδωση. Το φυτανικό οξύ θα υποστεί άλφα-οξείδωση, η οποία μειώνει το φυτανικό οξύ κατά ένα άτομο άνθρακα, παράγοντας πριστανικό οξύ και διοξείδιο του άνθρακα. Σε αυτή τη διαδικασία, το φυτανικό οξύ πρέπει πρώτα να ενεργοποιηθεί στον εστέρα συνενζύμου-Α-φυτανοϋλ-CoA και αργότερα να μετατραπεί σε 2-υδροξυ-φυτανοϋλ-CoA από την PAHX.

Το φυτανικό οξύ συσσωρεύεται στον λιπώδη ιστό, στα έλυτρα μυελίνης, στα νεφρά και στο ήπαρ. Προκαλεί βλάβη στη δομική ακεραιότητα των κυττάρων και των ιστών παρεμβαίνοντας στους ομοιοπολικούς δεσμούς, γεγονός που οδηγεί σε ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων.

Τα επίπεδα φυτανικού οξέος στο αίμα είναι αυξημένα σε ασθενείς με νόσο Refsum. Αυτά τα επίπεδα είναι 10-50 mg/dL, ενώ οι φυσιολογικές τιμές είναι μικρότερες ή ίσες με 0,2 mg/dL και αντιπροσωπεύουν το 5-30% των λιπιδίων του ορού. Η νευροεκφύλιση που προκαλείται από λιπαρά οξέα χρήζει περαιτέρω εξέτασης.

Το φυτανικό οξύ αντικαθιστά άλλα λιπαρά οξέα, συμπεριλαμβανομένων βασικών όπως το λινολεϊκό και το αραχιδονικό οξύ, σε λιπιδικές ομάδες διαφόρων ιστών.  Αυτή η κατάσταση οδηγεί σε ανεπάρκεια βασικών λιπαρών οξέων, η οποία σχετίζεται με την ανάπτυξη ιχθύωσης.  Ένα γονίδιο της νόσου Refsum, η φυτοϋλ-CoA υδροξυλάση (PHYH), έχει εντοπιστεί στη ζώνη 10p13 μεταξύ των δεικτών D10S226 και D10S223.Η νόσος Refsum είναι γενετικά ετερογενής, με έως και 55% των περιπτώσεων να μην συνδέονται με τον τόπο του γονιδίου PAHX από τις περιοχές D10S547 έως D10S223. Ορισμένοι ασθενείς έχουν βρεθεί ότι φέρουν ελάττωμα στην περφορίνη 7 (ελάττωμα PEX7).

Με βάση τα παραπάνω, προτάθηκε ότι η νόσος Refsum ενηλίκων θα μπορούσε να χωριστεί σε τύπους 1 και 2, ανάλογα με το ποιο γονίδιο είναι ελαττωματικό.  Έτσι, η νόσος Refsum, όπως και άλλες υπεροξεισωματικές ασθένειες, είναι ένα ετερογενές σύνδρομο. Πρόσφατα, ένα μοντέλο ποντικού χρησιμοποιήθηκε για τη νόσο Refsum (Phyh knockout mouse με στοχευμένη διαταραχή του γονιδίου PHYH). Στους ανθρώπους, το γονίδιο PHYH έχει μήκος περίπου 21 kb και αποτελείται από 9 εξόνια και 8 ιντρόνια. Κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 38,6 kd.

Υπάρχει επίσης μια βρεφική μορφή της νόσου Refsum, η οποία είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή της βιογένεσης των υπεροξεισωμάτων, η οποία οδηγεί σε πολλές βιοχημικές ανωμαλίες, όπως αυξημένη συγκέντρωση φυτανικού οξέος, πριστανικού οξέος, λιπαρών οξέων πολύ μακράς αλυσίδας και χολικών οξέων C27 στο πλάσμα. Η νόσος εμφανίζεται κατά το πρώτο έτος της ζωής και εκδηλώνεται με αναπτυξιακή καθυστέρηση, οπτικές και ακουστικές διαταραχές και δυσμορφικά χαρακτηριστικά. Η ιχθύωση είναι ένα ασυνήθιστο σύμπτωμα.

