ΚΑΜΠΥΛΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΟ

Μορφολογικά και βιολογικά χαρακτηριστικά

Σχήμα:Σπειροειδή ή καμπυλόμορφα ραβδία (gull-wing ή φτερά γλάρου)

Χρώση : Gram-αρνητικά

Κινητικότητα: Τα βακτήρια είναι κινητά, με τα μαστίγια να είναι σημαντικά για τον κύκλο ζωής και την λοιμογόνο δράση τους.

Οξυγόνο : μικροαεροφιλικοί οργανισμοί (απαιτεί οξυγόνο για την επιβίωση του , όμως το περιβάλλον του πρέπει να περιέχει μικρότερα επίπεδα οξυγόνου από αυτά της ατμόσφαιρας , δηλαδή 2-10% Ο₂ , όταν το ατμοσφαιρικό οξυγόνο είναι <21%)

Θερμοκρασία :αναπτύσσεται στους 37-42 ⁰C

Οξειδάση : (+) που σημαίνει ότι παράγει την οξειδάση του κυτοχρώματος C

Μέσα : αναπτύσσεται σε επιλεκτικό για το καμπυλοβακτηρίδο άγαρ (στο οποίο αναστέλλεται η ανάπτυξη άλλων μικροβίων)

Ταξινόμηση: Ανήκει στην οικογένεια Campylobacteraceae και στην τάξη Campylobacterales.

Επιδημιολογία

Σε παγκόσμιο επίπεδο, η εντερίτιδα από Campylobacter αποτελεί κύρια αιτία οξείας διάρροιας. Οι προσπάθειες για τη μείωση της μόλυνσης από Campylobacter και η χρήση ασφαλών πρακτικών χειρισμού έχουν οδηγήσει σε μειωμένη συχνότητα εμφάνισης. Οι λοιμώξεις από Campylobacter μπορεί να μεταδίδονται τόσο μέσω τροφίμων όσο και μέσω νερού και συχνότερα προκύπτουν από την κατάποση μολυσμένων πουλερικών (κοτόπουλο, γαλοπούλα) ή νωπού γάλακτος. Λιγότερο συχνά, τα βακτήρια προέρχονται από πόσιμο νερό, κατοικίδια ζώα (γάτες, σκύλους, χάμστερ) και ζώα εκτροφής.

Περιοχές

Τροπικές περιοχές: είναι διαδεδομένες όλο το χρόνο

Εύκρατες περιοχές:  μπορούν να εμφανίσουν εποχιακές κορυφώσεις σε (τέλη άνοιξης με κορύφωση στα μέσα του καλοκαιριού στο μεγαλύτερο μέρος των Ηνωμένων Πολιτειών, με μικρότερη δευτερεύουσα κορύφωση στα τέλη του φθινοπώρου).

Οικονομίες

Περιοχές με περιορισμένους πόρους : οι λοιμώξεις είναι πιο συχνές  

Στις βιομηχανικές χώρες, οι λοιμώξεις από Campylobacter κορυφώνονται στην πρώιμη παιδική ηλικία και ξανά στη νεαρή ενήλικη ζωή (15-44 ετών). Αυτή η 2η κορύφωση δεν παρατηρείται με λοιμώξεις από Salmonella και Shigella.

Στις αναπτυσσόμενες χώρες, οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις είναι συχνές στην παιδική ηλικία, οδηγώντας σε αυξημένη ανοσία και σπάνια νόσο στην ενήλικη ζωή.

Χώρες

Κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, υπάρχουν περίπου 2,5 εκατομμύρια κρούσματα λοίμωξης από Campylobacter. Από αυτά, ο θάνατος είναι σπάνιος, με 50-150 αναφορές ετησίως.

Στην Ολλανδία, η ανασκόπηση ιατρικών αρχείων δείχνει ότι κατά μέσο όρο κάθε κάτοικος αποκτά ασυμπτωματικό αποικισμό από Campylobacter κάθε 2 χρόνια, με εξέλιξη σε συμπτωματική λοίμωξη σε περίπου 1% των αποικισμένων ατόμων.

Τρόπος Μετάδοσης

Η τροφιμογενής λοίμωξη είναι πιο συχνή και μπορεί να παρατηρηθεί με την κατανάλωση ωμού ή μη καλά μαγειρεμένου κρέατος, καθώς και με διασταυρούμενη μόλυνση άλλων τροφίμων.

Αν και τα κοτόπουλα είναι η κλασική πηγή του Campylobacter, πολλές ζωικές πηγές ανθρώπινης τροφής μπορούν επίσης να φιλοξενήσουν Campylobacter, συμπεριλαμβανομένων των θαλασσινών.

Το C. coli έχει συνδεθεί με τους χοίρους.

Τα πουλερικά είναι πιο πιθανό να είναι σοβαρά μολυσμένα, ενώ τα κόκκινα κρέατα συχνά έχουν λιγότερους οργανισμούς.

Τα μη παστεριωμένα γαλακτοκομικά προϊόντα είναι επίσης μια τεκμηριωμένη πηγή.

Επιπλέον, πολλά κατοικίδια ζώα μπορούν να μεταφέρουν Campylobacter, και οι μύγες που κατοικούν σε μολυσμένα περιβάλλοντα μπορούν να αποκτήσουν τον οργανισμό.

Η αποβολή από τα ζώα μπορεί να μολύνει τις πηγές νερού. Οι άνθρωποι μπορούν να μολυνθούν από το νερό, αν και πολύ λιγότερο συχνά από ό,τι από μολυσμένα τρόφιμα.

Η αερομεταφερόμενη (με σταγονίδια) μετάδοση του Campylobacter έχει συμβεί σε εργάτες πουλερικών.

Η χρήση αντιμικροβιακών σε ζωοτροφές μπορεί να αυξήσει την επιπολασμό του ανθεκτικού στα αντιβιοτικά Campylobacter που απομονώνεται από τον άνθρωπο.

Δόση Πρόκλησης Λοίμωξης

Η ανθρώπινη μόλυνση μπορεί να προκληθεί από έκθεση σε μόλις 500 βακτήρια, αν και συχνά απαιτείται μεγαλύτερη δόση (>9.000 βακτήρια) για να προκληθεί αναπαραγώγιμη ασθένεια.

