ΓΑΛΑΚΤΙΚΗ ΑΦΥΔΡΟΓΟΝΑΣΗ (LDH)

-Κατευθύνει την αντιστρεπτή μετατροπή του γαλακτικού οξέος σε πυροσταφυλικο οξύ.
-Ιδιαίτερα πλούσιοι σε LDH είναι το μυοκάρδιο, οι νεφροί, το ήπαρ και οι σκελετικοί μύες.
-Σε μικρότερες ποσότητες υπάρχει στα ερυθρά αιμοσφαίρια, στο πάγκρεας και στους πνεύμονες.

AΥΞΗΣΗ
-Αιμόλυση
-Έντονη σωματική άσκηση
-Κυκλοφοριακή ανεπάρκεια με καταπληξία και ανοξία
-Συμφορητική καρδιοπάθεια
-Πνευμονικό οίδημα, πνευμονία
-Νεφρικό η εγκεφαλικό έμφρακτο
-Αιματολογικά νοσήματα (αιμολυτική ή κακοήθης αναιμία, μεγαλοβλαστική ή δρεπανοκυτταρική αναιμία, κοκκιοκυτταρική ή οξεία λευχαιμία, μυελοίνωση, ερυθροβλάστωση των νεογνών)
-Στεατόρροια
-Παθήσεις του ήπατος (ιογενής ηπατίτιδα, τοξικός ίκτερος, κίρρωση, λοιμώδης μονοπυρήνωση)
-Κακοήθεις νεοπλασίες, εκτεταμένοι όγκοι, σάρκωμα Ewing, NHL, νευροβλάστωμα όρχεων.
-Παθήσεις σκελετικών μυών (μυϊκές δυστροφίες, πολυμυοσίτιδα, δερματομυοσίτιδα, τραυματισμοί, εγχειρήσεις)
-Δερματικά νοσήματα
-Νεφρωσικό σύνδρομο
-Μυξοίδημα
-Οξεία παγκρεατίτιδα
-Shock, ανοξία, έντονη υπερθερμία
-Φάρμακα


ΙΣΟΕΝΖΥΜΑ LDH-LDH1: κακοήθης αναιμία
-LDH1+LDH2: μεγαλοβλαστική και αιμολυτική αναιμία, δρεπανοκυτταρική κρίση, αιμόλυση
-LDH1+LDH5: ηπατική συμφόρηση
-LDH3: πνευμονία και πνευμονική εμβολή
-LDH3+LDH4: SEL
-LDH3+LDH5:κακόηθες λέμφωμα, πνευμονική εμβολή με οξεία συμφόρηση του ήπατος
-LDH5: φλεγμονώδεις και εκφυλιστικές παθήσεις των σκελετικών μυών, δερματομυοσίτιδα, πρωιμο στάδιο ηπατίτιδας

Πάνος Πουλόπουλος

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΜΥΙΚΗΣ ΔΥΣΤΡΟΦΙΑΣ ΣΕ ΘΗΛΥ ΒΡΕΦΟΣ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Οι συγγενείς μυϊκές δυστροφίες (ΣΜΔ) αποτελούν μια ετερογενή ομάδα κληρονομούμενων παθήσεων που μεταβιβάζονται συνήθως με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα, και εμφανίζονται από τη γέννηση ή λίγες εβδομάδες αργότερα. Κλινικά χαρακτηρίζονται από υποτονία, μυϊκή αδυναμία, συγκάμψεις ενώ στη βιοψία μυός από δυστροφικές αλλοιώσεις μη ειδικού τύπου. Ταξινομούνται σε 2 βασικές κατηγορίες :
1.ΣΜΔ χωρίς νοητική στέρηση
2.ΣΜΔ με νοητική στέρηση ενώ υπάρχουν περιπτώσεις όπου οι κλινικές οντότητες επικαλύπτονται (overlap syndromes)

