ΣΠΑΝΙΕΣ ΜΙΚΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ

Ένας αριθμός σπάνιων μικροκυτταρικών αναιμιών πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν παιδιά με  μικροκυτταρική αναιμία αποτυγχάνουν  να ανταποκριθούν στον από του στόματος σίδηρο. Αυτές οι αναιμίες περιλαμβάνουν:

-θαλασσαιμία ή χαρακτηριστικό θαλασσαιμίας 

-βρεφική ποικιλοκυττάρωση 

-κληρονομική πυροποικιλοκυττάρωση 

-αναιμία χρόνιας νόσου

-σπάνιες διατροφικές διαταραχές -ανεπάρκεια χαλκού, περίσσεια ψευδαργύρου

-διαταραχές του μεταβολισμού σιδήρου (απορρόφηση, μεταφορά, χρήση, ανακυκλωση)

Βρεφική Ποικιλοκυττάρωση και Κληρονομική Πυροποικιλοκυττάρωση

Βρέφη με συχνή κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση μπορεί αρχικά να παρουσιάζουν αιμολυτική αναιμία που χαρακτηρίζεται από έντονη ποικιλοκυττάρωση με εκβλάστηση και κατακερματισμό των ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBCs). Αυτά τα μικρά θραύσματα των RBC μειώνουν τον συνολικό μέσο όγκο ερυθροκυτταρων (MCV), με αποτέλεσμα μικροκυττάρωση. Μέχρι την ηλικία των 2 ετών, τα ευρήματα γίνονται τυπικά κληρονομικής ελλειπτοκυττάρωσης. Η κληρονομική πυροποικιλοκυττάρωση είναι μια πολύ λιγότερο συχνή παραλλαγή της κληρονομικής ελλειπτοκυττάρωσης, στην οποία η αιμολυτική αναιμία και οι μεταβολές των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι πιο σοβαρές.

Ανεπάρκεια χαλκού

Η ανεπάρκεια χαλκού είναι μια σπάνια αιτία μικροκυτταρικής αναιμίας και νευρολογικής δυσλειτουργίας. Ο χαλκός απορροφάται στο στομάχι και στο εγγύς δωδεκαδάκτυλο. Η ανεπάρκεια σχετίζεται με :

- δυσαπορρόφηση

-σοβαρό υποσιτισμό

-συχνά με σίτιση μόνο με γάλα

-γαστρική επέμβαση 

-τροφές που παρακάμπτουν το στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο 

-παρεντερική διατροφή με ακούσια παράλειψη συμπλήρωσης χαλκού

Ο ψευδάργυρος και ο χαλκός απορροφώνται ανταγωνιστικά από το γαστρεντερικό (GI), οπότε η περίσσεια ψευδαργύρου μπορεί να οδηγήσει ακούσια σε ανεπάρκεια χαλκού. Η διάγνωση γίνεται με μέτρηση του επιπέδου του χαλκού στον ορό και πιθανώς του επιπέδου ψευδαργύρου. Η θεραπεία περιλαμβάνει είτε από του στόματος είτε παρεντερικά συμπληρώματα, ανάλογα με την υποκείμενη αιτία.

Διαταραχές του μεταβολισμού του σιδήρου

Οι σπάνιες μικροκυτταρικές αναιμίες μπορεί να σχετίζονται με ελαττώματα στη διακίνηση σιδήρου και στη ρύθμιση. Οι περισσότερες είναι κληρονομικές και συνήθως αναγνωρίζονται στην παιδική ηλικία, συμπεριλαμβανομένων των διαταραχών:

- απορρόφησης : IRIDA

-μεταφοράς,

-χρήσης : σιδηροβλαστικές αναιμίες

-ανακύκλωσης σιδήρου : ασερουλοπλασμιναιμία, ατρανσφερριναιμία

Οι διαταραχές στην απορρόφηση του σιδήρου είναι η σιδηροπενική αναιμία από ανεπάρκεια σιδήρου.

Οι διαταραχές της ανακύκλωσης του σιδήρου περιλαμβάνουν την ασερουλοπλασμιναιμία και την ατρανσφερριναιμία.

Η ασερουλοπλασμιναιμία είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή στο γονίδιο CP που κωδικοποιεί για την σερουλοπλασμίνη. Ο σίδηρος δεν μπορεί να μεταφερθεί κατάλληλα από τα μακροφάγα στο πλάσμα για να είναι διαθέσιμος για την  παραγωγή RBC, αλλά συσσωρεύεται στον εγκέφαλο και τα σπλαχνικά όργανα. Η διάγνωση γίνεται με συνδυασμό έλλειψης σερουλοπλασμίνης ορού, χαμηλής περιεκτικότητας σε χαλκό και σίδηρο ορού, αυξημένης φερριτίνης, και αυξημένης συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ.

Η υποτρανσφερριναιμία ή ατρανσφερριναιμία είναι επίσης μια αυτοσωμική υπολειπόμενη διαταραχή που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο της τρανσφερρίνης (TF). Η διάγνωση γίνεται με χαμηλή ή έλλειψη τρανσφερίνης ορού και υπερφόρτωση σιδήρου στο ήπαρ. 

Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να επιβεβαιώσει τη διάγνωση και για τις δύο διαταραχές. Η θεραπεία περιλαμβάνει χηλική θεραπεία σιδήρου (αποσιδήρωση), περιορισμό της χορήγησης  συμπληρώματων σιδήρου  και του σίδηρο της τροφής και, και πιθανώς τη χρηση φρέσκο- κατεψυγμένου πλάσματος προς αντικατάσταση σερουλοπλασμίνης και/ή τρανσφερρίνης. Εγχύσεις κεκαθαρμένης τρανσφερρίνης (αποτρανσφερρίνης) είναι διαθέσιμες.

Οι διαταραχές  της χρήσης του μιτοχονδριακού σιδήρου είναι μια διαφορετική ομάδα επίκτητων και κληρονομικών διαταραχών γνωστών ως σιδηροβλαστικές αναιμίες. Αρκετά γονίδια που σχετίζονται με αυτές τις διαταραχές έχουν περιγραφεί. Η διαταραγμένη σύνθεση αίμης οδηγεί σε κατακράτηση σιδήρου στα μιτοχόνδρια των ερυθρών αιμοσφαιρίων του μυελού.  Η περιπυρηνική κατανομή των μιτοχονδρίων οδηγεί σε ένα μοτίβο χρώσης σιδήρου που περιβάλλει τον πυρήνα. Πρόκειται για δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες, οι οποίοι είναι διαφορετικοί από την πιο διάχυτη κυτταροπλασματική κατανομή του σιδήρου που παρατηρείται στις φυσιολογικά πρόδρομες μορφές RBC. Η αναιμία χαρακτηρίζεται από υποχρωμικά, μικροκυτταρικά ερυθρά αιμοσφαίρια που αναμιγνύονται με φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια, επομένως στη γενική  αίματος εμφανιζεται πολύ υψηλό εύρος κατανομής RBC (↑ RDW). Η συγκέντρωση σιδήρου στον ορό είναι συνήθως αυξημένη και ο κορεσμός της τρανσφερίνης  αυξάνεται.

Οι ΣΙΔΗΡΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ μπορεί να είναι :

1. Ανάλογα με την κληρονομικοτητα τους η μη :

-Κληρονομικες : SIDBA 1-5, MLASA

-Συνδρομικες : σ-μο Pearson

-Επικτητες : ανεπάρκεια χαλκού,φάρμακα, τοξίνες, μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα 

2. Ανάλογα με το μέγεθος των ερυθροκυτταρων: 

-μικροκυτταρικές : XLSA, SLC25A38, GLRX5

-μακροκυτταρικές: PMPS (σ-μο Pearson), MLASA, TRMA, θήλεα φορείς XLSA

3. Ανάλογα με το μηχανισμο πρόκλησης τους μπορουν ταξινομηθούν σε :

-ΣΒΑ λόγω πρωτοπαθών διαταραχών της σύνθεσης της αίμης : XLSA, SLC25A38

-ΣΒΑ λόγω πρωτοπαθών διαταραχών της βιογένεσης Fe-S  : XLSA/A, GLRX5 

-ΣΒΑ λόγω των διαταραχών της σύνθεσης των μιτοχονδριακών πρωτεινών : PMPS, MLASA (PUS1 or YARS2)

 Η συγγενής σιδηροβλαστική αναιμία (XLSA ή SIDBA 1) είναι συνήθως μια διαταραχή που συνδέεται με το Χ-χρωμόσωμα και  είναι αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονιδιο που κωδικοποιει για το ερυθροκυτταρικό ισοένζυμο όξινη 5-αμινολεβουλινική συνθετάση, ενός ρυθμο-περιοριστικού ενζύμου  στη σύνθεση της αίμης. Ένας σημαντικός συμπαράγοντας για τη συνθετάση 5-ALA είναι η  φωσφορική πυριδοξάλη (PLP-φωσφορυλιωμένη Β6), με αρκετές μεταλλάξεις που εμφανίζονται κοντά στο σημείο δέσμευσής της. Η σοβαρή αναιμία αναγνωρίζεται στη βρεφική ηλικία ή νωρίς στην παιδική ηλικία, ενώ ηπιότερες περιπτώσεις μπορεί να μην γίνουν εμφανείς παρά πρώιμα κατά την  ενηλικίωση ή αργότερα. Τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν ωχρότητα, ίκτερο και μέτρια σπληνομεγαλία και/ή ηπατομεγαλία. Η βαρύτητα της αναιμίας ποικίλλει έτσι ώστε μερικοί ασθενείς δεν χρειάζονται θεραπεία και άλλοι χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις RBC. 