Έχει αναφερθεί και ένα περιστατικό με όψιμη ενήλικη μορφή της νόσου

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η νόσος Refsum (RD) είναι ένα νευροδερματικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται βιοχημικά από τη συσσώρευση φυτανικού οξέος στο πλάσμα και τους ιστούς. Οι ασθενείς με RD δεν είναι σε θέση να αποικοδομήσουν το φυτανικό οξύ λόγω της ανεπαρκούς δραστικότητας της φυτανοϋλ-CoA υδροξυλάσης (PhyH), ενός υπεροξεισωμικού ενζύμου που καταλύει το πρώτο βήμα της άλφα-οξείδωσης του φυτανικού οξέος. Η RD μπορεί να ταξινομηθεί ως διαταραχή βιογένεσης των περοξισωμάτων. Αυτή η κατηγορία κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό και χαρακτηρίζεται από αλλοιωμένη συναρμολόγηση των περοξισωμάτων, με αποτέλεσμα πολλαπλές ανεπάρκειες ενζύμων των περοξισωμάτων, σύνθετα αναπτυξιακά επακόλουθα και προοδευτικές αναπηρίες.

Η βρεφική RD είναι μια διαταραχή βιογένεσης των περοξισωμάτων.

Σημεία και συμπτώματα

Τα συμπτώματα αναπτύσσονται προοδευτικά και αργά με νευρολογικές (π.χ., ήπια περιφερική διαλείπουσα νευροπάθεια, εμβοές, ανοσμία) και οφθαλμικές (π.χ., μειωμένη όραση, νυχτερινή τύφλωση ως αποτέλεσμα προοδευτικής μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας) εκδηλώσεις.

Η ιχθύωση μπορεί να συνοδεύει, αλλά συχνότερα ακολουθεί, την εμφάνιση των παραπάνω συμπτωμάτων.

Σχετικά κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν νευρολογικά, οφθαλμικά, καρδιακά και δερματικά ελαττώματα.

Τα νευρολογικά/οφθαλμολογικά σημεία είναι τα εξής :

-Μερική διαλείπουσα αισθητικοκινητική πολυνευροπάθεια (HMSN τύπου IV)

ΟΦΘΑΛΜΟΙ

-Καταρράκτης

-Νυσταγμός

-Μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα (με 1το σύμπτωμα τη νυχτερινή τύφλωση)

-Tunnel όραση

ΟΣΦΡΗΣΗ

-Ανοσμία

ΩΤΑ

-Αισθητηριακή κώφωση

Τα σημεία που προκύπτουν από την παρεγκεφαλιδική αταξία είναι τα εξής:

-Προοδευτική αδυναμία

-Πτώση ποδιού

-Απώλεια ισορροπίας

ΚΑΡΔΙΑ

Η καρδιομυοπάθεια με σοβαρό ελάττωμα αγωγιμότητας είναι ένα απειλητικό για τη ζωή σημάδι (σχετίζεται με πρόωρο θάνατο).

ΗΠΑΡ/ΝΕΦΡΟΙ

Τα ηπατικά/νεφρικά συμπτώματα είναι κλινικά σιωπηλά παρά την λιπώδη εκφύλιση. Η αμινοξυουρία σχετίζεται με την αναστρέψιμη νεφρική βλάβη, ως αποτέλεσμα της μεγάλης αποβολής φυτανικού οξέος από τα ούρα

ΙΧΘΥΩΣΗ

Εμφανίζεται μια ιχθυόμορφη απολέπιση, που μοιάζει με ήπια επίκτητη κοινή ιχθύωση με λεπτή, λευκή απολέπιση που είναι αισθητή στον κάτω κορμό, αλλά επηρεάζει και τα άκρα. Τα ιχθυωτικά συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από ήπια υπερκεράτωση των παλαμών και των πελμάτων έως σοβαρή απολέπιση τύπου πεταλοειδούς ιχθύωσης που παρατηρείται στον κορμό.

ΣΚΕΛΕΤΟΣ

Τα σκελετικά ελαττώματα (που παρατηρούνται σε ορισμένους ασθενείς) δεν σχετίζονται άμεσα με τα επίπεδα φυτανικού οξέος. Αυτά τα ελαττώματα εμφανίζονται στο 35-75% των περιπτώσεων. Τα γόνατα, οι αγκώνες και τα μικρά σωληνοειδή οστά των χεριών και των ποδιών επηρεάζονται. Συγκεκριμένα, επηρεάζεται επίσης η τελική φάλαγγα του αντίχειρα.

