ΣΥΓΓΕΝΗΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ (Σ.Υ.)-1o μέρος

Ορίζεται ως ανεπάρκεια των θυροειδικών ορμονών κατά τη γέννηση. Ταξινομείται ως μόνιμος (απαιτεί αγωγή δια βίου) και παροδικός. Ο μόνιμος ταξινομείται περαιτέρω ως μόνιμος πρωτοπαθής & μόνιμος δευτεροπαθής, ενώ έχουν αναφερθεί και μορφές παροδικού πρωτοπαθούς υποθυροειδισμού.

Το παρόν άρθρο αποτελεί το 1ο μέρος από τα 3 που αφορούν τον Σ.Υ.

ΑΙΤΙΕΣ

• Δυσγενεσία- απλασία (30%), έκτοπος (70%)

• Αντίσωμα που Αναστέλλει τη Δέσμευση της TSH (TBIAb)

• Δυσορμονογένεση (Διαταραχές Σύνθεσης Θυροξίνης)

1. διαταραχή στη μεταφορά ιωδίου
2. διαταραχές της οργανικής σύνδεσης του ιωδίου
3. διαταραχές στη σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης
4. διαταραχές της αποιωδίωσης

• Ραδιενεργό Ιώδιο

• Ανεπάρκεια της TSH

• Αντίσταση στην TSH

• Αντίσταση στις θυροειδικές ορμόνες

• Άλλες

Ή ΑΙΤΙΕΣ

• ΜΕ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ

-ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΣΗ (αυτοσωματικά υπολειπόμενη)-βλάβες σε:

1. θυρεοσφαιρίνη
2. υπεροξειδάση
3. συμμεταφορέα Na-J
4. pendrin
5. σχηματισμό H2O2
6. αποιωδιοποίηση

-ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΙΣΤΩΝ-ΣΤΟΧΩΝ (αυτοσωματικά επικρατούσα)

• ΧΩΡΙΣ ΒΡΟΓΧΟΚΗΛΗ

-ΥΠΟΘΑΛΑΜΙΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

• TRH διαταραχές (Α.Υ.Χ.)

-ΥΠΟΦΥΣΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ

• TSH β μεταλλάξεις (Α.Υ.Χ.)
• διαταραχές υποδοχέα TRH (Α.Υ.Χ.)
• άλλες (Pit1, Prop1…)

-ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ ΘΥΡΟΕΙΔΗ

1. αγενεσία (σποραδική, TTF2 μεταλλάξεις)
2. υποπλασία (σποραδική, PAX8 μεταλλάξεις-Α.Ε.Χ ,μεταλλάξεις υποδοχέα TSH-Α.Υ.Χ.)
3. εκτοπία (σποραδική, PAX8 μεταλλάξεις)
4. ημιαγενεσία

Ή ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πρωτοπαθής υποθυροειδισμός

1. Δυσγενεσία θυροειδούς (εκτοπία, υποπλασία, ημιαγενεσία, πλήρης απουσία θυροειδούς-μεταλλάξεις: TTF-2, NKX2.1,NKX2.5, PAX-9)
2. Δυσορμονογένεση θυροειδούς, λόγω διαταραγμένης παραγωγής ορμονών-μεταλλάξεις σε: συμμεταφορέα Να-J, υπεροξειδάση, pendrin, θυρεοσφαιρίνη, ιωδοτυροσινική δειωδοδινάση
3.  Αντίσταση στην δέσμευση της TSH ή στη μεταφορά σήματος-μεταλλάξεις: στον υποδοχέα της TSH, στην G-πρωτεΐνη : ψευδουποπαραθυροειδισμός τύπου 1α

Δευτεροπαθής υποθυροειδισμός (Κεντρικός υποθυροειδισμός)

1. Μεμονωμένη ανεπάρκεια της TSH (μετάλλαξη στο γονίδιο της β-υπομονάδας)
2. Ανεπάρκεια της TRH (μεμονωμένη, σ-μο διακοπής του μίσχου της υπόφυσης, υποθαλαμική βλάβη-αμάρτωμα)
3. Αντίσταση στην TRH (μετάλλαξη στον υποδοχέα της TRH)
4. Υποθυροειδισμός λόγω ανεπαρκών μεταγραφικών παραγόντων που ενέχονται στην ανάπτυξη ή λειτουργία της υπόφυσης (μεταλλάξεις γονιδίων: HESX1, LHX3, LHX4, PIT1, PROP1)

Περιφερικός υποθυροειδισμός

1. Αντίσταση στη θυροειδική ορμόνη (μετάλλαξη στην υπομονάδα β του υποδοχέα)
2. Ανωμαλίες στη μεταφορά της θυροειδικής ορμόνης (σ-μο Allan-Herndon-Dudley)

Συνδρομικός υποθυροειδισμός

1. Pendred σ-μο (υποθυροειδισμός-κώφωση-βρογχοκήλη)
2. Bamforth-Lazarus σ-μο (υποθυροειδισμός-λυκόστομα-όρθια μαλλιά)
3. Εκτοδερματική δυσπλασία (υποιδρωσία-υποθυροειδισμός-δυσκινησία κροσσών)
4. Υποθυροειδισμός (δυσμορφία-συνδακτυλία-νοητική στέρηση)
5. Kocher-Deber-Semilange (μυϊκή ψευδουπερτροφία-υποθυροειδισμός)
6. Καλοήθης χορεία-Υποθυροειδισμός
7.  Χορειοαθέτωση (υποθυροειδισμός-νεογνικό αναπνευστικό distress)
8.  Παχυσαρκία-κολίτιδα-(υποθυροειδισμός-υπερτροφία καρδιάς-καθυστέρηση ανάπτυξης)

Παροδικός συγγενής υποθυροειδισμός

1. Λήψη αντιθυροειδικών σκευασμάτων από τη μητέρα
2. Διαπλακουντιακή δίοδος μητρικών ανασταλτικών αντισωμάτων του υποδοχέα της TSH
3. Μητρική & νεογνική ανεπάρκεια ή περίσσεια ιωδίου
4. Ετεροζυγώτης μεταλλάξεων των THOX2 ή DUOXA2
5. Συγγενές ηπατικό αιμαγγείωμα/αιμαγγειοενδοθηλίωμα

ΠΡΩΤΟΠΑΘΗΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ ΘΥΡΟΕΙΔΟΥΣ

• Εμφανίζεται ως: εκτοπία θυροειδούς (66% των περιπτώσεων θυροειδικής δυσγενεσίας, ♀:♂=2:1), υποπλασία θυροειδούς, athyreosis

• ΣΠΟΡΑΔΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ-συνήθως, ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ-2%

• ΓΟΝΙΔΙΑ: PAX8, TTF-2, NKX2.1 (TTF-1), NKX2.5 (οι μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά-τα οποία κωδικοποιούν για μεταγραφικούς παράγοντες, που εκφράζονται κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης, στο φυσιολογικό αδένα και σε άλλους ιστούς του αναπτυσσόμενου εμβρύου-οδηγούν στην εμφάνιση ξεχωριστών φαινοτυπικών συνδρόμων, τα οποία σχετίζονται με την ιστική τους έκφραση). Έτσι:

1. Bamforth-Lazarus σ-μο: δυσγενεσία θυροειδούς, ατρησία χοανών, λυκόστομα & ακιδωτά μαλλιά (ομόζυγη μετάλλαξη στο TTF-2)
2. Συγγενής υποθυροειδισμός, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας & αταξία (μεταλλάξεις στο NKX2.1)
3. Συγγενής υποθυροειδισμός & καλοήθης χορεία (μεταλλάξεις στο NKX2.1)
4. Συγγενής υποθυροειδισμός και καρδιακές ανωμαλίες (μεταλλάξεις στο NKX2.5)
5. Δυσγενεσία θυροειδούς (μεταλλάξεις στο PAX8)
6. Συγγενής υποθυροειδισμός & ανωμαλίες ουροποιητικού (μεταλλάξεις στο PAX8)

ΔΥΣΟΡΜΟΝΟΓΕΝΕΣΗ

• ΑΥΤΟΣΩΜΑΤΙΚΑ ΥΠΟΛΕΙΠΟΜΕΝΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΤΗΤΑ

• ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΚΑΝΕΝΑΣ ΑΡΝΗΤΙΚΑ ΕΠΙΚΡΑΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ:

1. οι πρωτεΐνες/ένζυμα είναι άφθονες/α
2. συμπεριφέρονται λειτουργικά ως μονομερή (Tg-διμερή)

• ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

1. Σπινθηρογράφημα (δείχνει την παρουσία ή όχι του αδένα & τη θέση του)
2. Υπερηχογράφημα (επί αρνητικού σπινθηρογραφήματος, δείχνει την ύπαρξη του αδένα ή μη-θέλει έμπειρο υπερηχογραφιστή)
3. Δοκιμασία χορήγησης Υπερχλωρικού άλατος (δδιάγνωση μεταξύ βλαβών οργανοποίησης & διαταραχών θυρεοσφαιρίνης, αποιωδιοποίησης/(+) δοκιμασία είναι ενδεικτική βλάβης της οργανοποίησης)
4. Θυρεοσφαιρίνη (αν είναι μετρήσιμη στον ορό, αυτό σημαίνει ότι υπάρχει αδένας, ακόμα και επί απεικονιστικής ανυπαρξίας)

ΘΥΡΕΟΣΦΑΙΡΙΝΗ

• Γονίδιο-8q24.2-24.3
• Ομοδιμερής γλυκοπρωτείνη με Μ.Β.=660.000
• Κάθε αλυσίδα αποτελείται από 2.750 βάσεις αμινοξέων
• Βασικός ρόλος στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών
• Αποθηκεύει ιώδιο & ορμόνες σε ανενεργή μορφή (27S τετραμερή & αδιάλυτη μορφή) στο κολλοειδές

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Πρόκειται για ετερογενή ομάδα βιοχημικών διαταραχών, οι οποίες κατατάσσονται σε 2 ομάδες:

1. Ποσοτικές-τα επίπεδα της Tg στον ορό & στο θυροειδή είναι πολύ χαμηλά ή μη ανιχνεύσιμα (RIA)
2. Ποιοτικές- τα επίπεδα της Tg στον ορό & στο θυροειδή είναι χαμηλά ή φυσιολογικά, αλλά η δομή της, η γλυκοσυλίωσή της ή η μεταφορά της στον αυλό είναι διαταραγμένες.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι περισσότεροι εκ των ασθενών έχουν συγγενή βρογχοκήλη με συνοδό υποθυροειδισμό. Οι βρογχοκήλες συνήθως είναι πολύ μεγάλες & έχουν ελαστική, μαλακή υφή. Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς παρουσιάζονται ως ενήλικες με οζώδη υπερπλασία. Συμπτώματα συμπίεσης των πέριξ ιστών είναι συχνά. Ο υποθυροειδισμός μπορεί να είναι μερικά αντισταθμιζόμενος λόγω αυξημένης έκκρισης Τ3 & φυσιολογικών επιπέδων Τ3 στον ορό.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

1. Ποσοτικές-↓ή (-) Tg στον ορό, ↑ απέκκριση στα ούρα χαμηλού Μ.Β. ιωδοπρωτείνης (LOMWIOM), δοκιμασία διέγερσης με TSH- ↓ή (-) Tg στον ορό 48 ώρες μετά την ένεση
2. Ποιοτικές-(n) ή ↑ Tg στον ορό, ↑ απέκκριση στα ούρα χαμηλού Μ.Β. ιωδοπρωτείνης (LOMWIOM),δοκιμασία διέγερσης με TSH- (n) ή ↑ Tg στον ορό (Ν.Β! ίδια ευρήματα στην ελάττωση ή έλλειψη της ΤΡΟ).

Η πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου είναι αυξημένη. Η δοκιμασία χορήγησης υπερχλωρικού είναι αρνητική, εκτός από τα μικρά παιδιά
Η παρουσία ιωδοπρωτείνων στον ορό είναι μόνο ενδεικτική πιθανής διαταραχής της Tg.

ΒΙΟΨΙΑ

-Απουσία ή ελάττωση του κολλοειδούς
-Μεγάλα κολλοειδή διαστήματα επικαλυπτόμενα από κυβοειδές επιθήλιο με συχνές πυρηνικές ατυπίες. (έλλειψη Tg-σύνθεσης & χρόνια διέγερση με TSH).
-Κατάτμηση των δεξαμενών του ενδοπλασματικού δικτύου, με ανώμαλα όρια, οι οποίες εμφανίζονται υπερδιατεταμένες. Τα συμπλέγματα Golgi είναι πολυάριθμα & έχουν μεγάλη επιφάνεια (διαταραχή της εξαγωγής της Tg)
Στη βάση των ιστοχημικών μελετών έχει αποδειχθεί ότι τα χαμηλά ή παντελώςαπουσιάζοντα επίπεδα της Tg συνοδεύονται από αύξηση των ιωδοπρωτεινών (ιωδο-αλβουμίνη), ενώ στους ασθενείς με ποιοτική διαταραχή της Tg η ιωδοαλβουνίνη απουσιάζει ή μπορεί να υπάρχει σε μέτρια επίπεδα.
Κλινικά οι ασθενείς με ποσοτικές διαταραχές της Tg δεν απαντούν στη χορήγηση βόειας TSH.Φαίνεται ότι αυτές οι διαταραχές μπορούν να διαφοροδιαγνωσθούν από τις άλλες διαταραχές της δυσορμονογένεσης χρησιμοποιώντας 2 μεθόδους:

1. (Tg) ορού<3ng/ml-ποσοτικές διαταραχές, (Tg) ορού=7-35ng/ml-ποιοτικές διαταραχές
2. LOMWIOM ούρων =7-35% στους ασθενείς με Tg διαταραχές και <5% στους υπόλοιπους υποθυροειδικούς ασθενείς.

Οι ποιοτικές διαταραχές μπορούν να καταταχθούν σε 3 ομάδες:

1. δομικά διαταραγμένη Tg
2. διαταραχή της εξαγωγής της Tg στον αυλό του θυλακιώδους κυττάρου
3. διαταραχή της γλυκοσυλίωσης της Tg

ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΑΣΗ ΘΥΡΟΕΙΔΟΥΣ (TPO)

• Πρόκειται για γλυκοσυλιωμένη αιμοπρωτείνη της αυλικής επιφάνειας της μεμβράνης του θυμοκυττάρου, με την καταλυτική περιοχή της πρωτεΐνης να «κοιτά» την περιοχή του κολλοειδούς-αυτή η τοποθέτηση ταιριάζει με τη θέση των υποστρωμάτων της ιωδιοποίησης των πρωτεϊνών (ιωδίου & θυρεοσφαιρίνης), τα οποία βρίσκονται στον αυλό του θυλακιώδους κυττάρου & του κυτοσολικού co-ενζύμου NADPH του Η2Ο2-γενεσιουργού συστήματος (αυτή η διάταξη επιτρέπει στα κύτταρα να απομονώσουν το Η2Ο2 , τις οξειδωτικές ρίζες & την ιωδιοποίηση των πρωτεϊνών εξωκυττάρια, προσλαμβάνοντας έτσι την οξείδωση ή την ιωδιοποίηση των κυτταρικών λιπιδίων & πρωτεϊνών επί απουσίας της Tg).

• Αντιστοιχεί στο βασικό αντιγονικό συστατικό του θυροειδικού «μικροσωμιακού αντιγόνου», το οποίο ενέχεται στα αυτοάνοσα νοσήματα του θυροειδούς.

• Το γονίδιο που κωδικοποιεί για την πρωτεΐνη βρίσκεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 2 (2p25).