Μετάδοση ατόμου σε άτομο : ΠΕΡΙΣΤΑΣΙΑΚΆ περιγεννητικά & σε πολύ νεαρά παιδιά (νήπια)

Μεταδοτικότητα : ο κίνδυνος μετάδοσης είναι υψηλότερος κατά την οξεία φάση τηε νόσου

Περιγεννητική μετάδοση :

-C. jejunni & C. coli →γαστρεντερίτιδα

-C. fetus→ΝΕΟΓΝΙΚΗ ΣΗΨΑΙΜΙΑ , ΜΗΝΙΓΓΙΤΙΔΑ

Απέκκριση :

-χωρίς αγωγή : 2-3 εβδομάδες (_7 εβδομάδες)

-με αγωγή: 2-3 ημέρες

Χαρακτήρας Λοιμώξεων :

-σποραδικές : συνήθως , εγχώριες ή σε επισκέπτες που επιστρέφουν από διεθνή ταξίδια

-επιδημίες : σπάνιες , μεταξύ παιδιών σχολικής ηλικίας που πίνουν μη παστεριωμένο γάλα ή παιδιών που πηγαίνουν εκδρομές σε φάρμες γαλακτοκομικών προϊόντων

Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου εξαρτάται από παράγοντες του ξενιστή, συμπεριλαμβανομένης της ανοσολογικής κατάστασης και της οξύτητας του στομάχου.

Το πλύσιμο των χεριών είναι κρίσιμο για την πρόληψη της εξάπλωσης σε αυτά τα περιβάλλοντα.

ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΕΠΩΑΣΗΣ : 2-5 ημέρες (μπορεί και παραπάνω)

Παθογένεση

Αν και ο ακριβής μηχανισμός της λοίμωξης στους ανθρώπους δεν είναι γνωστός , 3 βασικά στάδια της λοίμωξης μπορούν να χαρακτηριστούν

1^ο στάδιο : το έντερο αποικίζεται , ιδιαίτερα οι κρύπτες του εντερικού βλεννογόνου. Ο αποικισμός ακολουθείται από την προσκόλληση σε ειδικές πρωτεΐνες του εντερικού επιθηλίου και την είσοδο του καμπυλοβακτηριδίου στα κύτταρα και τη μεταφορά του μικροβίου είτε διακυτταρικά είτε παρακυτταρικά. Η διαδικασία αυτή οδηγεί σε ΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΑΠΑΝΤΗΣΗ

2^ο στάδιο : το καμπυλοβακτηρίδιο πολλαπλασιάζεται στα επιθηλιακά κύτταρα και απελευθερώνει τοξίνη, που οδηγεί σε νέκρωση εντερικών λαχνών. Η καταστροφή στο εντερικό επιθήλιο οδηγεί σε απώλεια της λειτουργίας (απορρόφηση) , διάνοιξη του προστατευτικού φράγματος και των σφιχτών παρακυτταρικών συνδέσεων , επαγωγή της φλεγμονής , απελευθέρωση των ηλεκτρολυτών στον εντερικό αυλό

3^ο στάδιο : τελικό στάδιο με την εμφάνιση της έντονης & αιματηρής διάρροιας

Τα περισσότερα απομονωμένα στελέχη Campylobacter είναι ευαίσθητα στο οξύ και θα πρέπει, θεωρητικά, να εξαλειφθούν στο στομάχι. Επομένως, τα μοντέλα για την παθογένεση της εντερίτιδας από C. jejuni περιλαμβάνουν μηχανισμούς διέλευσης από το στομάχι, προσκόλλησης σε κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου και έναρξης συσσώρευσης υγρού στον εντερικό αυλό.

ΕΛΑΤΤΩΣΗ ΓΑΣΤΡΙΚΗΣ ΟΞΥΤΗΤΑΣ

Οι συνθήκες του ξενιστή που σχετίζονται με μειωμένη γαστρική οξύτητα, όπως η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων, και τροφές ικανές να προστατεύσουν τους οργανισμούς κατά τη διέλευση από το στομάχι μπορεί να βοηθήσουν το Campylobacter να φτάσει στο έντερο.

ΠΡΟΣΚΟΛΛΗΣΗ

Μόλις φτάσει εκεί, το Campylobacter είναι σε θέση να προσκολληθεί (προσκόλληση) και να εισβάλει στα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου (αναδιάταξη κυτταροσκελετού-ενδοκυττάρωση) μέσω της κινητικότητας, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης μαστιγίου (T3SS), καθώς και με τη χρήση επιφανειακών πρωτεϊνών (π.χ., PEB1, CadF), μεγάλων πλασμιδίων (π.χ., pVir), επιφανειακών προσκολλητικών (π.χ., JIPA) και χημειοτακτικών παραγόντων.

Τα είδη Campylobacter διαφέρουν από άλλα εντερικά βακτηριακά παθογόνα στο ότι έχουν ικανότητες γλυκοζυλίωσης τόσο με Ν- όσο και με Ο-σύνδεση. Η Ν-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση σχετίζεται με μόρια που εκφράζονται στην βακτηριακή επιφάνεια και η Ο-συνδεδεμένη γλυκοζυλίωση φαίνεται να περιορίζεται στα μαστίγια. Η λανθασμένη σύζευξη ολισθαινόντων κλώνων σε τόπους γλυκοζυλίωσης έχει ως αποτέλεσμα τροποποιημένες, αντιγονικά διακριτές επιφανειακές δομές. Υποτίθεται ότι η αντιγονική ποικιλομορφία παρέχει έναν μηχανισμό για ανοσολογική αποφυγή.

Μεταφορά -μετανάστευση (Transmigration)

Επιπλέον, το C. jejuni διαθέτει μηχανισμούς που επιτρέπουν τη διέλευση μακριά από την επιφάνεια του βλεννογόνου. Οι παράγοντες που χρησιμοποιούνται εξαρτώνται από το είδος που εμπλέκεται. Η παρακυτταρική οδός χρησιμοποιεί πρωτεάσες, όπως η High temperature requirement protein A (HtrpA), οι οποίες οδηγούν στη διάνοιξη των σφιχτών συνδέσεων μεταξύ των κυττάρων , επάγοντας την παρακυτταρική οδό του C.jejuni.