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ
Πρόκειται για βρέφος θήλυ , το οποίο γεννήθηκε με Κ.Τ λόγω δυσαναλογίας μήτρας-βρέφους, με Β.Γ=2400γρ, άσφυγμο και κυανωτικό. Το νεογνό διασωληνώθηκε αμέσως και χορηγήθηκε ενδοτραχειακά αδρεναλίνη και στη συνέχεια διεκομίσθη σε μονάδα εντατικής νεογνών.Aντιμετωπίστηκε αρχικά ως πιθανή σηψαιμία-ΣΑΔ , ενώ ο αδρός εργαστηριακός έλεγχος δεν παρουσίαζε παθολογικά ευρήματα . Κατά την αντικειμενική εξέταση παρουσίαζε προέχοντα δεξιό οφθαλμό , μεγαλοκορία άμφω, θόλωση κερατοειδούς, αυξημένη περίμετρο κεφαλής. Ο απεικονιστικός έλεγχος με U/S,C/T & MRI εγκεφάλου κατέδειξε εκσεσημασμένη διάταση των πλάγιων κοιλιών με μικρότερη διάταση της τρίτης κοιλίας απουσία του διαφανούς διαφράγματος, υποπλασία της παρεγκεφαλίδας και συνοδό κυστική περιοχή όπισθεν αυτής, όπως και εικόνα λισσεγκεφαλίας τύπου II. Με τα στοιχεία αυτά και την εικόνα της υδροκεφαλίας τοποθετήθηκε βαλβίδα κοιλιοπεριτοναικής παροχέτευσης .
Στο νεογνό διενεργήθη έλεγχος για συγγενείς λοιμώξεις , και ελήφθη καρυότυπος , εξετάσεις οι οποίες ήταν φυσιολογικές . Έγινε βυθοσκόπηση στην οποία διεπιστώθη ωχρότητα οπτικών θηλών άμφω με στένωση των αγγείων του αμφιβληστροειδή και διάσπαση μελαγχρωστικής. Διενεργήθηκε εργαστηριακός έλεγχος προς την κατεύθυνση των μυϊκών δυστροφιών και των μεταβολικών νοσημάτων , οπότε ελήφθησαν : αμινοξεόγραμμα αίματος-ούρων , γαλακτικό οξύ , αμμωνία , LDH , CPK & ALD Εργαστηριακά παθολογικές τιμές παρουσίαζαν η LDH=584U/L , η αλδολάση=36U/L και η CPK=5057U/L.
Το υπερηχογράφημα καρδιάς παρουσίαζε ελαφριά διάταση της αορτής στο επίπεδο των κόλπων του Valsava , το υπερηχογράφημα νεφρών-ουρητήρων-κύστης έδειξε μικρές διαστάσεις αμφότερων των νεφρών.
Έγινε βιοψία μυός , η οποία παρουσίαζε πολυάριθμες ατροφικές και έντονα υπερτροφικές μυικές ίνες, με μετρίου βαθμού αύξηση των κεντρικών πυρήνων και εντυπωσιακή αύξηση του ενδομυικού συνδετικού ιστού, ενώ η ανοσοιστοχημική μελέτη με την εφαρμογή μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά των πρωτεινών του σαρκειλήμματος έδειξε: i) ασθενή διακεκομένη χρώση του σαρκειλήμματος και ικανό αριθμό μυικών ινών με τα αντισώματα κατά της δυστροφίνης, α, γ, δ σαρκογλυκάνης, μεροσίνης και δυσφερλίνης και ii) σύνδεση με το σαρκείλημμα των αντισωμάτων κατά της καβεολίνης και β σαρκογλυκάνης.
Με τη δεδομένη συμμετοχή του εγκεφαλικού ιστού, του οφθαλμού, των μυών και των ευρημάτων της μυικής βιοψίας τέθηκε η διάγνωση της συγγενούς μυικής δυστροφίας.
Το βρέφος κατά τη διάρκεια της νοσηλείας του παρουσίασε συγκάμψεις άνω και κάτω άκρων, πλήρη καθυστέρηση στην επίτευξη των τομέων ανάπτυξης του, παρέμεινε σε κατακεκλιμένη θέση για όλη τη διάρκεια νοσηλείας του, ενώ σιτίζονταν μέσω ρινογαστρικού καθετήρα.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της ασθενούς σε συνδυασμό με την εξέλιξή της κλινικής της εικόνας τεκμηρίωσε τη διάγνωση της συγγενούς μυικής δυστροφίας τύπου Walker-Warburg.
Σταδιακά παρουσίασε αυξημένη συγκέντρωση βρογχικών εκκρίσεων και παρά την αναπνευστική φυσιοθεραπεία και τις συνεχόμενες αναρροφήσεις των εκκρίσεων του ανώτερου αναπνευστικού και λόγω της νόσου του, το βρέφος κατέληξε λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας.
Η προσέγγιση του ασθενούς με συγγενή μυική δυστροφία χαρακτηρίζεται από τη διερεύνηση ορισμένων σημαντικών κλινικών σημείων. Κατ` αρχήν το ερώτημα που θα πρέπει να απαντηθεί είναι εάν υπάρχει συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος, εάν δηλαδή υπάρχει κάποιου βαθμού νοητική στέρηση και/ή κάποια δομική ανατομική ανωμαλία του εγκεφάλου, όπως και αν υπάρχει οφθαλμική συμμετοχή στην κλινική εικόνα του ασθενούς. Το δεύτερο ερώτημα που θα πρέπει να απαντηθεί σε μια τέτοια περίπτωση είναι αν η μεροσίνη εκφράζεται φυσιολογικά ή όχι στο μυ και τέλος αν υπάρχει σύγκαμψη αρθρώσεων, δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης ή χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων.
Η απάντηση των παραπάνω ερωτημάτων θα βοήθησει σημαντικά στη διάγνωση των ασθενών, που πάσχουν από συγγενή μυική δυστροφία όπως και στην κατάταξή των στον ανάλογο τύπο δυστροφίας.
Οι συγγενείς μυικές δυστροφίες (ΣΜΔ) διαχωρίζονται σε δυο βασικές ομάδες, ανάλογα με το αν παρουσιάζουν νοητική στέρηση ή όχι. Έτσι στην κατηγορία των ΣΜΔ χωρίς νοητική υστέρηση ανήκουν: οι ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης, οι ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη, οι ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης, οι ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων, η ανεπάρκεια της ιντεγκρίνης a7 και άλλες μορφές
Στην κατηγορία των ΣΜΔ με νοητική στέρηση ανήκουν: η ΣΜΔ τύπου Fukuyama, η Μυς-Οφθαλμός-Εγκέφαλος νόσος, το σύνδρομο Walker-Warburg, η ΣΜΔ με παρεγκεφαλιδική υποπλασία, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία-μυική υπερτροφία- παρεγκεφαλιδική υποπλασία, η ΣΜΔ με παρεγκεφαλιδικές κύστεις, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία και φυσιολογική ανατομική δομή εγκεφάλου, η ΣΜΔ με μικροκεφαλία-παχυγυρία- περιφερική νευροπάθεια, η ΣΜΔ με καταρράκτη και η ΣΜΔ με αντίχειρες σε προσαγωγή
Η ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης (MDC1A) παρουσιάζεται στη γέννηση ή τους πρώτους μήνες της ζωής με υποτονία, αδυναμία, αναπνευστικά προβλήματα και διαταραχές σίτισης. Συγκάμψεις μπορεί να υπάρχουν, αλλά δεν καταλήγουν σε αρθρογρύπωση. Η αδυναμία προσβάλλει πιο έντονα τα άνω άκρα απ` ότι τα κάτω, ενώ η αδυναμία των μυών του προσώπου και των κνημών είναι πιο εμφανείς στη νεογνική ηλικία. Η κινητική ανάπτυξη καθυστερεί σημαντικά και η μέγιστη κινητική ικανότητα εκφράζεται με τη δυνατότητα να κάθεται ελεύθερα, γεγονός που επιτυγχάνεται σε ηλικία περίπου 3 ετών. Η CK είναι αυξημένη συνήθως>10 φορές σε σχέση με τη φυσιολογική τιμή στα πρώιμα στάδια της νόσου.
Ένα κλινικό σημείο, το οποίο είναι χρήσιμο στη διαφορική διάγνωση μεταξύ ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη μεροσίνης και ΣΜΔ με φυσιολογική μεροσίνη είναι ο περιορισμός των οφθαλμικών κινήσεων που παρατηρείται στην πρώτη κατηγορία. Στα παιδιά αυτά η ατένιση προς τα πάνω είναι αδύνατη-σύμπτωμα το οποίο εμφανίζεται συνήθως στο τέλος της πρώτης δεκαετίας της ζωής τους. Οι συχνότερες επιπλοκές της MDC1A είναι η αναπνευστική ανεπάρκεια, τα προβλήματα σίτισης και η ανεπαρκής πρόσληψη βάρους.
Η συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) εκφράζεται από την παρουσία σταθερών και αμετάβλητων αλλοιώσεων της λευκής ουσίας, παρά το γεγονός ότι σε αυτούς τους ασθενείς δεν υπάρχει σημαντικού βαθμού νοητική στέρηση. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι διάχυτες, μοιάζουν με αυτές της λευκοδυστροφίας, προσβάλλουν και τα δύο ημισφαίρια, όχι όμως την έσω κάψα, το μεσολόβιο, τα βασικά γάγγλια, το θάλαμο και την υπόφυση. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι παρούσες ήδη από τη νεογνική περίοδο, πριν δηλαδή τη μυελινοποίησή της και γι` αυτό θεωρείται ότι κάποια άλλη διαδικασία διαφορετική από την απομυελινοποίηση ενέχεται στην εμφάνιση των βλαβών αυτών. Οι ανατομικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις περιλαμβάνουν την ινιακή παχυγυρία και την παρεγκεφαλιδική υποπλασία. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανατομικές εγκεφαλικές αλλοιώσεις έχουν, συνήθως επηρεασμένη-σε μικρό ή μεγάλο βαθμό- νοητική λειτουργία. Οι οφθαλμοί δεν συμμετέχουν στην κλινική εικόνα της (MDC1A), ενώ τα οπτικά και σωματοαισθητικά προκλητά δυναμικά είναι συνήθως παθολογικά. Η επιληψία απότελεί μια συχνή επιπλοκή, εμφανίζεται στο 30% των περιπτώσεων, ενώ μια παράδοξη μορφή σπασμών (οι περιοδικοί σπασμοί) έχουν εμφανισθεί στους ασθενείς με ινιακή αγυρία
Το περιφερικό νευρικό σύστημα, ως αποτέλεσμα της έλλειψης μεροσίνης στα Schwann κύτταρα, συμμετέχει στην κλινική εικόνα της ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης ως απομυελινωτική νευροπάθεια, η οποία μπορεί να εκφρασθεί ως ελάττωση της ταχύτητας αγωγής του περιφερικού νευρώνα. Ένα ποσοστό ασθενών παρουσιάζει σημαντική υποκινησία του καρδιακού μυός.
Η μυική βιοψία εμφανίζει τυπική δυστροφική εικόνα με μεγάλο εύρος μεγέθους των μυικών ινών και αύξηση στον ενδομυικό συνδετικό και λιπώδη ιστό. Οι μελέτες ανοσοφθορισμού δείχνουν την πλήρη έλλειψη της μεροσίνης (ή τα ίχνη της), ενώ στην περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμος μυικός ιστός μπορεί να χρησιμοποιηθεί τεμάχιο δέρματος, όπου μπορεί να μελετηθεί η έκφραση της λαμινίνης α2 στο δερμο-επιδερμικό όριο.
Το γονίδιο της λαμινίνης α2 έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 6q22-23 (LAMA 2 gene), αποτελείται από 64 εξόνια και έχει μέγεθος 64kb.Έχουν βρεθεί αρκετές μεταλλάξεις, οι περισσότερες εκ των οποίων είναι νουκλεοτιδικές αντικαταστάσεις. μικρές διαγραφές ή εισαγωγές, που έχουν ως αποτέλεσμα τις άνεθ νοήματος ή τμηματικές αλλαγές. Η έκφραση της μεροσίνης στη τροφοβλάστη επιτρέπει τη μελέτη της σε δείγμα χοριονικών λαχνών.
Οι ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη διακρίνονται σε πρωτοπαθείς-σχετίζονται με το LAMA 2 γονίδιο και δευτεροπαθείς-MDC1B, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1q και ανεξάρτητες της MDC1B ή του LAMA2 γονιδίου.
Στην περίπτωση των πρωτοπαθών ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη, η κλινική εικόνα είναι ηπιότερη σε σχέση με τους ασθενείς με πλήρη έλλειψη της πρωτείνης. Οι ασθενείς επιτυγχάνουν ανεξάρτητη βάδιση-σε κάποιες περιπτώσεις η έναρξη των συμπτωμάτων μπορεί να καθυστερήσει εώς τη δεύτερη δεκαετία της ζωής, ενώ ο φαινότυπος τους «θυμίζει» μυική δυστροφία ζώνης-άκρων-παρουσιάζουν αδυναμία των εγγύς μυικών ομάδων, αυξημένη CPK και στη βιοψία μυός δυστροφικές αλλοιώσεις, ενώ λίγες περιπτώσεις μπορεί να παρουσιάζουν σοβαρότερο φαινότυπο, διαφοροποιώντας τις τελευταίες από την κλασσική κλινική εικόνα των πρωτοπαθών ΣΜΔ με ελαττωμένη μεροσίνη. Η επιληψία (partial seizures) είναι συνήθης.
Στη ΣΜΔ 1Β (MDC1B:μυική υπερτροφία και δευτεροπαθής ανεπάρκεια της μεροσίνης εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1q42) παρατηρείται καθυστέρηση στην επίτευξη των κινητικών οροσήμων, αλλά επίτευξη της ανεξάρτητης βάδισης, εγγύς μυική υπερτροφία, ήπια αδυναμία προσώπου, αδυναμία των μυών του τραχήλου (head lag), σημαντική αύξηση της CPK, επεισόδια μυοσφαιρινουρίας και μερική έλλειψη της μεροσίνης στη βιοψία μυός.
Στη ΣΜΔ 1C (MDC1C:μυική υπερτροφία και δευτεροπαθής ανεπάρκεια της μεροσίνης εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 19q ή Fukutin-σχετιζόμενη πρωτεινοπάθεια) ανήκει μια κλινικά ετερογενής ομάδα νοσημάτων των οποίων η πρωτοπαθής βλάβη εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 19. Το φαινοτυπικό εύρος περιλαμβάνει από ήπιες εώς σοβαρές μορφές, οι τελευταίες δε μπορεί να εκληφθούν ως ΣΜΔ με πλήρη έλλειψη της μεροσίνης, χαρακτηρίζονται όμως από φυσιολογικό ηλεκτροφυσιολογικό προφίλ του περιφερικού νευρώνα και έλλειψη αλλοιώσεων της λευκής ουσίας στη μαγνητική απεικόνιση του εγκεφάλου. Στη βιοψία μυός παρατηρείται σημαντική ελάττωση των εξωκυττάριων πρωτεινών της θεμέλιας ουσίας, όπως της λαμινίνης α2, β1, γ1 αλυσίδων καθώς και της α-δυστρογλυκάνης. Μια ομάδα ασθενών παρουσίαζε σημαντική υπερτροφία των κνημών, μακρογλωσσία και πρώιμη αναπνευστική ανεπάρκεια, όπως και πρώιμες συγκάμψεις των δακτύλων με σημαντική αύξηση της CPK.
Η ΣΜΔ 1D (MDC1D ή LARGE-σχετιζόμενη ΣΜΔ, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 22q12.3) χαρακτηρίζεται από σημαντική νοητική στέρηση, αλλοιώσεις στη λευκή ουσία, υποπλαστικό εγκεφαλικό στέλεχος και ήπια παχυγυρία, ενώ ανοσοιστοχημικά μοιάζει με την MDC1C.
Στη ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης (εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 1p36-p35, το πρωτεινικό παράγωγο της οποίας είναι η σεληνιοπρωτείνη) παρατηρείται πρώιμη δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης και περιοριστική αναπνευστική λειτουργία, χαρακτηρίζεται από αργά εξελισσόμενη ατροφία των μυών-αρχίζοντας από τους μηρούς περιλαμβάνοντας στη συνέχεια τις υπόλοιπες μυικές ομάδες. Η δυσκαμψία της σπονδυλικής στήλης και του Αχίλλειου τένοντα αποτελεί σταθερό εύρημα μετά την ηλικία των 5-6 ετών, ενώ συχνά παρατηρείται σκολίωση. Η CPK είναι φυσιολογική ή ήπια αυξημένη. Η βιοψία μυός χαρακτηρίζεται από δυστροφικές βλάβες διαφορετικής βαρύτητας, ενώ η μεροσίνη εκφράζεται φυσιολογικά.
Οι ασθενείς με ΣΜΔ με φυσιολογική περιεκτικότητα μεροσίνης και χαλαρότητα των άπω αρθρώσεων (νόσος Ullrich-ΣΜΔ εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 21q12.3 & 2q37,τα πρωτεινικά παράγωγα των οποίων είναι οι α1/2 & α3 πρωτείνες του κολλαγόνουVI) χαρακτηρίζονται από την παρουσία πρώιμης έναρξης αδυναμίας, συγκάμψεις των εγγύς αρθρώσεων και χαλαρότητα των καρπών και των αστραγάλων. Όλοι οι ασθενείς παρουσιάζουν δυσκαμψία σπονδυλικής στήλης, συνοδευόμενη συχνά από σκολίωση, διαταραχές σίτισης και πρώιμη, σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια. Η CPK ορού είναι συνήθως φυσιολογική, όπως και η έκφραση της μεροσίνης στη βιοψία μυός.
Η ανεπάρκεια της ιντεγκρίνης α7( εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 12q13) παρουσιάζεται με καθυστέρηση της επίτευξης των οροσήμων της κινητικότητας, ήπια αδυναμία-κυρίως εγγύς-όπως και ήπια αύξηση της CPK, ενώ στη βιοψία μυός παρατηρείται εναπόθεση λιπιδίων, διακυμάνσεις της διαμέτρου των μυικών ινών, εκφυλιστικές και αναγεννητικές αλλοιώσεις. Η MRI εγκεφάλου είναι φυσιολογική.
Η φλυκταινώδης επιδερμόλυση (εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 8q24,γονίδιο πλεκτίνης) χαρακτηρίζεται από την παρουσία της επιδερμόλυσης, βρεφικής υποτονίας
και εξελισσόμενης αδυναμίας, ενώ η αμιγής ΣΜΔ με φυσιολογική μεροσίνη αποτελεί ετερογενή ομάδα νοσημάτων με σχετικά καλή εξέλιξη.
Οι σημαντικότερες από τις ΣΜΔ με νοητική στέρηση είναι η ΣΜΔ τύπου Fukuyama, η Οφθαλμο-Εγκεφαλο-Μυική νόσος (MEBD), το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS).
Η ΣΜΔ τύπου Fukuyama (Fukuyama congenital muscular dystrophy-FCMD, εντοπιζόμενη στο χρωμόσωμα 9q31) εμφανίζεται πρώιμα με σοβαρή υποτονία και περιορισμένη σίτιση κατά τη διάρκεια της νεογνικής περιόδου. Η μυική αδυναμία είναι γενικευμένη και περιλαμβάνει και τους μύες του προσώπου προσδίδοντας ψευδουπερτροφία στους μύες αυτούς και μια τυπική εμφάνιση στον ασθενή.
Τα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου όπως αναφέρονται στην αρχική της περιγραφή είναι:
1.Πρώιμη έναρξη, συνήθως πριν τους 9 μήνες
2.Υποτονία και αδυναμία πρώιμης βρεφικής ηλικίας
3.Όψιμη εμφάνιση απώλειας μυικής μάζας και συγκάμψεων
4.Η μυική συμμετοχή είναι διάχυτη και εκτεταμένη, είναι όμως πιο έντονη στους εγγύς μύες
5.Μυοπαθητικό προσωπείο υπάρχει σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ ψευδουπερτροφία υπάρχει στο 50% των περιπτώσεων.
6.Νοητική και λεκτική καθυστέρηση εμφανίζονται σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ εμπύρετοι και απύρετοι σπασμοί στο 50% των περιπτώσεων.
7.Τα ευρήματα του ηλεκτρομυογραφήματος (ΗΜΓ) και της βιοψίας μυός, όπως και οι τιμές της CPK είναι χαρακτηριστικά μυικής δυστροφίας.
8.Η εξέλιξη της νόσου είναι είτε βραδέως εξελισσόμενη είτε στατική
9.Η κληρονομικότητα είναι αυτοσωματική υπολειπόμενη.
Η διαφορική διάγνωση της FCMD από το σύνδρομο Walker-Warburg (WWS) και την Οφθαλμο-Εγκεφαλο-Μυική νόσο (MEBD) βασίζεται στην έλλειψη συμμετοχής των οφθαλμών και του σκώληκα της παρεγκεφαλίδας στην κλινική εικόνα της FCMD.
Αλλά και η διαφορική διάγνωση μεταξύ MEB & WWS είναι από δύσκολη εώς και αδύνατη στη βάση των κλινικών κριτηρίων. Σημαντική βοήθεια προσφέρει στο σημείο αυτό η χρήση της MRI και τα κριτήρια τα οποία χρησιμοποιούνται για σκοπό αυτό.
Τα τελευταία χρόνια ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η υπογλυκοσυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, ιδιαίτερα σε δυο ΣΜΔ-τη FCMD& τη MEB.Οι αναφορές των Michele et al. και τα αποτελέσματα από τις βιοψίες ασθενών με τις δυο αυτές ΣΜΔ δείχνουν φυσιολογικά επίπεδα β-δυστρογλυκάνης, όχι όμως και της α-δυστρογλυκάνης. Επιπλέον η ηλεκτροφόρηση των γλυκοπρωτεινών αυτών έδειξε ελάττωση της κινητικότητας, η οποία οφειλόταν στην ελάττωση του μοριακού βάρους της α-δυστρογλυκάνης, εξαιτίας της απώλειας των γλυκο-ομάδων. Ακόμη περισσότερο η μεταβολή της κινητικότητας της α-δυστρογλυκάνης ήταν το ίδιο ελαττωμένη στις δύο ΣΜΔ, οδηγώντας στην υπόθεση ότι οι διαφορετικές μεταλλαγμένες γλυκοσυλτρανσφεράσες σ` αυτές τις παθήσεις προσβάλουν τις ίδιες
γλυκο-ομάδες της α-δυστρογλυκάνης και οδηγούν σε παρόμοιες βιοχημικές ανωμαλίες της α-δυστρογλυκάνης και σχετικές αλλοιώσεις στο μυικό ιστό. Επίσης φαίνεται ότι παρόμοια υπογλυκοσυλίωση σ` αυτές τις παθήσεις ελαττώνει άμεσα τη δυνατότητα σύνδεσης της δυστρογλυκάνης με τη λαμινίνη, νευρεξίνη και την αγρίνη (πρωτείνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας). Το σημαντικότερο όμως στοιχείο είναι ότι η μετάλλαξη της γλυκοσύλτρανσφεράσης στο μυοδυστροφικό ποντίκι (myd mouse) οδήγησε σε διαταραχή της νευρωνικής μετανάστευσης, ανάλογη με αυτή που παρατηρείται σε μια ΣΜΔ, στην οποία προσβάλλεται ο εγκεφαλικός ιστός. Αποτέλεσμα είναι η διάσπαση της βασικής μεμβράνης των κυττάρων της γλοίας-η οποία φυσιολογικά εξασφαλίζει τη φυσική υποστήριξη των νευρώνων του εγκεφάλου-και η οποία επέτρεψε την υπερμετανάστευση των νευρώνων στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο και συγκεκριμένα στον υπαραχνοειδή χώρο.
Η δυστρογλυκάνη είναι ένα σημαντικό στοιχείο της νευρομυικής σύναψης, όπου φαίνεται ότι οργανώνει το μετασυναπτικό χώρο και έχει παρόμοια δράση μ` αυτή του εγκεφάλου.
Οι ΣΜΔ θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται στη διαφορική διάγνωση οποιουδήποτε πάσχοντος παιδιού το οποίο παρουσιάζεται με υποτονία, εγκεφαλικές και οφθαλμικές ανωμαλίες. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ των διαφόρων μορφών ΣΜΔ θα πρέπει να βασίζεται σε κλινικά στοιχεία και γενετικές μελέτες. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει μια έκρηξη στη διερεύνηση μεταλλάξεων στα γονίδια (POMT1, POMT2, Fukutin, FKRP and LARGE) τα οποία κωδικοποιούν για τις ανάλογες γλυκοσύλτρανσφεράσες και οι οποίες οδηγούν σε υπογλυκοσυλίωση της α-δυστρογλυκάνης, ένα απαραίτητο στοιχείο του συμπλέγματος δυστροφίνης-γλυκοπρωτείνης. Η διαταραχή της γλυκοσυλίωσης του τελευταίου οδηγεί σε απώλεια της σύνδεσής του με τις εξωκυττάριες πρωτείνες, οδηγώντας σε μυική εκφύλιση και διαταραχές της νευρωνικής μετανάστευσης. Η κατανόηση της λειτουργίας και της ρύθμισης της παθολογίας των Ο-μανοσυλτρανσφερασών είναι απαραίτητη για το σχεδιασμό διαγνωστικών εξετάσεων και θεραπειών γι` αυτές τις παθήσεις, όπως και για τη δυνατότητα προγεννητικής διάγνωσης