• 3 λειτουργίες:-οξείδωση του ιωδίου
                         -«ιωδιοποίηση» ιωδοτυροσινών
                         -σύζευξη ιωδοθυροδινών
απαραίτητη η παρουσία Η2Ο2 & Ca αλλά η περίσσεια Η2Ο2 αναστέλλει την ΤΡΟ

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Η νόσος αποτελεί ομάδα διαταραχών με κοινό παρανομαστή την αποβολή σημαντικού ποσοστού σημασμένου ιωδίου από το θυροειδή κατά τη χορήγηση θειοκυανικών ή υπερχλωρικού, καταδεικνύοντας τη διαταραχή της μετατροπής του αποθηκευμένου ιωδιούχου άλατος σε οργανικά συνδεδεμένο ιώδιο. Η αποβολή μπορεί να είναι μερική ή πλήρης & επομένως η διαταραχή μπορεί να είναι μερική ή πλήρης.
Εκδηλώνεται ως υποθυροειδισμός με συνοδό βρογχοκήλη

ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΑΣ Na/J

• Βρίσκεται στη βασικοπλάγια πλευρά της μεμβράνης του θυλακιώδους κυττάρου (& στους σιαλογόνους αδένες, στο γαστρικό βλεννογόνο, στο χοριοειδές πλέγμα, στο μαστικό αδένα & στο παχύ έντερο, στις ωοθήκες, στο περιτόναιο και στη χοληδόχο κύστη)
• Μεταφέρει ενεργά J στο εσωτερικό του κυττάρου, διαδικασία που απαιτεί ενέργεια, η οποία απελευθερώνεται από τη μεταφορά του Να
• Διεγείρεται από: TSH
• Αναστέλλεται από: θειοκυανίδια, υπερχλωρικό, ουαμπαίνη
• Γονίδιο: 19p13.2-p12

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

• Εμφανίζεται ως συγγενής υποθυρεοειδισμός (με μεταβλητό κλινικό φαινότυπο)
• Νεογνά-στα πλαίσια αυξημένων επιπέδων TSH
• Παιδιά-διαταραχές της ανάπτυξης & διόγκωση του λαιμού
• Ενήλικες-υποθυρεοειδισμός, διόγκωση θυροειδούς ή θυροειδικός όζος
Δεδομένου ότι οι ετεροζυγώτες δεν εκφράζουν τον φαινότυπο, οι γονιδιακές βλάβες μπορούν να εμφανισθούν μόνο όταν και τα 2 αλλήλια είναι προσβεβλημένα
• ♂:♀=1:1
• Βρογχοκήλη: μεγάλες ή μικρές, διάχυτη ή οζώδης
• Tg-αυξημένη

ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ

Σημαντικός πυρηνικός πολυμορφισμός (γι αυτό & διαγιγνώσκονται ως κακοήθειες) με έντονη θυλακιώδη υπερπλασία. (αυτά τα ευρήματα συνήθως οδηγούν σε χειρουργείο)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ

1. Σπινθηρογράφημα-ελαττωμένη ή απουσιάζουσαπρόσληψη σημασμένου J ή τεχνητίου
2. ↓ S/P ιωδίου (φ.τ.≥25, <1-πλήρης έλλειψη, 1-20-μερική)
3. Tg : αυξημένη

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

6 γνωστές μεταλλάξεις του γονιδίου του συμμεταφορέα ευθύνονται ως τώρα για την παραπάνω κλινική εικόνα

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Χορήγηση περίσσειας ιωδίου-14mg/ ιωδίου/24 ώρες
• Θυροξίνη

PENDRIN

Η σχέση μεταξύ βρογχοκήλης & συγγενούς κώφωσης περιγράφηκε το 1896 από τον Vaughan Pendred.To σύνδρομο κληρονομείται κατά τον αυτοσωματικά υπολειπόμενο χαρακτήρα, ενώ χαρακτηρίζεται από μερική αποβολή ραδιοσημασμένου ιωδίου, χαρακτηριστική της διαταραγμένης ιωδιοποίησης της Tg. Οι περισσότεροι ασθενείς είναι ευθυροειδικοί- (& άρα είναι απίθανο η έλλειψη θυροειδικών ορμονών να αποτελεί την αιτία της κώφωσης) μετά τη 2η 10ετία γίνονται υποθυροειδικοί & σ` αυτό το διάστημα έχουν TSH στα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα. Η νευροαισθητήρια κώφωση τυπικά, αλλά όχι πάντα, σχετίζεται με ανωμαλίες του έσω ωτός (ανωμαλία Mondini, EVA, απώλεια των γαγγλιακών κυττάρων & των hair-cells). Η συχνότητα του συνδρόμου είναι 7,5-10:100.000 άτομα, διότι έχει υπολογισθεί ότι αποτελεί το 10% των περιπτώσεων κληρονομικής κώφωσης. Το γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q31 & κωδικοποιεί για την Pendrin, η οποία με τη σειρά της βρίσκεται τοποθετημένη στην αυλική επιφάνεια του θυλακιώδους κυττάρου, έχοντας ως βασική λειτουργία την αύξηση της συγκέντρωσης του ιωδίου (& χλωρίου) στο κολλοειδές

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΓΕΝΝΗΤΡΙΑ ΥΠΕΡΟΞΕΙΔΙΟΥ ΤΟΥ ΥΔΡΟΓΟΝΟΥ

Ο σχηματισμός του υπεροξειδίου του υδρογόνου (Υ.Υ.) αποτελεί σημαντικό βήμα στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών. Το Υ.Υ. χρησιμοποιείται ως υπόστρωμα από την ΤΡΟ κατά την ενσωμάτωση του ιωδίου στην Tg,ένα απαραίτητο στάδιο στη σύνθεση των θυροειδικών ορμονών, γνωστό ως οργανοποίηση. Οι Θυροειδικές Οξειδάσες 1 (THOX1) & 2 (THOX2) έχουν προσφάτως ταυτοποιηθεί ως συστατικά της γεννήτριας του υπεροξειδίου του υδρογόνου. Η έκφραση της THOX2 είναι 5 φορές μεγαλύτερη από αυτή της THOX1. Τα THOX1 & THOX2 γονίδια κωδικοποιούν για 2 παρόμοιες πρωτεΐνες, οι οποίες είναι τοποθετημένες στην αυλική επιφάνεια του θυλακιώδους κυττάρου. Η δομή αυτών των πρωτεϊνών αποτελείται από 7 διαμεμβρανικές περιοχές, 4 NADPH-συνδεόμενες περιοχές, 1φλαβινο-συνδεόμενη περιοχή & 2 EF-περιοχές, οι οποίες ρυθμίζουν την ενζυμική δραστηριότητα μέσω της πρόσδεσης του ασβεστίου


ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

Οι διαταραχές της THOX2 που αποτελεί τη μια εκ των 2 πρωτεϊνών της γεννήτριας του Υ.Υ. εμφανίζονται ως ήπιος παροδικός υποθυροειδισμός με συνοδό μερική διαταραχή της ιωδιοποίησης (ετεροζυγώτες) ή ως σοβαρός συγγενής υποθυροειδισμός με πλήρη διαταραχή της ιωδιοποίησης (ομοζυγώτες). Σ` αυτούς τους ασθενείς δεν διεγνώσθη βρογχοκήλη.

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΩΔΟΤΥΡΟΣΙΝΙΚΗΣ ΔΕΙΩΔΙΝΑΣΗΣ

Αποτελεί σπάνια μορφή διαταραγμένης ορμονογένεσης στο θυροειδή αδένα. Η απελευθέρωση του ιωδίου από τις ιωδοτυροσίνες καταλύεται από μια ιωδοτυροσινική δειωδοδινάση, η οποία βρίσκεται σε αρκετούς ιστούς, μεταξύ των οποίων ο θυροειδής, οι νεφροί και το ήπαρ. Στο θυροειδή το ένζυμο αυτό επιδρά στις ιωδοτυροσίνες (ΜΙΤ & DIT), που απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια της υδρόλυσης της θυρεοσφαιρίνης, ελευθερώνοντας το ιώδιο, το οποίο μπορεί να επαναχρησιμοποιηθεί στην οργανική σύνδεση του. Φυσιολογικά η δραστηριότητα αυτού του ενζύμου είναι τόσο έντονη, που μόνο αμελητέες ποσότητες των ιωδοτυροσινών εκκρίνονται από το θυροειδή. Οι ασθενείς με τη βλάβη είναι αδύνατο να απελευθερώσουν το ιώδιο από τις ιωδοτυροσίνες, οι οποίες αποβάλλονται σε μεγάλα ποσά από τα ούρα. Αυτή η μεγάλη απώλεια ιωδοτυροσινών προκαλεί χρόνια ανεπάρκεια ιωδίου, η οποία είναι αδύνατο να αντισταθμισθεί από το ιώδιο της τροφής, οπότε προκύπτει υποθυροειδισμός. Η βλάβη μπορεί να είναι ολική (πλήρης) ή μερική (περιοριζόμενη στο θυροειδή). Στην πλήρη μορφή εμφανίζεται βρογχοκήλη με υποθυροειδισμό και συνοδό νοητική στέρηση, ενώ η 24ωρη πρόσληψη σημασμένου ιωδίου είναι ταχύτατη; σημασμένες DIT & MIT σε αυξημένα ποσά & χαμηλά επίπεδα Τ3 & Τ4 ανευρίσκονται στη χρωματογραφία ορού. Στη μερική μορφή υπάρχει ευθυροειδική βρογχοκήλη, η 24ωρη πρόσληψη & αποβολή του σημασμένου ιωδίου είναι αυξημένες, αλλά η περιφερική αποιωδιοποίηση των σημασμένων DIT & MIT είναι φυσιολογική

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ

Απαραίτητα

1. Βρογχοκήλη
2. Υποθυροειδισμός ή αντισταθμισμένος υποθυροειδισμός
3. Ταχεία & έντονη πρόσληψη του σημασμένου ιωδίου
4. ΜΙΤ, DIT & συζυγείς ενώσεις στο πλάσμα & τα ούρα
5. Καμία αποιωδιοποίηση του ενιόμενου ΜΙΤ, DIT

Επικουρικά

1. Βιοψία θυροειδούς: διαταραγμένη αποιωδιοποίηση των ΜΙΤ & DIT, υπερπλασία αδένος, φυσιολογική περιεκτικότητα θυρεοσφαιρίνης.
2. Αποκατάσταση της παραγωγής της ορμόνης κατά τη χορήγηση ιωδίου ή σκευασμάτων θυροειδικής ορμόνης.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ TSH

Πρόκειται για μεταλλάξεις (loss of function) του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της TSH.Όλοι οι μεταλλαγμένοι υποδοχείς της TSH σχετίζονται με διαταραγμένη απαντητικότητα του cAMP κατά τη διέγερση με TSH.
Οι μοριακοί μηχανισμοί που οδηγούν σε απώλεια της λειτουργικότητας των TSHrs από αυτές τις μεταλλάξεις περιλαμβάνουν:

1. διαταραγμένη σύνθεση του υποδοχέα
2. απώλεια της συγγένειας σύνδεσης
3. διαταραγμένη έκφραση του υποδοχέα στη μεμβράνη
4. διαταραχή της μετατροπής του σήματος.

Παθοφυσιολογικά η αντίσταση στην TSH περιλαμβάνει την αντίσταση-αποτέλεσμα μεταλλάξεων (πλήρης, μερική, ετερόζυγες, επικρατούσα αρνητική επίδραση των μεταλλαγμένων TSHr) και την αντίσταση-ελεύθερη μεταλλάξεων (περιλαμβάνονται μεταλλάξεις του Gsa-γονιδίου (inactivating mutations), οι οποίες οδηγούν σε ένα σύνδρομο πολλαπλής ορμονικής αντίστασης-ψευδουποπαραθυροειδισμός τύπου Ia).
Κλινικοεργαστηριακά η διάγνωση τίθεται λόγω των :↑TSH, n/↓T4 & του φυσιολογικού / υποπλαστικού θυροειδικού αδένα επί απουσίας αυτοάνοσης θυροειδικής νόσου.

Αναλόγως του βαθμού της TSH αντίστασης, τα συμπτώματα είναι εξαιρετικά ευμετάβλητα, από σοβαρό συγγενή υποθυροειδισμό έως ήπιες αυξήσεις της τιμής της TSH απουσία σημείων & συμπτωμάτων υποθυροειδισμού.
Έτσι επί πλήρους TSH αντίστασης, οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από σοβαρό υποθυροειδισμό, σημαντική θυροειδική υποπλασία & σημαντικά αυξημένη TSH.
Όταν η αντίσταση στην TSH είναι μερική, η αύξηση της TSH μπορεί κατά κάποιο τρόπο να αντισταθμίσει την ελαττωμένη ευαισθησία του θυροειδούς αδένα & γι αυτό εμφανίζονται ηπιότερες μορφές υποθυροειδισμού. Οι ασθενείς παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα TSH, φυσιολογικό / υποπλαστικό θυροειδή αδένα & φυσιολογική FT4.
Οι ετερόζυγες TSHr μεταλλάξεις κληρονομούνται κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα & προκαλούν ήπια αντίσταση στην TSH, χαρακτηριζόμενες από ήπιες αυξήσεις της TSH, φυσιολογική FT4 & απουσία υποθυροειδικών συμπτωμάτων.
Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την αυτοάνοση θυροειδική νόσο, τις άλλες μορφές συγγενούς υποθυροειδισμού ακόμα & διαταραχές των μεταγραφικών παραγόντων, τον υποθαλαμικό υποθυροειδισμό (ελαττωμένη βιολογική δραστηριότητα της TSH).

ΑΓΩΓΗ.

Οι ασθενείς με πλήρη αντίσταση πρέπει να λάβουν θυροξίνη, όσο πιο νωρίς γίνεται. Είναι θέμα συζήτησης αν πρέπει οι υπόλοιπες μορφές αντίστασης να λάβουν αγωγή

ΚΕΝΤΡΙΚΟΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

Η μεμονωμένη διαταραχή περιλαμβάνει την : ανεπάρκεια της TSH και την αντίσταση στην TRH (Thyrotropin-releasing hormone), ενώ στα πλαίσια του συγγενούς υπο-υποφυσιασμού αποτελεί μέρος μιας πιο πολύπλοκης διαταραχής που σχετίζεται με διαταραχές της μέσης γραμμής, λαγόχειλο, λυκόστομα κ.ά. Έτσι εκτός της TSH, μπορούν να ανεπαρκούν η GH, η ACTH, η ADH κ.ά., καθώς και συνδυασμοί αυτών.

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΣ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟΣ

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ (RTH)

Πρόκειται για σπάνιο σύνδρομο προκαλούμενο από διαφορετικές μοριακές διαταραχές, οι οποίες οδηγούν σε ελαττωμένη απαντητικότητα των ιστών-στόχων στα υψηλά κυκλοφορούντα ποσά θυροειδικών ορμονών. Οι προκαλούμενοι κλινικοί φαινότυποι είναι εξαιρετικά μεταβλητοί. Τουλάχιστον 3 μοριακές διαταραχές μπορούν να προκαλέσουν RTH στους ανθρώπους:

1. Μεταλλάξεις του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον β-υποδοχέα της θυροειδικής ορμόνης (TRβ-σ-μο REFETOFF)
2. Μεταλλάξεις ενός ειδικού για τη θυροειδική ορμόνη μεταφορέα, μονοκαρβοξυλικός μεταφορέας 8 (MCT8) 
3. Μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη-σύνδεσης 2 της αλληλουχίας εισαγωγής του σεληνίου (σελήνιο-κυστείνη, SECISBP2)-πρόκειται για πρωτεΐνη σύνδεσης, που επιτρέπει την ενσωμάτωση του σεληνίου στις δειωδινάσες της θυροειδικής ορμόνης (DIOs).