ΔΟΝΤΙΑ

Ελαττώματα αδαμαντίνης έχουν περιγραφεί σε μια αναφορά περίπτωσης.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Α. Διαγνωστικές Σκέψεις

-Χρόνια και διαλείπουσα πολυνευρίτιδα (π.χ., ανεπάρκεια άλφα-λιποπρωτεΐνης)

-Υποτροπιάζουσα λοιμώδης πολυνευρίτιδα

-Μιτοχονδριακές μυοπάθειες

-Οξεία διαλείπουσα πορφυρία

-Επαναλαμβανόμενη έκθεση σε τοξίνες (π.χ., αλκοόλ, μόλυβδος)

-Διάφορες κληρονομικές κινητικές νευροπάθειες

-Επίκτητες υπερκερατώσεις και ιχθυόμορφες δερματοπάθειες (κατά την αξιολόγηση της απολέπισης του δέρματος σε ασθενείς με νόσο Refsum)

-Οικογενές σύνδρομο Guillain-Barré

Β. Διαφορικές Διαγνώσεις

1.Δερματολογικές Εκδηλώσεις του Συνδρόμου Sjogren-Larsson

2.Ιχθύωση Harlequin

3.Κληρονομική και Επίκτητη Κοινή Ιχθύωση

4. Φυλλώδης  Ιχθύωση (Lamellar Ichthyosis)

5.Χ-Συνδεδεμένη Ιχθύωση

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

Α. ΕΝΥ: αυξημένα επίπεδα πρωτείνης στο ΕΝΥ

Β. Φυτανικό οξύ πλάσματος : ↑φυτανικό οξύ, ↓πριστανικό οξύ

Τα επίπεδα φυτανικού οξέος στο πλάσμα, που μετρώνται με αέρια χρωματογραφία-φασματοσκοπία μάζας, είναι σταθερά αυξημένα (φυσιολογικό εύρος < 19 mmol/l). Τα επίπεδα φυτανικού οξέος > 800 mmol/l δεν είναι ασυνήθιστα κατά την εμφάνιση. Το φυτανικό οξύ συσσωρεύεται επίσης σε μικρότερο βαθμό στο πλάσμα ασθενών με διαταραχές υπεροξεισωμικής ανεπάρκειας, όπως η νόσος Zellweger, η νεογνική αδρενολευκοδυστροφία και η βρεφική νόσος Refsum. Έχει αναφερθεί στα 941 mmol/l στη ριζομελική χονδροδυσπλασία στικτή. Το πριστανικό οξύ είναι επίσης γνωστό ότι είναι αυξημένο σε διαταραχές υπεροξεισωμικής ανεπάρκειας και σε ελαττώματα οξείδωσης διακλαδισμένης αλυσίδας υπεροξεισωμικών, αλλά θα πρέπει να είναι χαμηλό/φυσιολογικό στη νόσο Refsum λόγω έλλειψης παραγωγής από φυτανικό. Ωστόσο, έχει παρατηρηθεί σε ασθενή όπου η αναλογία πριστανικού προς φυτανικό ήταν 0,005, υπερβαίνοντας κατά πολύ το εύρος Refsum (< 0,007) και υποδηλώνοντας μια βιοχημική παραλλαγή αυτής της διαταραχής.

Γ. NCV: Οι μελέτες αγωγιμότητας των νεύρων είναι ανώμαλες, με επιβράδυνση των ταχυτήτων αγωγιμότητας.

Δ. Ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα: Μπορεί να είναι εξαιρετικά  παθολογικό.

Ε. Απεικονιστικές Μελέτες

Απαιτείται σκελετική ακτινογραφία για την εκτίμηση των οστικών αλλαγών.

Τα ευρήματα της μαγνητικής τομογραφίας θα μπορούσαν να αποκαλύψουν συμμετρικές αλλαγές σήματος που αφορούν τις κορτικονωτιαίες οδούς, τους οδοντωτούς πυρήνες της παρεγκεφαλίδας και το μεσολόβιο.