Ένα υποσύνολο ασθενών με κληρονομική σιδηροβλαστική αναιμία εκδηλώνουν αιματολογική απόκριση σε δόσεις πυριδοξίνης 50-200 mg/ημέρα. 

Υπερφόρτωση σιδήρου, όπως εκδηλώνεται με αυξημένη φερριτίνη ορού, αυξημένο σίδηρο ορού και αυξημένο κορεσμό τρανσφερίνης, είναι μια σημαντική επιπλοκή αυτής της διαταραχής. Κλινικές ενδείξεις υπερφόρτωσης σιδήρου (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης, ηπατική δυσλειτουργία) μπορεί να βρεθούν σε ορισμένους ασθενείς που έχουν μικρή ή καθόλου αναιμία, η οποία μπορεί να απαιτεί χηλική θεραπεία  σιδήρου. Η μεταμόσχευση βλαστοκύτταρων έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία προσβεβλημένων παιδιών που εξαρτώνται από μεταγγίσεις RBC.

Στη συγγενή ΣΙΔΗΡΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΤΥΠΟΥ 3 (SIDBA 3), η οποία είναι ανθεκτική στη χορήγηση πυριδοξίνης (Β6) μια μετάλλαξη στο γονίδιο GLRX5 που κωδικοποιεί για τη γλουταρεντουξίνη 5 οδηγεί σε διαταραχή της βιοσύνθεσης των Fe-S συμπλεγμάτων

 Στον άνθρωπο τα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητα για τη βιογένεση όλων των κυτταρικών πρωτεϊνών Fe/S. Η μιτοχόνδριακή μηχανή συγκροτήσης συμπλεγμάτων σιδήρου-θείου (ISC- iron-sulfur cluster) που περιλαμβάνει έως και 18 διαφορετικές πρωτεΐνες συνθέτει Fe/S συμπλέγματα de novo και τα εισάγει σε αποπρωτεΐνες-στόχους. Επιπλέον, ο μηχανισμός ISC δημιουργεί μια άγνωστη, ακόμη, ένωση που περιέχει θείο (X-S) που εξάγεται από τα μιτοχόνδρια μέσω του ABC μεταφορέα της εσωτερικής μεμβράνης, ABCB7. Στο κυτταρόπλασμα, η X-S χρησιμοποιείται από τη κυτταροπλασματική  μηχανή συγκροτήσης σιδήρο-θειικών  πρωτεΐνών (CIA) (που περιλαμβάνουν τουλάχιστον 11 πρωτεΐνες) για τη δημιουργία των συμπλεγμάτων Fe/S με στόχο τις κυτοσολικές και πυρηνικές πρωτεΐνες καθώς και για εκείνες που σχετίζονται με το ενδοπλασματικό δίκτυο (ER). Πολλά βασικά μονοπάτια, όπως αυτά για τη μετάφραση κυτοσολικών πρωτεϊνών ή πολλές πτυχές της συντήρησης του , εξαρτώνται από τις πρωτεΐνες Fe/S στα διάφορα κυτταρικά διαμερίσματα.

 Η GLRX5 συμβάλλει στη βιογένεση του συμπλέγματος [Fe-S] και στην ομοιόσταση του μιτοχονδριακού σιδήρου σε κάθε ιστό. Όπως πολλές άλλες συνθετικές πρωτεΐνες [Fe-S], η ανεπάρκεια της GLRX5 οδηγεί σε μιτοχονδριακή συσσώρευση σιδήρου.Φαίνεται όμως πως η GLRX5 έχει έναν επιπλέον ρόλο στην ερυθροποίηση. Σε φυσιολογικούς ερυθροβλάστες, τα ALAS2 και FECH (φερροχηλατάση) υπερρυθμίζονται για να δημιουργήσουν μεγάλες ποσότητες αίμης κατά τη διάρκεια της ερυθροποίησης ή της διαφοροποίησης που προκαλείται από DMSO (Dimethyl Sulfoxide). H GLRX5 απαιτείται για τη διατήρηση της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού σιδήρου, η οποία στη συνέχεια επιτρέπει την κανονική μετάφραση της πρωτεΐνης ALAS2 και υποστηρίζει τον σχηματισμό της ολο-πρωτεΐνης FECH. Στους ερυθροβλάστες με ανεπάρκεια GLRX5, η ανεπάρκεια GLRX5:

-βλάπτει τη βιογένεση του μιτοχονδριακού [Fe-S] συμπλέγματος, 

-προκαλεί σχετική μείωση του σιδήρου στο κυτταρόπλασμα 

-ενεργοποιεί τη δραστηριότητα δέσμευσης IRE τόσο του IRP1 όσο και του IRP2. 

H ALAS2 καταστέλλεται από IRP. Η FECH αποικοδομείται απουσία συμπλεγμάτων [Fe-S] και η βιοσύνθεση της αίμης είναι συνεπώς μειωμένη. Επιπλέον, η αυξημένη φερροπορτίνη (FPN1) που δημιουργείται από ένα μεταγράφημα που δεν περιέχει IRE (FPN1b) μπορεί να εξαντλήσει τον κυτταροπλασματικό σίδηρο στους ερυθροβλάστες με έλλειψη GLRX5. Οι μη ερυθροβλάστες με έλλειψη GLRX5 δεν εκφράζουν την ALAS2 και δεν χρειάζονται πολύ FECH για να συνθέσουν την αίμη. Εκφράζουν επίσης το FPN1a, ένα αντίγραφο που περιέχει ένα IRE και υπόκειται σε καταστολή μετάφρασης από την ενεργοποίηση της δραστηριότητας δέσμευσης IRE. Επομένως, η διαταραχή στη σύνθεση της αίμης είναι ελάχιστη και οι μη αιμοποιητικοί ιστοί δεν παρουσιάζουν σημαντικούς φαινότυπους.

Μια μοναδική παραλλαγή της συγγενούς σιδεροβλαστικής αναιμίας είναι το σύνδρομο Pearson, αλλά η αναιμία είναι συνήθως μακροκυτταρική και όχι μικροκυτταρική.

Η ανεπάρκεια του μυελού εμφανίζεται συνήθως στη νεογνική περίοδο και  χαρακτηρίζεται από μακροκυτταρική αναιμία (↑MCV) και  περιστασιακά, ουδετεροπενία και θρομβοπενία. Υπάρχουν κενοτοπιώδεις  ερυθροβλάστες και μυελοβλάστες στο μυελό των οστών . Το PS θεωρείται μια μοναδική παραλλαγή της συγγενούς σιδηροβλαστικής αναιμίας επειδή ο μυελός περιέχει επίσης δακτυλιοειδεις σιδηροβλάστες. 

Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης F είναι αυξημένα (↑HbF). 

Υπάρχει πολυοργανική συμμετοχή που εκδηλώνεται με:

1.αδυναμία ανάπτυξης 

2.συμπτώματα δυσλειτουργίας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, 

3. συμπτώματα δυσλειτουργίας του ήπατος 

4. συμπτώματα δυσλειτουργίας των νεφρών

5. διαταραχές των νεφρικών σωληναρίων

6. δυσαπορρόφηση 

7. μυοπάθεια. 

Ενδοκρινική δυσλειτουργία (τύπου 1 διαβήτης, επινεφριδιακή ανεπάρκεια, υποπαραθυροειδισμός, υποθυρεοειδισμός) έχει επίσης αναφερθεί.

 Σε σπάνιες περιπτώσεις, όταν η νόσος δεν είναι θανατηφόρα στην πρώιμη παιδική ηλικία, το PS  μπορεί να εξελίσσεται και να περιλαμβάνει συμπτώματα που συνάδουν με το σύνδρομο Kearns-Sayre, μια πολύ σπάνια, πρώιμη, μιτοχονδριακή διαταραχή που οδηγεί σε γαλακτική οξέωση και προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία (μειωμένη κίνηση των ματιών και πτώση), μελαγχρωστική  αμφιβληστροειδοπάθεια, κώφωση, παρεγκεφαλιδική αταξία και καρδιακό αποκλεισμό.

Το σύνδρομο Pearson προκαλείται από μια κληρονομική μητρική  μιτοχονδριακή διαγραφή μεταβλητού μεγέθους DNA (mtDNA)   και τοποθεσίας παρόμοια με την  mtDNA διαγραφή που ανευρίσκεται στο σύνδρομο Kearns-Sayre. Υπάρχει ετερογένεια μεταξύ  διαφορετικών ιστών και μεταξύ των ασθενών και σε αυτή την ετερογένεια οφείλεται  η ποικίλη κλινική εικόνα.