Κλινικά οι ασθενείς με μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου εμφανίζονται με μεγάλο εύρος κλινικών συμπτωμάτων από νοητική στέρηση & καθυστέρηση της οστικής ωρίμανσης (γενικευμένη RTH, GRTH) έως σημεία & συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης (υποφυσιακή RTH, PRTH).Παρόλα αυτά οι περισσότεροι ασθενείς έχουν περιγραφεί ως ευθυροειδικοί με χαρακτηριστικό εύρημα τη βρογχοκήλη.
Εργαστηριακά οι ασθενείς αυτοί χαρακτηρίζονται από υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντων FT3 & FT4 και φυσιολογική ή ελαφρά αυξημένη TSH στο πλάσμα.

Οι άρρενες ασθενείς με μεταλλάξεις του MCT8 χαρακτηρίζονται κλινικά από την παρουσία δραματικών νευρολογικών διαταραχών (γενικευμένη καθυστέρηση της ανάπτυξης, κεντρική υποτονία, σπαστική τετραπληγία, δυστονικές κινήσεις, κυκλικό νυσταγμό, διαταραγμένη προσήλωση και ακοή-σ-μο Allan-Herndon-Dudley, X-συνδεδεμένη νοητική στέρηση). Οι θήλεις ετεροζυγώτες έχουν ηπιότερο θυροειδικό φαινότυπο & καμία νευρολογική διαταραχή. Εργαστηριακά οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν υψηλά επίπεδα ολικής & ελεύθερης Τ3, αυξημένα επίπεδα TSH, χαμηλές συγκεντρώσεις ολικής & ελεύθερης Τ4 & χαμηλή συγκέντρωση ολικής rT3.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις της SECISBP2 δεν παρουσιάζουν κάποιο εξειδικευμένο φαινότυπο, ενώ εργαστηριακά παρουσιάζουν χαμηλά επίπεδα ολικής & ελεύθερης Τ3, υψηλά επίπεδα Τ4 & rT3 & υψηλά/φυσιολογικά επίπεδα TSH

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

1. Μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου : δυσαλβουμιναιμία, αντι-ιωδοτυροσινικά αντισώματα, μη θυροειδική νόσος, ψυχιατρικό νόσημα, νεογνική περίοδος, φάρμακα, TSH-εκκρίνον υποφυσιακό αδένωμα (οπτικές διαταραχές, κεφαλαλγία, ακρομεγαλία, γαλακτόρροια/αμηνόρροια, MRI, C/T, ΔΕΝ ΈΧΟΥΝ ΑΝΑΦΕΡΘΕΊ ΠΟΤΈ ΟΙΚΟΓΕΝΕΙΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ, ↑ συγκέντρωση α-υπομονάδας, ↑ αναλογία α-υπομονάδας/TSH, καμία TSH-απάντηση στη δοκιμασία διέγερσης με TSH & στη δοκιμασία καταστολής με Τ3, ↓SHBG προσοχή-GH/TSH αδένωμα- φυσιολογική SHBG, RTH ασθενείς που λαμβάνουν οιστρογόνα ή παρουσιάζουν σημαντικό υπογοναδισμό-↑SHBG)
2. Μεταλλάξεις του MCT8 & της SECISBP2: αυτές διαφοροδιαγιγνώσκονται από τις μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Μεταλλάξεις του TRβ-γονιδίου: Στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με RTH, τα υψηλά επίπεδα θυροειδικών ορμονών αντισταθμίζουν την ανωμαλία του υποδοχέα. Έτσι οι ασθενείς παρουσιάζονται ευθυροειδικοί με βρογχοκήλη διαφορετικού μεγέθους. ΓΙ`ΑΥΤΌ ΟΠΟΙΑΔΗΠΟΤΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΜΕ ΣΚΟΠΟ ΤΗΝ ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΤΩΝ ΥΨΗΛΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΩΝ ΘΥΡΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ (ΘΥΡΟΕΙΔΕΚΤΟΜΗ Ή ΑΝΤΙΘΥΡΟΕΙΔΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ) ΟΔΗΓΟΥΝ ΣΕ ΥΠΟΘΥΡΟΕΙΔΙΣΜΟ.Στα παιδιά με καθυστέρηση της αύξησης ή νοητική καθυστέρηση ή με ADHD μπορεί να χορηγηθεί L-T4 (προσοχή συχνή μέτρηση ελεύθερων κλασμάτων, SHBG, sIL-2R, ACE, οστική Gla κ,ά).Στους ασθενείς με σημεία & συμπτώματα θυρεοτοξίκωσης (PRTH), η λογική είναι ότι μια ελάττωση της TSH-έκκρισης (block της υποφυσιακής έκκρισης) μπορεί να οδηγήσει σε μια ελάττωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων θυροειδικών ορμονών. Προτείνεται η χορήγηση Τρι-Ιωδο-Θυροξικού Οξέος (TRIAC). Το TRIAC, όπως άλλο ένα ανάλογο της θυροειδικής ορμόνης, D-L4, είναι αποτελεσματικό στην καταστολή της TSH έκκρισης, οδηγώντας έτσι στην ελάττωση των επιπέδων των κυκλοφορούντων θυροειδικών ορμονών & στην αποκατάσταση ευθυροειδικού επιπέδου στους ασθενείς. Τελευταία έχει αποδειχθεί ότι το TRIAC αυξάνει επιλεκτικά τη λειτουργία του TRβ, χωρίς να επηρεάζει τον TRa, είναι αποτελεσματικότερο στην αύξηση της λειτουργίας του μεταλλαγμένου TRβ (σε σχέση με την Τ3) & ΥΠΕΡΝΙΚΆ τις επικρατούσες αρνητικές δράσεις του μεταλλαγμένου υποδοχέα.Σε περίπτωση ταχυκαρδίας οι β-αναστολείς έχουν αποδειχθεί πολύ χρήσιμοι.
• Μεταλλάξεις του MCT8 & της SECISBP2:-καμία αγωγή για την ώρα

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Σ.Υ.

• ♀>♂=2:1
• επιμονή φυσιολογικού ίκτερου
• δυσχέρειες στο θηλασμό-νωθρότητα, έλλειψη ενδιαφέροντος, υπνηλία, κρίσεις πνιγμονής
• αναπνευστική δυσχέρεια
• μάκρο- & μεγαλογλωσσία
• περιορισμένο βραχνό κλάμα
• παρατεταμένος ύπνος
• ανορεξία
• νωθρότητα
• δυσκοιλιότητα
• μετεωρισμένη κοιλιά
• ομφαλοκήλη
• χαμηλή θερμοκρασία (<35ο C)
• ψυχρά άκρα
• διάστικτο δέρμα
• οίδημα γεννητικών οργάνων & άκρων
• βραδυσφυγμία
• καρδιακά φυσήματα
• μεγαλοκαρδία
• επιβράδυνση στην σωματική & πνευματική ανάπτυξη

Πάνος Πουλόπουλος

ΧΕΡΟΥΒΙΣΜΟΣ

Αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τον Jones το 1933, ο οποίος περιέγραψε την οικογενή εμφάνιση διόγκωσης των γνάθων 3 αδελφών-«οικογενής πολύχωρη κυστική νόσος των γνάθων». Ο όρος χερουβισμός χρησιμοποιήθηκε λόγω τη ομοιότητας των νοσούντων με τα χερουβίμ της Αναγέννησης, δηλαδή λόγω των γεμάτων παρειών, του στρογγυλού προσώπου και της προς τα πάνω κατεύθυνσης του βλέμματος, δίνοντας στα παιδιά που παρουσιάζουν την ανωμαλία εμφάνιση δίκην «χερουβίμ»

Κληρονομικότητα

-Αυτοσωματική επικρατούσα

-Οικογενής στο 80% των περιπτώσεων

-♂:♀=2:1

-Διεισδυτικότητα : συνολικά 80%

1. 100% στα άρρενα
2. 50-70% στα θήλεα

-Εκφραστικότητα : ποικίλλουσα

Αιτία

-Προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την c-Abl-δεσμεύουσα πρωτεΐνη SH3BP2

-Το γονίδιο για το χερουβισμό βρίσκεται στην χρωμοσωμιακή περιοχή 4p16.3

Κλινική εικόνα

-Ποικίλο μέγεθος βλαβών στις γνάθους, από μικρές βλάβες έως μεγάλη συμμετοχή των 2 γνάθων

-Εξέλιξη της ανωμαλίας : στις περισσότερες περιπτώσεις τα παιδιά είναι φυσιολογικά κατά την γέννηση και η ανωμαλία γίνεται εμφανής από την ηλικία των 14 μηνών έως την ηλικία των 5 ετών. Παρ` όλα αυτά οι σοβαρές περιπτώσεις γίνονται αντιληπτές από την γέννηση. Η ανωμαλία εξελίσσεται συνήθως μέχρι την εφηβεία, οπότε σταματά η εξέλιξη της, ενώ παρατηρείται υποστροφή των βλαβών. Στις σοβαρές περιπτώσεις είναι ορατή η ταχεία αύξηση των βλαβών και η μαζική τους έκταση στην άνω και κάτω γνάθο, περιλαμβάνοντας τις κορωνοειδείς αποφύσεις και τους κονδύλους των γνάθων.

-Χαρακτηριστική χερουβιμική εμφάνιση-«μάτια υψωμένα στον ουρανό» : η απεικόνιση των χερουβίμ κατά την Αναγεννησιακή τέχνη

1.  Διόγκωση του κατώτερου μισού του προσώπου (παρειές & κάτω γνάθος)
2. Συστολή των κάτω βλεφάρων από το τεταμένο δέρμα των παρειών, γεγονός το οποίο «τραβάει» προς τα κάτω τα κατώτερα βλέφαρα. Επομένως μια λεπτή γραμμή σκληρού εμφανίζεται κάτω από την ίριδα, ενώ τα μάτια φαίνεται ότι είναι υψωμένα προς τον ουρανό κατά τρόπο που θυμίζει τα χερουβίμ των Αναγεννησιακών ζωγράφων

-Ανώδυνη σκληρή διόγκωση των γνάθων

-Αποκλειστική προσβολή της άνω ή/και κάτω γνάθου

1.  Η κάτω γνάθος συμμετέχει σχεδόν πάντα
2.  Η άνω γνάθος συμμετέχει στο 60% των περιπτώσεων
3. Ανώδυνες διογκώσεις
4. Αμφοτερόπλευρη διόγκωση με απώλεια οστίτη ιστού των γνάθων και αντικατάσταση του με ινώδη ιστό.
5. Οδοντικές διαταραχές από τις οστικές βλάβες:

• Πρώιμη απώλεια των νεογιλών οδόντων
• Μετατόπιση των μόνιμων δοντιών

     6.   Η διόγκωση συνήθως υποχωρεί κατά την τρίτη δεκαετία, ενώ οι ακτινολογικές διαταραχές       

συνήθως παραμένουν και την τέταρτη δεκαετία

-Υπογνάθια διόγκωση των λεμφαδένων στο 45% των περιπτώσεων

-Οφθαλμικές διαταραχές

1.  Σύσπαση των κάτω βλεφάρων
2. Πρόπτωση
3. Διπλωπία
4. Μετατόπιση του οφθαλμού
5. Απώλεια όρασης, λόγω της ατροφίας του οπτικού νεύρου
6.  Σπανίως, επέκταση της βλάβης μέσα στον κόγχο

-Συμμετοχή του ανώτερου αναπνευστικού, σπανίως

1. Μετατόπιση της γλώσσας, γεγονός το οποίο επηρεάζει την εκφορά του λόγου, τη μάσηση, την κατάποση και την αναπνοή
2. Αποφρακτική άπνοια

-Εξαιρετικά σπάνια σκελετική συμμετοχή εκτός του προσώπου

1. Άνω μισό βραχιόνιου οστού
2.  Πυραμοειδή οστά (καρπός), αμφοτερόπλευρα
3. Ανώτερες πλευρές
4.  Εγγύτερα άκρα των μηριαίων οστών

-Σπάνια σχετιζόμενα σύνδρομα

1. Noonan
2. Ramon (χερουβισμός, βραχύ ανάστημα, νοητική στέρηση, ινωμάτωση ούλων)
3. Εύθραυστο Χ
4. Κρανιοσυνόστωση

-Λειτουργικές διαταραχές

1. Προβλήματα στη μάσηση
2.  Δυσκολίες στην ομιλία
3. Προσβολή των οδόντων
4. Απώλεια φυσιολογική όρασης

Διαφορική διάγνωση

-Ινώδης δυσπλασία

-Βρεφική Φλοιώδης Υπερόστωση

-Υπερπαραθυροειδισμός

Διαγνωστική προσέγγιση

-Αλκαλική φωσφατάση ορού αυξημένη

-Ακτινογραφίες

-C/T

-Ιστολογικά ευρήματα

-Μοριακή γενετική ανάλυση

Γενετική συμβουλή

Κίνδυνος υποτροπής

-Αδελφός/ή ασθενούς : δεν αυξάνεται εκτός αν ο ένας εκ των 2 γονιών είναι προσβεβλημένος

-Απόγονος ασθενούς : 50%

Προγεννητική διάγνωση

-Υπερηχογράφημα, δεν προσφέρει τίποτα δεδομένου ότι η ανωμαλία κατά τη φύση της εμφανίζεται μετά τη γέννηση

-Η μοριακή ανάλυση είναι πιθανή, αν είναι γνωστή η μετάλλαξη από άλλο προσβεβλημένο μέλος της οικογένειας.

Αντιμετώπιση

-Παρακολούθηση

1. Γενικά πρόκειται για αυτοπεριοριζόμενες βλάβες που υποχωρούν με την ηλικία
2. Η χειρουργική παρέμβαση είναι απαραίτητη μόνο για αισθητικούς ή λειτουργικούς λόγους

-Η τραχειοστομία είναι απαραίτητη όταν πρέπει να αποφευχθεί η απόφραξη των αεραγωγών

-Αφαίρεση των οδόντων από την πλευρά των ινωδών αλλοιώσεων

-Απόξεση μόνο ή μαζί με χειρουργικό καθαρισμό

-Αφαίρεση των κογχικών βλαβών για τη βελτίωση της οφθαλμικής προσβολής

-Πιθανή υποτροπή των βλαβών αν το χειρουργείο πραγματοποιηθεί σε μικρή ηλικία

Πάνος Πουλόπουλος

ΚΕΝΟΤΟΠΙΩΔΗ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤΑΡΑ

Πρόκειται για λεμφοκύτταρα, τα οποία παρουσιάζουν κενοτόπια στο κυτταρόπλασμά τους και η παρουσία τους κατά η μικροσκόπηση είναι χαρακτηριστική για ένα από τα παρακάτω νοσήματα:



1. Ασπαρτυλ-Γλυκοζαμινουρία

2. Φουκοσίδωση

3. α-Μαννοσίδωση

4. Σιαλίδωση Ι

5. Σιαλίδωση ΙΙ

6. Βλεννολιπίδωση II (I-Cell Disease)

7. Βλεννολιπίδωση III (pseudo-Hurler)

8. Γαλακτοσιαλίδωση

9. Νόσος Niemann-Pick τύπου II

10. Νόσος Wolman

11. Κηροειδής Λιποφουσκίνωση (Santavuori-Hantia , Jansky-Bielschowsky)

12. Νόσος Pompe

13. Νόσος Salla

14. GM1 Γαγγλιοσίδωση

Πάνος Πουλόπουλος

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

Η Οξειδωτική Φωσφορυλίωση (Ο.Φ.) δηλαδή η σύνθεση του ATP από την αναπνευστική αλυσίδα, αποτελεί ένα μοναδικό μεταβολικό γεγονός, το οποίο τροφοδοτεί τα περισσότερα όργανα και ιστούς με ενέργεια. Η μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα καταλύει την οξείδωση των ενεργειακών μορίων από το οξυγόνο και την ενεργειακή μεταφορά στο ATP μέσω πέντε συμπλεγμάτων (Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, ΙV, V), τα οποία βρίσκονται τοποθετημένα στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη. Η απελευθερούμενη ενέργεια από αυτές τις αντιδράσεις μετατρέπεται σε μια διαμεμβρανική ροή πρωτονίων. Τα πρωτόνια μεταφέρονται μέσω των συμπλεγμάτων I, III & IV της αναπνευστικής αλύσου, δημιουργώντας μια διαφορά δυναμικού. Το σύμπλεγμα V επιτρέπει στα πρωτόνια να επιστρέψουν στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων, ενώ χρησιμοποιεί την απελευθερούμενη ενέργεια προκειμένου να συνθέσει ATP. Τρία μόρια ATP δημιουργούνται για κάθε ένα μόριο NADH που οξειδώνεται
Εφόσον η αναπνευστική αλυσίδα μεταφέρει NADH στο οξυγόνο, μια διαταραχή της Ο.Φ. θα έπρεπε να καταλήγει:
1. σε αύξηση των αναγωγικών ουσιών στο κυτταρόπλασμα και τα μιτοχόνδρια και      
2. στη λειτουργική διαταραχή του κύκλου του κιτρικού οξέος , λόγω της περίσσειας NADH και της έλλειψης NAD.
Έτσι στο αίμα αυτών των ασθενών μπορεί να παρατηρηθεί αύξηση των κετονικών σωμάτων, της αναλογίας γαλακτικού οξέος/πυροσταφυλικού οξέος και μια παράδοξη υπερκετοναιμία μετά το φαγητό, παρόλο που θα περίμενε κάποιος το αντίθετο αποτέλεσμα λόγω της απελευθέρωσης της ινσουλίνης

ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ ΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

ΚΝΣ- κορμική υποτονία, φτωχός έλεγχος κεφαλής, ψυχοκινητική καθυστέρηση, νοητική καθυστέρηση, συμμετοχή των εγκεφαλικών νεύρων, σπαστικότητα άκρων, περιφερική νευροπάθεια, παρεγκεφαλιδική αταξία, υποξία νέκρωση εγκεφαλικού στελέχους, λευκοδυστροφία, πολιοδυστροφία, μυόκλωνος, γενικευμένοι σπασμοί, ημικρανία, εγκεφαλικά επεισόδια δίκην «εγκεφαλικού», υποτροπιάζουσα άπνοια, λήθαργος, πνιγμός.