Η φασματοσκοπία πρωτονιακού πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (1H-NMR) του πλάσματος του αίματος ή των εκχυλισμάτων λιπιδίων ορού μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ορθή αναγνώριση και ποσοτικοποίηση των λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένων των ασυνήθιστων λιπιδίων στο αίμα ασθενών με συγγενή σφάλματα του μεταβολισμού των λιπιδίων, τα οποία θα μπορούσαν να εφαρμοστούν στην κλινική διάγνωση και παρακολούθηση.

ΣΤ. Δραστικότητα Φυτανικής Οξειδάσης : Η εκτίμηση της δραστικότητας της φυτανικής οξειδάσης σε καλλιέργειες ινοβλαστών δέρματος είναι σημαντική.

Ζ. ΗΚΓ : Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) είναι χρήσιμο για τον αποκλεισμό ελλειμματικής καρδιακής αγωγιμότητας.

Η. UPSIT : Η UPSIT (Δοκιμασία Αναγνώρισης Οσμής του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια) αποκαλύπτει ανοσμία ή σοβαρή διαταραχή της όσφρησης. Ιστολογικά Ευρήματα

Θ. Βιοψία Δέρματος : Η βιοψία δέρματος δείχνει χαρακτηριστικά κοινής ιχθύωσης, όπως μέτρια υπερκεράτωση και ακάνθωση με λεπτό κοκκιώδες στρώμα. Κενοτόπια μεταβλητού μεγέθους είναι ορατά σε βασικά και υπερβασικά κερατινοκύτταρα. Οι χρώσεις λιπιδίων που πραγματοποιήθηκαν σε τομές κρυοστάτη αποκάλυψαν την παρουσία συσσώρευσης λιπιδίων σε κενοτόπια. Η εξέταση βιοψίας νεύρου δείχνει απομυελίνωση νεύρων με έντονο πολλαπλασιασμό κυττάρων Schwann και σχηματισμό βολβών κρεμμυδιού. Έχουν περιγραφεί στοχοειδή έγκλειστα σε κύτταρα Schwann, τα οποία έχουν παρόμοια εμφάνιση στην ηλεκτρονική μικροσκοπία με εκείνα που παρατηρούνται σε καλλιεργημένους ινοβλάστες.

Η υπερδομική εξέταση του δέρματος αποκαλύπτει πολλά ενδοκυτταρικά κενοτόπια που δεν συνδέονται με μεμβράνη στη βασική στιβάδα και λιγότερα σε κερατινοκύτταρα της υπερβασικής επιδερμίδας.

Η ηλεκτρονική μικροσκοπία διαπερατότητας δεν αποκαλύπτει αλλαγές στην κερατοϋαλίνη που παρατηρούνται στην κυρίαρχη κοινή ιχθύωση.

Ι. Ακυλκαρνιτίνες Ούρων : Η ανάλυση ακυλοκαρνιτίνης ούρων με ιονισμό ηλεκτροψεκασμού πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού-MS/MS φαίνεται να είναι ένα νέο εργαλείο για τη διάγνωση διαταραχών βιογένεσης υπεροξεισωμικών

Συμβουλευτικές Υπηρεσίες

Λόγω της ποικιλίας των συμπτωμάτων, αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται συμβουλευτική από διαφορετικούς ειδικούς, ως εξής:

-Νευρολόγο για την εκτίμηση νευρολογικών ελαττωμάτων

-Οφθαλμίατρο για τον αποκλεισμό οφθαλμικών βλαβών - ταπετορετινική δυστροφία (πρώιμη εκδήλωση).

-Ειδικό Παθολόγο :  (ειδικό εσωτερικής παθολογίας) για τον αποκλεισμό ανωμαλιών στα εσωτερικά όργανα (ειδικά καρδιακών)

-Δερματολόγο για την αξιολόγηση δερματικών αλλαγών

-ΩΡΛ : για την κώφωση & την  αμφοτερόπλευρη κοχλιακή εμφύτευση, η οποία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με σοβαρή διπλή απώλεια αισθητικότητας

-Καρδιολόγο : Τακτική παρακολούθηση από καρδιολόγο για καρδιακές αρρυθμίες και μυοκαρδιοπάθεια, με σκοπό την σωστή αντιμετώπιση των σημείων και συμπτωμάτων με αντιαρρυθμικά και καρδιογενή υποστηρικτικά φάρμακα.