Η αναλογία του διαγραμμένου mtDNA στο μυελό των οστών συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της αιματολογικής εικόνας και μια αλλαγή στο ποσοστό των τύπων mtDNA των διαφόρων ιστών με την πάροδο του χρόνου μπορεί να συσχετιστεί με αυθόρμητη βελτίωση του υποπολλαπλασιασμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων. 

Το PS μπορεί να διαγνωστεί λανθασμένα ως αναιμία Diamond-Blackfan (DBA) με βάση τα αλληλεπικαλυπτόμενα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής αναιμίας που ξεκινά από τη νεαρή ηλικία. Η αξιολόγηση για τη mtDNA  διαγραφή θα διαφοροποιήσει το PS από το DBA.

Η θεραπεία για τις αιματολογικές εκδηλώσεις της νόσου είναι κατά κύριο λόγο υποστηρικτική και περιλαμβάνει:

1. Μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων για τη διόρθωση της αναιμίας 

2. Χορήγηση παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων για την αναστροφή επεισοδίων σοβαρής ουδετεροπενίας. 

3. Μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων

Σημαντική νοσηρότητα σχετίζεται με επεισόδια γαλακτικής οξέωσης και την ανάπτυξη πανκυτταροπενίας. Σε 2 ασθενείς που έχριζαν μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων λόγω της πανκυτταροπενίας, τόσο οι αιματολογικές όσο και οι μιτοχονδριακές ανωμαλίες διορθώθηκαν.

MLASA λόγω μεταλλάξεων σε PUS1 ή YARS2

Η συσχέτιση της ΣΒΑ με την ελαττωματική έκφραση της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης γίνεται ίσως πιο άμεσα φανερή από το φαινότυπο της μιτοχονδριακής μυοπάθειας με τη γαλακτική οξέωση και τους δακτυλιοειδείς σιδεροβλαστες (MLASA), ο οποίος προκύπτει από μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν για μια από τις 2 πρωτεΐνες, συνθάση ψευδουριδίνης (PUS1) ή μιτοχονδριακή  tRNA συνθετάση (YARS2).

Οι ασθενείς με MLASA λόγω μεταλλάξεων PUS1 παρουσιάζουν τυπικά γαλακτική οξέωση και μιτοχονδριακή μυοπάθεια που σχετίζεται με μειώσεις των αναπνευστικών συμπλεγμάτων I και IV. Η ΣΒΑ, η οποία μπορεί να είναι εξαιρετικά μεταβλητή ακόμη και σε ασθενείς με τον ίδιο γονότυπο, είναι από νορμοκυτταρική έως ελαφρά μακροκυτταρική και μπορεί να χρειαστεί χρόνια υποστήριξη μετάγγισης. Εκτός από αυτούς τους φαινοτύπους του  μυός και της ΒΜ, τα προσβεβλημένα άτομα μπορεί να έχουν νοητική ανεπάρκεια ή/και κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες, συμπεριλαμβανομένου του υπερτελορισμού. Μεταξύ 5 οικογενειών με αυτό το σύνδρομο, έχουν αναφερθεί 3 διακριτές μεταλλάξεις στο PUS. Οι περισσότεροι ασθενείς ήταν περσικής-εβραϊκής καταγωγής, λόγω founder effect ( η απώλεια γενετικής διαφοροποίησης που συμβαίνει όταν ένας νέος πληθυσμός δημιουργείται από έναν πολύ μικρό αριθμό ατόμων από έναν μεγαλύτερο πληθυσμό). Η PUS1 απαιτείται για τη μετατροπή της ουριδίνης στο ισομερές ψευδουριδίνη (ψ) που επικρατεί στα δομικά RNA. Η ψ παρέχει αυξημένη σταθερότητα των δευτερογενών δομών RNA, και επομένως πιστεύεται ότι ενισχύει τη σταθερότητα και/ή τη λειτουργία αυτών των μορίων. Η κοινή μετάλλαξη PUS1 μειώνει βαθιά την τροποποίηση τόσο των μιτοχονδριακών όσο και των κυτταροπλασματικών tRNAs. Ωστόσο, η επίδραση της ανεπάρκειας PUS1 στη μετάφραση της μιτοχονδριακής πρωτεΐνης δεν έχει αξιολογηθεί άμεσα.

Και οι 3 ασθενείς που περιγράφονται με MLASA λόγω μεταλλάξεων YARS2 που περιγράφονται στη βιβλιογραφία  μοιράζονται ένα μεμονωμένο αλλαγής νοήματος αλληλόμορφο λόγω μιας ιδρυτικής μετάλλαξης (Γενετική αλλοίωση που παρατηρείται με υψηλή συχνότητα σε μια ομάδα που είναι ή ήταν γεωγραφικά ή πολιτισμικά απομονωμένη, στην οποία ένας ή περισσότεροι από τους προγόνους ήταν φορείς του αλλοιωμένου γονιδίου) που εμφανίζεται στον πληθυσμό του Λιβάνου. Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, αυτοί οι ασθενείς έχουν ποικίλη μυοπάθεια και ΣΒΑ παρόμοια με ασθενείς με έλλειψη PUS1, αλλά όχι διανοητική αναπηρία ή αναπτυξιακές ανωμαλίες. Επιπλέον, αρκετοί ασθενείς έχουν αναπτύξει μυοκαρδιοπάθεια. Ενώ ο αριθμός των ασθενών με YARS2 είναι αρκετά περιορισμένος, η αρχική περιγραφή του φαινοτύπου από τους Riley et al παρείχε ακατάλληλη απόδειξη ότι ο πιο πιθανός μηχανισμός για τη μιτοχονδριακή νόσο ήταν μια συνολική μείωση της αφθονίας και της σύνθεσης πρωτεϊνών μιτοχονδριακού αναπνευστικού συμπλέγματος που κωδικοποιούνται από το μιτοχονδριακό , αλλά όχι πυρηνικό, γονιδίωμα

Αυτή τη στιγμή, η παθογένεση των δακτυλιοειδών σιδεροβλαστών στις διαταραχές που περιγράφηκαν παραπάνω, οι οποίες μπορούν να οριστούν ευρέως ως μιτοχονδριακές πρωτεΐνες ή ελλείψεις μετάφρασης, παραμένει εντελώς ασαφής. Σε κάθε περίπτωση, φαίνεται ότι η σύνθεση της αίμης είναι φυσιολογική - τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι καλά αιμοσφαιρινωμένα και νορμοκυτταρικά ή μακροκυτταρικά, και όχι μικροκυτταρικά, όπως θα αναμενόταν από ΣΒΑ που σχετίζονται με τη σύνθεση της αίμης. Μπορούμε μόνο να υποθέσουμε ότι η  μιτοχονδριακή δυσλειτουργία αποσυνδέει την πρόσληψη μιτοχονδριακού σιδήρου από τις απαιτήσεις του μιτοχονδριακού σιδήρου με τρόπο που δεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί και δεν σχετίζεται με τη σύνθεση της αίμης.

Μια άλλη σπάνια παραλλαγή της σιδεροβλαστικής αναιμίας προκαλείται από μεταλλάξεις στο TRNT1 και εκδηλώνεται με αναπτυξιακή καθυστέρηση, περιοδικούς πυρετούς και ανοσοανεπάρκεια Β-κύτταρων εκτός από τη σιδηροβλαστική αναιμία.

Οι επίκτητες σιδηροβλαστικές αναιμίες μπορούν να προκληθούν από 

-ανεπάρκεια χαλκού 

-φάρμακα

-τοξίνες 

που διαταράσσουν τον μεταβολισμό του μιτοχονδριακού σιδήρου, συμπεριλαμβανομένου των  μολύβδου, χλωραμφενικόλη, πενικιλλαμίνη, αιθανόλη και ισονιαζίδη.  

Τα επίκτητα νεοπλασματικά σιδεροβλαστικά σύνδρομα (μυελοδυσπλασίες) που παρατηρούνται σε ενήλικες είναι πολύ σπάνια σε παιδιά

 

ΟΜΟΚΥΣΤΙΝΟΥΡΙΑ-ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ, cblG ΤΥΠΟΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ; HMAG

Η ομοκυστινουρία-μεγαλοβλαστική αναιμία, συμπληρωματικού τύπου cblG, προκαλείται από ομόζυγη ή σύνθετη ετερόζυγη μετάλλαξη στο γονίδιο MTR (methionine synthase gene) στο χρωμόσωμα 1q43.

Η ομοκυστινουρία και η μεγαλοβλαστική αναιμία είναι ένα αυτοσωματικό υπολειπόμενο εγγενές σφάλμα μεταβολισμού που προκύπτει από ελαττώματα στην εξαρτώμενη από την κοβαλαμίνη (βιταμίνη Β12) οδό που μετατρέπει την ομοκυστεΐνη σε μεθειονίνη, η οποία καταλύεται από τη συνθάση της μεθειονίνης. Τα κλινικά χαρακτηριστικά είναι κάπως μεταβλητά, αλλά περιλαμβάνουν καθυστερημένη ψυχοκινητική ανάπτυξη, μεγαλοβλαστική αναιμία, ομοκυστινουρία και υπομεθειονιναιμία, τα οποία όλα ανταποκρίνονται στη λήψη συμπληρωμάτων κοβαλαμίνης. Δεν υπάρχει μεθυλομαλονική οξυουρία. Δύο συμπλήρωματικές ομάδες έχουν περιγραφεί με βάση μελέτες ινοβλαστών: CblE  και CblG. Οι περισσότεροι ασθενείς εμφανίζονται στην πρώιμη βρεφική ηλικία, αλλά ορισμένοι ασθενείς με CblG έχουν εμφανίσει μεταγενέστερη έναρξη. Κύτταρα από ασθενείς με CblE αποτυγχάνουν να ενσωματώσουν το μεθυλ-τετραϋδροφολικό στη μεθειονίνη σε ολόκληρα κύτταρα, όμως τα κυτταρικά εκχυλίσματα δείχνουν φυσιολογική δράση συνθάσης μεθειονίνης παρουσία αναγωγικού παράγοντα. Κύτταρα από ασθενείς με CblG έχουν ελαττώματα στο ένζυμο συνθάση της μεθειονίνης και στις δύο καταστάσεις.