ΜΑΖΑ ΣΩΜΑΤΟΣ- διαταραχές ανάπτυξης μετά τη γέννηση, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης

ΜΥΕΣ- μυϊκή αδυναμία, μυαλγίες, μυοπάθεια, μυϊκή δυσκαμψία, δυσανεξία άσκησης, υποτροπιάζουσα μυοσφαιρινουρία

ΗΠΑΡ- εξελισσόμενη διόγκωση ήπατος, ηπατοκυτταρική δυσλειτουργία, ηπατική ανεπάρκεια (επαγόμενη από το βαλπροικό)

ΚΑΡΔΙΑ- καρδιομυοπάθεια (υπερτροφική>>>διατατική), πλήρης σκελικός αποκλεισμός, ενδοκοιλιακός αποκλεισμός αγωγής, δεξιός σκελικός αποκλεισμός

ΝΕΦΡΟΙ- εγγύς σωληναριοπάθεια (σύνδρομο De Toni-Debre-Fanconi), διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα (μιμείται τη νεφρονόφθιση), νεφρωσικό σύνδρομο, νεφρική ανεπάρκεια, αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο

ΓΕΣ- χρόνια διάρροια, ατροφία λαχνών, υποτροπιάζοντες έμετοι, ανορεξία, χρόνια εντερική ψευδοαπόφραξη, δυσλειτουργία εξωκρινούς μοίρας παγκρέατος, δωδεκαδακτυλική ατρησία, failure to thrive

ΜΥΕΛΟΣ ΟΣΤΩΝ- αναιμία (με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες), ουδετεροπενία (με κενοτόπια), θρομβοπενία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, δυσερυθροποίηση

ΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΑΔΕΝΕΣ- χαμηλό ανάστημα, καθυστερημένη οστική ηλικία, ανεπάρκεια IGF1(GH-ανεξάρτητη), υποτροπιάζουσα υπογλυκαιμία, σακχαρώδης διαβήτης (μη- ή ινσουλινοεξαρτώμενος), υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυροειδισμός, ανεπάρκεια της ACTH, κρυψορχία

ΩΤΑ- διαταραχή ακοής, νευροαισθητήρια κώφωση, ωτοτοξικότητα (επαγόμενη από αμινογλυκοσίδες)

ΟΦΘΑΛΜΟΙ- βλεφαρόπτωση, διπλωπία, εξελισσόμενη εξωτερική οφθαλμοπληγία (PEO), περιορισμός στις κινήσεις των ματιών (προς όλες τις κατευθύνσεις, ιδιαίτερα προς επάνω), καταρράκτης, θολώσεις επιπεφυκότα, ατροφία οπτικού νεύρου, εκφυλιστική αμφιβληστροειδοπάθεια (χρωστικής)

ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΚΡΑΝΙΟΥ/ΑΚΡΩΝ- μικροκεφαλία, στρογγυλό πρόσωπο, υψηλό μέτωπο, χαμηλό φίλτρο (η κάθετη αύλακα κατά το μέσο του άνω χείλους), χαμηλά τοποθετημένα αυτιά, βραχύς λαιμός, βραχέα άκρα, υποπλαστικά νύχια, υποπλασία μέσων/άπω φαλάγγων, συνδρομή VACTERL

ΔΕΡΜΑ- λιπώδης διήθηση του δέρματος, στικτή μελάγχρωση (στις εκτεθειμένες στο φως περιοχές), τριχοθειοδυστροφία, ξηρά-παχιά-εύθραυστα μαλλιά, παλαμο-πελματιαία κερατοδερμία

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ- κετοξέωση, μεταβολική οξέωση, υπογλυκαιμία, αύξηση γαλακτικού οξέος πλάσματος (υπέρ α-αλανιναιμία), υπερμεθειονιναιμία, υποκιτρουλλιναιμία

ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

Οι συχνότερες συνδρομικές μορφές της ανεπάρκειας της αναπνευστικής αλύσου είναι:

ΕΞΕΛΙΣΣΟΜΕΝΗ ΣΚΛΗΡΥΝΤΙΚΗ ΠΟΛΙΟΔΥΣΤΡΟΦΙΑ ALPERS

Τα παιδιά παρουσιάζουν μυοκλονική επιληψία, με σταδιακή συμμετοχή της φαιάς ουσίας και όψιμη έναρξη της ηπατικής συμμετοχής, συνήθως επαγόμενη από τη λήψη βαλπροικού. Παρατηρείται ηπατική διόγκωση, με ήπιου βαθμού κυτταρόλυσης και στεάτωσης, ενώ τα παιδιά καταλήγουν λίγο μετά. Το γαλακτικό οξύ του πλάσματος και του ΕΝΥ είναι φυσιολογικό, ενώ η έκφραση της ενζυμικής ανεπάρκειας περιορίζεται στο ήπαρ. Λόγω της άσχημης πρόγνωσης & του αναμενόμενου υποτροπιάζοντος κινδύνου, τα παιδιά με ανεξήγητη μυοκλονική επιληψία της πρώιμης βρεφικής ηλικίας, θα πρέπει να ελέγχονται με βιοψία ήπατος για πιθανή ενζυμική ανεπάρκεια της αναπνευστικής αλύσου

ΣΥΝΔΡΟΜΟ BARTH

Φυλοσύνδετη διατατική καρδιομυοπάθεια, κυκλική ουδετεροπενία, σκελετική μυοπάθεια και ανώμαλα μιτοχόνδρια (χρωμόσωμα Χq28, μεταλλάξεις του γονιδίου της tafazzin)

ΑΤΑΞΙΑ FRIEDREICH (FRDA)

Αυτοσωματικά υπολειπόμενη εκφυλιστική νόσος χαρακτηριζόμενη από παρεγκεφαλιδική αταξία, με σταδιακή συμμετοχή αταξίας βάδισης & άκρων, δυσαρθρίας, έλλειψης τενόντιων αντανακλαστικών, πυραμιδικής αδυναμίας κάτω άκρων και υπερτροφικής καρδιομυοπάθειας (χρωμόσωμα 9q13, επαναλαμβανόμενη έκφραση της τριπλέτας GAA του γονιδίου της frataxin)

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΣΠΑΣΤΙΚΗ ΠΑΡΑΠΛΗΓΙΑ

Σταδιακά εξελισσόμενη αδυναμία και σπαστικότητα των κάτω άκρων (χρωμόσωμα 16q24.3, μεταλλάξεις του γoνιδίου της paraplegin)

ΣΥΝΔΡΟΜΟ KEARNS-SAYRE

Πολυσυστηματικό νόσημα χαρακτηριζόμενο από τη σταθερή έκφραση της σταθερής τριάδας συμπτωμάτων: ι) έναρξη πριν την ηλικία των 20 ετών ιι) εξελισσόμενη εξωτερική οφθαλμοπληγία (PEO) ιιι) εκφυλιστική αμφιβληστροειδοπάθεια (χρωστικής) ΣΥΝ κάποιο από τα παρακάτω: πλήρης σκελικός αποκλεισμός, πρωτεΐνη ΕΝΥ>100mg/dl και παρεγκεφαλιδική αταξία

ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΟΠΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ LEBER (LHON)

Ταχεία αμφοτερόπλευρη απώλεια της κεντρικής όρασης (μέση ηλικία 20-24 έτη) με συνοδό καρδιακή δυσρυθμία

ΥΠΟΞΕΙΑ ΝΕΚΡΩΤΙΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ LEIGH

Υποτροπιάζουσες προσβολές ψυχοκινητικής παλινδρόμησης με πυραμιδικά και εξωπυραμιδικά συμπτώματα, λευκοδυστροφία και δυσλειτουργία του εγκεφαλικού στελέχους

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΕΓΚΕΦΑΛΟΜΥΟΠΑΘΕΙΑ ΜΕ ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ & ΕΠΕΙΣΟΔΙΑ ΔΙΚΗΝ «ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ» (MELAS)

Έναρξη στην παιδική ηλικία με διαλείπουσα ημικρανία, έμετο, εγγύς αδυναμία άκρων, υποτροπιάζοντα νευρολογικά ελλείματα που θυμίζουν εγκεφαλικό επεισόδιο (ημιπάρεση, φλοιική τύφλωση, ημιανοψία), γαλακτική οξέωση και περιστασιακά στη βιοψία μυός ragged red ίνες. Η CTεγκεφάλου δείχνει χαμηλής έντασης περιοχές στη φαιά και στη λευκή ουσία, ευρήματα που δεν αντιστοιχούν όμως στην κλινική συμπτωματολογία

ΜΙΤΟΧΟΝΔΡΙΑΚΗ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ, ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ, ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗ & ΕΓΚΕΦΑΛΟΠΑΘΗΤΙΚΗ ΝΟΣΟΣ (MNGIE)

Αυτοσωματικά υπολειπόμενο νόσημα το οποίο εμφανίζεται ως διαλείπουσα διάρροια και εντερική ψευδοαπόφραξη

ΣΥΝΔΡΟΜΟ MOHR-TRANEBJAERG (DFN1)

Κώφωση, φλοιική τύφλωση, δυστονία, κατάγματα και νοητική ανεπάρκεια (χρωμόσωμα Xq22, μεταλλάξεις του γονιδίου της DDP)

ΜΥΟΚΛΟΝΙΚΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΜΕ RAGGED RED ΙΝΕΣ(MERFF)
Εγκεφαλομυοπάθεια με μυόκλωνο, αταξία, απώλεια ακοής, μυϊκή αδυναμία και γενικευμένοι σπασμοί

ΝΕΥΡΟΓΕΝΗΣ ΜΥΙΚΗ ΑΔΥΝΑΜΙΑ, ΑΤΑΞΙΑ, ΜΕΛΑΓΧΡΩΣΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ (NARP)

Αισθητική νευροπάθεια, σπασμοί, νοητική στέρηση

ΣΥΝΔΡΟΜΟ PEARSON

Ανθεκτική σιδηροβλαστική αναιμία (μακροκυτταρική), ουδετεροπενία, θρομβοπενία, κενοτόπια στους μυελικούς προγόνους και δυσλειτουργία της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος. Η μεταγγιζοεξαρτώμενη αναιμία εμφανίζεται πριν τη συμπλήρωση του 1ου έτους ζωής και τα 2/3 των ασθενών καταλήγουν πριν τα 3 έτη ζωής. Όσοι επιβιώσουν ανακάμπτουν από τη μυελοδυσπλασία χωρίς βοήθεια, αλλά συνήθως εμφανίζουν σύνδρομο Kearns-Sayre

ΕΞΕΛΙΣΣΟΜΕΝΗ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗ ΟΦΘΑΛΜΟΠΛΗΓΙΑ (PEO)

Εξελισσόμενη μυϊκή αδυναμία και εξωτερική οφθαλμοπληγία, αταξία, επεισοδιακό κώμα με κετοξέωση και πρώιμος θάνατος

ΣΥΝΔΡΟΜΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ ΝΕΥΡΟΑΙΣΘΗΤΗΡΙΑΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΑΚΟΗΣ (μεταλλάξεις του tRNA)

Ο Σ.Δ. & η κώφωση παρατηρούνται από την ίδια μετάλλαξη που προκαλεί MELAS. Η απώλεια ακοής παρατηρείται μετά την έναρξη του Σ.Δ. Στην ίδια κατηγορία ανήκει το σύνδρομο κώφωσης-αταξίας-μυόκλονου, όπως επίσης και η συνδρομή της κώφωσης-παλαμοπελματιαίας κερατοδερμίας

ΣΥΝΔΡΟΜΟ WOLFRAM

Άποιος διαβήτης, σακχαρώδης διαβήτης, οπτική ατροφία και κώφωση (χρωμόσωμα 4p16, mtDNA μεταλλάξεις ή διαγραφές)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ

ΒΑΣΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Γίνονται τουλάχιστον 4 μετρήσεις κατά τη διάρκεια του24ώρου (1 σε νηστεία και οι υπόλοιπες 1 ώρα μετά το γεύμα)
-Γαλακτικό οξύ πλάσματος
-Γαλακτικό οξύ/Πυροσταφυλικό οξύ (>20)
-Κετονικά σώματα ορού
-β-ΟΗ βουτυρικό οξύ/ακετοξικό (>2)
-Γλυκόζη ορού & Λιπαρά Οξέα
-Οργανικά οξέα ούρων
-Αμινοξεόγραμμα ορού (έμμεσα στοιχεία αυξημένου γαλακτικού, δηλ. αύξηση α-αλανίνης και προλίνης και υπερμεθειονιναιμία, όπως και υποκιτρουλλιναιμία)

ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ
-Δοκιμασία γλυκόζης (2 g/kg p.os) σε νηστικούς ασθενείς με μετρήσεις γλυκόζης, γαλακτικού, πυρουβικού, κετονικών σωμάτων και των αντίστοιχων αναλογιών στα 15, 30, 45, 60 & 90 min
-Γαλακτικό οξύ/Πυρουβικό οξύ στο ΕΝΥ (μόνο όταν δεν παρατηρείται αύξηση του γαλακτικού στο πλάσμα)
-Γαλακτικό οξύ/Πυρουβικό οξύ μετά από άσκηση