ΚΕΝΟΤΟΠΙΟ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ Campylobacter

Μέσα στο εντεροκύτταρο το καμπυλοβακτηρίδιο επιβιώνει σε ένα εξειδικευμένο τμήμα , το οποίο ονομάζεται Κενοτόπιο Περιέχον Καμπυλοβακτηρίδιο (ΚΠΚ). Στα επιθηλιακά κύτταρα, τα ΚΠΚ αποφεύγουν την είσοδο στα λυσσοσώματα και τη φαγοκυττάρωση. Στα μακροφάγα όμως το C. jejuni παραλαμβάνεται από τα λυσσοσώματα και στη συνέχεια καταστρέφονται ταχέως .

ΔΙΑΡΡΟΙΑ-ΑΝΟΣΟΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ

Η συσσώρευση υγρού στον αυλό σχετίζεται με άμεση βλάβη στα κύτταρα του βλεννογόνου που προκύπτει από βακτηριακή εισβολή και ενδεχομένως από μια εντεροτοξίνη και άλλες κυτταροτοξίνες. Η Cytolethal Distending Toxin (CDT) έχει δραστηριότητα DNAάσης, επάγοντας την καταστροφή του DNA. Αυή οδηγεί σε απόπτωση , ενεργοποίηση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών IL-1b, IL-6, IL-8 & των οδών σηματοδότησης μέσω του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ. Αυτή η φλεγμονή οδηγεί σε γαστρεντερίτιδα , δηλ. σε επιθηλιακή καταστροφή , διαταραχή της λειτουργικότητας των ιστών , διευκόλυνση της μικροβιακής εισόδου στους υποκείμενους ιστούς & στην προκαλούμενη διάρροια με απώλεια των απορροφούμενων θρεπτικών υλικών. Τα παραγόμενα anti-CDT αντισώματα μπορεί να παρουσιάζουν διασταυρούμενη αντίδραση με πρωτεΐνες του κυτταροσκελετού πχ Vinculin, Talin στα εντερικά κύτταρα και στα μυεντερικά γάγγλια , που είναι απαραίτητες για την κινητικότητα του εντέρου . Καθώς η vinculin είναι απαραίτητη σε πολλούς διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους , υπάρχει μια ανοικτή συζήτηση για την επίδραση της CDT ή των αντι-CDT αντισωμάτων του ξενιστή και πως αυτή θα μπορούσε να εξηγήσει την επίδραση του Campylobacter στην εμφάνιση άλλων ΑΝΟΣΟΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΩΝ ΝΟΣΩΝ (GBS, Miller-Fischer σύνδρομο, Αντιδραστική Αρθρίτιδα, Νεφροπάθεια IgA,  Αιμολυτική αναιμία, Αιμορραγία από το ορθό . Οι λοιμώξεις από Campylobacter μπορούν να ακολουθηθούν από σύνδρομο Guillain-Barré, αντιδραστική αρθρίτιδα και οζώδες ερύθημα. Τέτοιες επιπλοκές πιστεύεται ότι οφείλονται σε μοριακή μίμηση μεταξύ νευρικού, αρθρικού και δερματικού ιστού και επιφανειακών αντιγόνων Campylobacter. Οι περισσότερες λοιμώξεις από Campylobacter δεν ακολουθούν από ανοσοαντιδραστικές επιπλοκές, υποδεικνύοντας ότι οι συνθήκες του ξενιστή καθώς και άλλοι παράγοντες, εκτός από τη μοριακή μίμηση, απαιτούνται για αυτές τις επιπλοκές. Προτείνεται ότι η χαμηλού βαθμού φλεγμονή που προκαλείται από Campylobacter, κάτω από το όριο που μπορεί να ανιχνευθεί με ενδοσκόπηση, οδηγεί σε διασταύρωση με τα νεύρα του εντέρου, οδηγώντας σε συμπτώματα

Το C. fetus διαθέτει μια πρωτεΐνη S-στρώματος υψηλού μοριακού βάρους που προκαλεί αντοχή υψηλού επιπέδου στη θανάτωση και τη φαγοκυττάρωση που προκαλείται από τον ορό και ως εκ τούτου θεωρείται ότι ευθύνεται για την τάση πρόκλησης βακτηριαιμίας.

Τα C. jejuni και C. coli είναι γενικά ευαίσθητα στη θανάτωση που προκαλείται από τον ορό, αλλά υπάρχουν παραλλαγές ανθεκτικές στον ορό. Μερικοί υποδηλώνουν ότι αυτές οι παραλλαγές ανθεκτικές στον ορό μπορεί να είναι πιο ικανές για συστηματική διασπορά.

Άλλοι παράγοντες που παίζουν ρόλο στην παθογένεση είναι οι παράγοντες απόκτησης , το μαστίγιο, οι επιφανειακές δομές & άλλοι παράγοντες

ΕΠΙΒΙΩΣΗ

Κατά τη διάρκεια της συμβιωτικής μεταφοράς σε ζώα που προορίζονται για τροφή, το C. jejuni πρέπει να αντιμετωπίσει διάφορες πιέσεις που σχετίζονται με τα επίπεδα οξυγόνου, την αποξήρανση, τα απολυμαντικά ή τα σοκ θερμοκρασίας. Σε αυτά τα περιβάλλοντα, το C. jejuni μπορεί επίσης να συναντήσει χολικά άλατα, αντιβιοτικά και άμυνες του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή. Η αντοχή σε πολλά φάρμακα και χολικά άλατα συχνά προκαλείται από την αλληλεπίδραση μεταξύ δύο αντλιών εκροής πολλαπλών φαρμάκων (CME) του Campylobacter, που κωδικοποιούνται από το οπερόνιο cmeABC και το οπερόνιο cmeDEF. Για να προστατευθεί από τα πρωτόκολλα απολύμανσης, την αποξήρανση και τα υψηλά επίπεδα οξυγόνου, το C. jejuni είναι σε θέση να σχηματίσει βιοφίλμ. Επιπλέον, αυτό το βακτήριο είναι σε θέση να εισέλθει σε μια βιώσιμη αλλά μη καλλιεργήσιμη κατάσταση (VBNC) σε απόκριση σε οσμωτικά και θερμοκρασιακά σοκ, τροποποίηση του pH ή έλλειψη θρεπτικών συστατικών. Μια τελική μορφή άμυνας είναι οι καψικοί πολυσακχαρίτες (CPS) που επικαλύπτουν τα κύτταρα του C. jejuni, οι οποίοι εμπλέκονται στη συντήρηση του κυτταρικού τοιχώματος αλλά έχουν επίσης εμπλακεί στην αποφυγή του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή.