Κληρονομικότητα

Το πρότυπο μετάδοσης της ανεπάρκειας της συνθάσης της μεθειονίνης είναι συνεπές με την αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα

Μοριακή Γενετική

Οι Gulati et al. (1996) ανέλυσαν τη μοριακή βάση για την ανεπάρκεια συνθάσης μεθειονίνης σε κυτταρικές σειρές που προέρχονται από 2 ασθενείς με cblG. Η κυτταρική σειρά 79/76 είχε χαμηλά επίπεδα δραστικότητας συνθάσης μεθειονίνης και μειωμένο επίπεδο mRNA συνθάσης μεθειονίνης. Στην κυτταρική σειρά WG1892, ανιχνεύθηκαν  ετερόζυγες μεταλλάξεις στο γονίδιο MTR.

Οι Leclerc et al. (1996) κλωνοποίησαν το γονίδιο που κωδικοποιεί για τη συνθάση της μεθειονίνης και κατέδειξαν μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο σε 2 κυτταρικές σειρές cblG που είχαν ανεπαρκή δράση ενζύμου συνθάσης μεθειονίνης.

Σε 2 αδέρφια με σοβαρή cblG, οι Wilson et al. (1998) αναγνώρισαν την σύνθετη ετεροζυγωτία  για 2 μηδενικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MTR (156570.0004 και 156570.0005). Ένας άλλος ασθενής με σοβαρή μορφή της διαταραχής ήταν σύνθετα ετερόζυγος για 2 μηδενικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MTR (156570.0006 και 156570.0007

Σε μια ομάδα 21 ασθενών με ανεπάρκεια G μεθυλοκοβαλαμίνης (cblG), οι Watkins et al. (2002) αναγνώρισαν 13 νέες μεταλλάξεις. Αυτές περιελάμβαναν 5 διαγραφές και 2 χωρίς νόημα μεταλλάξεις που είχαν ως αποτέλεσμα τη σύνθεση προβληματικών πρωτεϊνών που δεν είχαν σημαντικά τμήματα για τη λειτουργία των ενζύμων. Επιπλέον, μια αλλαγή νοήματος μετάλλαξη που περιγράφηκε προηγουμένως, η P1173L, ανιχνεύθηκε σε 16 ασθενείς σε ένα διευρυμένο πάνελ 24 ασθενών με cblG. Η ανάλυση απλοτύπων που κατασκευάστηκαν χρησιμοποιώντας πολυμορφισμούς αλληλουχίας που ταυτοποιήθηκαν μέσα στο γονίδιο MTR έδειξε ότι αυτή η μετάλλαξη, μια μετάβαση C-to-T σε μια νησίδα CpG, έχει συμβεί σε τουλάχιστον 2 ξεχωριστά γενετικά υπόβαθρα.

Κλινικά Χαρακτηριστικά

Οι Thomas et al. (1985) και Rosenblatt et al. (1987) ανέφεραν ένα αγόρι με ανεπάρκεια μεθυλοκοβαλαμίνης που παρουσιάστηκε σε ηλικία 6 εβδομάδων με λήθαργο, αφαιρετικά επεισόδια και έμετο μετά από λοίμωξη από ανεμευλογιά. Ήταν υποτονικό και δεν ανταποκρινόταν σε ερεθίσματα και χρειαζόταν διασωλήνωση και αερισμό. Τα ευρήματα περιελάμβαναν ομοκυστινουρία, υπομεθειονιναιμία, μεγαλοβλαστική αναιμία και φυσιολογικά επίπεδα φυλλικού οξέος και Β12 στον ορό. Δεν ανιχνεύθηκε μεθυλομαλονική οξυουρία. Οι ινοβλάστες του δέρματος δεν μπορούσαν να αναπτυχθούν όταν η μεθειονίνη αντικαταστάθηκε από ομοκυστεΐνη στο μέσο. Η κλινική ανταπόκριση στη βιταμίνη Β12 (υδροξοκοβαλαμίνη) ήταν δραματική, με εξαφάνιση της ομοκυστίνης και αύξηση της μεθειονίνης στο αίμα. Αν και αρχικά θεωρήθηκε ότι ο ασθενής είχε CblE, η δραστηριότητα της συνθετάσης της μεθειονίνης μειώθηκε στους ινοβλάστες του ασθενούς όταν ο προσδιορισμός διεξήχθη τόσο υπό βέλτιστες όσο και κάτω από τις βέλτιστες αναγωγικές συνθήκες, σύμφωνα με τη CblG.

Οι Gulati et al. (1996) ανέλυσαν κυτταρικές σειρές που προέρχονται από 2 ασθενείς με cblG: ο ένας ασθενής είχε εμφάνιση σοβαρής νευρολογικής δυσλειτουργίας και ομοκυστινουρία στους πρώτους 4 μήνες της ζωής, αλλά όχι μεγαλοβλαστική αναιμία, ενώ ο άλλος ασθενής είχε νοητική υστέρηση, μακροκυτταρική αναιμία και ομοκυστινουρία.

Κλινικά Χαρακτηριστικά

Οι Thomas et al. (1985) και Rosenblatt et al. (1987) ανέφεραν ένα αγόρι με ανεπάρκεια μεθυλοκοβαλαμίνης που παρουσιάστηκε σε ηλικία 6 εβδομάδων με λήθαργο, αφαιρετικά επεισόδια και έμετο μετά από λοίμωξη από ανεμευλογιά. Ήταν υποτονικό και δεν ανταποκρινόταν σε ερεθίσματα και χρειαζόταν διασωλήνωση και αερισμό. Τα ευρήματα περιελάμβαναν ομοκυστινουρία, υπομεθειονιναιμία, μεγαλοβλαστική αναιμία και φυσιολογικά επίπεδα φυλλικού οξέος και Β12 στον ορό. Δεν ανιχνεύθηκε μεθυλομαλονική οξυουρία. Οι ινοβλάστες του δέρματος δεν μπορούσαν να αναπτυχθούν όταν η μεθειονίνη αντικαταστάθηκε από ομοκυστεΐνη στο μέσο. Η κλινική ανταπόκριση στη βιταμίνη Β12 (υδροξοκοβαλαμίνη) ήταν δραματική, με εξαφάνιση της ομοκυστίνης και αύξηση της μεθειονίνης στο αίμα. Αν και αρχικά θεωρήθηκε ότι ο ασθενής είχε CblE, η δραστηριότητα της συνθετάσης της μεθειονίνης μειώθηκε στους ινοβλάστες του ασθενούς όταν ο προσδιορισμός διεξήχθη τόσο υπό βέλτιστες όσο και κάτω από τις βέλτιστες αναγωγικές συνθήκες, σύμφωνα με τη CblG.

Οι Gulati et al. (1996) ανέλυσαν κυτταρικές σειρές που προέρχονται από 2 ασθενείς με cblG: ο ένας ασθενής είχε εμφάνιση σοβαρής νευρολογικής δυσλειτουργίας και ομοκυστινουρία στους πρώτους 4 μήνες της ζωής, αλλά όχι μεγαλοβλαστική αναιμία, ενώ ο άλλος ασθενής είχε νοητική υστέρηση, μακροκυτταρική αναιμία και ομοκυστινουρία.

Οι Leclerc et al. (1996) μελέτησαν κυτταρικές σειρές από 2 Καυκάσια αγόρια με ανεπάρκεια μεθυλοκοβαλαμίνης. Το ένα παρουσιάστηκε σε ηλικία 3 μηνών με διαταραχή θρέψης, σοβαρό έκζεμα, μεγαλοβλαστική αναιμία, μεθυλομαλονική οξυουρία, ομοκυστινουρία. Ο άλλος παρουσιάστηκε σε ηλικία 4 ετών με αναπτυξιακή καθυστέρηση, τρόμο, αστάθεια στη βάδιση, μεγαλοβλαστική αναιμία και ομοκυστινουρία.