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ
Είναι πολαρογραφικές (μέτρηση της κατανάλωσης οξυγόνου από μιτοχονδριακά εμπλουτισμένα στοιχεία παρουσία διαφόρων οξειδωτικών υποστρωμάτων και ΑΠΑΙΤΟΥΝ φρέσκο υλικό και όχι κατεψυγμένο) και φασματοφωτομετρικές (μετρήσεις μεμονωμένων ή πολύπλοκων αναπνευστικών ενζύμων, χρησιμοποιώντας ειδικούς δότες και δέκτες ηλεκτρονίων και μπορούν να γίνουν σε υλικό άμεσα κατεψυγμένο και συντηρημένο σε υγρό άζωτο στους -800c), ιστοπαθολογικές μελέτες (δείγμα μυός-ragged red ίνες), φασματοσκόπηση μαγνητικής αντήχησης (MRS) μυός και εγκεφάλου και μοριακές γενετικές μελέτες

ΑΓΩΓΗ

ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΓΙΑ ΤΙΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΗΣ ΑΛΥΣΟΥ
Η αντιμετώπιση παραμένει κυρίως συμπτωματική και δεν επηρεάζει σημαντικά την εξέλιξη της εκάστοτε νόσου. Έτσι πρέπει να αποφεύγεται το βαλπροικό νάτριο και τα βαρβιτουρικά (αναστέλλουν την λειτουργία της αναπνευστικής αλύσου), οι τετρακυκλίνες και η χλωραμφαινικόλη (αναστέλλουν τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνική σύνθεση), οι χηλικοί παράγοντες σιδήρου και τα αντιοξειδωτικά.
Η συμπτωματική αγωγή περιλαμβάνει την αργή έγχυση διττανθρακικού νατρίου (στα οξέα επεισόδια γαλακτικής οξέωσης), τη χορήγηση παγκρεατικών ενζύμων (σε παγκρεατική ανεπάρκεια εξωκρινούς μοίρας) και επαναλαμβανόμενες μεταγγίσεις (επί αναιμίας ή θρομβοπενίας). Η χορήγηση συνενζύμου Q10 εμφανίζει θεαματικά αποτελέσματα στις διαταραχές της κινόνης, η καρνιτίνη είναι σημαντική για τη δευτεροπαθή ανεπάρκεια καρνιτίνης.
Οι διαιτητικές οδηγίες περιλαμβάνουν την αποφυγή υπερθερμιδικών γευμάτων και της παρεντερικής διατροφής καθώς και την χορήγηση τροφής χαμηλής σε υδατάνθρακες


Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο Κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας: copodo@gmail.com)

Νόσος Pompe

Η νόσος Pompe αποτελεί μια σπάνια, εξελισσόμενη και συχνά θανατηφόρο μυική νόσο, η οποία είναι αποτέλεσμα της υποκείμενης ανεπάρκειας ή δυσλειτουργίας της λυσοσσωμιακής όξινης α-γλυκοσιδάσης (lysosomal acid alpha-glucosidase-GAA). Οι κλινικές εκδηλώσεις της νόσου χαρακτηρίζονται από μεγάλο εύρος συμπτωμάτων.





Ιστορία

Ταξινόμηση

Συνώνυμα
–Νόσος εναπόθεσης γλυκογόνου, τύπου II (GSD-II)
–Γλυκογονίαση , τύπου II
–Ανεπάρκεια της όξινης μαλτάσης (AMD)
Οικογένειες νοσημάτων
–Νόσος εναπόθεσης λυσοσσωματίων
–Νόσος εναπόθεσης γλυκογόνου
–Νευρομυική νόσος /μεταβολική μυική νόσος

Παθογένεση

Εναπόθεση γλυκογόνου

(εναπόθεση γλυκογόνου σε λυσοσσωμάτια-χρώση HE)

(ελεύθερο γλυκογόνο-μαύρο & γλυκογόνο σε λυσοσσωμάτια-διαυγές, χρώση PAS)



Επιδημιολογία

Κληρονομικότητα







Γενετική

•Το γονίδιο για την GAA βρίσκεται στο χρωμόσωμα 17
•Γύρω στις 150 μεταλλάξεις του γονιδίου έχουν βρεθεί μέχρι σήμερα

–Οι μεταλλάξεις περιλαμβάνουν αλλαγές ζευγών βάσεων, splicing μεταλλάξεις , μικρές και μεγάλες διαγραφές και εισαγωγές.

–Μερικές μεταλλάξεις είναι συχνές στο γενικό πληθυσμό και σε εθνικές ομάδες ,αλλά οι περισσότερες είναι «προσωπικές» μεταλλάξεις , οι οποίες εμφανίζονται στον κάθε ασθενή.

Συχνότερες μεταλλάξεις






Διαγνωστική προσέγγιση
Δραστηριότητα ενζύμου GAA (δοκιμαζόμενη στο γλυκογόνο ή 4-MUG)
–Ινοβλάστες δέρματος
–Λεμφοκύτταρα
–Βιοψία μυός
–Αποξηραμένη σταγόνα αίματος (νέο)
Ανάλυση μεταλλάξεων
–Ειδικά για τους φορείς (οικογένεια /αδέρφια)
Προγεννητική διάγνωση
–Αμνιοκέντηση
–Δείγμα χοριονικών λαχνών
Νεογνικό screening (αποξηραμένη σταγόνα αίματος)

Επισκόπηση κλινικών εκδηλώσεων

Απλοί τρόποι προσέγγισης της νόσου
1.Μυς
–Ποιοτική μυική δοκιμασία (QMT)
–Χειροκίνητη μυική εκτίμηση (MMT)
–Ηλεκτρομυογράφημα (EMG)
–Ιστολογική
2.Κινητική λειτουργία
–Εξειδικευμένη για την Pompe Παιδιατρική Εκτίμηση της Καταγραφής Ανικανότητας(Pompe PEDI)
–Επίτευξη σταθμών κινητικής εξέλιξης
–Λειτουργικές κινητικές δοκιμασίες(χρονικές δοκιμασίες,λειτουργικές δοκιμασίες χεριών και ποδιών)
3. Καρδιά
–Echo καρδιάς
–ΗΚΓ
–Ro τηλεκαρδίας
–MRI
4.Αναπνευστικό
–Πνευμονικές λειτουργικές δοκιμασίες
–Μελέτη ύπνου
5.Εργαστηριακός έλεγχος
–Κρεατινική κινάση (CK)
–Αλανινική και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (ALT/AST)
–Ολιγοσακχαρίτες ούρων (υπό διερεύνηση)

Ερευνητικές θεραπείες και πρωτοβουλίες
• Ενζυμική θεραπεία υποκατάστασης
– Έγχυση ενζύμου (ανασυνδυασμένη α-γλυκοσιδάση): η μόνη εφαρμοζόμενη πλέον θεραπεία
– Κλινικές μελέτες συνεχίζονται
• Γονιδιακή θεραπεία
– Παροχή στον ασθενή του λειτουργικού γονιδίου
– Προκλινικές μελέτες συνεχίζονται

Σύνοψη

•Η νόσος Pompe εμφανίζεται ως μια αλληλουχία κλινικών φαινοτύπων με εύρος από ένα ταχέως εξελλισσόμενο βρεφικό τύπο εώς μια πιο αργή εξελικτική , όψιμου τύπου νόσο
•Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι κοινός : η ανεπάρκεια της GAA, οδηγεί σε εναπόθεση γλυκογόνου στα λυσσοσώματα
•Η αυτοσωματικά υπολειπόμενη κληρονομικότητα κάνει τη γενετική συμβουλή σημαντική για τους ασθενείς με οικογενειακό ιστορικό
•Η πρώιμη διάγνωση αποτελεί το κλειδί για μια αισιόδοξη θεραπευτική αντιμετώπιση
•Η σημερινή αντιμετώπιση συνίσταται στη λήψη συντηρητικών μέτρων
•Η φαρμακευτική αγωγή για τη διόρθωση της έλλειψης GAA είναι για την ώρα υπό διερεύνηση


Πάνος Πουλόπουλος-Σοφία Ντελίκου

(Η Κα Ντελίκου είναι παιδο-αιματολόγος, έχει δε ασχοληθεί με την καλοήθη παιδοαιματολογία, τις κακοήθειες στα παιδιά, τη μεταμόσχευση μυελού των οστών και τις σπάνιες αιματολογικές παθήσεις στα παιδιά- email επικοινωνίας: sophiadelicou@gmail.com)

ΝΕΦΡΩΣΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ

Η νεφρική νόσος σπειραματικής αιτιολογίας έχει 3 κύριες κλινικές εμφανίσεις:
1.ασυμπτωματική αιματουρία &/ή πρωτεινουρία
2.οξύ νεφριτικό σύνδρομο-οξεία έναρξη αιματουρίας, οιδήματος, υπέρτασης και αζωθαιμίας
3.νεφρωσικό σύνδρομο-οίδημα, μαζική πρωτεινουρία & υπολευκωματιναιμία
Το ΝΣ μπορεί να είναι πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές. Ο όρος πρωτοπαθής δείχνει ότι η νόσος περιορίζεται στο νεφρό και είναι άγνωστης αιτιολογίας. Το δευτεροπαθές ΝΣ είναι παρόν όταν εμφανίζει εξωνεφρικές εκδηλώσεις μη εξαρτώμενες από τη νεφρική ανωμαλία ή έχει συγκεκριμένη αιτιολογία

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΦΡΩΣΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ

ΠΡΩΤΟΠΑΘΕΣ ΝΣ
-ευαίσθητο στα στεροειδή ΝΣ : Βραδείας έναρξης οίδημα, σχεδόν απουσιάζουσα αιματουρία
-μη ευαίσθητο στα στεροειδή ΝΣ : Βραδείας έναρξης οίδημα, συχνά υπέρταση, σημαντική αιματουρία (μερικές φορές μαζική), ελαττωμένη CH50, C3 & C4 (σε κάποιους ασθενείς)
ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΣ ΝΣ
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟ-ΟΙΚΟΓΕΝΕΣ
-συγγενές ΝΣ: Οίδημα κατά τη διάρκεια των 3 πρώτων μηνών, ιστορικό μεγάλου πλακούντα, αυξημένα επίπεδα α-φετοπρωτείνης στο αμνιακό υγρό
ΠΡΩΤΕΙΝΟΥΡΙΑ ΜΕ Ή ΧΩΡΙΣ ΝΣ
-σύνδρομο Alport: Αιματουρία σε εξέταση ρουτίνας , νευροαισθητήρια κώφωση.
-σύνδρομο όνυχα επιγονατίδας: Κοντό ανάστημα, νευροαισθητήρια κώφωση, υποπλαστική ή απουσιάζουσα επιγονατίδα, κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου, δυσπλαστικά νύχια, αιματουρία, πρωτεινουρία
ΠΟΛΥΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΑ ΣΥΝΔΡΟΜΑ ΜΕ Ή ΧΩΡΙΣ ΝΣ
-σύνδρομο Galloway-Mowat: Μικροκεφαλία, υποτονία, αναπτυξιακή καθυστέρηση, διαφραγματοκήλη & ΝΣ στη βρεφική ηλικία ή στην πρώιμη παιδική
-νόσος Charcot-Marie-Tooth
-σύνδρομο Jeune: Κοντό ανάστημα, πνευμονική υποπλασία, ίκτερος, πολυδακτυλία άνω-κάτω άκρων, πρωτεινουρία
-σύνδρομο Cockayne: Μικροκεφαλία, προγναθισμός, υπέρταση, ηπατοσπληνομεγαλία, φωτοευαισθησία, σπασμοί
-σύνδρομο Biedl-Bardet: Δυστροφία ραβδίων-κωνίων (άτυπη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια), πολυδακτυλία, παχυσαρκία, μαθησιακές δυσκολίες, υπογοναδισμός στα αγόρια, νεφρικές ανωμαλίες
ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΜΕ Ή ΧΩΡΙΣ ΝΣ
-σύνδρομο Alagille
-ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης
-νόσος Fabry
-γλουταρική οξυουρία
-γλυκογονιάσεις
-νοσήματα λιποπρωτεινών
-μιτοχονδριακά νοσήματα
-σύνδρομο Hurler
ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ
Ιστορικό διαβήτη διάρκειας 10 ετών, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.
ΔΡΕΠΑΝΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Αιματουρία, ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης
ΑΓΓΕΙΙΤΙΔΕΣ
-Henoch-Schoenlein πορφύρα: Τυπικό εξάνθημα , κοιλιακό άλγος, μακροσκοπική αιματουρία πρωτεινουρία & αιματουρία
- SLE Εξάνθημα, αρθρίτιδα, μακροσκοπική αιματουρία, ΑΝΑ & anti-DNA αντισώματα
-Wegener κοκκιωμάτωση Βήχας, αιμόπτυση, σημαντική αιματουρία, ΑΝCA αντισώματα
-σύνδρομο Goodpasture αιμόπτυση, αντισώματα έναντι της σπειραματικής μεμβράνης
ΜΕΤΑΛΟΙΜΩΔΕΣ
-μεταστρεπτοκοκκικό ΝΣ Περιοφθαλμικό οίδημα, μακροσκοπική αιματουρία, υπέρταση, ελαττωμένα επίπεδα C3, (+) τίτλος στρεπτοζύμης
-μη μεταστρεπτοκοκκικό ΝΣ
--ελονοσία: παχιά σταγόνα αίματος
--HBV:αυστραλιανό αντιγόνο επιφανείας
--HIV: κλινικά AIDS, οίδημα, HIV (+)
--Υποξεία μικροβιακή ενδοκαρδίτιδα: Πυρετός, φύσημα, καλλιέργειες αίματος (+)
--Σύφιλη
--Τοξοπλάσμωση
ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΑ ή ΑΛΛΕΡΓΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
-Νόσος Castleman: Αμαρτώματα λεμφαδένων (συνήθως στον τράχηλο, στο μεσοθωράκιο ή στο στομάχι), πιεστικά φαινόμενα, πυρετός, υπεριδρωσία, απώλεια βάρους, αιμολυτική αναιμία, υπεργαμμασφαιριναιμία, ηπατοσπληνομεγαλία HHV±
-Νόσος Kimura: Υποδόριες μάζες κεφαλής & τραχήλου (επώδυνες και κνησμώδεις, με φυσιολογική επιφάνεια) δορυφορική λεμφαδενοπάθεια, διόγκωση των σιαλογόνων αδένων, αυξημένη ολική IgE, υπερηωσινοφιλία, πρωτεινουρία
-Τσίμπημα Μέλισσας
-Τροφικά Αλλεργιογόνα
ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ
-Λέμφωμα
-Λευχαιμία
ΦΑΡΜΑΚΑ & ΒΑΡΕΑ ΜΕΤΑΛΛΑ (Ιστορικό θεραπείας με φάρμακα που προκαλούν ΝΣ -Όχι ιδιαίτερες εργαστηριακές δοκιμασίες)
-Πενικιλλαμίνη
-Παμιδρονάτη
-Ιντερφερόνη
-Ηρωίνη
-Λίθιο
-Υδράργυρος
-NSAID
-αντιεπιληπτικά
-σκευάσματα χρυσού
ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΗ ΥΠΕΡΔΙΗΘΗΣΗ
-Ολιγομεγανεφρονία
-Προσαρμογή σε ελάττωση νεφρώνων
-Κακοήθης Παχυσαρκία

Το ΝΣ (πρωτοπαθές, δευτεροπαθές) μπορεί περαιτέρω να διακριθεί ανάλογα με τα ιστολογικά του ευρήματα. Έτσι διακρίνεται ιστολογικά σε: ΝΣ ελαχίστων αλλοιώσεων, διάχυτη μεσαγγειακή υπερπλασία, εστιακή (τμηματική και μαζική) σπειραματοσκλήρυνση, μεμβρανώδης σπειραματονεφρίτιδα, ινιδώδη σπειραματοσκλήρυνση & μεμβρανουπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα.
Ανάλογα με την ηλικία το ΝΣ διακρίνεται σε: συγγενές (εώς 3 μηνών), βρεφικό (>3 μηνών &<>1 έτους & <13> 12 ετών (δευτεροπαθές νεφρωσικό σύνδρομο)
Η ταξινόμηση του συγγενούς ΝΣ περιλαμβάνει: το πρωτοπαθές (Φινλανδικού τύπου, μη Φινλανδικού τύπου, διάχυτη μεσαγγειακή σκλήρυνση, νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, μεταφυσιακή δυσπλασία τύπου Schmid & εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση) και το δευτεροπαθές (ενδομήτριες λοιμώξεις-TORCH, γοναδική δυσγενεσία, σύνδρομο όνυχα-επιγονατίδας & σύνδρομο Lowe.)
Ανάλογα με την ανταπόκρισή του στη θεραπεία (στεροειδή) το ΝΣ διακρίνεται σε:
-ευαίσθητο στην κορτιζόνη
-ανθεκτικό στα στεροειδή
-στεροειδο-εξαρτώμενο
-συχνά υποτροπιάζον ΝΣ