Κλινικές Εκδηλώσεις

Υπάρχει μια ποικιλία κλινικών εκδηλώσεων των λοιμώξεων από Campylobacter, ανάλογα με παράγοντες του ξενιστή όπως η ηλικία, η ανοσοανεπάρκεια και οι υποκείμενες παθήσεις. Η λοίμωξη εμφανίζεται συχνότερα ως γαστρεντερίτιδα, αλλά και ως βακτηριαιμία, νεογνικές λοιμώξεις και, λιγότερο συχνά, εξωεντερικές λοιμώξεις.

Οξεία Γαστρεντερίτιδα

Η οξεία γαστρεντερίτιδα με διάρροια προκαλείται συνήθως από C. jejuni (90–95%) ή C. coli, και σπάνια από C. lari, C. hyointestinalis ή C. upsaliensis. Οι λοιμώξεις με C. jejuni και C. coli δεν διακρίνονται από την κλινική εικόνα.

Η μέση περίοδος επώασης είναι 3 ημέρες (εύρος: 1-7 ημέρες).

Το ένα τρίτο των συμπτωματικών ασθενών μπορεί να έχει πρόδρομο στάδιο με πυρετό, πονοκέφαλο, ζάλη και μυαλγίες.

Συμπτωματικό στάδιο : 1-3 ημέρες αργότερα, εμφανίζουν κράμπες στην κοιλιά και χαλαρά, υδαρή κόπρανα ή, λιγότερο συχνά, αιματηρά κόπρανα που περιέχουν βλέννα.

 Σε σοβαρές περιπτώσεις (περίπου 15%), εμφανίζεται αίμα στα κόπρανα 2-4 ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων.

Σε μικρότερα παιδιά, >50% μπορεί να εμφανίσει αίμα στα κόπρανά του.

Μερικοί ασθενείς δεν εμφανίζουν καθόλου διάρροια, συνήθως παιδιά ηλικίας 6-15 ετών.

Ο πυρετός μπορεί να είναι η μόνη εκδήλωση αρχικά και είναι πιο έντονος σε ασθενείς ηλικίας >1 έτους.

Από το 60-90% των μεγαλύτερων παιδιών παραπονιούνται επίσης για κοιλιακό άλγος. Ο κοιλιακός πόνος είναι συχνότερα περιομφαλικός και μερικές φορές επιμένει μετά την επιστροφή των κοπράνων στο φυσιολογικό. Ο κοιλιακός πόνος μπορεί να μιμείται σκωληκοειδίτιδα, κολίτιδα ή εγκολεασμό. Η ναυτία είναι συχνή, με έως και 25% των ενηλίκων να εμφανίζουν εμετό. Ο εμετός τείνει να είναι πιο συχνός όσο νεότερος είναι ο ασθενής και είναι πιο συχνός σε βρέφη. Η λοίμωξη με είδη εκτός από C. jejuni και C. coli μπορεί να έχει ηπιότερα συμπτώματα.

Η διάρροια διαρκεί περίπου 7 ημέρες και θα υποχωρήσει αυθόρμητα.  

Η πιο ήπια νόσος μπορεί να διαρκέσει 1-2 ημέρες. Το 20-30% των ασθενών θα έχουν συμπτώματα για 2 εβδομάδες, και το 5-10% είναι συμπτωματικά για >2 εβδομάδες.

Υποτροπή μπορεί να εμφανιστεί στο 5-10% των ασθενών.

Επίμονη ή υποτροπιάζουσα γαστρεντερίτιδα από Campylobacter έχει αναφερθεί σε

ανοσοεπαρκείς ασθενείς, σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία (τόσο συγγενή όσο και επίκτητη) και σε ασθενείς με AIDS. Η επίμονη λοίμωξη μπορεί να μιμηθεί τη χρόνια φλεγμονώδη νόσο του εντέρου (IBD). Συνεπώς, η λοίμωξη από Campylobacter θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη κατά την αξιολόγηση για IBD. Ορισμένα στοιχεία υποστηρίζουν ότι η λοίμωξη από Campylobacter μπορεί επίσης να είναι η αιτία για την ανάπτυξη της IBD.

Η αποβολή των οργανισμών στα κόπρανα σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν θεραπεία συνήθως διαρκεί 2- 3 εβδομάδες, με εύρος από λίγες ημέρες έως αρκετούς μήνες. Η αποβολή τείνει να εμφανίζεται περισσότερο σε μικρά παιδιά.

Οξεία σκωληκοειδίτιδα, μεσεντερική λεμφαδενίτιδα και ειλεοκολίτιδα έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε σκωληκοειδεκτομή κατά τη διάρκεια λοίμωξης από C. jejuni.

Βακτηριαιμία

Η παροδική βακτηριαιμία έχει παρατηρηθεί σε πρώιμη οξεία λοίμωξη σε 0,1–1% των ασθενών. Με εξαίρεση τη βακτηριαιμία που προκαλείται από C. fetus, η βακτηριαιμία με Campylobacter εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς με

-χρόνιες ασθένειες

-ανοσοανεπάρκεια (π.χ. HIV)

-σοβαρό υποσιτισμό και σε

-ακραίες ηλικίες.

Ωστόσο, η βακτηριαιμία περιγράφεται επίσης καλά σε ασθενείς χωρίς υποκείμενη νόσο.

Η πλειονότητα των περιπτώσεων βακτηριαιμίας είναι ασυμπτωματική.