Οι Kvittingen et al. (1997) ανέφεραν ένα παιδί με ανεπάρκεια συνθάσης μεθειονίνης που παρουσίαζε νεογνική ομοκυστινουρία, υπομεθειονιναιμία και σοβαρά νευρολογικά συμπτώματα, συμπεριλαμβανομένης της αναπτυξιακής καθυστέρησης και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 8 ετών, τόσο εκτός όσο και κατά τη θεραπεία, ο ασθενής δεν εμφάνισε μεγαλοβλαστική αναιμία. Η δραστηριότητα της συνθάσης μεθειονίνης στους ινοβλάστες ήταν σοβαρά ανεπαρκής και ο σχηματισμός μεθυλοκοβαλαμίνης από επισημασμένη κυανοκοβαλαμίνη ήταν πολύ χαμηλός. Οι μελέτες συμπλήρωσης έδειξαν ελάττωμα cblG. Επιπλέον, ο ασθενής ήταν ομόζυγος για τη μετάλλαξη 677C-T στο γονίδιο της μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης (MTHFR) (607093.0003). Οι Kvittingen et al. (1997) υπέθεσαν ότι ο πολυμορφισμός MTHFR προστάτευε τον ασθενή από την αναιμία και υπέθεσαν ότι η ομοζυγωτία για τη μετάλλαξη MTHFR 677C-T μπορεί να προκαλέσει τη διάσταση μεταξύ αιματολογικής και νευρολογικής νόσου που παρατηρείται σε ορισμένους ασθενείς με ανεπάρκεια βιταμίνης Β12.

Οι Wilson et al. (1998) ανέφεραν έναν αδελφό και μια αδελφή αυτού που ονόμασαν «παραλλαγή μορφής cblG» της  ανεπάρκειας συνθάσης μεθειονίνης, που ορίζεται ως μη ανιχνεύσιμη δραστηριότητα συνθάσης μεθειονίνης και έλλειψη δέσμευσης του συμπαράγοντα κοβαλαμίνης στο ένζυμο. Το αγόρι εμφάνισε γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις σε ηλικία 3 ημερών, έγινε προοδευτικά υποτονικό και ανέπτυξε αναπνευστική ανεπάρκεια στην ηλικία των 10 εβδομάδων. Μια αρχική διάγνωση ανεπάρκειας μεθυλενοτετραϋδροφολικής αναγωγάσης (MTHFR) (236250) έγινε με βάση αυξημένη ομοκυστεΐνη πλάσματος και ούρων αλλά χαμηλή μεθειονίνη πλάσματος χωρίς μακροκυτταρική αναιμία. Με τη θεραπεία που βασίστηκε σε αυτή τη διάγνωση, ήταν αρκετά καλά ώστε να απογαλακτιστεί από τον αναπνευστήρα μέχρι την ηλικία των 14 εβδομάδων. Σε ηλικία 2 ετών είχε σοβαρή ψυχοκινητική καθυστέρηση και μικροκεφαλία. Η οριστική διάγνωση της ανεπάρκειας της συνθάσης της μεθειονίνης έγινε μέσω της συμπληρωματικής ανάλυσης καλλιεργημένων ινοβλαστών, η οποία τον τοποθετούσε στην ομάδα συμπλήρωματικότητας cblG. Στη συνέχεια υποβλήθηκε σε θεραπεία με βιταμίνη Β12, βεταΐνη και ασπιρίνη και, σε ηλικία 8 ετών, προστέθηκε μεθειονίνη. Χρειάστηκε μηριαίες οστεοτομίες και αμφοτερόπλευρη απελευθέρωση προσαγωγού και φτέρνας για νευρομυϊκές εξαρθρώσεις και συγκάμψεις του ισχίου. Σε ηλικία 10 ετών, είχε μικρό ανάστημα, μικροκεφαλία, περιστροφικό νυσταγμό, λεπτά δάχτυλα και σπαστικότητα. Χαμογέλασε αλλά δεν μπορούσε να καθίσει ή να μιλήσει. Η μικρότερη αδερφή βρέθηκε να έχει αυξημένη ομοκυστεΐνη πλάσματος και χαμηλή μεθειονίνη σε ηλικία 6 ημερών. Θεωρήθηκε επίσης ότι είχε ανεπάρκεια MTHFR και ξεκίνησε θεραπεία για αυτό, αλλά η μητέρα της διέκοψε τα φάρμακα μετά από λίγες ημέρες επειδή το παιδί φαινόταν να τα πηγαίνει καλά. Σε ηλικία 3 μηνών, είχε επιληπτικές κρίσεις και αναπνευστική δυσχέρεια και άρχισε ξανά η φαρμακευτική αγωγή. Στην ηλικία των 18 μηνών, ήταν μικροκεφαλική και είχε σοβαρή αναπτυξιακή καθυστέρηση. Η διάγνωση της cblG τέθηκε σε ηλικία 2 ετών και αντιμετωπίστηκε με τον ίδιο τρόπο όπως ο αδελφός της. Στα 9 της χρόνια, είχε κοντό ανάστημα, μικροκεφαλία, περιστροφικό νυσταγμό και πλατυποδία. Ήταν σε θέση να περπατήσει, ανταποκρινόταν σε απλές εντολές και μπορούσε να εκφράσει μερικές λέξεις. 

Οι Wilson et al. (1998) ανέφεραν ένα άλλο αγόρι με τη λεγόμενη παραλλαγή cblG. Παρουσίασε κοντό ανάστημα, διαταραχή θρέψης, προοδευτική αδυναμία, υποτονία, οφθαλμικό νυσταγμό, ίκτερος, δυσκολίες σίτισης και διάρροια σε ηλικία 7 έως 10 εβδομάδων . Είχε σοβαρή μεγαλοβλαστική αναιμία και ουδετεροπενία, ομοκυστεϊναιμία, υπομεθειονιναιμία και φορμιμίνο γλουταμική οξυουρία χωρίς μεθυλομαλονική οξυουρία, η οποία οδήγησε στη διάγνωση διαταραχής στη σύνθεση της μεθειονίνης. Η θεραπεία οδήγησε σε βελτιωμένα επίπεδα μεταβολιτών, βελτίωση του τόνου και μείωση του νυσταγμού, αλλά φτωχή ανάπτυξη, αναπτυξιακή καθυστέρηση, δυσκολίες σίτισης που απαιτούσαν γαστροστομία, επίμονη αναιμία ενώ ανοσολογικά ελλείμματα υπήρχαν στην ηλικία των 4 ετών. Και οι 3 από αυτούς τους ασθενείς βρέθηκαν να έχουν διαλληλικές μηδενικές μεταλλάξεις στο γονίδιο MTR, με αποτέλεσμα την απουσία της πρωτεΐνης.

Οι Labrune et al. (1999) περιέγραψαν ένα κορίτσι, γεννημένο από πρώτους ξαδέρφους γονείς, το οποίο παρουσίασε σε ηλικία 18 μηνών μεγαλοβλαστική αναιμία. Ένα μήνα αργότερα, εμφάνισε πνευμονική υπέρταση και νεφρική ανεπάρκεια, οδηγώντας μετά από βιοψία νεφρού στη διάγνωση του αιμολυτικού ουραιμικού συνδρόμου. Οι έρευνες έδειξαν μειωμένη δραστηριότητα συνθάσης μεθειονίνης υπό τυπικές αναγωγικές συνθήκες, συμβατή με την ομάδα συμπλήρωσης cblG. Σε ηλικία 13 ετών, αυτό το κορίτσι χρειάστηκε αιμοκάθαρση μετά από οξεία απόρριψη νεφρικού μοσχεύματος.

Οι Carmel et al. (1988) περιέγραψαν τη μετάλλαξη cblG σε μια 21χρονη λευκή γυναίκα που είχε διαγνωστεί λανθασμένα ότι είχε σκλήρυνση κατά πλάκας. Οι εκδηλώσεις της έμοιαζαν πολύ με υποξεία συνδυασμένη εκφύλιση. Υπήρχε ήπια μακροκυτταρική αναιμία. Σε όλη την παιδική της ηλικία ήταν αδέξια και είχε κακό συντονισμό. Η απέκκριση ομοκυστίνης στα ούρα ήταν αυξημένη, η μεθειονίνη στο πλάσμα μειώμένη και η απέκκριση κυσταθειονίνης στα ούρα ήταν φυσιολογική. Δεν ανιχνεύθηκε μεθυλομαλονικό οξύ στα ούρα. Αυτή η ακολουθία των ευρημάτων υποδηλώνει είτε τη μετάλλαξη cblE ή cblG. Η ανάλυση συμπλήρωματικότητας έδειξε συμπλήρωση με ινοβλάστες από 2 ασθενείς με μετάλλαξη cblE, αλλά όχι με κύτταρα από 2 ασθενείς με μετάλλαξη cblG, υποδεικνύοντας ότι το ελάττωμα του ασθενούς αντιστοιχούσε στην τελευταία μετάλλαξη. Η δράση της συνθάσης της μεθειονίνης στα εκχυλίσματα ινοβλαστών ήταν υποφυσιολογική.