Πάνος Πουλόπουλος

ΦΩΣΦΟΚΙΝΑΣΗ ΤΗΣ ΚΡΕΑΤΙΝΗΣ

-Ανευρίσκεται σε υψηλές τιμές στους σκελετικούς μύες και το μυοκάρδιο
-Μικρότερες ποσότητες υπάρχουν στον εγκέφαλο και στις λείες μυϊκές ίνες ,ενώ απουσιάζει από το ήπαρ
-Σε φυσιολογικά επίπεδα παραμένει στην περικαρδίτιδα, στο νεφρικό έμφρακτο, στα ηπατοχολικά νοσήματα,στην κακοήθη αναιμία,σε πολλά κακοήθη νοσήματα, στη μυοπάθεια από στεροειδή, στη θυρεοτοξίκωση και στη νευρογενή μυϊκή ατροφία

ΑΥΞΗΣΗ

-Αιμόλυση
-Νεογνά
-Παθήσεις των γραμμωτών μυών (μυϊκές δυστροφίες, νέκρωση ή οξεία ατροφία, βαριά μυοκαρδίτιδα, ραβδομυόλυση,τραύμα, εγκαύματα, εκτεταμένοι μώλωπες, μετεγχειρητική περίοδος, βαριά ή παρατεταμένη άσκηση, μυικές κράμπες, ενδομυϊκές ενέσεις)
-Εκτεταμένο έμφρακτο του εγκέφαλου
-Υπερθυρεοειδισμός,μεγαλακρία
-Κακώσεις της κεφαλής
-Φάρμακα,λοιμώδης μονοπυρήνωση

ΙΣΟΕΝΖΥΜΑ ΤΗΣ CPK

1.CPK-MΜ:ανευρίσκεται φυσιολογικά στο πλάσμα, αποτελεί το 100% της CPK του ορού και είναι το ισοένζυμο του μυοκαρδίου και των σκελετικών μυών
ΑΥΞΗΣΗ-μυοπάθειες, υποθυρεοειδισμός, μυϊκοί τραυματισμοί, μετεγχειρητική περίοδος, καταπληξία, ενδομυϊκές ενέσεις

2.CPK-MB:δεν ανιχνεύεται στο πλάσμα υγιών ατόμων και είναι από τους κυριότερους δείκτες βλάβης του μυοκαρδίου
ΑΥΞΗΣΗ-μυϊκές δυστροφίες, βαριά μυοσφαιρινουρία, πολυμυοσίτιδα, σ-μο Reye, υπαραχνοειδης αιμορραγία, υποθυρεοειδισμός, υπερθερμία και υποθερμία, Χ.Ν.Α., τραυματισμοί και εγχειρήσεις.

3.CPK-BB:είναι το ισοένζυμο του εγκέφαλου και των λείων μυϊκών ινών και φυσιολογικά ανιχνεύονται στο πλάσμα ίχνη του
ΑΥΞΗΣΗ-Κ.Ε.Κ.,ατρησία χοληφόρων, Ca εγκέφαλου, βρόγχων , ήπατος, ουροδόχου κύστεως, γεννητικών αδένων, μαστού και σε ατρησία χοληφόρων.

ΝΕΥΡΟΒΛΑΣΤΩΜΑ-ΕΝΑΣ ΑΚΤΙΝΟΕΥΑΙΣΘΗΤΟΣ ΟΓΚΟΣ ΤΗΣ ΠΑΙΔΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

1.ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Ο συνηθέστερος εξωκρανιακός συμπαγής όγκος της παιδικής ηλικίας και το συχνότερα διαγνωσθέν νεόπλασμα στα βρέφη
Μέση ηλικία διάγνωσης ~2 έτη & το 90% των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται πριν την ηλικία των 5 ετών
Άρρενες >θήλεα
Λευκή>μαύρη φυλή
Υπάρχουν οικογενείς περιπτώσεις
Παρατηρείται σε ασθενείς με νευροινωμάτωση, νησιδιοβλάστωση ή νόσο Hirschsprung.

2.ΠΑΘΟΛΟΓΟΑΝΑΤΟΜΙΑ

-ΚΑΤΑΓΩΓΗ: από τα κύτταρα του συμπαθητικού συστήματος της νευρικής ακρολοφίας.
-ΕΝΤΟΠΙΣΗ: σε οποιοδήποτε σημείο από τον οπίσθιο κρανιακό βόθρο εώς τον κόκκυγα.
-ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ: α)τοπικές-διηθεί τις γειτονικές δομές
β)λεμφαδενικές-στους περιοχικούς λεμφαδένες μέσω των λεμφαγγείων
γ)αιματογενώς- Μ.Ο., σκελετός, ήπαρ, εγκέφαλος (σπάνια), πνεύμονες (σπάνια).
-ΙΣΤΟΛΟΓΙΑ: μικρά στρογγυλά κύτταρα με άφθονα κοκκία, που σχηματίζουν τις ροζέτες Homer-Wright και εμπεριέχουν περιοχές επασβέστωσης και νέκρωσης με εκτεταμένη αιμορραγία.
-ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΗ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ: στρώμα, βαθμός διαφοροποίησης, μιτώσεις, ηλικία, κλινική έκβαση.
-ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΟ ΜΙΚΡΟΣΚΟΠΙΟ: περιφερικές δενδριτικές εξεργασίες που περιέχουν επιμήκως διατεταγμένα μικροσωληνάρια και μικρά σφαιρικά κοκκία με ηλεκτρονιοπυκνούς πυρήνες συνδεδεμένα με την κυτταρική μεμβράνη που αντιπροσωπεύουν κυτταροπλασματικά νευροεκκριτικά κοκκία.
ΕΚΚΡΙΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ: κατεχολαμίνες (βανιλυλμανδελινικό οξύ, ομοβανιλλικό οξύ), ειδικά νευρωνική ενολάση, φερριτίνη.
ΑΝΟΣΟΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ: μονοκλωνικά αντισώματα έναντι επιφανειακών αντιγόνων (διγαγγλιοσίδη, συναπτοφυσίνη, ειδική νευρωνική ενολάση, νευροινίδια).
ΚΥΤΤΑΡΟΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΝΩΜΑΛΙΕΣ: η μερική διαγραφή του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 1, οι ανωμαλίες του χρωμοσώματος 17, η γονιδιακή ενίσχυση του ογκογονιδίου N-myc.

3.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ

-εικόνα χρονίως πάσχοντα
-εντόπιση μάζας
-οστικά άλγη, πάρεση κάτω άκρου, σ-μο Horner, επίσταξη
-μεταστάσεις
-νεογνά ή βρέφη: σκληρά, υποδόρια οζίδια μπλέ χρώματος που μοιάζουν με βατόμουρα
-μεταβολικές διαταραχές: οψόκλωνος-μυόκλωνος, ↑ έκκριση VIP, υπέρταση

4.ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

-↓ Hb, PLT
-↑ LDH, φερριτίνη, NSE, ουρία, κρεατινίνη, VMA, HVA (αίμα, ούρα)
-παθολογικοί χρόνοι πήξης

5.ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ

-Ro θώρακα
-C/T θώρακα-κοιλιάς, MRI, MIBG, σπινθηρογράφημα οστών, βιοψία μυελού των οστών .