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ (τυπική) ι)Ηλικιακό εύρος 1-10 έτη
ιι)Έναρξη σε λιγότερο από 4 εβδομάδες
ιιι)Πρωτεινουρία χωρίς μακροσκοπική αιματουρία (κάποιοι ασθενείς έχουν μικροσκοπική αιματουρία)
iv)Φυσιολογική αρτηριακή πίεση
v)Φυσιολογική κρεατινίνη ορού (συχνά στα κατώτερα φυσιολογικά)
vi)Οίδημα
v)Κοιλιακό άλγος (± έμετοι)


ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΝΣ ι)Γενικευμένο οίδημα
ιι)Υποπρωτειναιμία (πρωτείνη ορού<2g dl="">2 (σε 1ο πρωινό δείγμα ) ή Πρωτείνη ούρων 24ώρου>50mg/kg/24h
iv)Υπερχοληστερολαιμία (χοληστερίνη ορού>200mg/dl) & υπερτριγλυκεριδαιμία

ΣΥΝΟΔΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
-αυξημένη VLDL, LDL, Lp(a)
-ελαττωμένα: ασβέστιο ορού, νάτριο, χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης, παράγοντες πήξης, ανοσοσφαιρίνες, βιταμίνη D
-αυξημένο κάλιο

ΑΡΧΙΚΟΣ ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ
Ύψος, βάρος, ουρία, ηλεκτρολύτες, αλβουμίνη, γενική αίματος, C3 & C4, λιπιδιόγραμμα, έλεγχος πήξης, τίτλος αντισωμάτων για ανεμευλογιά, stick ούρων για πρωτείνη (καθημερινά), συγκέντρωση νατρίου ούρων (καθημερινά), δοκιμασία Mantoux, γενική ούρων, ASTO, ορολογικές δοκιμασίες για σύφιλη, HIV, HBV

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΑΡΧΙΚΗΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ ΝΣ
1.Πρεδνιζολόνη
2.Πενικιλλίνη
3.Ρανιτιδίνη
4.Δίαιτα χαμηλή σε αλάτι
5.Χορήγηση αλβουμίνης + διουρητικά, φουροσεμίδη + μετολαζόνη, χλωροθειαζίδη + σπειρονολακτόνη
6.Περιορισμός υγρών (αν χρειάζεται)

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΒΙΟΨΙΑΣ ΣΤΟ ΝΣ ι)φτωχή ή καθόλου ανταπόκριση 4-6 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής (ανθεκτικό στα στεροειδή)
ιι)ανθεκτικό στα στεροειδή + 2 υποτροπές σε 6 μήνες
ιιι)ελαττωμένο συμπλήρωμα στην έναρξη της κλινικής εικόνας του ΝΣ για διαφοροδιάγνωση από τις ΥΠΟΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΟΥΠΕΡΠΛΑΣΤΙΚΕΣ ΣΠΕΙΡΑΜΑΤΟΠΑΘΕΙΕΣ
iv)ΝΣ + Υπέρταση (πιθανή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση)
v) ηλικία ασθενούς κατά την έναρξη της κλινικής εικόνας <1> 10 ετών
vii)SLE + Πρωτεινουρία ή ΝΣ
viii)στοιχεία ΧΝΑ (αύξηση ουρίας, κρεατινίνης)

ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΣ (λόγω της νόσου & της αγωγής)
ι)Λοιμώξεις – περιτονίτιδα (από πνευμονιόκοκκο ή κολοβακτηρίδιο)
ιι)Θρομβώσεις
ιιι)Ελάττωση του ρυθμού ανάπτυξης
iv)Λιπιδαιμία
v)Καρδιαγγειακές επιπλοκές
vι)Tοξικότητα φαρμάκων
vii)Υποθυροειδισμός
viii)Οξεία Νεφρική Ανεπάρκεια

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ι. ΕΥΑΙΣΘΗΤΟ ΣΤΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
Περίπου 95% των παιδιών με νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων και 20% των παιδιών με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση μπαίνουν σε ύφεση μετά από 8 εβδομάδων θεραπεία με πρεδνιζολόνη (60 mg/m2 ημερησίως (μέγιστη ημερήσια δόση=80 mg) για 4 εβδομάδες ακολουθούμενα από 40 mg/m2 κάθε 2η ημέρα (μέγιστη ημερήσια δόση=60 mg) για 4 εβδομάδες επίσης).Παραδοσιακά η χορήγηση των ημερήσιων δόσεων χωρίζεται σε 3 ή 4 δόσεις στο εικοσιτετράωρο, όμως και η μια ημερήσια εικοσιτετράωρη δόση είναι εξίσου επιτυχής. Τα παιδιά με νόσο ελαχίστων αλλοιώσεων απαντούν πολύ γρήγορα στη θεραπεία-γύρω στο 75% μπαίνουν σε ύφεση γύρω στις 2 εβδομάδες.
Τα τελευταία χρόνια πολλά κέντρα προτείνουν θεραπεία μεγαλύτερης διάρκειας-12 εβδομάδων- δεδομένου ότι έχει παρατηρηθεί ότι η μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας χορήγησης πρεδνιζόνης, οδηγεί σε πιό μακροχρόνιες υφέσεις και σε λιγότερες εξάρσεις
Αν το παιδί εξακολουθεί να εμφανίζει πρωτεινουρία (2+ ή περισσότερο) μετά από 4-6 εβδομάδες συνεχούς χορήγησης πρεδνιζόνης, το ΝΣ χαρακτηρίζεται ως ανθεκτικό στα στεροειδή και ενδείκνυται η διενέργεια βιοψίας για τον καθορισμό της αιτίας.
Πέντε ημέρες αφότου τα ούρα αρνητικοποιηθούν ως προς την ύπαρξη πρωτείνης (πλήρης αρνητικοποίηση, ίχνη ή 1+ στο stick ούρων) η χορήγηση της πρεδνιζόνης γίνεται σε παρ’ ήμερο σχήμα σε εφάπαξ δόση που δίνεται μαζί με το πρωινό

ΙΙ. ΣΥΧΝΑ ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΝ & ΣΤΕΡΟΕΙΔΟ-ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟ ΝΣ
Περίπου το 60% των ασθενών με ΝΣ ευαίσθητο στα στεροειδή θα παρουσιάσουν 5 ή περισσότερες υποτροπές (ως υποτροπή ορίζεται η επανεμφάνιση οιδήματος και πρωτεινουρίας). Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς μπορεί να αντιμετωπισθούν με χαμηλές δόσεις στεροειδών, καθημερινά ή σε παρ’ ήμερο σχήμα, αλλά πολλοί θα υποτροπιάσουν ειδικά κατά τη διάρκεια λοιμώξεων. Μεγάλο ποσοστό αυτών των ασθενών θα παρουσιάσουν πολλές από τις παρενέργειες των στεροειδών.
Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται από τη δεκαετία του 1950.Οι ασθενείς με συχνά υποτροπιάζον ΝΣ (ορισμός: 2 ή περισσότερες υποτροπές μέσα σε 6 μήνες από την ολοκλήρωση της αρχικής θεραπείας ή 4 ή περισσότερες υποτροπές σε ένα χρονικό διάστημα 12 μηνών) επιτυγχάνουν πιο μακροχρόνιες περιόδους ύφεσης σε σχέση με τους ασθενείς με στεροειδοεξαρτώμενο ΝΣ (ορισμός: 2 συνεχόμενες υποτροπές κατά την προσπάθεια ελάττωσης της πρεδνιζόνης ή μέσα σε 14 ημέρες από τη διακοπή της κορτιζόνης)
Η θεραπεία με χλωραμβουκίλη (0,2 mg/kg) ή κυκλοφωσφαμίδη (2,0-2,5 mg/kg/24h) γενικά χορηγείται για 8-12 εβδομάδες. Δεδομένου του κινδύνου για την εμφάνιση σπασμών με τη χλωραμβουκίλη , η κυκλοφωσφαμίδη (ανεπιθύμητες ενέργειες: λευκοπενία-αν leus<4000 mm3="">κυκλοσπορίνη επιτυγχάνει ύφεση στο 85% των ασθενών, η αρχική διάρκεια θεραπείας είναι 1-2 έτη, σε δόση 5-6 mg/kg/24h και επίπεδα φαρμάκου στο πλάσμα 80-120 ng/ml. Η χορήγηση της πρεδνιζόνης σε δόση 1,5 mg/kg σε παρ’ ήμερο σχήμα συνεχίζεται για 2-4 εβδομάδες, ενώ στη συνέχεια ελαττώνεται κατά 0,15-0,25 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες μέχρι τη δόση συντήρησης (0,25-0,5 mg/kg) η οποία συνεχίζεται για 6 ή περισότερους μήνες. Οι παρενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν: υπέρταση, υπερτροφία ούλων, υπερτρίχωση, υπερχοληστερολαιμία, αύξηση των τρανσαμινασών
Η ανησυχία σχετικά με τη νεφροτοξική δράση του φαρμάκου (αύξηση της κάθαρσης κρεατινίνης κατά 30% σε σχέση με την προ της έναρξης του φαρμάκου τιμή της κρεατινίνης) επιβάλλει την προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας και των επιπέδων του φαρμάκου στο αίμα. Δεν μπορούν όλοι οι ασθενείς που αντιμετωπίζονται με κυκλοσπορίνη να διακόψουν τα στεροειδή-γύρω στο 40% χρειάζονται χαμηλές δόσεις στεροειδών. Η πιο μακροχρόνια θεραπεία χρησιμοποιείται πια συχνότερα, αλλά θα πρέπει η παρακολούθησή της να περιλαμβάνει επαναλαμβανόμενες βιοψίες νεφρού για την παρακολούθηση της αγγειοπάθειας λόγω κυκλοσπορίνης.
Το tacrolimus είναι ένας εναλλακτικός παράγοντας που ανήκει στην ίδια ομάδα με την κυκλοσπορίνη (αναστολείς της calcineurin), χορηγείται σε δόση 0,1-0,2 mg/kg/24h για 12-24 μήνες. Οι παρενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν: υπεργλυκαιμία, διάρροια και σπάνια νευροτοξικότητα (κεφαλαλγία, σπασμοί). Η χρήση του προτιμάται σε σχέση με την κυκλοσπορίνη εξαιτίας της έλλειψης κοσμητικών παρενεργειών. Η κρεατινίνη και η γλυκόζη ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 2-3 μήνες.
Η λεβαμιζόλη είναι ένα αντιελμινθικό φάρμακο με ανοσοδιεγερτικές ιδιότητες. Η λεβαμιζόλη (2,5 mg/kg σε παρ’ ήμερο σχήμα) για 12-24 μήνες ελαττώνει τον αριθμό των υποτροπών σε παιδιά με συχνά υποτροπιάζον ΝΣ. Αυτό το φάρμακο έχει τοξικές δράσεις (λευκοπενία, ηπατικές διαταραχές) περιλαμβάνοντας σπάνιες περιπτώσεις ακοκκιοκυτταραιμίας, αγγειίτιδας και εγκεφαλοπάθειας (σπασμών).Η χορήγηση της πρεδνιζόνης σε δόση 1,5 mg/kg σε παρ’ ήμερο σχήμα συνεχίζεται για 2-4 εβδομάδες, ενώ στη συνέχεις ελαττώνεται κατά 0,15-0,25 mg/kg κάθε 4 εβδομάδες μέχρι τη δόση συντήρησης (0,25-0,5 mg/kg) η οποία συνεχίζεται για 6 ή περισότερους μήνες
Η μιζορμπίνη αποτελεί ανοσοκατασταλτικό φάρμακο, είναι αναστολέας της σύνθεσης των πουρινών και έχει αναφερθεί ότι ελαττώνει τον αριθμό των υποτροπών σε παιδιά ηλικίας μικρότερη των 10 ετών όταν δίνεται για 48 εβδομάδες.
Το mucophenolate mofetil (MMF) χορηγείται σε δόση 800-1200mg/m2 παράλληλα με ελαττούμενες δόσεις πρεδνιζολόνης για 12-24 μήνες. Οι παρενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν: γαστρεντερικές διαταραχές, διάρροια και λευκοπενία. Ο αριθμός των λευκοκυττάρων πρέπει να παρακολουθείται κάθε 1-2 μήνες, ενώ η αγωγή διακόπτεται όταν ο αριθμός τους ελαττωθεί κάτω από τις 4000/mm3.

ΙΙΙ. ΑΝΘΕΚΤΙΚΟ ΣΤΑ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΝΣ
Μια πολλά υποσχόμενη θεραπεία στο ανθεκτικό στα στεροειδή ΝΣ είναι η χρήση ενδοφλέβιων ώσεων κυκλοφωσφαμίδης για 6 μήνες. Στις περιπτώσεις αυτές οι ασθενείς παρουσιάζουν πλήρη ή μερική ύφεση, ενώ στις περιπτώσεις που δεν ανταποκριθούν πλήρως και παρουσιάσουν υποτροπή, τουλάχιστον θα ανταποκριθούν στα στεροειδή (steroid responders). Η χλωραμβουκίλη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τον ίδιο σκοπό και επιπλέον στους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στη δράση της κυκλοφωσφαμίδης, με την ίδια λογική και αποτελέσματα. Έτσι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες έχουν σημαντική επίδραση στη συχνότητα των υποτροπών και στην απαντητικότητα των ασθενών στα στεροειδή.
Τα τελευταία χρόνια πολύ μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα μεικτά θεραπευτικά σχήματα για την αντιμετώπιση της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματική σπειραματοσκλήρυνσης με ώσεις μεθυλπρεδνιζολόνης και παρ’ ήμερη χορήγηση από του στόματος πρεδνιζόνης ή κυκλοσπορίνη ή αλκυλιωτικό παράγοντα. Στην ουσία αυτών των θεραπευτικών μεικτών σχημάτων βρίσκεται η χορήγηση ενδοφλέβιων ώσεων υψηλών δόσεων μεθυλπρεδνιζολόνης. Το πλέον επιτυχημένο μεικτό θεραπευτικό πρωτόκολλο εφαρμόσθηκε από τους Mendoza, Tune et al., οι οποίοι ανακοίνωσαν ότι το 65,6% των ασθενών των παρουσίασε ύφεση. Οι παρενέργειες αυτών των υψηλών δόσεων μεθυλπρεδνιζολόνης περιλαμβάνουν: καταρράκτη, διαταραχές της αύξησης, υπέρταση, λευκοπενία και γαστρεντερικές διαταραχές.
Η χρήση της κυκλοσπορίνης στο ανθεκτικό ΝΣ συνδέεται με ένα ποσοστό ύφεσης γύρω στο 60% (πλήρης ή μερική) και φυσικά τις γνωστές παρενέργειες του φαρμάκου (υπερτρίχωση, ναυτία, έμετος, κεφαλαλγία, υπερπλασία των ούλων, υπέρταση, υπερκαλιαιμία, αντιρροπούμενη οξεία νεφρική ανεπάρκεια, νεφροτοξικότητα-λόγω της εξελισσόμενης διάμεσης ίνωσης και της σωληναριακής ατροφίας). Μια επιπλέον ανησυχία σχετικά με τη χρήση της κυκλοσπορίνης είναι το υψηλό ποσοστό υποτροπής μετά τη διακοπή του φαρμάκου.
Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αΜΕΑ) χρησιμοποιούνται λόγω της αντιπρωτεινουρικής & αντιλιπιδαιμικής τους δράσης (νεφροπροστατευτικός ρόλος), αν και δεν υπάρχει κανένα σταθερό εύρημα για τη δράση των στην κάθαρση της κρεατινίνης ή της αλβουμίνης του ορού.
Το mucophenolate mofetil (MMF) για την ώρα δεν φαίνεται να ελαττώνει την πρωτεινουρία σε σημαντικό βαθμό στους ασθενείς με ανθεκτικό ΝΣ, το οποίο προέρχεται από εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.
Η πλασμαφαίρεση & η ανοσοπροσρόφηση φαίνεται ότι έχει ένα ρόλο στη θεραπεία του ανθεκτικού ΝΣ, λόγω της βελτίωσης της πρωτεινουρίας, μέσω της απομάκρυνσης των παραγόντων διαπερατότητας του σπειράματος.
Το tacrolimus είναι ένας ισχυρός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας, ο οποίος αναστέλλει την παραγωγή της ιντερλευκίνης-2. Φαίνεται ότι προκαλεί σημαντική ελάττωση της πρωτεινουρίας, αν και έχει υψηλό ποσοστό υποτροπών.
Η αζαθειοπρίνη δεν φαίνεται να έχει ιδιαίτερη δράση σ’ αυτό τον τύπο ΝΣ, η βινκριστίνη δρα αποτελεσματικά πρέπει όμως οι ασθενείς να έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία στην έναρξη της αγωγής, η μερκαπτοπουρίνη δεν χρησιμοποιείται λόγω της τοξικότητας της, ενώ η λεβαμιζόλη δεν φαίνεται να έχει κάποιο ρόλο στη θεραπεία του ανθεκτικού στα στεροειδή ΝΣ.