Οι Outteryck et al. (2012) ανέφεραν μια νεαρή γυναίκα που παρουσιάστηκε σε ηλικία 23 ετών με πόνο στα κάτω άκρα. Είχε μακροκυττάρωση χωρίς αναιμία. Στα επόμενα 6 χρόνια, ανέπτυξε προοδευτική παραπάρεση και γνωστική δυσλειτουργία. Η μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού έδειξε μέτρια εγκεφαλική ατροφία με περικοιλιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια και ήπια λέπτυνση του αυχενικού νωτιαίου μυελού. Είχε επίσης οπτική νευροπάθεια. Βιοχημικές μελέτες έδειξαν υπερομοκυστεϊναιμία, ομοκυστινουρία, υπομεθειονιναιμία και απουσία μεθυλομαλονικού οξέος. Μελέτες καλλιεργημένων ινοβλαστών έδειξαν ένα ελάττωμα στην επαναμεθυλίωση της ομοκυστεΐνης και οι μελέτες συμπλήρωσης επιβεβαίωσαν ένα ελάττωμα cblG. Η θεραπεία με υδροξυκοβαλαμίνη και από του στόματος είχε ως αποτέλεσμα ταχεία βιοχημική και βραδύτερη κλινική βελτίωση. Οι Outteryck et al. σημείωσαν την ασυνήθιστη παρουσίαση της διαταραχής σε αυτόν τον ασθενή.

Βιοχημικά χαρακτηριστικά

Οι ασθενείς με cblG έχουν μειωμένη δραστηριότητα συνθάσης μεθειονίνης ακόμη και υπό τυπικές συνθήκες ανάλυσης. Οι Hall et al. (1989) παρουσίασαν στοιχεία που υποδηλώνουν ένα ελάττωμα στη δέσμευση της S-αδενοσυλ μεθειονίνης σε κύτταρα cblG.

Κλινική Διαχείριση

Οι Rosenblatt και Cooper (1990) σχολίασαν ότι, ενώ η θεραπεία με OH-Cbl ήταν αποτελεσματική σε πολλούς ασθενείς με cblE, μερικοί από τους ασθενείς με cblG ήταν πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν και χρειάστηκαν πρόσθετη θεραπεία με φολικά και βεταϊνη.  

 

ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 (ΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ)

(Παράγοντας κατά της κακοήθους αναιμίας, Εξωγενής παράγοντας του Castle, Παράγοντας ζωικής πρωτείνης)

 

Η  Βιταμίνη Β12, ένας γενικός όρος που περιλαμβάνει όλες τις βιολογικά ενεργές κοβαλαμίνες, είναι μια υδατοδιαλυτή βιταμίνη με κεντρικό, λειτουργικό άτομο κοβαλτίου τοποθετημένο στο κέντρο ενός δακτυλίου κορίνης. Το κεντρικό τμήμα του μορίου αποτελείται από τέσσερις ανηγμένους και εκτενώς υποκατεστημένους δακτυλίους πυρρολίου, που περιβάλλουν ένα μόνο άτομο κοβαλτίου (Co). Αυτή η κεντρική δομή ονομάζεται σύστημα  δακτυλίου Corrin.

Το παραπάνω σύστημα είναι παρόμοιο με τις πορφυρίνες, αλλά διαφέρουν ως προς τους δύο δακτυλίους πυρρολίου. Οι δακτύλιοι I και IV συνδέονται απευθείας.

Κάτω από το σύστημα δακτυλίου Corrin, είναι ο δακτύλιος DBI – δηλ η 5, 6- διμεθυλβενζιμιδαζολική  ριβοσίδη που συνδέεται:

– Στο ένα άκρο, στο κεντρικό άτομο κοβαλτίου, και

– Στο άλλο άκρο από το τμήμα της ριβοσίδης στο δακτύλιο IV του συστήματος δακτυλίου Corrin.

Μία PO4 ομάδα συνδέει το τμήμα της ριβόζης με την αμινοπροπανόλη (εστεροποιημένη), η οποία με τη σειρά της συνδέεται με την πλευρική αλυσίδα προπιονικού οξέος του δακτυλίου IV.

Ένα άτομο κυανίου συνδέεται συντονισμένα με το άτομο κοβάλτιου και στη συνέχεια ο σχηματισμός αυτός ονομάζεται κυανοκοβαλαμίνη.

Τύποι Βιταμίνης Β12

Όταν το κυάνιο συνδέεται με το άτομο κοβαλτίου ονομάζεται κυανοκοβαλαμίνη, αλλά αν αφαιρεθεί η ομάδα κυανιου, τότε ονομάζεται κοβαλαμίνη. Η κυανοκοβαλαμίνη είναι πανομοιότυπη με την αρχικά απομονωμένη βιταμίνη Β12. Η Β12 που απαντάται σε φυσικά υλικά δεν περιέχει ομάδα κυανίου. Στην αρχική απομόνωση, η ομάδα κυανίου προστέθηκε μόνο για την προώθηση της κρυστάλλωσης. Η ομάδα –ΟΗ, NO2, Cl– και SO4= μπορεί να αντικαταστήσει την ομάδα κυανίου, οπότε ονομάζεται αντίστοιχα:

• Υδροξυκοβαλαμίνη (Β12α), (Υδροξοκοβαλαμίνη)

• Νιτριτοκοβαλαμίνη (Β12c),

• Χλωροκοβαλαμίνη και

• Σουλφατοκοβαλαμίνη

Οι βιολογικές δράσεις αυτών των παραγώγων είναι παρόμοιες με την κοβαλαμίνη, αλλά η Υδροξυκοβαλαμίνη (Β12α) είναι ανώτερη καθώς:

1.        Είναι πιο δραστική σε ενζυμικά συστήματα

2.        Διατηρείται περισσότερο στον οργανισμό όταν χορηγείται από το στόμα. Ως εκ τούτου, η Β12α είναι πιο χρήσιμη για τη θεραπευτική χορήγηση της Β12 από το στόμα.

Εμφάνιση και πηγές βιταμίνης Β12

Υπάρχει μόνο σε τρόφιμα ζωικής προέλευσης και δεν υπάρχει σε τρόφιμα φυτικής προέλευσης. Στη φύση  λαμβάνεται μέσω σύνθεσης από βακτήρια στο έδαφος, το νερό και το ζωικό έντερο.

Καλές και πλούσιες ζωικές πηγές είναι: συκώτι, αυγά, ψάρι, κρέας, νεφρό. Ικανοποιητικές πηγές είναι το γάλα και τα γαλακτοκομικά προϊόντα.

Σημείωση: Όσοι άνθρωποι είναι αμιγώς χορτοφάγοι πρέπει να λαμβάνουν αρκετό γάλα/και γαλακτοκομικά προϊόντα και ένα αυγό δύο φορές την εβδομάδα ώστε να μην εμφανίσουν ανεπάρκεια Β12  μακροπρόθεσμα.

Καθημερινές Απαιτήσεις

• Σε φυσιολογικούς ενήλικες: 3 μg/ημέρα

• Βρέφη: 0,3 μg/ημέρα

• Παιδιά: 1 έως 2 μg/ημέρα

• Σε εγκυμοσύνη και γαλουχία: 4 μg/ημέρα.

• Σε κακοήθη αναιμία: χορηγείται 0,5 έως 1,0 μgm/ημέρα παρεντερικά έτσι ώστε η συμπτωματολογία να διατηρηθεί σε πλήρη αιματολογική και νευρολογική υφέση.

Πρόσληψη Β12

Η κοβαλαμίνη (Cbl) συντίθεται αποκλειστικά από μικροοργανισμούς και ο άνθρωπος βασίζεται σε διαιτητικές πηγές (ζωικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένου του κρέατος, των αυγών, των ψαριών και του γάλακτος) για τις ανάγκες του. Σε αντίθεση με το φυλλικό οξύ, τα μεγαλύτερα παιδιά και οι ενήλικες έχουν επαρκή αποθέματα βιταμίνης Β12 για να διαρκέσουν 3-5 χρόνια. Σε μικρά βρέφη που γεννιούνται από μητέρες με χαμηλά αποθέματα βιταμίνης Β12, μπορεί να γίνουν εμφανή τα κλινικά σημάδια ανεπάρκειας Cbl από τους πρώτους 6-18 μήνες της ζωής.

Μεταβολισμός Απορρόφηση και Απέκκριση

1. Η βιταμίνη Β12 απορροφάται από τον ειλεό. Για τη σωστή απορρόφησή της απαιτεί:

• Παρουσία HCl, και

• την παρουσία του Εγγενούς παράγοντα (IF) του Castle, ο οποίος είναι συστατικό του φυσιολογικού γαστρικού υγρού.

2. Εγγενής παράγοντας (IF)

Εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα, είναι μια γλυκοπρωτεΐνη, συστατικό των γαστρικών βλεννοπρωτεϊνών. Εκτός από αμινοξέα, περιέχει εξόζες, εξοζαμίνες και σιαλικό οξύ. Δεν υποβάλλεται σε διάλυση και είναι θερμοευαίσθητος, καταστρέφεται με θέρμανση στους 70° έως 80°C για ½ ώρα. Αδρανοποιείται με παρατεταμένη πέψη με πεψίνη ή θρυψίνη. Βρίσκεται στην καρδία και στο θόλο του στομάχου, αλλά όχι στον πυλωρό. Σημείωση: Η ατροφία του θόλου του στομάχου και η έλλειψη ελεύθερου HCl  (αχλωρυδρία) συνήθως σχετίζεται με κακοήθη αναιμία, που προκαλείται από ανεπάρκεια Β12.