6.ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗ

στάδιο Α: όγκοι που σε μεγάλο βαθμό μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά
στάδιο Β: εντοπισμένοι μη χειρουργήσιμοι όγκοι
στάδιο C: όγκος με μεταστάσεις σε μη γειτονικούς ενδοκοιλιακούς λεμφαδένες
στάδιο D: όγκοι με μεταστάσεις πέραν των λεμφαδένων
στάδιο Ds: βρέφη με μικρούς όγκους με εντόπιση στο επινεφρίδιο και μεταστάσεις στο δέρμα, στο ήπαρ, ή στο μυελό των οστών (η παρουσία οστικής προσβολής σ` αυτήν την ηλικία αποτελεί δυσμενή προγνωστικό παράγοντα)

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

-Χειρουργική εκτομή
-ΧΘΠ
-Ακτινοθεραπεία

Πάνος Πουλόπουλος

ΣΥΝΔΡΟΜΟ IMERSLUND-GRASBECK - ΜΙΑ ΝΕΑ ΜΕΤΑΛΛΑΞΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΟΥ ΤΗΣ ΚΟΥΜΠΙΛΙΝΗΣ, ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΣΥΓΓΕΝΟΥΣ ΝΕΑΝΙΚΗΣ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ

ΠΕΡΙΛΗΨΗ
Η μεγαλοβλαστική αναιμία 1 (ΜGΑ1) είναι μια σπάνια αυτοσωμική υποτελής κληρονομική νόσος, που χαρακτηρίζεται από επιλεκτική διαταραχή της απορρόφησης της βιταμίνης Β12 και έχει συχνότητα εμφάνισης 0.8/100,000. Απαντάται συχνότερα σε περιοχές της ανατολικής Μεσογείου, τη Νορβηγία και την Φινλανδία ως σύνδρομο Imerslund-Grasbeck (IGS), στο οποίο εκτός από τη μεγαλοβλαστική αναιμία συνυπάρχει και πρωτεϊνουρία. Πρόσφατα, χρησιμοποιώντας ανάλυση σύνδεσης σε οικογένειες με ασθενείς των ανωτέρω χωρών, ο τόπος ΜGΑ1 χαρτογραφήθηκε στην περιοχή 10p12.1, ενώ ταυτόχρονα στην ίδια περιοχή, ταυτοποιήθηκε το γονίδιο που ευθύνεται για τη νόσο. Στο γονίδιο αυτό, που ονομάστηκε CUBN, κωδικοποιείται η πρωτείνη κουμπιλίνη. Η κουμπιλίνη είναι ο υποδοχέας που συμμετέχει στην ενδοκυττάρωση του συμπλέγματος ενδογενούς παράγοντα (IF) – βιταμίνης Β12 κατά την διαδικασία της απορρόφησης. Στην παρούσα μελέτη, έγινε μοριακή γενετική ανάλυση στην περιοχή 10p12.1, καθώς και ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CUBN, σε μια οικογένεια με δύο αδελφάκια που υπήρχε το ενδεχόμενο να νοσούν από IGS, αφού παρουσίαζαν μεγαλοβλαστική αναιμία και πρωτεϊνουρία. Διαπιστώθηκε ότι, ενώ οι δύο γονείς είναι ετεροζυγώτες, τα δύο πάσχοντα αδελφάκια είναι ομοζυγώτες για μια σειρά γενετικούς τόπους στην περιοχή 10p12.1, καθώς και για μια μετάλλαξη στο γονίδιο της κουμπιλίνης, η οποία μάλιστα περιγράφεται για πρώτη φορά στην διεθνή βιβλιογραφία.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Η κοβαλαμίνη (βιταμίνη Β12) είναι συνένζυμο των ενζύμων ενδιάμεσου μεταβολισμού συνθετάσης της μεθειονίνης και μεθυλμαλονυλCoA-μουτάσης. Η ανεπάρκεια της Β12 οδηγεί σε δυνητικά θανατηφόρες καταστάσεις, όπως μεγαλοβλαστική αναιμία και αποδιοργάνωση του ΚΝΣ. Οφείλεται κυρίως σε δυσαπορρόφηση της Β12 από το πεπτικό μέσω πολύπλοκων μηχανισμών.
Ο ενδογενής παράγοντας (IF) είναι μία πρωτεΐνη του γαστρικού επιθηλίου. Συνδέεται με την κοβαλαμίνη στον γαστρεντερικό φραγμό και το σύμπλεγμα IF-κοβαλαμίνης αναγνωρίζεται από την κουμπιλίνη, μία πρωτεΐνη που συμμετέχει στην ενδοκυττάρωση του συμπλέγματος.
Το σύνδρομο δυσαπορρόφησης της βιταμίνης Β12 συνδυαζόμενο με πρωτεϊνουρία έχει περιγραφεί αναλυτικά από τους Ιmerslund και Grasbeck ανεξάρτητα, το 19601,2,3. Το σύνδρομο Ιmerslund-Grasbeck (IGS), όπως περιγράφεται στην βιβλιογραφία, είναι μια αυτοσωμική υποτελής κληρονομική νόσος, που εμφανίζεται συνήθως στην βρεφική και παιδική ηλικία, χαρακτηρίζεται δε από χαμηλά επίπεδα κοβαλαμίνης και μέτρια πρωτεϊνουρία. Η διάγνωση επιτυγχάνεται μέσω αποκλεισμού άλλων αιτιών δυσαπορρόφησης της βιταμίνης. Στις αιτίες αυτές συγκαταλέγεται και η ανεπάρκεια του IF (IFD). Σε κλασσική κακοήθη αναιμία, κατά την οποία δεν επαρκεί ο ενδογενής παράγοντας, η χορήγησή του αποκαθιστά την απορρόφηση της βιταμίνης. Με το τεστ Schilling ήταν δυνατός ο έλεγχος της ικανότητας του εντεροκυττάρου να απορροφά το σύμπλεγμα ενδογενούς παράγοντα–κοβαλαμίνης και αποτέλεσε την πλέον διαδεδομένη εργαστηριακή μέθοδο για την εκτίμηση της απορρόφησης της εξωγενώς χορηγουμένης ραδιοκοβαλαμίνης πριν τον δραματικό περιορισμό της χρήσης του λόγω του σχετικά υψηλού κόστους και της δύσκολης κάποιες φορές αξιολόγησης των τιμών απορρόφησης της ραδιοκοβαλαμίνης.

Το σύνδρομο ΙG (ΜGA1) είναι μια σπάνια οντότητα, η οποία διαπιστώθηκε και μελετήθηκε για πρώτη φορά σε ασθενείς της Φινλανδίας και της Νορβηγίας. Εχουν αναφερθεί παγκοσμίως περί τους 250 ασθενείς. Το σύνδρομο αποδίδεται σε μεταλλάξεις γονιδίων που συμμετέχουν στην απορρόφηση του συμπλέγματος IF-κοβαλαμίνης. Στην Φινλανδία οι μεταλλάξεις αφορούσαν μόνο το γονίδιο της κουμπιλίνης (CUBN) που έχει εντοπιστεί στο χρωμόσωμα 10ρ12.1 και έχει διαπιστωθεί ότι σε αυτό κωδικοποιείται ο υποδοχέας για το σύμπλεγμα IF-κοβαλαμίνης. Στη Νορβηγία, σε ασθενείς με τον ίδιο φαινότυπο, το σύνδρομο αποδόθηκε σε μεταλλάξεις του γονιδίου amnionless. Αμφότερες οι πρωτείνες που παράγονται συμμετέχουν στην διαδικασία απορρόφησης του εντέρου, καθώς και στη νεφρική σωληναριακή επαναρρόφηση, με ένα μηχανισμό ο οποίος δεν έχει αποσαφηνιστεί μέχρι σήμερα. Οι πρωτεΐνες αυτές συνιστούν το ετεροδιμερές σύμπλοκο cubam, που συμβάλλει στον τρόπο συμπεριφοράς και στη λειτουργικότητα του συμπλέγματος IF-κοβαλαμίνης. Οι ερευνητές που έχουν ασχοληθεί με τις μεταλλάξεις αυτές βρήκαν ότι η συχνότητα της νόσου δείχνει να μειώνεται στις επόμενες γενιές, υποστηρίζοντας ότι στην εμφάνιση της νόσου ενδέχεται να συμβάλλουν περιβαλλοντικοί και διαιτητικοί παράγοντες. Πρόσφατα περιγράφηκαν περιστατικά ασθενών και οικογενειών με ΙFD ποικίλων εθνικοτήτων, κυρίως από την περιοχή της Μεσογείου, οι οποίοι παρουσίαζαν μεταλλάξεις, είτε στο γονίδιο της κουμπιλίνης, είτε στο γονίδιο amnionless. Σε κάποιες οικογένειες δεν στάθηκε δυνατό να διαπιστωθούν μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά γεννώντας ερωτήματα σχετικά με την αλληλεπίδραση περιβάλλοντος – γενετικού υλικού, καθώς και με την εμφάνιση γενετικής ετερογένειας. Αποτέλεσμα των μεταλλάξεων είναι και η παραγωγή ειδικών «υποφωτισμένων» πρωτεινών (moon-lighting proteins) των οποίων η λειτουργικότητα ποικίλει ανάλογα με το είδος των εμπλεκομένων κυττάρων, την τοπογραφία του ιστού, την θέση πρόσδεσης της πρωτείνης, καθώς και άλλες ειδικές συνθήκες.
Στην περίπτωσή μας, σε δύο αδελφάκια με μεγαλοβλαστική αναιμία και πρωτεϊνουρία μελετήθηκε γενετικό υλικό με σκοπό την ακριβή διάγνωση, την ερμηνεία της υποκείμενης πάθησης και την ορθή θεραπευτική αντιμετώπισή της. Ανιχνεύσαμε λοιπόν μια νέα μετάλλαξη του γονιδίου της κουμπιλίνης, στην οποία φαίνεται να οφείλεται ο φαινότυπος του συνδρόμου ΙGS, στα συγκεκριμένα περιστατικά. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, σε πολλά περιστατικά δεν είναι γνωστό αν η εμφάνιση του συνδρόμου οφείλεται σε μετάλλαξη στο γονίδιο της κουμπιλίνης, του ενδογενούς παράγοντα ή του γονιδίου amnionless. Πιστεύουμε λοιπόν, ότι σε περιπτώσεις ασθενών που υποψιαζόμαστε συγγενή νεανική ανεπάρκεια κοβαλαμίνης, η διάγνωση θα πρέπει να τεκμηριώνεται με μοριακή γενετική ανάλυση για την ταυτοποίηση της νοσολογικής οντότητας και την ορθότερη αντιμετώπιση κάθε περιστατικού.

ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Ασθενείς
Μελετήθηκαν δύο αδελφάκια Αλβανικής καταγωγής, ηλικίας 6 και 4 ετών, αγόρι και κορίτσι αντιστοίχως, στα οποία από έτους είχε διαπιστωθεί πρωτεϊνουρία και αναιμία σε διαφορετικό βαθμό για έκαστο αυτών. Οι γονείς ανέφεραν ότι η αναιμία απασχολούσε από βρεφικής ηλικίας και τα δύο, χωρίς περισσότερες πληροφορίες. Στην οικογένεια αναφέρθηκε άλλο ένα αδελφάκι, το οποίο απεβίωσε στην ηλικία των 18 μηνών, ενώ είχε μεταγγισθεί ήδη δύο φορές. Μετά την καταγραφή του φαινοτύπου, την εκτέλεση των καταλλήλων εργαστηριακών αναλύσεων και τη λήψη σχετικής συγκατάθεσης εκ μέρους των γονέων, έγινε δειγματοληψία περιφερικού αίματος και μυελού των οστών από τα νοσούντα παιδιά, καθώς και περιφερικού αίματος από τους γονείς για απομόνωση γονιδιωματικού DNA.

Απομόνωση γονιδιωματικού DNA
Γονιδιωματικό DΝΑ απομονώθηκε από μυελό και/ή περιφερικό αίμα των ασθενών και των γονέων τους, για περαιτέρω μελέτη. Για την απομόνωση DNA χρησιμοποιήθηκε kit της QIAGEN σύμφωνα με τις υποδείξεις της κατασκευάστριας εταιρείας (Chatsworth,CA).

Ανάλυση γονοτύπου
Για την ανάλυση γονοτύπου στην χρωμοσωμική περιοχή 10p12.1, στην οποία εδράζεται το γονίδιο CUBN, χρησιμοποιήθηκαν οι μικροδορυφορικοί δείκτες επαναλήψεων CA, D10S1653 (~1.2 Mb τελομερικά), D10S1661 (~160 kb τελομερικά), AFM234ZF10 (~140 kb κεντρομερικά) και D10S548 (~1.3 Mb κεντρομερικά), πλευρικοί του γονιδίου CUBN, καθώς και οι ενδογονιδιακοί δείκτες επαναλήψεων CA, CUBN M2 (ιντρόνιο 28) και CUBN M3 (ιντρόνιο 66). Οι μικροδορυφορικοί δείκτες επαναλήψεων CA μελετήθηκαν σε Γενετικό Αναλυτή ABI Prism 310 (Applied Biosystems, Foster City, CA).