Πάνος Πουλόπουλος

ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ ΤΟΥ ΓΛΥΚΟΛΥΤΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ

I.ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ




ΙΙ.ΓΕΝΙΚΑ ΓΙΑ ΤΗ ΓΛΥΚΟΛΥΣΗ

Το ώριμο ερυθροκύτταρο χαρακτηρίζεται από τα εξής:
-απουσία πυρήνα → δεν παράγει RNA
-απουσία ριβοσωμάτων → δεν συνθέτει πρωτεΐνες
-έλλειψη μιτοχονδρίων → δεν παράγει ΑΤΡ
Η επιβίωσή του στηρίζεται στην ενέργεια που προέρχεται από την οξειδωτική φωσφορυλίωση της γλυκόζης
Τα ώριμα ερυθροκύτταρα καταναλώνουν πολύ λιγότερο οξυγόνο και η γλυκόζη καθίσταται το κύριο μεταβολικό υπόστρωμα του ερυθροκυττάρου για τη διατήρηση του σχήματος και την εξασφάλιση των λειτουργιών του.
Οι 3 κύριοι μηχανισμοί του μεταβολισμού της γλυκόζης είναι οι εξής:









1.Ο γλυκολυτικός μηχανισμός ή οδός των Embden-Meyerhof προς παραγωγή του γαλακτικού οξέος που έχει σκοπό την παραγωγή ενέργειας από το παραγόμενο ΑΤΡ

2.Ο κύκλος των εξοζών που έχει ως σκοπό την προστασία των ερυθροκυττάρων από οξειδωτικές βλάβες. Η προστασία αυτή συνίσταται στην παρουσία αναχθείσης γλουταθειόνης που εύκολα οξειδώνεται σε οξειδωμένη γλουταθειόνη με τη δράση του συνενζύμου NADPH. Στον κύκλο αυτό παρεμβαίνει η G6PD, ανάγοντας το NADP σε NADPH. Η αναχθείσα γλουταθειόνη προστατεύει το ερυθροκύτταρο από οξειδωτικούς παράγοντες και αποτρέπει την οξείδωση της αιμοσφαιρίνης σε μεθαιμοσφαιρίνη

3. Ο κύκλος των Rapaport-Luebering παράγει 2,3-διφωσφογλυκερινικό, ενζυμικό παράγοντα που ευνοεί την απόδοση του οξυγόνου στους ιστούς, ένα χαρακτηριστικό πολύ χρήσιμο ιδίως σε περιπτώσεις μεγάλης απώλειας αίματος, όταν ο κίνδυνος ιστικής υποξίας των οργάνων και ιδίως του εγκεφάλου είναι άμεσος.

ΙΙΙ. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ

Οι εξειδικευμένες δοκιμασίες του ερυθροκυτταρικού μεταβολισμού, της μεμβράνης και των χαρακτηριστικών της αιμοσφαιρίνης είναι πολύπλοκες και ακριβές. Για το λόγο αυτό η αυξημένη αιμόλυση πρέπει να αποδειχθεί προτού να ξεκινήσει η οποιαδήποτε διερεύνηση.
Οι εργαστηριακές εξετάσεις που αποδεικνύουν την αυξημένη αιμόλυση περιλαμβάνουν:
-την έμμεση υπερχολερυθριναιμία
-την αυξημένη LDH
-την αυξημένη SGOT
-την ελαττωμένη απτοσφαιρίνη
-την αύξηση της ελεύθερης αιμοσφαιρίνης του ορού
-την αύξηση της ερυθροκυτταρικής κρεατινίνης
-την αυξημένη ΔικτυοΕρυθροΚυττάρωση (η οποία όμως μπορεί να εκφράζει την αυξημένη ερυθροποιητική αναγέννηση, παρά την αντιστάθμιση της αιμόλυσης)
Μετά την απόδειξη της αιμόλυσης πρέπει να αποκλειστούν οι διαταραχές της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων μέσω εξέτασης του περιφερικού επιχρίσματος του αίματος για τη χαρακτηριστική μορφολογία της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης, ελλειπτοκυττάρωσης, πυροποικιλοκυττάρωσης, ή της στοματοκυττάρωσης ή της αυξημένης ωσμωτικής ευθραυστότητας ή και των δυο.
Διαφορική Διάγνωση των Ερυθροκυτταρικών διαταραχών που προκαλούν Αιμολυτική Αναιμία
Η αρνητική άμεση δοκιμασία Coombs πρακτικά αποκλείει την αιμολυτική αναιμία ανοσολογικής αιτίας, ενώ η ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης αποκλείει τις αιμοσφαιρινοπάθειες Η αναιμία που προκαλείται από τις ενζυμικές διαταραχές του γλυκολυτικού κύκλου στα ερυθροκύτταρα είναι πάντα ορθοκυτταρική ή ελαφρά μακροκυτταρική λόγω της δικτυοερυθροκυττάρωσης.Η μέση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στα ερυθροκύτταρα (MCHC) είναι φυσιολογική σε όλες τις περιπτώσεις.
Έτσι ο ενζυμικός προσδιορισμός είναι απαραίτητος όταν υπάρχει αιμόλυση, οι ερυθροκυτταρικοί δείκτες (MCH & MCV) είναι φυσιολογικοί (ή ελαφρά αυξημένοι), η δοκιμασία Coombs είναι αρνητική και η μορφολογία των ερυθρών είναι επίσης φυσιολογική.
Η περιοδική αιμόλυση καταδεικνύει ενζυμοπάθεια του παρακυκλώματος των Μονοφωσφορικών Εξοζών (G6PD ή ένζυμα του μεταβολισμού της γλουταθειόνης)
Η χρόνια αιμολυτική αναιμία είναι χαρακτηριστική των διαταραχών της οδού των Embden-Meyerhof.
Στην περίπτωση της χρόνιας αιμολυτικής αναιμίας με συνοδό νευρομυική προσβολή θα πρέπει να προσδιορίζονται οι δραστηριότητες της ισομεράσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης, της φωσφοφρουκτοκινάσης, της αλδολάσης, της ισομεράσης της φωσφοτριόζης, της φωσφογλυκερινικής κινάσης & της αναγωγάσης του κυτοχρώματος 5 (NADH διαφοράση). Το κύριο σύμπτωμα της ανεπάρκειας της ανα γωγάσης του κυτοχρώματος 5 είναι η μεθαιμοσφαιριναιμία. Η αιμόλυση απουσιάζει σε αυτούς τους ασθενείς.
Η βασεόφιλη στίξη είναι χαρακτηριστική της P5N ανεπάρκειας, των ασταθών αιμοσφαιρινών και της ανεπάρκειας της φωσφοφρουκτοκινάσης. Οι διαταραχές του νουκλεοτιδικού μεταβολισμού, εκτός της P5N ανεπάρκειας μπορούν να προσδιορισθούν με έλεγχο του επιπέδου του ερυθροκυτταρικού ΑΤΡ.
Στις υπόλοιπες περιπτώσεις θα πρέπει να προσδιορίζεται η πιθανή ενζυμική έλλειψη.

ΙV. ΝΟΣΟΛΟΓΙΚΕΣ ΟΝΤΟΤΗΤΕΣ

1.ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΠΥΡΟΣΤΑΦΥΛΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ (ΠΥΡΟΥΒΙΚΗ ΚΙΝΑΣΗ)

Φωσφοενολπυροσταφυλικό → Πυροσταφυλικό

ι).ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑ
-χρόνια, συχνά σοβαρή αιμολυτική αναιμία-~40% των ασθενών χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις
-οξείες αιμολυτικές κρίσεις : χειρουργικές επεμβάσεις, λοιμώξεις, κύηση
-απλαστικές κρίσεις : μπορεί να εμφανισθούν, ιδιαίτερα σε σχέση με παρβοιό Β19
-καλύτερη ανοχή χαμηλότερων επιπέδων αιμοσφαιρίνης λόγω του 2,3 DPG και της βελτίωσης της απόδοσης του οξυγόνου στους ιστούς
-μη αποδοτική ερυθροποίηση και υπερφόρτωση με σίδηρο
-εμβρυικός ύδρωπας
-νεογνικός ίκτερος
-σπληνομεγαλία
ιι).ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η συχνότερη ενζυμική διαταραχή του γλυκολυτικού κύκλου με υψηλή επίπτωση στη Βόρεια Ευρώπη (1:20000)
-η ενζυμική δραστηριότητα εξαρτάται από τον αριθμό των δικτυοερυθροκυττάρων: η ψευδώς φυσιολογική δραστηριότητα στις σοβαρές περιπτώσεις οφείλεται σε αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕΚ)
-ανεπαρκής αύξηση των ΔΕΚ πριν τη σπληνεκτομή και μαζική χαρακτηριστική αύξηση των ΔΕΚ μετά τη σπληνεκτομή
-αυξημένα επίπεδα του 2,3 DPG και ελαττωμένη συγγένεια προς το οξυγόνο της αιμοσφαιρίνης
-μακροκυττάρωση, μικρός αριθμός
-η συγκέντρωση της μη συζευγμένης (έμμεσης) χολερυθρίνης είναι αυξημένη, συνήθως όμως κάτω από 6 mg/dl-υψηλότερα επίπεδα δείχνουν συνύπαρξη συνδρόμου Gilbert

ιιι)ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ
-πυρηνικός ίκτερος
-χρόνια έλκη κνημών
-οξεία παγκρεατίτιδα δευτεροπαθής της απόφραξης του χοληφόρου και παγκρεατικού πόρου
-σπληνικό απόστημα
-συμπίεση νωτιαίου μυελού από εξωμυελικές εστίες αιμοποίησης
-μεταναστευτική φλεβίτιδα με αρτηριακή θρόμβωση

iv)ΔΙΑΓΝΩΣΗ
-οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου
-ακανθοκύτταρα και εχινοκύτταρα, τα οποία γίνονται πιο έντονα μετά την σπληνεκτομή

v)ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ
-από κληρονομική σφαιροκυττάρωση : σοβαρή αναιμία είναι σπάνια εμφανής στη γέννηση και εμφανίζεται στις πρώτες ημέρες και ο εμβρυικός ύδρωπας πρακτικά απουσιάζει στη σφαιροκυττάρωση

vi)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια αναιμία των οποίων η αιμοσφαιρίνη πέφτει σταθερά κάτω από τα επίπεδα των 5-6g/dl, οι μεταγγίσεις θα πρέπει να γίνονται με τιμή αιμοσφαιρίνης γύρω στο 6-7g/dl
-σε σοβαρές περιπτώσεις γίνεται σπληνεκτομή (σε ηλικία>5 ετών εξαιτίας της πιθανής σηψαιμίας μετά τη σπληνεκτομή)
-στη σπάνια περίπτωση σιδηροπενίας μπορεί αν χορηγηθεί σίδηρος
-αποσιδήρωση (κατά προτίμηση με δεσφερριοξαμίνη) λόγω της υπερφόρτωσης με σίδηρο (αναφέρεται στους μισούς περίπου μη μεταγγιζόμενους ασθενείς, ιδιαίτερα αν έχουν υποστεί σπληνεκτομή ή είναι ετεροζυγότες για κληρονομική αιμοχρωμάτωση)
-μερικές φορές έχουν προκληθεί θάνατοι από την αιμοχρωμάτωση
-μετά την σπληνεκτομή αυξάνεται ο αριθμός των αιμοπεταλίων, και ο κίνδυνος για θρομβοφλεβίτιδα και θρομβοεμβολή φαίνεται να αυξάνεται


ΙΙ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΣΟΜΕΡΑΣΗΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ

6-Φωσφορική γλυκόζη→6-Φωσφορική φρουκτόζη

ι) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
-φαρμακοεπαγόμενη αιμόλυση μετά από χορήγηση ασπιρίνης, νιτροφουραντοίνης και νευροληπτικών (λόγω της ελαττωμένης ικανότητας να επανακατευθύνει την 6-φωσφορική φρουκτόζη στον κύκλο των εξοζών)
-χρόνια αιμολυτική αναιμία (ήπια εώς σοβαρή) με σημαντική δικτυοερυθροκυττάρωση
-εμβρυικός ύδρωπας και άμεσος νεογνικός θάνατος
-υπεραιμολυτικές κρίσεις μετά από λοίμωξη ή χορήγηση φαρμάκων (λόγω της αδυναμίας εισόδου στην οδό των εξοζών)
-υπερφόρτωση με σίδηρο, ιδιαίτερα μετά από σπληνεκτομή μετά την οποία συνήθως δεν υπάρχει ανάγκη για τη συνέχιση των μεταγγίσεων
- νευρομυική προσβολή (σε 5 περιπτώσεις) :
α)θαλασσαιμικό προσωπείο, μυϊκή υποτονία, νοητική στέρηση
β)ηπατομεγαλία με εναπόθεση γλυκογόνου στο ήπαρ, νοητική στέρηση, πυργοκεφαλία, κίτρινα δόντια
γ)μυϊκή αδυναμία, αταξία, δυσαρθρία, νοητική στέρηση, μύες-μη ειδική εκφύλιση, με μιτοχονδριακά έγκλειστα, εναπόθεση γλυκογόνου και ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η δεύτερη συχνότερη ενζυμική διαταραχή του γλυκολυτικού κύκλου των ερυθροκυττάρων, μετά την ανεπάρκεια της πυροσταφυλικής κινάσης
-κωδικοποιείται από ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 19q13.1
-δεν υπάρχουν ιστο-ειδικά ισοένζυμα και γι αυτό στουςσοβαρά ανεπαρκούντες ασθενείς πάσχουν εκτός των ερυθροκυττάρων, τα λευκοκύτταρα, τα αιμοπετάλια, οι ινοβλάστες, το ήπαρ, οι μύες και πιθανά όλοι οι ιστοί που παρουσιάζουν κάποια δραστηριότητα του ενζύμου.
-η ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα 6-φωσφορικής γλυκόζης, η οποία προκαλεί αναστολή της εξοκινάσης και ελαττωμένους ρυθμούς γλυκόλυσης και επομένως σε ελαττωμένη παραγωγή ΑΤΡ και 2,3 DPG
- ελαττωμένη ικανότητα να επανακατευθύνει την 6-φωσφορική φρουκτόζη στον κύκλο των εξοζών, αύξηση της αστάθειας της γλουταθειόνης, σχηματισμό σωματίων Heinz και υπεραιμολυτικές κρίσεις
-μακροκυττάρωση, μερικές περιπτώσεις με μικροσφαιροκυττάρωση