Το C. fetus προκαλεί βακτηριαιμία σε ενήλικες με ή χωρίς αναγνωρίσιμη εστιακή λοίμωξη, συνήθως στο πλαίσιο υποκείμενων παθήσεων όπως κακοήθεια, ανοσοανεπάρκεια ή σακχαρώδης διαβήτης.

Όταν είναι συμπτωματική, η βακτηριαιμία από C. jejuni σχετίζεται με πυρετό, πονοκέφαλο, αδιαθεσία και κοιλιακό άλγος.

Ο υποτροπιάζων ή διαλείπων πυρετός σχετίζεται με νυχτερινές εφιδρώσεις, ρίγη και απώλεια βάρους όταν η νόσος  είναι παρατεταμένη. Μπορεί να εμφανιστεί λήθαργος και σύγχυση, αλλά τα εστιακά νευρολογικά σημεία είναι ασυνήθιστα χωρίς εγκεφαλοαγγειακή νόσο ή μηνιγγίτιδα.

Εργαστηριακά ευρήματα

Μπορεί να παρατηρηθεί μέτρια λευκοκυττάρωση με μετατόπιση προς τα αριστερά.

Μορφές μικροβιαιμίας

Έχουν περιγραφεί ποικίλες εκδηλώσεις, συμπεριλαμβανομένης

-παροδικής ασυμπτωματικής βακτηριαιμίας

-ταχέως θανατηφόρας σηψαιμίας και

-παρατεταμένης βακτηριαιμίας 8-13 εβδομάδων.

Εστιακές Εξωεντερικές Λοιμώξεις

Οι εστιακές λοιμώξεις που προκαλούνται από το C. jejuni είναι σπάνιες και εμφανίζονται κυρίως σε νεογνά και ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Έχουν αναφερθεί πολλαπλές εντοπίσεις, όπως μηνιγγίτιδα, πνευμονία, θρομβοφλεβίτιδα, παγκρεατίτιδα, χολοκυστίτιδα, ειλεοκολίτιδα, ουρολοίμωξη, αρθρίτιδα, περιτονίτιδα, περικαρδίτιδα και ενδοκαρδίτιδα.

Το C. fetus παρουσιάζει προδιάθεση για αγγειακό ενδοθήλιο, που οδηγεί σε ενδοκαρδίτιδα, περικαρδίτιδα, θρομβοφλεβίτιδα και μυκωτικά ανευρύσματα.

Το C. hyointestinalis έχει συσχετιστεί με πρωκτίτιδα, το C. upsaliensis με αποστήματα μαστού και το C. rectus με περιοδοντίτιδα

Περιγεννητικές Λοιμώξεις

Οι περιγεννητικές λοιμώξεις αποκτώνται συχνότερα κατά τη γέννηση από μητέρα μολυσμένη με ή που αποβάλλει Campylobacter. Οι μητρικές λοιμώξεις από C. fetus και C. jejuni μπορεί να είναι :

-ασυμπτωματικές και να οδηγήσουν σε αποβολή, θνησιγένεια, πρόωρο τοκετό ή νεογνική λοίμωξη με σήψη και μηνιγγίτιδα.

 -οι σοβαρές περιγεννητικές λοιμώξεις είναι σπάνιες και προκαλούνται συχνότερα από C. fetus και σπάνια από C. jejuni.

Η νεογνική λοίμωξη με C. jejuni σχετίζεται με διάρροια που μπορεί να είναι αιματηρή.

Έχουν επίσης περιγράφει νοσοκομειακές λοιμώξεις σε βρεφονηπιακούς σταθμούς.

Διάγνωση

Η κλινική εικόνα της εντερίτιδας από Campylobacter μπορεί να είναι παρόμοια με αυτή της εντερίτιδας που προκαλείται από άλλα βακτηριακά παθογόνα.

Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει

Shigella, Salmonella, Escherichia coli, Yersinia enterocolitica, Aeromonas, Vibrio parahaemolyticus και αμοιβάδωση.

Γενική κοπράνων

Λευκοκύτταρα κοπράνων βρίσκονται σε ποσοστό έως και 75% των περιπτώσεων και αίμα κοπράνων υπάρχει σε ποσοστό 50%σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Το Campylobacter θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με αιματηρά κόπρανα, πυρετό και κοιλιακό άλγος.

Κ/α κοπράνων

Η διάγνωση της εντερίτιδας από Campylobacter συνήθως επιβεβαιώνεται με ταυτοποίηση του οργανισμού σε καλλιέργειες κοπράνων ή πρωκτικά επιχρίσματα. Η καλλιέργεια κοπράνων είναι >90% ευαίσθητη και αποτελεί την

τυπική μέθοδο διάγνωσης. Η ορατή ανάπτυξη στην καλλιέργεια κοπράνων είναι συχνότερα παρούσα σε 1-2 ημέρες

Μέσα απομόνωσης

Η απομόνωση γίνεται πιθανότατα από επιλεκτικά μέσα όπως το CAMPY-άγαρ που καλλιεργείται σε μικροαερόφιλες συνθήκες (5–10% οξυγόνο), 1–10% διοξείδιο του άνθρακα, με λίγο υδρογόνο. Μερικά C. jejuni αναπτύσσονται καλύτερα στους 42°C (107,6°F).

Αποικίες

Η ανάπτυξη σε στερεά μέσα έχει ως αποτέλεσμα μικρές (0,5-1,0 mm), ελαφρώς ανυψωμένες, λείες αποικίες.

Μικροσκόπηση

Οι οργανισμοί μπορούν να αναγνωριστούν από τα κόπρανα μικροσκοπικά σε περίπου 50% των γνωστών περιπτώσεων Campylobacter.

Χρώση

Η χρώση Gram είναι ακόμη λιγότερο ευαίσθητη.