-Διατροφολόγο

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Διατροφή

Αποκλείονται όλες οι πηγές χλωροφύλλης από τη διατροφή. Οι κύριες διατροφικές εξαιρέσεις είναι τα πράσινα λαχανικά (πηγή φυτανικού οξέος) και το ζωικό λίπος (φυτόλη). Στόχος μιας τέτοιας διαιτητικής θεραπείας είναι η μείωση της ημερήσιας πρόσληψης φυτανικού οξέος από το συνηθισμένο επίπεδο των 50 mg/ημέρα σε λιγότερο από 5 mg/ημέρα. Περιορίζοντας την πρόσληψη φυτανικού οξέος μέσω της διατροφής ή εξαλείφοντας το φυτανικό οξύ μέσω πλασμαφαίρεσης ή λιπιδαφαίρεσης, οι συγκεντρώσεις φυτανικού οξέος στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν κατά 50% έως 70%, συνήθως σε περίπου 100 έως 300 µmol/L.

Μια δίαιτα υψηλής θερμιδικής αξίας είναι απαραίτητη για να αποφευχθεί η κινητοποίηση των αποθηκευμένων λιπιδίων, συμπεριλαμβανομένου του φυτανικού οξέος, στο πλάσμα.

Αποφυγή απότομης απώλειας σωματικού βάρους, γεγονός το οποίο θα κινητοποιήσει το φυτανικό οξύ των ιστών

Αποτελέσματα

Αυτή η αλλαγή συνοδεύεται από αυξημένες ταχύτητες νευρικής αγωγιμότητας, επιστροφή των αντανακλαστικών και βελτίωση στην αίσθηση και τον αντικειμενικό συντονισμό.

Η ιχθύωση υποχωρεί και η επανεμφάνισή της μπορεί να αποτελεί δείκτη αυξημένου επιπέδου φυτανικού οξέος στο αίμα.

Η βελτίωση της κλινικής κατάστασης ως αποτέλεσμα της διατροφής οφείλεται στην παρουσία εναλλακτικής οδού οξείδωσης της ωμέγα-οξείδωσης που είναι ικανή να μεταβολίσει μικρές ποσότητες φυτανικού οξέος.

Ωστόσο, δεν είναι βέβαιο εάν η θεραπεία επηρεάζει την εξέλιξη της μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας, της ανοσμίας και της κώφωσης. Αν και τα δεδομένα είναι περιορισμένα, φαίνεται ότι παρά την αυστηρή διαιτητική θεραπεία, η μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια εξελίσσεται πολύ αργά.

Η δια βίου αυστηρή τήρηση της διατροφής είναι υποχρεωτική. Θα πρέπει να παρέχεται υψηλή πρόσληψη υδατανθράκων για να αποφευχθεί η ταχεία απώλεια βάρους, καθώς μεταβολίζει το φυτανικό οξύ στους ιστούς.

Θα πρέπει να πραγματοποιείται περιοδική παρακολούθηση των λιποδιαλυτών βιταμινών, της βιταμίνης Β-12, του χαλκού ή του σεληνίου και του νατρίου.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΦΡΟΝΤΙΔΑ

Η μετεγχειρητική φροντίδα απαιτεί παρεντερική διατροφή με διαλύματα που δεν περιέχουν φυτανικό οξύ - π.χ., Intralipid® διαθέσιμο σε συγκεντρώσεις 10%, 20% και 30%, τα οποία βασίζονται όλα σε σογιέλαιο και φωσφολιπίδια κρόκου αυγού.

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

Σύνοψη Φαρμάκων

Τα κατάλληλα φάρμακα αποτελούνται από προϊόντα περιποίησης δέρματος (π.χ. κερατολυτικά, μαλακτικά). Έρευνες έχουν δείξει ότι τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για την ωμέγα-υδροξυλίωση του φυτανικού οξέος θα μπορούσαν να είναι χρήσιμα στη θεραπεία της νόσου Refsum. Η αύξηση των ενζύμων CYP4 θα μπορούσε να έχει ευνοϊκό ρόλο στην αποβολή του φυτικού οξέος σε άτομα με νόσο Refsum. Η στόχευση των ενζύμων CYP4 μπορεί να αποτελέσει μια μελλοντική θεραπευτική επιλογή.