3. Μηχανισμός Απορρόφησης

Δύο πρωτεΐνες δέσμευσης απαιτούνται για την απορρόφηση της Vit B12. Αυτοί είναι:

• Κομπαλοφιλίνη (απτοκορρίνη- haptocorrin): Μια δεσμευτική γλυκοπρωτεΐνη που εκκρίνεται στο σάλιο και δεσμεύει την Β12, προστατεύοντας την από τη δράση του HCl του στομάχου .

• Ενδογενής παράγοντας (IF), μια γλυκοπρωτεΐνη που εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του γαστρικού βλεννογόνου.

• Το γαστρικό οξύ (HCl) και η πεψίνη απελευθερώνουν τη βιταμίνη Β12 από τις δεσμευμένες πρωτεϊνες των τροφιμών και την προσφέρουν για σύνδεση με την πρωτεΐνη του σάλιου, την κοβαλοφιλίνη.

• Στο δωδεκαδάκτυλο, η κοβαλοφιλίνη υδρολύεται από παγρεατικές πρωτεάσες, απελευθερώνοντας τη βιταμίνη Β12 για δέσμευση στον  ενδογενή παράγοντα (IF).

Σε παγκρεατική ανεπάρκεια, η συνδεδεμένη με την κοβαλοφιλίνη βιταμίνη Β12 δεν μπορεί να διασπαστεί και το σύμπλεγμα απεκκρίνεται με τα κόπρανα με αποτέλεσμα την ανάπτυξη ανεπάρκειας βιταμίνης Β12.

 

 

 

 

Η βιταμίνη Β12 απορροφάται από το περιφερικό τρίτο του ειλεού μέσω ειδικής θέσης δέσμευσης (υποδοχέα- οι υποδοχείς IF-Cbl αποτελούνται από ένα σύμπλεγμα 2 πρωτεινών, cubilin (CUBN) και amnionless (AMN), συλλογικά γνωστά ως cubam) που δεσμεύει το «σύμπλεγμα B12-IF». Εδώ λαμβάνει χώρα η αφαίρεση της Β12 από τον «ενδογενή παράγοντα» (IF) παρουσία ιόντων Ca++ και του παράγοντα απελευθέρωσης (RF) που εκκρίνεται από το δωδεκαδάκτυλο και μετά την εσωτερίκευση στα εντεροκύτταρα, ο IF αποικοδομείται στο λυσόσωμα και η Cbl απελευθερώνεται. Ο μεταφορέας ABCC1 (επίσης γνωστός ως MRP1) εξάγει την Cbl δεσμευμένη στην πρωτεΐνη μεταφοράς τρανσκοβαλαμίνη ΙΙ εκτός του κυττάρου. Εάν ο ειλεοαπορροφητικός μηχανισμός είναι λειτουργικός, μπορεί να μεταφέρει επαρκώς 0,5 έως 10,0 μg της Β12. Αποδεικνύεται επίσης ότι μια μικρή ποσότητα, περίπου 1 έως  3% μπορεί να απορροφηθεί με «απλή διάχυση».

Μεταφορά στο αίμα

Η βιταμίνη Β12 μεταφέρεται στο αίμα σε συνδεση με συγκεκριμένες πρωτεΐνες που ονομάζονται Transcobalamine I (απτοκορρίνη ) και Transcobalamine II και III . Φυσιολογικά η Transcobalamine II είναι πιο σημαντική. Οι τρανσκοβαλαμίνες έχουν κινητικότητα  μεταξύ α2 προς β.

ΤΡΑΝΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ Ι	ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ ΙΙ
Πιθανή πηγή-λευκοκύτταρα. Αύξηση σε Μυελο-Υπερπλαστικές καταστάσεις	Πηγή : ήπαρ
Επίπεδα πλάσματος=60 µg/L	Επίπεδα στο πλάσμα= 20 µg/L

Οι TC μεσολαβούν τη μεταφορά της Β12 μέσω των κυττάρων μετά τη συμπλοκοποίηση με τον υποδοχέα TC (TCR), που  εσωτερικεύεται στο λυσόσωμα. Η λυσοσωμική αποικοδόμηση του TC απελευθερώνει Cbl, η οποία παραμένει στο κύτταρο, όπου υποβάλλεται σε περαιτέρω επεξεργασία. Δύο διακριτές μεμβράνικές πρωτεΐνες μεταφέρουν τη Cbl μέσω της λυσοσωμικής μεμβράνης στο κυτταρόπλασμα. Το ήπαρ είναι ο κύριος χώρος αποθήκευσης της βιταμίνης Β12. Σε αντίθεση με τις περισσότερες άλλες υδατοδιαλυτές βιταμίνες, το ήπαρ είναι σε θέση να διατηρεί σημαντικά αποθέματα βιταμίνης Β12.. Η βιταμίνη Β12 αποθηκεύεται κυρίως στο ήπαρ ως αδενοσυλοκοβαλαμίνη

Οι κοβαλαμίνες μεταποιούνται στο κυτταρόπλασμα σε ένα κοινό ενδιάμεσο που μπορεί να κατανεμηθεί στις οδούς σύνθεσης μεθυλοκοβαλαμίνης και αδενοσυλοκοβαλαμίνης για την κάλυψη των κυτταρικών αναγκών. Υποτίθεται ότι η πρωτεΐνη MMACHC, προϊόν του τόπου Cbl C, δέχεται τις κοβαλαμίνες που εξέρχονται από το λυσόσωμα. Κάποιος καθοριστικός ρόλος για την HC δεν έχει ακόμη καθιερωθεί, αλλά μπορεί να διαδραματίσει ρόλο στην αποθήκευση Β12.

Φυσιολογικό επίπεδο Β12 στον ορό: Το φυσιολογικό επίπεδο ορού κυμαίνεται από 0,008 έως 0,42 μg/dl. (Μέσος όρος = 0,02 μg/dl).

Απέκκριση: Φυσιολογικά δεν υπάρχει πρακτικά απέκκριση στα ούρα. Όμως μετά από παρεντερική χορήγηση υπάρχει απέκκριση στα ούρα έως και 0,3 μg/ημέρα.

Αποθήκευση: Ο κύριος χώρος αποθήκευσης είναι το ήπαρ. Ένας άνδρας που ακολουθεί κανονική μη χορτοφαγική διατροφή μπορεί να αποθηκεύσει αρκετά mg (= 4 mg). Καθώς η αποθήκευση είναι υψηλή, η ανάπτυξη της κατάστασης ανεπάρκειας διαρκεί πολύ.

Βιολογικά «ενεργείς» μορφές της Β12

•Οι βιολογικά δραστικές μορφές είναι συνένζυμα κοβαμίδης, που δρουν ως συνένζυμο με διάφορα ένζυμα.

•Το συνένζυμο Cobamide δεν περιέχει άτομο κυανίου που συνδέεται με το κοβάλτιο, αλλά αντίθετα υπάρχει ένα αδενινικό νουκλεοσίδιο (5’– δεοξυαδενοσίνη) που συνδέεται με το κοβάλτιο μέσω δεσμού C →CO.

• Το 5'–αδενοσυλίο προέρχεται από το ATP, το οποίο μετά την προσφορά  της ομάδας «αδενοσυλίου», απελευθερώνει και τις τρεις ομάδες PO4 ως ανόργανα «τριπολυφωσφορικά».

 Κατά τον σχηματισμό του «αδενοσυλικού συνενζύμου», το κοβάλτιο υφίσταται διαδοχική αναγωγή σε μια σειρά βημάτων που καταλύονται από το ένζυμο B12a αναγωγάση, το οποίο απαιτεί NADH και FAD.

•B12 a — κόκκινου χρώματος (Co+++) ↓

•B12 γ — πορτοκαλί (Co++) ↓

•B12 γ  — γκριζοπράσινο (Co+)

Το B12 (Co+) αντιδρά με το ATP για να σχηματίσει το αδενοσυλ- συνένζυμο.

Ποικιλίες συνενζύμων κοβαμίδης

Τουλάχιστον τέσσερις ποικιλίες έχουν απομονωθεί:

• DBC: Περιέχει 5,6-διμεθυλοβενζιμιδαζόλη (ονομάζεται διμεθυλο-βενζιμιδαζόλη κοβαμίδιο, DBC).

• B.C: Κοβαμίδιο Βενζιμιδαζόλης, το οποίο περιέχει μια μη υποκατεστημένη μεθυλική βενζιμιδαζόλη.

• AC: Αδενυλοκοβαμίδιο, το οποίο περιέχει μια αδενυλική ομάδα.

• MC: Μεθυλικό κοβαμίδιο. Η ομάδα CH3 συνδέεται με άτομο κοβαλτίου αντί για αδενοσύλιο.

Αυτά τα συνένζυμα δεν περιέχουν την ομάδα κυανιδίου και ως εκ τούτου ονομάζονται συνένζυμα Corrinoid (Κορρινοειδή).

Μεταβολικός ρόλος των συνενζύμων Κοβαμίδης

• Μετατροπή Methyl malonyl-CoA σε succinyl-CoA: Η βιταμίνη B12 απαιτείται ως συνένζυμο για τη μετατροπή του L-methyl malonyl CoA σε succinyl-CoA. Η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο ισομεράση.

Φυσιολογικά υγιή άτομα εκκρίνουν λιγότερο από <2 mg/ημέρα, κάτι που δεν είναι ανιχνεύσιμο.