Καλλιέργεια αίματος

Η ορατή ανάπτυξη σε καλλιέργειες αίματος συχνά δεν είναι εμφανής μέχρι 5-14 ημέρες μετά τον εμβολιασμό. Η συνήθης καλλιέργεια μπορεί να είναι επαρκής για την απομόνωση του C. jejuni λόγω του μεγάλου αριθμού βακτηρίων που υπάρχουν συχνά. Ωστόσο, επειδή οι οργανισμοί Campylobacter αναπτύσσονται πιο αργά υπό συνήθεις συνθήκες από ό,τι άλλα εντερικά βακτήρια, η συνήθης καλλιέργεια μπορεί να οδηγήσει σε αποτυχία λόγω υπερανάπτυξης άλλων εντερικών βακτηρίων. Η καλλιέργεια Campylobacter μπορεί να ενισχυθεί, όταν είναι απαραίτητο, με επιλεκτικά μέσα. Ωστόσο, τα επιλεκτικά μέσα καλλιέργειας που έχουν αναπτυχθεί για την ενίσχυση της απομόνωσης του C. jejuni μπορεί να αναστείλουν την ανάπτυξη άλλων Campylobacter spp. Διατίθενται μέθοδοι διήθησης που μπορούν να εμπλουτίσουν κατά προτίμηση το Campylobacter, επιλέγοντας το μικρό τους μέγεθος. Αυτές οι μέθοδοι επιτρέπουν την επακόλουθη καλλιέργεια του εμπλουτισμένου δείγματος σε μέσα χωρίς αντιβιοτικά, ενισχύοντας τα ποσοστά απομόνωσης των οργανισμών Campylobacter που έχουν ανασταλεί από τα αντιβιοτικά που περιλαμβάνονται στα τυπικά επιλεκτικά μέσα.

Η απομόνωση του Campylobacter από κανονικά στείρες θέσεις δεν απαιτεί διαδικασίες ενίσχυσης.

Κλινικά, δεν είναι απαραίτητο να προσδιοριστεί το Campylobacter, επειδή η κλινική ασθένεια είναι η ίδια. Ο προσδιορισμός του είδους μπορεί να γίνει, όταν χρειάζεται, και εξειδικευμένα εργαστήρια μπορούν να εκτελέσουν τυποποίηση στελέχους όταν απαιτείται για επιδημιολογικούς σκοπούς.

Ταχεία Διάγνωση

Για την ταχεία διάγνωση της εντερίτιδας από Campylobacter, ιστορικά χρησιμοποιούνταν η άμεση χρώση με καρβολφουξίνη του κοπρανώδους επιχρίσματος, η έμμεση δοκιμή αντισωμάτων φθορισμού, η μικροσκοπία σκοτεινού πεδίου ή η συγκόλληση με λάτεξ. Η δοκιμασία αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης είναι πιο ειδική και ευαίσθητη και γίνεται όλο και πιο ευρέως διαθέσιμη για ταχείες δοκιμές, συχνά ομαδοποιημένη με δοκιμές για άλλα βακτηριακά, ιικά και παρασιτικά παθογόνα κοπράνων σε μια πολλαπλή δοκιμασία. Προς το παρόν, η σύσταση παραμένει η επιβεβαίωση όλων των θετικών ταχέων εξετάσεων με καλλιέργεια, η οποία επιτρέπει επίσης τον έλεγχο ευαισθησίας και τις επιδημιολογικές έρευνες.

Ορολογική Διάγνωση

Η ορολογική διάγνωση είναι επίσης δυνατή και είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε ασθενείς με όψιμη έναρξη αντιδραστικής αρθρίτιδας ή σύνδρομο Guillain-Barré, καθώς αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν αρνητικές καλλιέργειες κοπράνων κατά τη στιγμή της προσέλευσης με αυτές τις όψιμες επιπλοκές.

Επιπλοκές

Σοβαρή, παρατεταμένη λοίμωξη από C. jejuni μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με ανοσοανεπάρκειες, συμπεριλαμβανομένης της υπογαμμασφαιριναιμίας, του υποσιτισμού και του συνδρόμου επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Σε ασθενείς με AIDS, εμφανίζεται αυξημένη συχνότητα και σοβαρότητα της λοίμωξης από C. jejuni. Η σοβαρότητα συσχετίζεται αντιστρόφως με τον αριθμό των CD4.

Οι επιπλοκές μπορεί να περιλαμβάνουν οξείες επιπλοκές, όπως περιγράφηκε νωρίτερα, και επιπλοκές όψιμης έναρξης που μπορεί να εμφανιστούν μετά την υποχώρηση της οξείας λοίμωξης.

Οι πιο συχνές επιπλοκές όψιμης έναρξης περιλαμβάνουν την αντιδραστική αρθρίτιδα και το σύνδρομο Guillain-Barré.

Αντιδραστική Αρθρίτιδα

Η αντιδραστική αρθρίτιδα μπορεί να συνοδεύει την εντερίτιδα από Campylobacter σε εφήβους και ενήλικες, ειδικά σε ασθενείς που είναι θετικοί για HLA-B27. Η αντιδραστική αρθρίτιδα εμφανίζεται σε έως και 3% των ασθενών, αν και έως και 13% μπορεί να έχει συμπτώματα στις αρθρώσεις. Αυτή η εκδήλωση εμφανίζεται συνήθως 1-2 εβδομάδες μετά την έναρξη της διάρροιας, αλλά έχει παρατηρηθεί 5-40 ημέρες αργότερα. Αφορά κυρίως μεγάλες αρθρώσεις και υποχωρεί χωρίς συνέπειες. Η αρθρίτιδα είναι συνήθως μεταναστευτική και εμφανίζεται χωρίς πυρετό. Το αρθρικό υγρό δεν περιέχει βακτήρια. Η αρθρίτιδα ανταποκρίνεται καλά στα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και συνήθως υποχωρεί μετά από 1 εβδομάδα έως αρκετούς μήνες.

Η αντιδραστική αρθρίτιδα με επιπεφυκίτιδα, ουρηθρίτιδα και εξάνθημα (συμπεριλαμβανομένου του οζώδους ερυθήματος) εμφανίζεται επίσης, αλλά είναι λιγότερο συχνή.