Κερατολυτικά

Χρησιμοποιούνται για την απαλότητα και την απολέπιση του δέρματος.

-Ουρία (Carmol, Ureacin-40, Aquacare)

Η ουρία ενδείκνυται για την υπερκεράτωση. Προάγει την ενυδάτωση και την απομάκρυνση της περίσσειας κερατίνης σε συνθήκες υπερκεράτωσης. Η ουρία διατίθεται σε συγκεντρώσεις 10-40%.

-Γαλακτικό αμμώνιο (Lac Hydrin)

Το γαλακτικό αμμώνιο περιέχει γαλακτικό οξύ, ένα άλφα-υδροξυ οξύ που έχει κερατολυτική δράση, διευκολύνοντας έτσι την απελευθέρωση των φαγεσώρων. Διατίθεται σε συγκεντρώσεις 12% και 5%. Η περιεκτικότητα 12% μπορεί να προκαλέσει ερεθισμό στο πρόσωπο. Το γαλακτικό αμμώνιο προκαλεί αποκόλληση των κερατινοκυττάρων.

-Μεταλλικό έλαιο (Kondremul, Zymenol)

Το παραγόμενο έλαιο παρέχει ανακούφιση από μικρούς ερεθισμούς του δέρματος και προάγει την απομάκρυνση της περίσσειας κερατίνης σε περιπτώσεις υπερκεράτωσης. Βρίσκεται σε μια ποικιλία τοπικών λοσιόν.

Πλασμαφαίρεση

Η κύρια ένδειξη για πλασμαφαίρεση σε ασθενείς με νόσο Refsum είναι μια σοβαρή ή ταχέως επιδεινούμενη κλινική κατάσταση. Μια δευτερεύουσα ένδειξη είναι η αποτυχία της διαιτητικής διαχείρισης για τη μείωση του υψηλού επιπέδου φυτανικού οξέος στο πλάσμα.

Cascade διήθηση  

Μια τεχνική καθαρισμού του αίματος που απομακρύνει επιλεκτικά επιβλαβείς ουσίες υψηλού μοριακού βάρους από το πλάσμα, όπως ανοσοσφαιρίνες, κρυοσφαιρίνες και LDL χοληστερόλη, διατηρώντας παράλληλα ευεργετικά συστατικά όπως η αλβουμίνη και η HDL χοληστερόλη. Αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση στην πλασμαφαίρεση. Είναι εξίσου αποτελεσματική με την πλασμαφαίρεση και εξαλείφει την ανάγκη για αντικατάσταση λευκωματίνης.

ΠΡΟΛΗΨΗ

Δεν υπάρχει γνωστός τρόπος πρόληψης της νόσου Refsum. Ωστόσο, οι γονείς με οικογενειακό ιστορικό της διαταραχής ή που έχουν αποκτήσει άλλο παιδί με RD, είναι σωστό να συμβουλευτούν έναν γενετικό σύμβουλο για να αξιολογήσουν τον κίνδυνο, εάν σκοπεύουν να αποκτήσουν άλλο παιδί.

Ελαχιστοποίηση της πρόσληψης βοδινού, αρνιού, ορισμένων θαλασσινών και γαλακτοκομικών προϊόντων, διατηρώντας παράλληλα την πρόσληψη υδατανθράκων, κάτι που βοηθά στην αποτροπή της εισόδου φυτανικού οξέος στο αίμα από τα αποθέματα λίπους ή ήπατος.

 

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ROUSSY-LEVY

Το σύνδρομο Roussy-Levy είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή που χαρακτηρίζεται από πρώιμη έναρξη έντονης αταξίας ακολουθούμενη από όψιμη έναρξη ήπιας κινητικής διαταραχής. Τα συμπτώματα εξελίσσονται πολύ αργά και τα άτομα που πάσχουν μπορεί να παραμείνουν περιπατητικά καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής τους.