PCR-SSCP και αλληλούχιση
Μεμονωμένα εξώνια του γονιδίου της κουμπιλίνης (CUBN) (GenBank RefSeq: NM_001081.2) ενισχύθηκαν από γονιδιωματικό DΝΑ με την τεχνική της PCR και το προϊόν της PCR αναλύθηκε με την τεχνική SSCP (Πολυμορφισμού Διαμόρφωσης Μονόκλωνου DNA – Single Strand Conformation Polymorphism). Στη συνέχεια, τα δείγματα που εμφάνισαν ανώμαλο ηλεκτροφορητικό τύπο στην τεχνική SSCP, μελετήθηκαν περαιτέρω με αλληλούχιση των προϊόντων της PCR. Για την αλληλούχιση χρησιμοποιήθηκε κατάλληλο kit της Applied Biosystems, ενώ η ανάλυση των προϊόντων της αλληλούχισης έγινε με την βοήθεια Γενετικού Αναλυτή ABI Prism 310 (Applied Biosystems, Foster City, CA).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Φαινότυπος και κλινικοεργαστηριακά στοιχεία
Ο ασθενής 1 ήταν αγόρι ηλικίας 6 ετών με ιστορικό μετάγγισης ερυθρών σε ηλικία 2,5 και 3,5 ετών. Από έτους απασχολούσαν συχνές λοιμώξεις, ανορεξία, ανεπαρκής πρόσληψη βάρους και πρωτεϊνουρία. Κατά την παρακολούθηση και τον έλεγχο της πρωτεϊνουρίας, εμφάνιζε βαρειά μακροκυτταρική αναιμία, καταβολή, γλωσσίτιδα, χειλίτιδα, τριχόπτωση, ίκτερο και διαταραχές συμπεριφοράς, χωρίς όμως νευρολογικά ευρήματα. Ο ασθενής 2 ήταν κορίτσι ηλικίας 4 ετών, το οποίο σε ηλικία 7 μηνών μεταγγίσθηκε. Ήπια πρωτεϊνουρία εμφανίσθηκε στην ηλικία των 3,5 ετών, χωρίς άλλη συμπτωματολογία όλο αυτό το διάστημα. Κατά την περίοδο της διάγνωσης παρουσίαζε μέτρια μακροκυτταρική αναιμία. Τα δύο παιδιά υπεβλήθησαν σε πλήρη κλινικοεργαστηριακό έλεγχο, ο οποίος παρουσιάζεται στον Πίνακα 1. Μεταξύ άλλων, ο έλεγχος περιελάμβανε μυελόγραμμα και στα δύο .

Ανάλυση γονοτύπου
Χρησιμοποιώντας δείγματα γονιδιωματικού DNA από τους γονείς και τα νοσούντα παιδιά έγινε ανάλυση γονοτύπου για το σύνδρομο Imerslund – Grasbeck στην ευρύτερη περιοχή του γονιδίου της κουμπιλίνης (CUBN), στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 10. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιήθηκαν ως μικροδορυφορικοί δείκτες πολυμορφικές επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες CA (Εικόνα 2). Οι γενετικοί τόποι CUBN M2 και CUBN M3 είναι ενδογονιδιακοί δείκτες, ενώ οι υπόλοιποι βρίσκονται σε περιοχές πλευρικές του γονιδίου, και συγκεκριμένα οι D10S1653 και D10S1661 τελομερικά, ενώ οι AFM234ZF10 και D10S548 κεντρομερικά. Το μέγεθος των διαφορετικών αλληλομόρφων των μικροδορυφορικών δεικτών ταυτοποιήθηκε μετά από PCR και αλληλούχιση των προϊόντων της PCR. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης παρουσιάζονται στην εικόνα 3. Επί μη υπαρχόντων στοιχείων σημειώνεται 0. Διαπιστώθηκε ότι οι γονείς ήταν ετεροζυγώτες για όλους τους μικροδορυφορικούς δείκτες της περιοχής 10p12.1 που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ τα δύο πάσχοντα παιδιά ήταν ομοζυγώτες για όλους τους δείκτες της ίδιας περιοχής.

Ανάλυση μεταλλάξεων
Χρησιμοποιώντας τα παραπάνω δείγματα, έγινε ανίχνευση μεταλλάξεων σε εξώνια του γονιδίου CUBN, για να διαπιστωθεί αν οι ασθενείς που ενδεχομένως έπασχαν από το σύνδρομο Imerslund – Grasbeck, έφεραν δομικές αλλαγές στο γονίδιο αυτό. Βρέθηκε ότι οι γονείς ήταν ετεροζυγωτικοί φορείς, ενώ τα νοσούντα παιδιά ήταν ομοζυγώτες για μια νέα μετάλλαξη, η οποία περιγράφεται για πρώτη φορά στη διεθνή βιβλιογραφία. Είναι μια σημειακή μετάλλαξη ανταλλαγής ζεύγους βάσεων στη θέση 2594 της νουκλεοτιδικής αλληλουχίας του γονιδίου CUBN, που βρίσκεται στο εξώνιο 19, όπου μια γουανίνη (G) αντικαθίσταται από μια αδενίνη (A). Η αλλαγή c2594G>A στο εσωτερικό του εξωνίου 19 οδηγεί στην αλλαγή Ser865Asn σε επίπεδο αμινοξικής αλληλουχίας, γεγονός που τροποποιεί ένα συντηρημένο αμινοξύ στον τομέα CUB4 της πρωτείνης. Από τα παραπάνω στοιχεία φαίνεται ότι η μετάλλαξη αυτή είναι η γενεσιουργός αιτία της νόσου στα συγκεκριμένα περιστατικά.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στην εργασία αυτή, η ανάλυση γονοτύπου έδειξε ότι οι γονείς φέρουν ένα ταυτόσημο χρωμοσωμικό τμήμα στην περιοχή 10p12.1, για το οποίο είναι και οι δύο ετεροζυγώτες. Η ανίχνευση μεταλλάξεων στο γονίδιο CUBN, το οποίο εδράζεται στην περιοχή 10p12.1, έδειξε ότι οι δύο γονείς είναι ετεροζυγώτες για την ίδια μετάλλαξη c2594G>A στο εξώνιο 19, η οποία οδηγεί στην σημαντική, σε επίπεδο αμινοξικής αλληλουχίας, αλλαγή Ser865Asn. Σε ό,τι αφορά στα πάσχοντα παιδιά, η μοριακή γενετική ανάλυση έδειξε ότι και τα δύο είναι ομοζυγώτες για μια σειρά μικροδορυφορικών δεικτών στην περιοχή 10p12.1, ενώ ταυτόχρονα είναι ομοζυγώτες για τη μετάλλαξη c2594G>A στο εξώνιο 19 του γονιδίου CUBN. Από τα παραπάνω, μπορούμε να συνάγουμε αφενός ότι η μετάλλαξη c2594G>A στο γονίδιο CUBN είναι η γενεσιουργός αιτία της νόσου στα περιστατικά αυτά, αφετέρου ότι οι γονείς των πασχόντων παιδιών κληρονόμησαν την χρωμοσωμική περιοχή 10p12.1 από κάποιον κοινό πρόγονο. Οι μεταλλάξεις που έχουν ανιχνευθεί στο γονίδιο CUBN παίζουν σημαντικό ρόλο στα επίπεδα έκφρασης, την λειτουργικότητα και την σταθερότητα της πρωτείνης, λόγω αλλαγών σε σημαντικά συντηρημένα αμινοξέα ή στον ρυθμό αποδόμησης του mRNA ή της ίδιας της πρωτείνης. Για να εκτιμηθεί ο ρόλος τον οποίον παίζει στην αιτιοπαθογένεια της νόσου η συγκεκριμένη μετάλλαξη που αναφέρουμε για πρώτη φορά σε αυτή την εργασία, έχουν αναληφθεί περαιτέρω μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη.
Η μελέτη μεγάλων αριθμών ασθενών με νεανική μεγαλοβλαστική αναιμία είναι σημαντική προϋπόθεση προκειμένου να προσδιοριστεί η συμβολή της υποκείμενης μετάλλαξης στον φαινότυπο, καθώς και να γίνει δυνατή η επιτυχής διάκριση του κληρονομούμενου από τον επίκτητο τύπο της νόσου. Οι Tanner και συνεργάτες αναφέρουν έναν αριθμό 55 οικογενειών και σποραδικών ασθενών που παραπέμφθηκαν για ανάλυση μεταλλάξεων στηριζόμενοι σε κλινική υποψία κληρονομικής ανεπαρκείας της κοβαλαμίνης. Από αυτούς, μόνον οι 6 δεν είχαν μεταλλάξεις, γεγονός που οδήγησε στην ερμηνεία ότι η αποτυχία ανίχνευσης μετάλλαξης πιθανά συνεπάγεται επίκτητο τύπο ανεπαρκείας, ενδεχομένως και με διαφορετική μοριακή βάση.
Η παρούσα μελέτη περιγράφει τη διαφορική διάγνωση του συνδρόμου IGS από το οποίο φαίνεται ότι πάσχουν δύο αδελφάκια με μεγαλοβλαστική αναιμία και πρωτεϊνουρία, χρησιμοποιώντας μοριακή γενετική ανάλυση. Η εργασία αυτή συμβάλλει στην ταυτοποίηση της αιτιοπαθογένειας της νόσου με την καθιέρωση μιας νέας στρατηγικής η οποία αντιμετωπίζει το πρόβλημα της διαφορικής διάγνωσης μεταξύ συνδρόμων που εμφανίζουν όμοια φαινοτυπικά χαρακτηριστικά, όπως η πάθηση από ανεπάρκεια του ενδογενή παράγοντα (IFD) και το σύνδρομο ΙGS, ενώ γενετικά και βιοχημικά αποτελούν διαφορετικές οντότητες. Η διαφορική διάγνωση θα μπορούσε να γίνει με το τεστ Schilling, εφ’ όσον βέβαια πληρούνταν οι προϋποθέσεις αξιοπιστίας της μεθόδου, όπως ο αποκλεισμός άλλων συνδρόμων δυσαπορρόφησης, ειδικών λοιμώξεων, ειδικών διατροφικών συνηθειών και ειδικών καταστάσεων όπως σύνδρομο τυφλής έλικας. Όμως, το σχετικά υψηλό κόστος της τεχνικής καθώς και η δύσκολη κάποιες φορές αξιολόγηση των τιμών απορρόφησης της ραδιοκοβαλαμίνης έχουν περιορίσει ή σχεδόν καταργήσει την χρήση της στις περισσότερες χώρες.
Με τη χρήση της μεθόδου μοριακής διάγνωσης είναι πολύ πιθανό να αποδειχθεί ότι αμφότερα τα σύνδρομα ΙGS και ΙFD παρουσιάζουν συχνότητα εμφάνισης υψηλότερη αυτής που πιστεύεται. Ακόμα περισσότερο μάλιστα σε πληθυσμούς όπου οι γάμοι μεταξύ συγγενών είναι συχνοί. Κάτι σχετικό φαίνεται πως συμβαίνει στην οικογένεια με την οποία ασχοληθήκαμε στην παρούσα εργασία. Η παρουσία ενός εκτεταμένου τμήματος της περιοχής 10p12.1 σε ετεροζυγωτία και στους δύο γονείς, κάνει ιδιαίτερα πιθανό το ενδεχόμενο της κληρονόμησης του τμήματος αυτού από κάποιον κοινό πρόγονο, γεγονός που σημαίνει πως οι γονείς ήταν συγγενείς.
Παρ’ όλον ότι οι φαινοτυπικά όμοιες ανωτέρω παθολογικές καταστάσεις μπορούν εύκολα να αποκατασταθούν με την χορήγηση βιταμίνης Β12, εξακολουθεί να μην υπάρχει ακριβής διάγνωση γι’ αυτές. Όμως, η ερευνητική δραστηριότητα στο πεδίο της μοριακής διάγνωσης, στα πλαίσια της οποίας εντάσσεται και η παρούσα εργασία, συμβάλλει στην ανάπτυξη γενετικών τεστ, τα οποία παίζουν αποφασιστικό ρόλο στην άμεση και ασφαλή διάγνωση, αφού κάνουν δυνατή την ταυτοποίηση των διαταραχών σε μοριακό επίπεδο. Τέτοιου είδους ευρήματα αποτελούν σημαντικές πληροφορίες για τους κλινικούς γιατρούς, σε ότι αφορά στον καλύτερο θεραπευτικό χειρισμό κάθε περιστατικού, αφού η γρήγορη και σωστή διάγνωση μπορεί να τροποποιήσει τον χρόνο έναρξης αλλά και την θεραπεία με κοβαλαμίνη στο σύνολό της.