Σύνδρομο Guillain-Barré

Το σύνδρομο Guillain-Barré (GBS) είναι μια οξεία απομυελινωτική νόσος του περιφερικού νευρικού συστήματος που χαρακτηρίζεται κλινικά από οξεία χαλαρή παράλυση και είναι η πιο συχνή αιτία νευρομυϊκής παράλυσης παγκοσμίως . Το GBS έχει ποσοστό θνησιμότητας περίπου 2% και περίπου το 20% των ασθενών αναπτύσσουν μείζονα νευρολογικά επακόλουθα. Το C. jejuni έχει αναγνωριστεί ως η αιτία σε έως και 40% των ασθενών με GBS και συνδέεται στενότερα με τους ορότυπους Penner O19 και O41. Έχει αναφερθεί 1-12 εβδομάδες μετά τη γαστρεντερίτιδα από C. jejuni σε 1 από τις 1.000 λοιμώξεις από C. jejuni.

Καλλιέργειες κοπράνων που ελήφθησαν από ασθενείς με σύνδρομο GBS κατά την έναρξη νευρολογικών συμπτωμάτων απέδωσαν C. jejuni σε >25% των περιπτώσεων.

Ορολογικές μελέτες υποδηλώνουν ότι το 20-45% των ασθενών με GBS έχουν ενδείξεις πρόσφατης λοίμωξης από C. jejuni. Η μοριακή μίμηση μεταξύ του γαγγλιοσιδίου GM1 του νευρικού ιστού και των επιφανειακών αντιγόνων Campylobacter μπορεί να είναι ο παράγοντας ενεργοποίησης του GBS που σχετίζεται με το Campylobacter.

Παραλλαγή Miller-Fisher

Η παραλλαγή Miller-Fisher, η οποία επηρεάζει συχνότερα τα κρανιακά νεύρα, χαρακτηρίζεται από αταξία, αρεφλεξία και οφθαλμοπληγία και συνδέεται με διασταυρούμενα αντιδρώντα αντισώματα στο γαγγλιοσίδιο GQ1b που βρίσκεται στη μυελίνη του κρανιακού νεύρου. Ο πιο συνηθισμένος ορότυπος για αυτήν την παραλλαγή είναι το Penner O2. Όταν σχετίζεται με Campylobacter, το GBS είναι πιο πιθανό να είναι η αξονική μορφή και έχει χειρότερη πρόγνωση με βραδύτερη ανάρρωση και περισσότερη νευρολογική αναπηρία. Η διαχείριση του GBS περιλαμβάνει υποστηρικτική φροντίδα, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη και πλασμαφαίρεση.

Μεταλοιμώδες Σύνδρομο Ευερέθιστου Εντέρου (ΜΛ-ΣΕΕ)

Το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου (ΣΕΕ) είναι μια άλλη πιθανή μακροπρόθεσμη συνέπεια της λοίμωξης από C. jejuni. Τα βασικά συμπτώματα περιλαμβάνουν κοιλιακό πόνο και μεταβολή στη συχνότητα ή/και τη μορφή των κοπράνων, με ποικίλη σοβαρότητα. Το μεταλοιμώδες ΣΕΕ (ΜΛ-ΣΕΕ) είναι ένα υποσύνολο του ΣΕΕ που μπορεί να αναπτυχθεί μετά τη λοίμωξη και η πιθανότητα ανάπτυξης ΜΛ-ΣΕΕ έχει συνδεθεί με τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων εντεροκολίτιδας κατά τη διάρκεια της λοίμωξης. Ο εκτιμώμενος ρυθμός ανάπτυξης ΜΛ-ΣΕΕ μετά από λοίμωξη από C. jejuni είναι 20-80%  και πιθανότατα εξαρτάται από τη λοιμογόνο δράση των στελεχών C. jejuni. Πράγματι, η σύνδεση μεταξύ ορισμένων κλωνικών συμπλεγμάτων C. jejuni και παραγόντων λοιμογόνου δράσης με τα απομονωμένα στελέχη ΜΛ-ΣΕΕ  έχει διερευνηθεί  και οι γενεαλογίες κλωνικών συμπλεγμάτων ST-922 αναγνωρίστηκαν ως οι πιο υπερεκπροσωπούμενες στα απομονωμένα στελέχη ασθενών με ΜΛ-ΣΕΕ. Παραδόξως, τα απομονωμένα στελέχη ΜΛ-ΣΕΕ   δεν είχαν σημαντικές διαφορές στην επικράτηση γνωστών γονιδίων λοιμογόνου δράσης σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Ωστόσο, μια μελέτη συσχέτισης σε ολόκληρο το γονιδίωμα διαπίστωσε ότι τα στελέχη C. jejuni που φιλοξενούν παραλλαγές σε γονίδια που εμπλέκονται στην απόκριση στο στρες και σε βιοσυνθετικές οδούς για βιοτίνη, πουρίνες και ισοπρενοειδή, συσχετίστηκαν πιο σημαντικά με το ΜΛ-ΣΕΕ  . Επιπλέον, τα απομονωμένα στελέχη ασθενών με ΜΛ-ΣΕΕ  εμφάνισαν μεγαλύτερη προσκόλληση στα επιθηλιακά κύτταρα T84 και μεγαλύτερη ενδοκυτταρική εισβολή

Άλλες επιπλοκές

Έχουν αναφερθεί

-νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α και

-σπειραματονεφρίτιδα ανοσοσυμπλεγμάτων με αντιγόνα C. jejuni στους νεφρούς.

Η λοίμωξη από Campylobacter έχει επίσης συσχετιστεί με

-αιμολυτική αναιμία και

-αιμολυτικό-ουραιμικό σύνδρομο

Θεραπεία

Η αναπλήρωση υγρών, η διόρθωση της ηλεκτρολυτικής ανισορροπίας και η υποστηρικτική φροντίδα είναι οι βασικοί πυλώνες της θεραπείας των παιδιών με γαστρεντερίτιδα από Campylobacter.

Οι αντικινητικοί παράγοντες αντενδείκνυνται επειδή μπορούν να προκαλέσουν παρατεταμένη ή θανατηφόρα νόσο.

Η ανάγκη για αντιβιοτική θεραπεία σε υγιείς ασθενείς με μη επιπλεγμένη γαστρεντερίτιδα είναι αμφιλεγόμενη. Τα δεδομένα υποδηλώνουν μειωμένη διάρκεια των συμπτωμάτων (κατά μέσο όρο 1,3 ημέρες) και εντερική αποβολή οργανισμών εάν τα αντιβιοτικά ξεκινήσουν νωρίς στην ασθένεια.