ΑΙΤΙΑ

Δύο γονίδια φαίνεται ότι ευθύνονται για τη φαινοτυπική έκφραση των συμπτωμάτων του συνδρόμου :

-MPZ (χρωμόσωμα 1q23.3), το οποίο κωδικοποιεί για την γλυκοπρωτείνη της μυελίνης, P-ZERO; P0. Συναντάται στα παρακάτω νοσήματα :

CMT DI, τύπος D, CMT 1B, CMT 2I, CMT 2J, DSS, Συγγενής Υπομυελινωτική Νευροπάθεια τύπου 2, Roussy-Levy syndrome

- PMP22, το οποίο εντοπίζεται στον γονιδιακό τόπο 17p12 και κωδικοποιεί για την αντίστοιχη πρωτείνη της μυελίνης (Περιφερική Μυελινική Πρωτείνη 22), ενώ συναντάται στις :  Charcot-Marie-Tooth disease, type 1A, Charcot-Marie-Tooth disease, type 1E, νόσο Dejerine-Sottas, ΗNΡΡ & το σύνδρομο Roussy-Levy

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

Το πρότυπο μετάδοσης του συνδρόμου Roussy-Levy στις οικογένειες που μελετήθηκαν από τους Auer-Grumbach et al. (1998) και Plante-Bordeneuve et al. (1999) ήταν συμβατό με την αυτοσωμική επικρατή κληρονομικότητα.

ΜΟΡΙΑΚΗ ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Οι Auer-Grumbach et al. (1998) παρείχαν στοιχεία που υποδηλώνουν στενή σχέση μεταξύ του συνδρόμου Roussy-Levy και της CMT1A (118220). Διαπίστωσαν ότι 3 μέλη μιας οικογένειας 4 γενεών με σύνδρομο Roussy-Levy έφεραν τον κλασικό διπλασιασμό CMT1A PMP22 (601097.0001). Η αιτιολογία της αταξίας βάδισης και του ιδιοπαθούς τρόμου παρέμεινε ασαφής.

Σε μέλη της αρχικής οικογένειας που μελετήθηκαν από τους Roussy και Levy (1926), οι Plante-Bordeneuve et al. (1999) εντόπισαν μια ετερόζυγη μετάλλαξη στο γονίδιο μηδενικής πρωτεΐνης μυελίνης (159440.0021). Μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο σχετίζονται επίσης με την CMT1B (118200). Η βιοψία νεύρου 3 μελών έδειξε χρόνια απομυελινωτική νευροπάθεια με απώλεια μυελινωμένων ινών και εστιακά υπερτροφικά έλυτρα μυελίνης.

ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

-Τμηματική απομυελίνωση/επαναμυελίνωση σε βιοψία νεύρου

- Μειωμένος αριθμός εμμύελων ινών

- Υπερτροφικές νευρικές αλλοιώσεις

- Μπορεί να υπάρχουν σχηματισμοί «βολβών κρεμμυδιού»

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Αυτή η διαταραχή συνήθως ξεκινά στη βρεφική ή παιδική ηλικία και εκδηλώνεται ως καθυστέρηση στην έναρξη της βάδισης με αδεξιότητα και συχνές πτώσεις. Αυτή η πάθηση μοιάζει με τη νόσο Charcot-Marie-Tooth τύπου 1 στην κυρίαρχη κληρονομικότητά της, με παραμόρφωση του ποδιού (κοιλοποδία, σφυροδακτυλία, ανωμαλίες των ποδιών), αδυναμία και ατροφία των περιφερικών μυών των άκρων, ιδιαίτερα των περονίων, κυφοσκολίωση ( μπορεί να υπάρχει), απουσία τενόντων αντανακλαστικών, μειωμένη διεγερσιμότητα των μυών σε γαλβανική και φαραδική διέγερση και κάποια περιφερική απώλεια αισθητικότητας. Το σύνδρομο διαφέρει στο ότι περιλαμβάνει στατικό τρόμο των άνω άκρων και αταξία βάδισης.

Οι διαταραχές που προέρχονται από το Περιφερικό Νευρικό Σύστημα είναι οι εξής:

- Καθυστερημένη κινητική ανάπτυξη

- Αδυναμία των μυών του άπω άκρου λόγω περιφερικής νευροπάθειας

- Ατροφία των μυών του άπω άκρου λόγω περιφερικής νευροπάθειας

- Αταξικό βάδισμα (κυρίως λόγω της απώλειας της αισθητικότητας)

- Απώλεια Αισθητικότητας

- Απώλεια αντανακλαστικών

- Υποαντανακλαστικότητα

Οι παρακάτω διαταραχές εμφανίζονται μετά την εμφάνιση των διαταραχών των κάτω άκρων:

- Τρόμος στάσης άνω άκρου

- Τρόμος δράσης άνω άκρου

Η παρεγκεφαλιδική δυσλειτουργία αποτελεί μια κορυφαία υπόθεση σχετικά με τον τρόμο. Ως εκ τούτου, η παρεγκεφαλιδική-θαλαμο-φλοιώδης οδός θεωρείται μία από τις κύριες κεντρικές οδούς για την πρόκληση πολλών διαταραχών τρόμου, συμπεριλαμβανομένου του ιδιοπαθούς τρόμου και των τρόμων της νόσου του Πάρκινσον. Προς το παρόν δεν υπάρχουν συγκεκριμένες θεραπείες για την αντιμετώπιση του τρόμου. Παρ' όλα αυτά, χορηγείται δοκιμαστικά  προπρανολόλη, η οποία οδηγεί σε ήπια κλινική βελτίωση.

Αποτέλεσμα της διαταραχής της αισθητικότητας & της περιφερικής νευροπάθειας είναι τα έλκη των ποδιών και οι λοιμώξεις των κάτω άκρων που οδηγούν σε ακρωτηριασμό

Οι Roussy και Levy τόνισαν την απουσία παρεγκεφαλιδικών σημείων, διαταραχών ομιλίας, σημείου Babinski και νυσταγμού.

Ο Rozanski περιέγραψε μια οικογένεια με προσβεβλημένα μέλη σε 4 γενιές και με αρκετές περιπτώσεις μετάδοσης από άνδρα σε άνδρα.

Ο Lapresle έδωσε πληροφορίες παρακολούθησης για την οικογένεια των Roussy και Levy.

Ο Thomas et al. σημείωσε την κλινική επικάλυψη του συνδρόμου Roussy-Levy με τη νόσο Charcot-Marie-Tooth τύπου 1 και το σύνδρομο Dejerine-Sottas

ΗΛΕΚΤΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Η χαμηλή ταχύτητα αγωγιμότητας των περιφερικών νεύρων ήταν ένα εντυπωσιακό χαρακτηριστικό των περιπτώσεων που αναφέρθηκαν  (NCV < 20 m/s).

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Ο  τρόμος που εκδηλώνεται στο πλαίσιο μιας  οικογενούς νευροπάθειας είναι συμβατά με την κλινική  διάγνωση του συνδρόμου Roussy-Lévy.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Συμπτωματική θεραπεία για τα οποια προβλήματα προκύψουν στην πορεία της νόσου.

Οι επιλογές θεραπείας επικεντρώνονται στη διορθωτική θεραπεία. Οι ασθενείς τείνουν να ωφελούνται σε μεγάλο βαθμό από τη φυσικοθεραπεία (ειδικά τη θεραπεία με νερό, καθώς δεν ασκεί υπερβολική πίεση στους μύες), ενώ συχνά συνιστάται μέτρια δραστηριότητα για τη διατήρηση της κίνησης, της ευλυγισίας, της μυϊκής δύναμης και της αντοχής.

Ενώ δεν αναφέρονται φάρμακα για τη θεραπεία της διαταραχής, οι ασθενείς συμβουλεύονται να αποφεύγουν ορισμένα φάρμακα, καθώς μπορεί να επιδεινώσουν τα συμπτώματα.

Οι ασθενείς με παραμορφώσεις των ποδιών μπορεί να ωφεληθούν από διορθωτική χειρουργική επέμβαση, η οποία, ωστόσο, είναι συνήθως η έσχατη λύση. Οι περισσότερες τέτοιες χειρουργικές επεμβάσεις περιλαμβάνουν την  ευθυγράμμιση και την αγκίστρωση των δακτύλων, τη μείωση της καμάρας και, μερικές φορές, τη σύντηξη της άρθρωσης του αστραγάλου για την παροχή σταθερότητας. Η ανάρρωση από αυτές τις χειρουργικές επεμβάσεις είναι συχνά μακρά και δύσκολη.

Η σωστή φροντίδα των ποδιών, συμπεριλαμβανομένων των ειδικά κατασκευασμένων παπουτσιών και των στηριγμάτων ποδιών, μπορεί να ελαχιστοποιήσει την ενόχληση και να αυξήσει τη λειτουργία.