Πάνος Πουλόπουλος

ΑΔΥΝΑΜΙΑ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ: ΓΙΑΤΙ, ΠΟΥ, ΠΩΣ

Η δύναμη των ενεργητικών κινήσεων εξαρτάται από τη λειτουργική κατάσταση του πυραμιδικού συστήματος (φλοιο-μυϊκή οδός) και του αντίστοιχου τμήματος των γραμμωτών μυϊκών ινών. Η εξέταση της μυϊκής δύναμης πρέπει να περιλαμβάνει τις ενεργητικές κινήσεις της κάθε άρθρωσης ξεχωριστά: έκταση, κάμψη, απαγωγή, προσαγωγή, υπτίαση, περιστροφή. Η δύναμη της κίνησης μπορεί να εξετασθεί και να καταγραφεί με τη χρήση του δυναμόμετρου και των σχετικών πρωτοκόλλων.
Οποιαδήποτε βλάβη της πυραμιδικής οδού (κεντρικός και περιφερικός κινητικός νευρώνας) οδηγεί σε ελάττωση ή πλήρη έκπτωση της μυϊκής δύναμης-πάρεση και παράλυση.
Η ελάττωση της μυϊκής δύναμης ονομάζεται πάρεση, ενώ η απώλειά της ονομάζεται παράλυση ή πληγία. Η πάρεση (ή η παράλυση) μπορεί: να αφορά τους μύες που νευρώνονται από συγκεκριμένο περιφερικό νεύρο, να αναφέρεται σε ολόκληρο άκρο του σώματος-μονοπάρεση (μονοπληγία), να αφορά δύο άκρα της ίδιας πλευράς-ημιπάρεση (ημιπληγία -δεξιά ή αριστερή), να περιλαμβάνει τα δύο άνω ή κάτω άκρα-παραπάρεση (παραπληγία-άνω ή κάτω) ή τέλος να περιλαμβάνει και τα τέσσερα άκρα-τετραπάρεση (τετραπληγία).
Όταν η παράλυση (ή η πάρεση) οφείλεται σε προσβολή του κεντρικού κινητικού νευρώνα (προκεντρική έλικα του εγκεφάλου εώς τους κινητικούς νευρώνες των πρόσθιων κεράτων του νωτιαίου μυελού-tractus corticospinalis και τους σωματοκινητικούς πυρήνες των κρανιακών νεύρων-tractus corticobulbaris) χαρακτηρίζεται ως κεντρική παράλυση, ενώ όταν είναι αποτέλεσμα βλάβης του περιφερικού κινητικού νευρώνα (από τους κινητικούς νευρώνες εώς τον μυ) αναφέρεται ως περιφερική παράλυση. Οι δυο μορφές παράλυσης (πάρεσης) έχουν ομοιότητα ως προς το ότι η μυϊκή δύναμη είναι ελαττωμένη ή/και απουσιάζει, ενώ διαφέρουν σημαντικά ως προς τα άλλα χαρακτηριστικά τους.
Ο παιδίατρος συνήθως είναι ο πρώτος που θα κληθεί να αξιολογήσει την εμφάνιση ενός συμπτώματος όπως η αδυναμία. Συνήθως οι γονείς απευθύνονται στο γιατρό για οξέως εμφανιζόμενες καταστάσεις (οξεία αδυναμία), ενώ χρονιότερες μορφές αποτελούν συμπτώματα μιας γενικότερης κλινικής εικόνας η οποία ταλαιπωρεί το παιδί για καιρό, ενώ οι αιτίες προσφυγής σε ιατρική βοήθεια αποτελούν συμπτώματα όπως η αδυναμία σίτισης ή η αναπνευστική δυσχέρεια. Σε τέτοιους ασθενείς είναι σημαντικό να εντοπίζεται η ανατομική βλάβη και στη συνέχεια να γίνονται οι οποιεσδήποτε διαφοροδιαγνωστικές σκέψεις.
Μια σημαντική αιτία προσβολής του άνω κινητικού νευρώνα στα παιδιά αποτελεί το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) . Τα παιδιατρικά αίτια του ΑΕΕ είναι διακριτά σε σύγκριση με τις περιπτώσεις των ενηλίκων και τα κυριότερα εξ` αυτών είναι η αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση, η ενδοκράνια αιμορραγία, ο εμβολισμός και διάφορες άλλες καταστάσεις.

ΣΥΝΗΘΗ ΑΙΤΙΑ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟΥ ΣΤΗΝ ΠΑΙΔΙΚΗ ΗΛΙΚΙΑ
Εμβολισμός
-Καρδιακά νοσήματα
-Προσβολή της καρωτιδικής αρτηρίας
Λοιμώδης αγγειίτιδα
-Μικροβιακή μηνιγγίτιδα
-ΑνεμευλογιάΠαθολογικό αγγειακό τοίχωμα-Αρτηριακό διαχωριστικό ανεύρυσμα
i.τραυματικό
ii.αυθόρμητο
-Moya-moya
-ΑγγειίτιδαΑτλαντοαξονική αστάθεια
Καρκινωματώδης μηνιγγίτιδαΜυο-ινική δυσπλασίαΑρτηριοσκλήρυνση
Κατάχρηση κοκαΐνης-αμφεταμινώνΔιαταραχές της πήξης
i.Επίκτητα αίτια
-Δρεπανοκυτταρική νόσος
-Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
-Αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο
-Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (νοσήματα κολλαγόνου)
-Κύηση/αντισυλληπτικά
-Κακοήθεια
-L-Asparaginase
-Νεφρωσικό σύνδρομο
-Ηπατικά νοσήματα
ii.Γενετικά αίτια
-Ανεπάρκεια του παράγοντα V
-Ανεπάρκεια πρωτεΐνης C
-Ανεπάρκεια πρωτεΐνης S
-Ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III
-ΟμοκυστινουρίαΝεογνικά αίτια-Εμβολισμός από θνησιγενές δίδυμο νεογνό
-Εμβολισμός από εκφυλιστικά ομφαλικά αγγεία
-Πολυκυτταραιμία

Η κλινική εικόνα συνήθως περιλαμβάνει την ημιπληγία, την αδυναμία, τη κεφαλαλγία, τους εστιακούς σπασμούς, ενώ τα εγκεφαλικά ανευρύσματα στα παιδιά συνδυάζονται με συγγενή στένωση της αορτής και αμφοτερόπλευρους πολυκυστικούς νεφρούς.
Οι συνηθέστερες αιτίες προσβολής του άνω κινητικού νευρώνα είναι οι κυανωτικές συγγενείς καρδιοπάθειες, η δρεπανοκυτταρική νόσος και η μηνιγγίτιδα. Προδιαθεσικοί παράγοντες στις συγγενείς καρδιοπάθειες αποτελούν τα οξέα επεισόδια σοβαρής κυάνωσης, τα εμπύρετα νοσήματα, η αφυδάτωση, η πολυκυτταραιμία, η υπέρπνοια και η σιδηροπενική αναιμία. Πηγές των εμβόλων αποτελούν οι τοιχωματικοί θρόμβοι των ανεπαρκούντων κοιλιών, η ενδοκαρδίτιδα (μικροβιακή ή μη), τα νοσήματα των βαλβίδων, το μύξωμα του κόλπου, ο καρδιακός καθετηριασμός και οι καρδιακές χειρουργικές επεμβάσεις.
Συχνά η αναλυτική διερεύνηση ενός περιστατικού ΑΕΕ δεν αποκαλύπτει την αιτιολογία. Η αγγειογραφία μπορεί να αποκαλύψει το σημείο της αγγειακής απόφραξης, αλλά ο υποκείμενος παθογενετικός μηχανισμός παραμένει άγνωστος. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται ως οξείa ημιπληγία της παιδικής ηλικίας.
Ένα παρόμοιο πρόβλημα στον καθορισμό της αιτίας του ΑΕΕ στα βρέφη συμβαίνει και με τη συγγενή ημιπληγία. Τα προσβεβλημένα βρέφη εμφανίζουν-συνήθως σε ηλικία 6-9 μηνών-ελαττωμένη κινητικότητα από τη μια πλευρά του σώματος. Η αξονική τομογραφία εγκεφάλου αποκαλύπτει μια περιοχή εγκεφαλομαλακίας στο ετερόπλευρο ημισφαίριο, ενώ τα στοιχεία από το ιστορικό της κύησης, του τοκετού και του ατομικού ιστορικού είναι φτωχά. Μερικά νεογνά μπορεί να παρουσιάσουν εστιακούς σπασμούς.
Το παιδί με τραυματική κάκωση του νωτιαίου μυελού μπορεί να παρουσιάζει χαλαρή παράλυση με ελαττωμένα ή απόντα αντανακλαστικά και απώλεια της αισθητικότητας, εικόνα που μοιάζει με αυτή των νευρομυικών παθήσεων .Ένα παιδί είναι πιθανό να παρουσιάζει οξεία ή υποξεία χαλαρή παραπάρεση ως αποτέλεσμα νωτιαίας καταπληξίας ή συνδρόμου Guillain-Barrre´.Οι αιτίες της νωτιαίας καταπληξίας μπορεί να είναι η εγκάρσια μυελίτιδα, ένας όγκος του νωτιαίου μυελού, το έμφρακτο του νωτιαίου μυελού, η απομυελινοποίηση ή ένας τραυματισμός. Τα κυριότερα συμπτώματα μιάς βλάβης του νωτιαίου μυελού είναι η απώλεια της αισθητικότητας, της κινητικότητας και της αδυναμίας από το επίπεδο της βλάβης και κάτω, οι διαταραχές της ούρησης και της αφόδευσης και η τοπική ευαισθησία ή πόνος στο σημείο της νωτιαίας βλάβης.
Οι σημαντικότερες παιδιατρικές παθήσεις που αφορούν το πρόσθιο κέρας είναι οι νωτιαίες μυικές ατροφίες, η πολυομυελίτιδα και οι λοιμώξεις από εντεροιούς. Οι νωτιαίες μυικές ατροφίες (ΝΜΑ) διακρίνονται σε μια σοβαρή νεογνική μορφή-νόσος Werdnig-Hoffmann ή ΝΜΑ τύπου I, μια όψιμη βρεφική μορφή-ΝΜΑ τύπου II και μια πιο χρόνια νεανική μορφή-νόσος Kugelberg-Welander ή ΝΜΑ τύπου III.
Η ΝΜΑ τύπου I χαρακτηρίζεται από σοβαρή υποτονία, γενικευμένη αδυναμία, λεπτή μυική μάζα, απουσία τενόντιων αντανακλαστικών, συμμετοχή της γλώσσας, του προσώπου και από αποφυγή της προσβολής των εξοφθάλμιων μυών και των σφιγκτήρων. Τα βρέφη παραμένουν χαλαρά με μικρή κινητικότητα, ανίκανα να υπερνικήσουν τη βαρύτητα και χωρίς έλεγχο της στήριξης της κεφαλής. Περισσότερα από τα δυο τρίτα καταλήγουν εώς την ηλικία των 2 ετών και πολλά κατά την πρώιμη παιδική ηλικία.
Η ΝΜΑ τύπου II χαρακτηρίζεται από προοδευτική αδυναμία και τα περισσότερα από τα πάσχοντα παιδιά επιβιώνουν μέχρι τη σχολική ηλικία ή και περισσότερο καθηλωμένα όμως σε αναπηρική καρέκλα και με σοβαρή αναπηρία.
Στην εικόνα φαίνεται η μακροσκοπική εμφάνιση ανατομικού παρασκευάσματος του ουραίου άκρου του νωτιαίου μυελού ασθενούς με νωτιαία μυική ατροφία τύπου II .Σημειώνονται οι πολύ λεπτές πρόσθιες ρίζες σε σχέση με τις φυσιολογικές οπίσθιες ρίζες του ιδίου επιπέδου.
Η ΝΜΑ τύπου III έχει ως χαρακτηριστικό της την προοδευτική αδυναμία η οποία είναι εγγύς προσβάλλοντας ειδικότερα τους μύες της ωμικής ζώνης. Συμπτώματα προερχόμενα από προμηκική αδυναμία είναι σπάνια. Η επιβίωσή τους μπορεί να παραταθεί εώς την ενήλικο ζωή.
Κλινικά χαρακτηριστικά των παραπάνω μορφών των ΝΜΑ είναι οι δεσμιδώσεις (παρατηρούνται καλύτερα στη γλώσσα όπου απουσιάζει ο λιπώδης ιστός), ο χαρακτηριστικός τρόμος των δαχτύλων των ασθενών κατά την υπερδιάταση, η απουσία μυαλγιών, η μη συμμετοχή της καρδιάς και το φυσιολογικό διανοητικό επίπεδο. Σημαντικό είναι επίσης να τονισθεί ότι το πεδίο των νωτιαίων μυικών ατροφιών είναι διαρκώς αναπτυσσόμενο με αποτέλεσμα όλο και περισσότερες νοσολογικές οντότητες να εντάσσονται σε αυτό.
Ο περιφερικός νευρώνας προσβάλλεται σε νοσήματα όπως το σύνδρομο Guillain-Barre´ και οι κληρονομικές κινητικές-αισθητικές νευροπάθειες.