ιιι)ΔΙΑΓΝΩΣΗ
-ελαττωμένη δραστηριότητα του ενζύμου
-κλινικά χαρακτηριστικά: χρόνια αιμολυτική αναιμία, μυϊκή αδυναμία-υποτονία, νοητική στέρηση

iv)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-σπληνεκτομή

ΙΙΙ. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΙΣΟΜΕΡΑΣΗΣ ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΤΡΙΟΖΗΣ

Φωσφορική διυδροξυακετόνη → 3-Φωσφορική γλυκεραλδεύδη

ι)ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
-εξελισσόμενη νευρομυική προσβολή
-καρδιομυοπάθεια-αρρυθμία & ξαφνικός θάνατος
-θάνατος από αναπνευστικές λοιμώξεις (πιθανή συμμετοχή των λευκοκυττάρων), κυρίως πριν την ηλικία των 6 ετών
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία με έναρξη από τη γέννηση (η σπληνεκτομή δεν περιορίζει τη σοβαρότητα της αναιμίας)
-σημαντική ελάττωση της δραστηριότητας του ενζύμου
-πολύ συχνή στους Αφροαμερικάνους (και σε μικρότερο βαθμό σε Γερμανούς & Ιάπωνες).
-μιμείται τις μιτοχονδριακές μυοπάθειες-μυοπάθεια, εκφυλιστική μυοπάθεια, αύξηση του ενδοκυττάριου γλυκογόνου & μιτοχονδριακές αλλοιώσεις παρόμοιες με αυτές που βρίσκονται στις μιτοχονδριακές μυοπάθειες
-σοβαρή εκφυλιστική νευρολογική διαταραχή-σπαστικότητα, τρόμος, δυστονία, σπαστική εγκεφαλική παράλυση
ιι)ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ ΤΩΝ ΛΙΠΙΔΙΩΝ & ΣΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΕΡΥΘΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑΝΗΣ (κυρίως στα πλούσια σε λιπίδια όργανα, π.χ. εγκέφαλος, περιφερικός νευρώνας)
-αυξημένη κινητικότητα των αλυσίδων λιπαρών οξέων στη μεμβράνη των ερυθροκυττάρων και των εσωτερικών-εξωτερικών κυστιδίων
-αλλαγές στη σύνθεση των κυρίως φωσφολιπιδικών υποτάξεων
-ελάττωση των πλασμαλογόνων των ερυθροκυττάρων και του νευρικού ιστού
-αυξημένη δραστηριότητα της ακετυλοχοληνεστεράσης των ερυθροκυττάρων & του Ca2-ATP -αυξημένη πρόσδεση της ισομεράσης στην τουμπουλίνη (tubulin) του νευρικού ιστού
-πιθανή συμμετοχή των ελεύθερων ριζών

ιιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-κωδικοποιείται από ένα απλό γονίδιο στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 12
-όλοι οι ιστοί μοιράζονται το ίδιο ένζυμο και επομένως είναι όλοι προσβεβλημένοι σε διαφορετικό βαθμό σε διάφορες καταστάσεις ανεπάρκειας.
-η αύξηση της φωσφορικής διυδρόξυακετόνης εώς και 50 φορές είναι το κύριο χαρακτηριστικό της μεταβολικής διαταραχής
-σχετικά με τις μιτοχονδριακές διαταραχές πιθανολογείται ότι η παροχή ενέργειας είναι σε κάποιο βαθμό επηρεασμένη π.χ., διαταραγμένη είσοδος «ενεργειακών υλικών» από το κυταρόπλασμα προς το μιτοχόνδριο ή η υψηλή συγκέντρωση της διυδρόξυακετόνης μπορεί να είναι τοξική για το νευρομυικό ιστό.

iv)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-καμία

IV. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΕΞΟΚΙΝΑΣΗΣ

Γλυκόζη→6- Φωσφορική γλυκόζη

ι) ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ
-έχει τη χαμηλότερη δραστηριότητα από τα ένζυμα του γλυκολυτικού κύκλου-αποτελεί ρυθμοπεριοριστικό βήμα της γλυκόλυσης
-ενδομήτριος θάνατος
-εμφανίζεται ως σοβαρή αιμολυτική αναιμία στο 33% των περιπτώσεων
-προκαλεί παροδική απλασία του μυελού των οστών (λόγω λοιμώξεων)
-τα συμπτώματα της αναιμίας μπορεί να προκληθούν, λόγω της ιστικής υποξίας
-ψυχοκινητική καθυστέρηση
-περικοιλιακή λευκομαλακία
-η ανεπάρκεια της εξοκινάσης μπορεί να αποτελεί σύμπτωμα της αναιμίας Fanconi
-20% επικρατούσα κληρονομικότητα, 20% σποραδική & 60% υπολειπόμενη
-η ενζυμική δραστηριότητα εξαρτάται σε σημαντικό βαθμό από τα ΔΕΚ: σε σοβαρές διαταραχές εμφανίζεται πιθανά ψευδοφυσιολογική δραστηριότητα του ενζύμου
-χαμηλή δραστηριότητα του ενζύμου στα αιμοπετάλια
-μακροκυττάρωση (λόγω των αυξημένων ΔΕΚ)

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-τουλάχιστο 4 διαφορετικά ισοένζυμα αναγνωρίζονται, χαρακτηριζόμενα ως ΗΚ-1 εώς ΗΚ-4, τα οποία κωδικοποιούνται από διαφορετικό γονίδιο.
-το ισοένζυμο ΗΚ-1 παρατηρείται στα ερυθροκύτταρα, στα δικτυοερυθροκύτταρα και στα αιμοπετάλια, κωδικοποιεί δε για το χρωμόσωμα 10p11-q23.
-η ΗΚ-1 βρίσκεται και στον εγκέφαλο, αλλά διαφέρει πολύ από τα άλλα ισοένζυμα
που βρίσκονται στα άλλα κύτταρα του αίματος και σε άλλους ιστούς

ιιι)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-στις σοβαρές μεταγγιζοεξαρτώμενες περιπτώσεις γίνεται σπληνεκτομή

V. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΦΡΟΥΚΤΟΚΙΝΑΣΗΣ

6-φωσφορική φρουκτόζη→1,6 διφωσφορική φρουκτόζη

ι)ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-προσβάλει τα μυικά κύτταρα, τα ερυθροκύτταρα ή και τους 2 ιστούς
-κυριαρχούσα μυοπάθεια και υπερουριχαιμία σε >50% των περιπτώσεων .
-ήπια εώς μέτρια αιμολυτική αναιμία
-η ερυθροκυτταρική φωσφοφρουκτοκινάση αποτελεί ένα ισόποσο μείγμα γενετικά διαφορετικών ενζύμων, μυικού (M) & ηπατικού (L) τύπου.
-μόνο τα ένζυμα Μ-τύπου μπορούν να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία
-τα νεογνά έχουν 50-60% της ενζυμικής δραστηριότητας των ερυθροκυττάρων του ενηλίκου
-η αντίδραση αποτελεί μια από τις ρυθμοπεριοριστικές αντιδράσεις του γλυκολυτικού κύκλου
ιι) ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
- η ερυθροκυτταρική φωσφοφρουκτοκινάση αποτελεί ένα ισόποσο μείγμα γενετικά διαφορετικών ενζύμων, μυικού (M) & ηπατικού (L) τύπου.
-ένα τρίτο ισοένζυμο (F ή P-τύπου) υπάρχει στους ινοβλάστες και τα αιμοπετάλια
-τα 2 ερυθροκυτταρικά ισοένζυμα συνεισφέρουν ισοδύναμα στην ερυθροκυτταρική δραστηριότητα
-όμο- & έτεροτετραμερή υπάρχουν στα ερυθροκύτταρα σε όλους τους δυνατούς συνδυασμούς: L4, L3M1, L2M2, L1M3, M4
-η ερυθροκυτταρική ανεπάρκεια της φωσφοφρουκτοκινάσης μπορεί να προκαλείται από μια ανωμαλία της L- ή M-υπομονάδας.
-στους ασθενείς με πλήρη ανεπάρκεια της Μ-υπομονάδας οι βιοψίες σκελετικού μυός δείχνουν πλήρη έλλειψη της δραστηριότητας της φωσφοφρουκτοκινάσης (δεδομένου ότι το σκελετικό μυικό ισοένζυμο είναι Μ4), ενώ τα ερυθροκύτταρα παρουσιάζουν 50% της φυσιολογικής δραστηριότητας του ενζύμου (έχουν αποκλειστικά L-τύπου ισοένζυμο)
-η ελαττωμένη σύνθεση του 2,3-DPG στο μυ, η οποία προέρχεται από το μεταβολικό block, πιθανά συνεισφέρει στην εμφάνιση των συμπτωμάτων κατά την άσκηση (δραστηριότητα), ελαττώνοντας την παροχή του οξυγόνου στους ιστούς.
- η ελαττωμένη σύνθεση του 2,3- DPG στα ερυθροκύτταρα μπορεί να επηρεάσει την καμπύλη απελευθέρωσης οξυγόνου και να οδηγήσει σε ερυθροκυττάρωση

ιιι)ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-αποφυγή καταπόνησης των μυών
-παθητική φυσιοθεραπεία για την αποφυγή συγκάμψεων, ατροφιών
-μεταγγίσεις σε σοβαρή αιμολυτική αναιμία και για τη χορήγηση, εμμέσως, του ενζύμου που απουσιάζει.
VI. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΛΔΟΛΑΣΗΣ

1,6 Διφωσφορική φρουκτόζη↔3-φωσφορική γλυκεραλδεύδη

ι)ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-ήπια εώς σοβαρή αιμολυτική αναιμία
-αιμόλυση, η οποία επιδεινώνεται κατά τη διάρκεια λοιμώξεων
-μυοπάθεια με δυσανεξία στην άσκηση και ραβδομυόλυση
-πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες (πιθανά χωρίς σχέση με την ανεπάρκεια του ενζύμου)
-νοητική στέρηση (πιθανά χωρίς σχέση με την ανεπάρκεια του ενζύμου)
-εναπόθεση γλυκογόνου (πιθανά χωρίς σχέση με την ανεπάρκεια του ενζύμου)

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-πρόκειται για τετραμερές ένζυμο, με τρία ιστο-ειδικά ισοένζυμα (A,B,C)
-το ισοένζυμο Α επικρατεί στα ερυθροκύτταρα, ενώ εκφράζεται στα μυικά κύτταρα και μαζί με το ισοένζυμο C, στον εγκέφαλο
-το υπεύθυνο γονίδιο εντοπίζεται στην 16q22-q24 περιοχή
-αυτοσωματικά υπολειπόμενη κληρονομικότητα

VII. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΦΩΣΦΟΓΛΥΚΕΡΙΝΙΚΗΣ ΚΙΝΑΣΗΣ

1,3 Διφωσφογλυκερινικό↔3-φωσφογλυκερινικό

ι)ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία, που απαιτεί μεταγγίσεις
-αιμολυτικές κρίσεις, οι οποίες επιδεινώνονται κατά τη διάρκεια λοιμώξεων
-σοβαρές ανωμαλίες σχετιζόμενες με σπασμούς, ψυχοκινητική καθυστέρηση, κινητικές διαταραχές, αφασία και ημιπληγία
-ραβδομυόλυση με ή χωρίς αιμολυτική αναιμία σε μερικές οικογένειες
-άρρενες ημιζυγώτες: σοβαρή αιμολυτική αναιμία, απλαστικές κρίσεις και εξελισσόμενες νευρολογικές διαταραχές (ήπια νοητική στέρηση με συναισθηματική αστάθεια, συμπεριφοριολογικές διαταραχές, δυσκινησίες, ημιπληγία, αφασία), μυοπάθεια, διαταραγμένη φαγοκυττάρωση
-γυναίκες: αιμολυτική αναιμία μέσης βαρύτητας

ιι)ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η μόνη ενζυμική διαταραχή του γλυκολυτικού κύκλου που κληρονομείται φυλοσύνδετα
-υψηλότερη δραστηριότητα του ενζύμου στα ηλικιωμένα ερυθροκύτταρα (περισσότερο ανεπαρκή στο ένζυμο) απ` ότι στα νεαρά ερυθροκύτταρα.
-όλοι οι ιστοί περιέχουν το ίδιο ένζυμο (PGK-1), εκτός του σπέρματος που περιέχει το PGK-2 ισοένζυμο και το οποίο κωδικοποιείται από αυτοσωματικό γονίδιο.
-οι άρρενες ημιζυγώτες με μικρή ή καθόλου ενζυμική δραστηριότητα είναι συμπτωματικοί και παρουσιάζουν σοβαρή μεταγγιζο-εξαρτώμενη αιμολυτική αναιμία
-οι γυναίκες εκφράζουν μωσαικισμό με ποικίλους πληθυσμούς φυσιολογικών και ενζυμοπενικών ερυθροκυττάρων

ιιι) ΘΕΡΑΠΕΙΑ
-σπληνεκτομή
ΓΛΥΚΟΛΥΤΙΚΕΣ ΕΝΖΥΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΧΩΡΙΣ ΑΠΟΔΕΙΞΗ ΣΥΣΧΕΤΙΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

VIII. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΑΣΗΣ ΤΗΣ 3-ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΛΥΚΕΡΑΛΔΕΥΔΗΣ

3-Φωσφορική γλυκεραλδεύδη→1,3διφωσφογλυκερινικό

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-αντιροπούμενη αιμολυτική αναιμία με επικρατούσα κληρονομικότητα
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία επαγόμενη και από τη χορήγηση φαρμάκων

IX. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΕΝΟΛΑΣΗΣ

2-Φωσφογλυκερινικό↔Φωσφοενολπυρουβικό

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-η ενολάση 1 είναι ένα ομοδιμερές, που είναι παρόν σε όλους τους ιστούς και κωδικοποιείται από ένα γονίδιο στο χρωμόσωμα 1pter-p36.13
-σοβαρή αιμολυτική αναιμία με αιμοσφαιρινουρία, ποικιλοκύτταρα, σφαιροκύτταρα, σχιστοκύτταρα και θετική δοκιμασία για σωμάτια Heinz
-η ενολάση 2 βρίσκεται στο νευρικό ιστό και η ενολάση 3 στο μυικό ιστό

X. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ 2,3-ΔΙΦΩΣΦΟΓΛΥΚΕΡΙΝΙΚΗΣ ΜΟΥΤΑΣΗΣ

1,3-Διφωσφογλυκερινικό↔2,3-Διφωσφογλυκερινικό

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
-δεν οδηγεί σε αιμόλυση, αντίθετα σε ερυθροκυττάρωση
-3% της ολικής αιμοσφαιρίνης Α των ενζυμοπενικών ερυθροκυττάρων είναι γλυκοσυλιωμένη (λόγω των μεγάλων ποσοτήτων 1,3-διφωσφογλυκερινικού)
-το γονίδιο που κωδικοποιεί για το ένζυμο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7q31-34
Πάνος Πουλόπουλος-Κώστας Πουλόπουλος
(Ο κος Κ.Πουλόπουλος είναι ειδικός παθολόγος, ιδιώτης-email επικοινωνίας: copodo@gmail.com).