Τα αντιβιοτικά συνιστώνται για ασθενείς με αιματηρά κόπρανα, υψηλό πυρετό ή σοβαρή πορεία, καθώς και για παιδιά που είναι :

-ανοσοκατασταλμένα

-έχουν υποκείμενα νοσήματα και

-άτομα με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρής νόσου (π.χ. εγκυμοσύνη).

Οι εξωεντερικές λοιμώξεις (π.χ. βακτηριαιμία) θα πρέπει επίσης να αντιμετωπίζονται με αντιβιοτικά.

Τα περισσότερα απομονωμένα στελέχη Campylobacter είναι ευαίσθητα :

-στις μακρολίδες

-τις φθοροκινολόνες,

-τις αμινογλυκοσίδες

-τη χλωραμφενικόλη

-τις τετρακυκλίνες και

-την κλινδαμυκίνη (αν και δεν υπάρχουν δεδομένα κλινικής αποτελεσματικότητας για αυτούς τους τρεις τελευταίους παράγοντες, μόνο δεδομένα in vitro) και είναι ανθεκτικά

-στις κεφαλοσπορίνες

-τις πενικιλίνες και

-την τριμεθοπρίμη.

Έχει περιγραφεί αντοχή στις τετρακυκλίνες, τις μακρολίδες και πιο συχνά στις φθοροκινολόνες.

Η αντοχή στα αντιβιοτικά μεταξύ του C. jejuni έχει γίνει ένα σοβαρό παγκόσμιο πρόβλημα.

Η αντοχή στα μακρολίδια αυξάνεται σε περιοχές όπως η Ταϊλάνδη και η Ιρλανδία, ενώ η αντοχή στις φθοροκινολόνες έχει αναφερθεί στην Ισπανία, την Ουγγαρία και σε πολλές αναπτυσσόμενες χώρες σε >50% των καλλιεργημένων Campylobacter. Η αντοχή στις φθοροκινολόνες συνεχίζει να αυξάνεται στις Ηνωμένες Πολιτείες και σχετίζεται με τη χρήση κινολονών στην κτηνιατρική και τα τρόφιμα, καθώς και με την απόκτησή τους από ταξιδιώτες. Τα απομονωμένα στελέχη Campylobacter ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη είναι σπάνια στις Ηνωμένες Πολιτείες. Συνεπώς, η αζιθρομυκίνη είναι το φάρμακο εκλογής εάν απαιτείται θεραπεία, ιδιαίτερα σε παιδιατρικούς ασθενείς. Οι ευαισθησίες στα φάρμακα θα πρέπει να προσδιορίζονται για ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία ή για οποιονδήποτε ασθενή με διεισδυτική ή εξωεντερική λοίμωξη.

Η σήψη αντιμετωπίζεται με παρεντερικά αντιβιοτικά, όπως μεροπενέμη ή ιμιπενέμη, με ή χωρίς αμινογλυκοσίδη.

Για εξωεντερική λοίμωξη που προκαλείται από C. fetus, συνιστάται παρατεταμένη θεραπεία. Έχουν αναφερθεί απομονωμένα στελέχη C. fetus ανθεκτικά στην ερυθρομυκίνη και τις φθοροκινολόνες. Επομένως, η εμπειρική θεραπεία για σοβαρή λοίμωξη από C. fetus θα πρέπει να αποφεύγει αυτούς τους παράγοντες εν αναμονή ευαισθησιών.

Πρόγνωση

Παρόλο που η γαστρεντερίτιδα από Campylobacter είναι συνήθως αυτοπεριοριζόμενη, τα ανοσοκατασταλμένα παιδιά (συμπεριλαμβανομένων των παιδιών με AIDS) μπορεί να εμφανίσουν μια παρατεταμένη ή σοβαρή πορεία.

Η σηψαιμία σε νεογνά και ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές έχει κακή πρόγνωση, με εκτιμώμενο ποσοστό θνησιμότητας 30-40%.

Η πρόσθετη πρόγνωση βασίζεται στα δευτερογενή επακόλουθα που μπορεί να αναπτυχθούν.

Πρόληψη

Οι περισσότερες ανθρώπινες λοιμώξεις από Campylobacter είναι σποραδικές και αποκτώνται από μολυσμένα ζώα ή μολυσμένα τρόφιμα ή νερό.

Οι παρεμβάσεις για την ελαχιστοποίηση της μετάδοσης περιλαμβάνουν  :

-το σχολαστικό μαγείρεμα του κρέατος

-την πρόληψη της επαναμόλυνσης μετά το μαγείρεμα

-τη μη χρήση των ίδιων επιφανειών, σκεύη ή δοχεία τόσο για άψητα όσο και για μαγειρεμένα τρόφιμα, και

-την αποφυγή μη παστεριωμένων γαλακτοκομικών προϊόντων.

Επίσης, είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι οι πηγές νερού δεν είναι μολυσμένες και ότι το νερό φυλάσσεται σε καθαρά δοχεία.

Πρέπει να αποφεύγεται η επαφή με μολυσμένα ζώα.

Δεν απαιτείται ειδική απομόνωση. επαρκούν οι τυπικές προφυλάξεις, αν και σε νοσοκομειακό ή κλινικό περιβάλλον με παιδί με ακράτεια, ενδείκνυνται προφυλάξεις επαφής. Ωστόσο, τα παιδιά με πάνες πρέπει να μένουν μακριά από τον παιδικό σταθμό μέχρι να υποχωρήσει η διάρροια. Ο θηλασμός φαίνεται να μειώνει τα συμπτωματική νόσο Campylobacter, αλλά δεν μειώνει τον αποικισμό.

Έχουν μελετηθεί αρκετές προσεγγίσεις στην ανοσοποίηση, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης ζωντανών εξασθενημένων οργανισμών, εμβολίων υπομονάδων και εμβολίων θανατωμένων ολόκληρων κυττάρων. Δεν υπάρχει εμβόλιο προς το παρόν διαθέσιμο.