Αιτίες χαλαρής παράλυσηςΠολυομυελίτιδα
Σύνδρομο Guillain-Barre´
Αλλαντίαση
Δήγμα κροτώνων
Εγκάρσια μυελίτιδα

Το σύνδρομο Guillain-Barre´ αποτελεί μια μεταλοιμώδη πολυνευροπάθεια, αποτέλεσμα μυκοπλασματικής, ιογενούς (EBV, CMV) λοίμωξης ή μιας προσβολής από Campylobacter jejuni ή ηπατίτιδα Β. Συνήθως από το ιστορικό του ασθενούς είναι γνωστό ότι προηγείται της εμφάνισης του συνδρόμου μη ειδική λοίμωξη του αναπνευστικού ή γαστρεντερικού συστήματος. Εμφανίζεται σε οποιαδήποτε εποχή με μια ιδιαίτερη προτίμηση κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού. Οι ασθενείς συνήθως παραπονούνται για συμμετρική αδυναμία των κάτω άκρων, η οποία προοδευτικά επεκτείνεται και στον κορμό, τα άκρα και το πρόσωπο. Τα μεγαλύτερα παιδιά μπορούν να παραπονεθούν για παραισθησίες. Ο πυρετός είναι ασυνήθης, η αδυναμία του προσώπου εμφανίζεται πρώιμα, ενώ το σύνδρομο Miller-Fisher (τύπος του συνδρόμου Guillain-Barre´) που χαρακτηρίζεται από αταξία και οφθαλμοπληγία είναι σπάνιο. Τα ευρήματα κατά την αντικειμενική εξέταση συνίστανται σε χαλαρή συμμετρική πάραλυση, συνήθως πιο έντονη στα εγγύς τμήματα των άκρων, ενώ σπανιότερα συμμετέχουν και τα III-VI & IX-XI νεύρα. Μπορεί να υπάρχει συμμετοχή του προμήκους ή του αυτόνομου νευρικού συστήματος, ενώ σταθερό εύρημα είναι η απώλεια των τενόντιων αντανακλαστικών, τα οποία είναι και τα τελευταία που αποκαθίστανται κατά τη διαδικασία της ανάρρωσης. Το εγκεφαλονωτιαίο υγρό παρουσιάζει διπλασιασμό της πρωτείνης, φυσιολογική γλυκόζη και λιγότερο από 10 λευκά/mm3. Η ταχύτητα μεταβίβασης των ερεθισμάτων των κινητικών νευρώνων είναι ιδιαίτερα ελαττωμένη, αν και μπορεί να είναι φυσιολογικά στα πρώιμα στάδια του συνδρόμου.Πρέπει να αναζητώνται τα αντιγαγγλιοσιδικά αντισώματα, ενώ η νόσος εξελίσσεται για διάστημα μέχρι 2 εβδομάδων. Η πλασμαφαίρεση αποτελεί μια από τις θεραπείες οι οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί επιτυχώς , όπως και η χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης μαζί με την υποστηρικτική θεραπεία.
Τα νοσήματα της νευρομυικής σύναψης έχουν τρείς κύριους εκπροσώπους κατά την παιδική ηλικία: τη myasthenia gravis, την αλλαντίαση και την τοξική δράση των αμινογλυκοσιδών.
Η μυασθένεια χαρακτηρίζεται από εύκολη καταπόνηση των μυών, ιδιαίτερα των εξωφθάλμιων, της μάσησης, της κατάποσης και της αναπνοής. Οφείλεται σε κυκλοφορούντα αντισώματα έναντι των υποδοχέων ακετυλοχολίνης.
Η μυασθένεια gravis εμφανίζει τρείς μορφές: τη μόνιμη συγγενή, την παροδική νεογνική και την επίκτητη (νεανική και τύπου ενηλίκου). Στη συγγενή μυασθένεια οι μητέρες των πασχόντων βρεφών σπανίως παρουσιάζουν μυασθένεια, πάσχουν όμως άλλα μέλη της οικογένειας. Προσβάλλονται και τα δυο φύλα εξίσου και τα συμπτώματα είναι φτωχά κατά τους πρώτους μήνες. Η συγγενής μυασθένεια δεν προκαλείται από αντισώματα έναντι των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης, αλλά πιθανά είναι αποτέλεσμα μετάλλαξης του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ακετυλοχολίνης ή δομικών ανωμαλιών της μετα- συναπτικής μεμβράνης ή άλλων μυονευρικών διαταραχών. Ο νεογνικός τύπος εμανίζεται στο 12% των νεογνών γεννημένα από μυασθενικές μητέρες. Οφείλεται σε μητρικά αντισώματα έναντι των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης τα οποία διαπερνούν τον πλακούντα. Η νεανική μορφή της μυασθένειας είναι αυτοάνοση νόσος, τα συμπτώματα και τα σημεία της οποίας είναι παρόμοια με αυτά των ενηλίκων. Τα κυριότερα συμπτώματα είναι η δυσκολία στη μάσηση, η δυσφαγία, η ένρινη ομιλία, η πτώση των βλεφάρων και η οφθαλμοπληγία. Η παθολογική καταπόνηση των άκρων, η οποία εμφανίζεται κυρίως στις εγγύς μυικές ομάδες και στους μύες του τραχήλου, μπορεί να είναι πιο έντονη από τα προμηκικά συμπτώματα. Η αδυναμία περιορίζεται στους οφθαλμικούς μύες μόνο.
Μια κεραυνοβόλος μορφή εμφανίζεται σε παιδιά ηλικίας 2-10 ετών, τα οποία παρουσιάζουν ταχέως εξελισσόμενα αναπνευστικά προβλήματα. Τα συμπτώματα προμηκικής παράλυσης μπορεί να εμφανισθούν τις πρώτες 24 ώρες. Δεν υπάρχει ιστορικό μυασθένειας και η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει το σύνδρομο Guillain-Barre´ και τη προμηκική πολυομυελίτιδα. Διαγνωστικά χρησιμοποιούνται οι δοκιμασίες νεοστιγμίνης και εδροφωνίου, όπως και η ανεύρεση των αντισωμάτων έναντι του υποδοχέα της ακετυλοχολίνης.
Οι παθήσεις των μυών θα μπορούσαν να ταξινομηθούν σε δυο βασικές κατηγορίες, ανάλογα με το αν το αίτιο αφορά πρωτοπαθώς το μυ ή αν ο μυς προσβάλλεται δευτεροπαθώς στα πλαίσια ενός συστηματικού νοσήματος. Έτσι στην πρώτη κατηγορία ανήκουν οι μυικές δυστροφίες (Duchenne, Becker, η Μυική Δυστροφία Ζώνης Άκρων, η Πρόσωπο-Ωμο-Βραχιόνιος, οι μυοτονικές, οι συγγενείς κ.ά.), οι μυοσίτιδες (πολυμυοσίτιδα, ιογενείς) και οι συγγενείς δομικές μυοπάθειες-μη εξελισσόμενες ή βραδέως εξελισσόμενες μυοπάθειες οι οποίες χαρακτηρίζονται από ανώμαλα ευρήματα στη βιοψία μυός (νόσος του κεντρικού πυρήνα, μυοπάθεια ραβδίων νημαλίνης, μυοσωληναριακή μυοπάθεια, συγγενής δυσαναλογία τύπων
μυικών ινών, συγγενής μυική δυστροφία, κ.ά). Στη δεύτερη κατηγορία ανήκουν οι ενδοκρινικές (υπερθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός, υπερπαραθυρεοειδισμός, έλλειψη ή περίσσεια στεροειδών), οι μεταβολικές (περιοδική παράλυση σχετιζόμενη με το κάλιο, κακοήθης υπερθερμία, γλυκογονιώσεις-I, II, III, IV, V, VII, μιτοχονδριακές-Kearns-Sayre, MERRF, MELAS, Leigh, Zellweger, έλλειψη της οξειδάσης του κυτοχρώματος C, έλλειψη της καρνιτίνης, έλλειψη βιταμίνης Ε) και οι φαρμακολογικά-επαγόμενες μυοπάθειες. Οι παθήσεις των μυών λόγω του μεγάλου ενδιαφέροντος και των πολλών νοσημάτων που ανήκουν σ` αυτή την ομάδα θα αναπτυχθούν στα επόμενα μέρη.
Φαίνεται λοιπόν ότι η αδυναμία αποτελεί ένα συχνό σύμπτωμα της καθημερινής ιατρικής πράξης, το οποίο απασχολεί τον παιδίατρο μια και αποτελεί σταθερό εύρημα σε τόσα πολλά νοσήματα. Η προσέγγιση του συμπτώματος κατά τον τρόπο που εκτέθηκε παραπάνω, πιστεύεται ότι μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση των παθήσεων, που παρουσιάζουν την αδυναμία ως συστατικό της κλινικής τους εικόνας, αφού πρώτα εντοπισθεί το ανατομικό επίπεδο της βλάβης που προκαλεί την εμφάνιση της αδυναμίας.

Πάνος Πουλόπουλος

ΑΤΕΛΗΣ ΟΣΤΕΟΓΕΝΕΣΗ: ΕΝΑ ΟΧΙ ΚΑΙ ΤΟΣΟ ΣΠΑΝΙΟ ΝΟΣΗΜΑ

Η ατελής οστεογένεση (osteogenesis imperfecta-Α.Ο) αποτελεί γενετικά καθοριζόμενη νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένη ευθραυστότητα των οστών, ελαττωμένη οστική μάζα και από εμφάνιση καταγμάτων, ακόμα και κατά την ενδομήτρια ζωή.
Οι εξωσκελετικές εκδηλώσεις της νόσου περιλαμβάνουν: μπλε σκληρούς, ατελή οδοντογένεση, χαλαρότητα των αρθρώσεων και δέρματος, διαταραχή της ακοής, υπεριδρωσία, παρουσία βορμιανών οσταρίων και διαταραχές της ανάπτυξης.
Η πρώτη προσπάθεια ταξινόμησης έγινε από τους Sillence και συν.(1979) σε τέσσερις κλινικές κατηγορίες (τύποι Ι, ΙΙ, ΙΙΙ, IV). Στη συνέχεια, οι Glorieux και συν. (2002) περιέγραψαν τρεις επιπρόσθετες κλινικές κατηγορίες (τύποι V, VI , VII).
Η Α.Ο. τύπου V χαρακτηρίζεται από την παρουσία θετικού οικογενειακού ιστορικού οστικής ευθραστότητας και στις περισσότερες περιπτώσεις αυτοσωματικά επικρατούντα χαρακτήρα κληρονομικότητας, με τουλάχιστον ένα επεισόδιο σχηματισμού τύλου (60% των ασθενών ), περιορισμό στον πρηνισμό/υπτιασμό του ενός ή/και των δυο άνω άκρων, ενώ ακτινολογικά χαρακτηρίζεται από ασβεστοποίηση της μεσόστεας μεμβράνης, ανωμαλίες των σπονδύλων (ως σταθερά ευρήματα), παρουσία τυλώδους σχηματισμού, σχηματισμό βορμιανών οσταρίων και εξάρθρωσης της κεφαλής της κερκίδας.
Η Α.Ο. τύπου VI (διαταραχή της μετάλλωσης του οστού) χαρακτηρίζεται από την παρουσία συμπιεστικών καταγμάτων πλευρών, χαμηλή οστική πυκνότητα οσφυϊκής περιοχής, αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης ορού (παρόμοια με την ALP των ασθενών-ίδιας ηλικίας-με Α.Ο τύπου IV), ενώ οι άλλοι βιοχημικοί δείκτες είναι στα φυσιολογικά όρια και στη μαγνητική απεικόνιση (MRI) των πασχόντων άνω ή/και κάτω άκρων παρατηρείται ραιβότητα και-συνήθως-πρόπτωση της κοτύλης.
Η Α.Ο. τύπου VII χαρακτηρίζεται από την παρουσία καταγμάτων ήδη από τη γέννηση, μπλε σκληρούς, πρώιμη παραμόρφωση των κάτω άκρων, ραιβά ισχία και οστεοπενία. Η ριζομελία (rhizomelia) αποτελεί σταθερό εύρημα. Η νόσος εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 3p22-24.1, περιοχή που είναι εκτός των τυπικών για του τύπου I κολλαγόνου γονίδια.
Στις περισσότερες περιπτώσεις ασθενών με ατελή οστεογένεση, υπάρχει μετάλλαξη σε ένα από τα δύο γονίδια που κωδικοποιούν τις α αλυσίδες [pro α1(I) και pro α2(I)] του κολλαγόνου τύπου I, COL1A1 και COL1A2, που βρίσκονται στα χρωμοσώματα 17 (17q21.31-q22.05) και 7 (7q22.1), αντίστοιχα. Το αποτέλεσμα των παραπάνω μεταλλάξεων είναι είτε η μειωμένη παραγωγή φυσιολογικού κολλαγόνου τύπου Ι (τύπος Ι Α.Ο.), είτε η σύνθεση παθολογικού κολλαγόνου τύπου Ι (τύποι ΙΙ , ΙΙΙ, IV Α.Ο.). Στους ασθενείς με Α.Ο. τύπου V, VI, VII δεν παρατηρούνται μεταλλάξεις που να σχετίζονται με τα γονίδια που κωδικοποιούν για το κολλαγόνο τύπου I. Η νόσος κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα ή υπολειπόμενο χαρακτήρα με γονεϊκό μωσαϊκισμό.
Η διάγνωση είναι ξεκάθαρη σε κάθε θετικό οικογενειακό ιστορικό ή παρουσία κλινικών ευρημάτων (κατάγματα και εξωσκελετικές εκδηλώσεις).
Σε αμφίβολες περιπτώσεις, η διάγνωση τίθεται με βιοψία δέρματος και με DNA ανάλυση από λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος. Αυτές οι χρωμοσωμικές εξετάσεις αποκαλύπτουν το 90% των περιπτώσεων, δεδομένου ότι η απουσία μεταλλάξεων για το κολλαγόνο τύπου Ι δεν αποκλείει τη νόσο.
Η διαφορική διάγνωση της Α.Ο. περιλαμβάνει:
Σύνδρομο Bruck.
Σύνδρομο οστεοπορωτικού ψευδογλοιώματος.
Πανοστική ινώδη δυσπλασία.
Ιδιοπαθή υπερφωσφατασία (νεανική νόσος Paget).
Υποφωσφατασία.
Σύνδρομο Cole-Carpenter.
Ιδιοπαθή νεανική οστεοπόρωση.
Εγχονδρομάτωση
Κακοποίηση.
Η θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών με A.O. περιλαμβάνει φυσιοθεραπεία, ορθοπεδική χειρουργική υποστήριξη και αποκατάσταση, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής τους, χωρίς όμως να μεταβάλλεται η οστική ευθραυστότητα. Το κενό αυτό καλύπτει η φαρμακευτική αγωγή με τα διφωσφονικά. Στο παρελθόν έχουν γίνει διάφορες θεραπευτικές προσπάθειες με χορήγηση ορμονών (καλσιτονίνη, οιστρογόνα, ανδρογόνα, κορτιζόνη και θυροξίνη), βιταμινών (A,C,D), μεταλλικών στοιχείων (αργίλιο, ασβέστιο, φθόριο, μαγνήσιο, φωσφόρος και στρόντιο) χωρίς επιτυχία. Τα διφωσφονικά είναι συνθετικά ανάλογα του πυροφωσφορικού οξέως στα οποία ένα άτομο οξυγόνου έχει αντικατασταθεί με ένα άτονο άνθρακα (P-C-P), ενώ έχουν μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής. Παρεμβαίνουν στη μεταβολική οδό βιοσύνθεσης της χοληστερόλης των οστεοκλαστών, αναστέλλοντας τη λειτουργία τους, χωρίς να έχει πλήρως διελευκανθεί ο ρόλος τους. Οι δράσεις των διφωσφονικών είναι δυνατό να εξετασθούν σε 3 επίπεδα: ιστικό, κυτταρικό και μοριακό.
Σε ιστικό επίπεδο η δράση όλων των διφοσφωνικών φαίνεται να είναι η ίδια-η ελάττωση του οστικού μεταβολισμού, καθώς στο επίπεδο των μεμονωμένων μονάδων ανακατασκευής, μάλλον υπάρχει μια θετική ισορροπία: ο σχηματισμός υπερτερεί της απορρόφησης.
Στο κυτταρικό επίπεδο φαίνεται-για την ώρα- να υπάρχει μια γενικότερη συμφωνία, ότι ο τελικός στόχος της δράσης (άμεσος ή έμμεσος) των διφωσφονικών είναι ο οστεοκλάστης. Τα διφωσφονικά θα μπορούσαν να ελαττώσουν την οστεοκλαστική οστική απορρόφηση μέσω : α) της αναστολής της εμφάνισης των οστεοκλαστών στην οστική επιφάνεια β) της αναστολής της οστεοκλαστικής δραστηριότητας στην οστική επιφάνεια γ) της ελάττωσης του χρόνου ζωής των οστεοκλαστών και δ) του επηρεασμού διαλυτότητας του οστού (δηλ. του υποστρώματος).
Στο μοριακό επίπεδο φαίνεται ότι το τοπίο είναι αρκετά θολό. Έχουν αναπτυχθεί δύο βασικές θεωρίες : α) τα διφωσφονικά επιδρούν σε έναν επιφανειακό υποδοχέα και/ή β) τα διφωσφονικά ¨προσλαμβάνονται¨ από το οστικό κύτταρο, οπότε και αντιδρούν με κάποιο ένζυμο ή άλλο ενδοκυττάριο μόριο, επηρεάζοντας τον κυτταρικό μεταβολισμό .

Οι άμεσοι στόχοι της θεραπείας με τα διφωσφονικά είναι η μείωση της συχνότητας των καταγμάτων, η ανακούφιση από το χρόνιο άλγος και την κόπωση, η βελτίωση της κινητικότητας, η πρόληψη των παραμορφώσεων των μακρών οστών και σπονδύλων. Η χορήγησή τους επιφέρει πάχυνση του οστικού φλοιού, με αύξηση του αριθμού των οστεοδοκίδων, αύξηση της οστικής πυκνότητας και αύξηση του ύψους των σωμάτων των σπονδύλων.

Οι παρενέργειες της θεραπείας όπως έχουν περιγραφεί και παρατηρηθεί είναι:
1. Αντίδραση «δίκην γρίπης», κυρίως μετά την πρώτη έγχυση διφωσφονικών, η οποία περιλαμβάνει πυρετό, εξάνθημα, γαστρεντερικές διαταραχές, συνοδευόμενη από λεμφοπενία, αύξηση του TNFa, αύξηση της IL-6
2. Αύξηση βάρους σώματος, που μπορεί να οδηγήσει σε παχυσαρκία. Φαίνεται ότι τα διφωσφονικά έχουν επίδραση στην κατανάλωση ενέργειας, όπως διαπιστώνεται από την ελάττωση της εφίδρωσης, ενώ η μείωση του αριθμού των καταγμάτων και του πόνου αυξάνει την όρεξη.
3. Ραγοειδίτιδα.
4. Μικροασβεστοποίηση των νεφρικών θηλών.
5. Οστεοπέτρωση, ως δοσοεξαρτώμενο δυσμενές αποτέλεσμα.
Είναι σημαντικό να σημειωθεί η πρόσφατη έναρξη χρήσης των διφωσφονικών στη θεραπεία παιδιών με Α.Ο. κι έτσι δεν είναι εφικτό να προβλέψει κανείς τα απώτερα αποτελέσματα. Θεωρητικός κίνδυνος παραμένει η τερατογόνος δράση τους όταν χορηγούνται σε κορίτσια αναπαραγωγικής ηλικίας, λόγω της μακράς παραμονής του φαρμάκου στο σκελετό.
Ποιά κατηγορία ασθενών ωφελείται από τη χορήγηση των διφωσφονικών; Είναι προφανές ότι οι σοβαρές μορφές θα έχουν όφελος. Τι γίνεται όμως με τις ήπιες μορφές (λιγότερο από δύο κατάγματα το χρόνο, κανένα σπονδυλικό κάταγμα και καμία παραμόρφωση); Θα πρέπει με τη χορήγησή τους να εξασφαλίζεται το μέγιστο των πλεονεκτημάτων τους και να διατηρούνται στο ελάχιστο οι δυνητικές τους παρενέργειες. Επομένως, χρειάζεται συνεχής και συστηματική προσπάθεια και διεξαγωγή ελεγχόμενων πολυκεντρικών μελετών. Τονίζεται ότι τα διφωσφονικά δεν μεταβάλλουν το γενετικό υπόστρωμα της ατελούς οστεογένεσης και επομένως η εφαρμογή τους αποτελεί συμπτωματική θεραπεία.
Η επίδραση της αυξητικής ορμόνης σε συνδυασμό με τα διφωσφονικά, καθώς και η χορήγηση του συνθετικού Ν-τελικού τμήματος της παραθορμόνης [rhPTH(1-34):τεριπαρατίδη] θα πρέπει να εξετασθούν σε ελεγχόμενα προγράμματα κλινικής εφαρμογής, έτσι ώστε η ερμηνεία των αποτελεσμάτων των μελετών να είναι στατιστικά ισχυρή. Σημειώνεται η εμφάνιση οστεοσαρκώματος σε αρουραίους οι οποίοι έλαβαν μεγάλες δόσεις τεριπαρατίδης από μικρή ηλικία. Σε πειραματικό επίπεδο παραμένουν η μεταμόσχευση μεσεγχυματικών κυττάρων καθώς και η παρεμβολή με ριβοένζυμα ιών στα μεταλλαγμένα γονίδια.
Σημαντικό χώρο μελέτης αποτελεί και ο μεταβολισμός του συνδετικού ιστού. Το πεδίο των βιοχημικών οστικών δεικτών εξελίσσεται ραγδαία με την ανάπτυξη μεθόδων προσδιορισμού μεγαλύτερης ευαισθησίας και ειδικότητας, όπως επίσης και οι κλινικές εφαρμογές τους στην εκτίμηση της οστικής μάζας.
Οι δείκτες οστικής παραγωγής:
- αλκαλική φωσφατάση (t-ALP)
- οστικό κλάσμα αλκαλικής φωσφατάσης (b-ALP)
- οστεοκαλσίνη (Oc)
- N-τελικό προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου Ι (ΡΙΝΡ)
- C-τελικό προπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου Ι (PICP) και
οι δείκτες οστικής απορρόφησης:
- ανθεκτικό στο τρυγικό άλας κλάσμα της όξινης φωσφατάσης (TRAP 5b)
- C-τελικό τελοπεπτίδιο προκολλαγόνου τύπου Ι (ICTP)
- υδροξυπρολίνη (ΗYP)
- πυριδινολίνη (PYR) και δεοξυπυριδινολίνη (DPYR)
- Ν-τελοπεπτίδιο πολυμερών κολλαγόνου τύπου Ι (ΝΤΧ)
- C-τελοπεπτίδιο πολυμερών κολλαγόνου τύπου Ι (CTX)
δυνητικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την παρακολούθηση ασθενών με ατελή οστεογένεση.
Βασικό ρόλο στη βιολογία των οστεοκλαστών διαδραματίζει κι ένα σύστημα κυτοκινών: ο παράγοντας νέκρωσης όγκου TNF-like ligand, οι ιντερλευκίνες (IL-1 IL-6, IL-15), ο ενεργοποιητής του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα (NF)-κB (RANKL), ο υποδοχέας του (RANK) και ο διαλυτός decoy (δόλωμα) υποδοχέας οστεοπροτεγερίνη (OPG).
Ο άξονας RANKL/RANK/OPG αποτελεί ρυθμιστικό σύστημα της ωρίμανσης, διαφοροποίησης, επιβίωσης, δραστηριοποίησης και απόπτωσης των οστεοκλαστών.

Εργαστηριακοί δείκτες οι οποίοι θα μπορούσαν μελλοντικά να συμβάλουν στην παρακολούθηση της φυσιολογικής ρύθμισης του οστικού μεταβολισμού και της παθογένεσης σκελετικών νόσων, είναι οι :
-οστική σιαλοπρωτεΐνη (BSP)
-σύμπλεγμα α2 –μακροσφαιρίνη- α2-μικροσφαιρίνη
-advanced glycation end products(AGE)
-transforming growth factor (TGF)
-υδροξυλυσίνη ούρων
-IL-11

Πάνος Πουλόπουλος