Σημείωση: Σε ανεπάρκεια Β12: Συσσωρεύεται μεθυλομαλονικό οξύ και αυξάνεται η απέκκριση του μεθυλομαλονικού οξέος στα ούρα. Η μεθυλομαλονική οξέωση είναι ένας ευαίσθητος δείκτης για την ανεπάρκεια Β12.

• Μεθυλίωση της Ομοκυστεΐνης σε Μεθειονίνη: Αυτό απαιτεί τετραϋδροφολικό (F.H4) ως φορέα –CH3.

• Μεθυλίωση του δακτυλίου πυριμιδίνης για σχηματισμό θυμίνης.

• Μετατροπή ριβονουκλεοτιδίων σε δεοξυριβονουκλεοτίδια: Είναι σημαντικό στη σύνθεση του DNA.

Τα συνένζυμα κοβαμίδης παίζουν ουσιαστικό ρόλο ως «παράγοντας μεταφοράς H»

• Απαιτούνται για το μεταβολισμό των Διολών:

                 Αιθυλενική Γλυκόλη⟶Ακεταλδεύδη +νερό

• Σε βακτήρια : Για τη μετατροπή γλουταμινικού και β-μεθυλ-ασπαρτικού

Η βιταμίνη Β12 διαφοροποιείται από άλλα κοβαμίδια (ανάλογα), τα οποία συνήθως δεν μπορούν να παράσχουν δράση συμπαράγοντα στα κύτταρα θηλαστικών, έχοντας μια ομάδα 5^’-6’-διμεθυλ βενζιμιδαζολίου προσαρτημένη στον κατώτερο νουκλεοτιδικό βρόχο.

Υπάρχουν επίσης και άλλα κορρινοειδή (ανάλογα) που διαφέρουν στο δακτύλιο του τετραπυρρολίου ή έχουν κεντρικό άτομο διαφορετικό από το κοβάλτιο, όπως νικέλιο, χαλκό ή ψευδάργυρο. Τα κορρινοειδή  συντίθεται αποκλειστικά από βακτήρια και αρχαία και είναι άφθονα στο παχύ έντερο λόγω της δραστηριότητας της μικροχλωρίδας του εντέρου. Τα κορρινοειδή παίζουν βασικό ρόλο στη διαμόρφωση της σύνθεσης της μικροβιακής κοινότητας του εντέρου και ποικιλομορφία . Η πλειοψηφία των μικροβίων του ανθρώπινου εντέρου είτε απαιτούν άμεσα πρόσβαση στη Β12 που προέρχεται από τη διατροφή του ανθρώπου είτε εξαρτώνται από ανάλογα  που παράγονται από άλλα βακτήρια. Στον άνθρωπο, η βακτηριακή σύνθεση της βιταμίνης Β12 και των αναλόγων γίνεται μόνο στο παχύ έντερο και το τυφλό έντερο και υπάρχουν στοιχεία που αποδεικνύουν ότι οι άνθρωποι δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν τη βακτηριακή Β12/ανάλογα ως μέρος των ενορχηστρωμένων βημάτων που διασφαλίζουν επαρκή απορρόφηση και επαναρρόφηση μόνο της διατροφικής Cbl. Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα στοιχεία που δείχνουν ότι ορισμένες νόσοι ή αλλαγές στο γαστρεντερικό σωλήνα που σχετίζονται με την ηλικία μπορεί να οδηγήσουν σε δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 που συνδέεται με πρωτεΐνες και ότι τα ανάλογα που προέρχονται από βακτήρια μπορεί να παίζουν ρόλο.

Τα ανάλογα δρουν ως συμπαράγοντες για εξαρτώμενα από κορρινοειδή ένζυμα για τα μικρόβια του εντέρου, εξ ου και τα συστατικά του μικροβίωματος ανταγωνίζονται τον ξενιστή, καθώς και άλλα βακτήρια, για την Β12 ή ανάλογα κορρινοειδή, προκειμένου να διασφαλιστεί η βιωσιμότητα και η σταθερότητα της οικολογίας του μικροβιώματος. Προηγούμενες μελέτες έχουν προβλέψει ότι το 86% των είδων των βακτηρίων του ανθρώπινου εντέρου εξαρτώνται από τα κορινοειδή ως συμπαράγοντες αλλά <25% έχουν την ικανότητα να τα συνθέσουν de novo. Αν και πολλά βακτήρια δεν μπορούν να συνθέσουν τη Β12, μπορεί να την αναδιαμορφώσουν αφαιρώντας ένα αρχικό νουκλεοτίδιο και προσθέτοντας ένα νέο. Περίπου το 50% της συνολικής διαιτητικής Cbl θεωρείται ότι μετατρέπεται σε άλλα κορρινοειδή από τα βακτήρια του έντερου. Ως εκ τούτου, η πλειοψηφία των βακτηρίων του εντέρου είτε βασίζονται σε μηχανισμούς πρόσληψης Cbl είτε από την διατροφή του ξενιστή ή εξαρτώνται από σχετικά κορινοειδή  που παράγονται από άλλα βακτήρια . Αυτό πιθανότατα σχετίζεται με την ατομική ποικιλότητα στη διατροφική έκθεση της Cbl όπως καθώς και την ειδικότητα της σύνθεσης της μεμονωμένης μικροβιακής εντερικής κοινότητας. Για παράδειγμα, οι Visconti et al. έχουν δείξει ότι μόνο το 43% των βακτηριακών ειδών  μοιράζονται δύο τυχαία επιλεγμένα άτομα από τον πληθυσμό. Οι εκτιμήσεις δείχνουν υψηλά ποσοστά διατροφικής ανεπάρκειας στον πληθυσμό, ιδιαίτερα έναν εκθετικά αυξανόμενο αριθμό ατόμων που, είτε για ηθικούς είτε  για λόγους υγείας, που ενθαρρύνονται επίσης από επιστημονικές παρατηρήσεις, έχουν μετατοπιστεί προς την υψηλότερη κατανάλωση φυτικών τροφίμων . Αν και η ανεπάρκεια Cbl είναι ένας τροποποιήσιμος παράγοντας κινδύνου, ο οποίος συνδέεται με ένα αριθμό σπάνιων/κοινών μη μεταδοτικών (νευρολογικών/αγγειακών) νοσημάτων, οι  αποδείξεις του συγκεκριμένου ρόλου της Cbl και άλλων κορρινοειδών, στη διαμόρφωση της βακτηριακής κοινότητας του εντέρου και ως μεσολαβητές της συμβίωσης ανθρώπου-μικροβιώματος και του αντικτύπου τους στην ανθρώπινη υγεία, παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες . Βρέθηκαν ανάλογα που έχουν καθυστερήσει την ανάπτυξη σε νεοσσούς  ή να έχουν προκαλέσει σοβαρή απομυελινωτική νόσο στους μπαμπουίνους. Μηχανισμοί που αποτρέπουν την απορρόφηση και διάδοση στους ιστούς των αναλόγων έχουν εξελιχθεί, συμπεριλαμβανομένης της φτωχής συγγένειας για τον IF. Από αυτά που δεσμεύονται από τον IF, τα περισσότερα φαίνεται να κατακρατούνται από τον ειλεό. Τα ανάλογα που φτάνουν στο πλάσμα συνδέονται σε μεγάλο βαθμό στην απτοκορρίνη και μεταφέρονται στο ήπαρ και απεκκρίνονται μέσω της χολής και των κοπράνων. Ανάλογα μπορεί επίσης να  δεσμεύονται από την τρανσκοβαλαμίνη και να μεταφέρονται στους ιστούς, αλλά η ποσότητα που απορροφάται μάλλον είναι ασήμαντη.

 

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ

Η ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΗΣ CoA ΕΠΙΜΕΡΑΣΗΣ, ενός ενζύμου απαραίτητου για τον ισομερισμό και τη μετατροπή του D-ΜΕΘΥΛΜΑΛΟΝΙΚΟΥ-CoA  σε L-ΜΕΘΥΛΑΜΑΛΟΝΙΚΟ- CoA, το οποίο στη συνέχεια θα μετατραπεί σε ΣΟΥΞΙΝΥΛ- CoA μέσω της Μεθυλμαλονυλ-Co Μουτάσης , απαιτώντας και την παρουσία ΑδενοσυλΚοβαλαμίνης ως συμπαράγοντα , για να εισαχθεί στη συνέχεια στον κύκλο του Krebs , έτσι ώστε  να παραχθεί ενέργεια.

Το γονίδιο που κωδικοποιεί για τη MCE είναι το MCEE και βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2p13.3 . Διαλληλικές μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο που ευθύνεται για την ανεπάρκεια MCE έχουν αναφερθεί σε τουλάχιστον 22 ασθενείς.

Η πιο κοινή παθογόνος παραλλαγή, c.139C>T (p.Arg47*), είναι μια παραλλαγή άνευ νοήματος, η οποία έχει εντοπιστεί σε ομοζυγωτία σε τουλάχιστον 17 ασθενείς  και σύνθετη ετεροζυγωτία με άλλη παραλλαγή MCEE σε τουλάχιστον δύο ασθενείς. Οι υπόλοιπες τρεις περιπτώσεις MCE έχουν τρεις διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία.

Συχνά βιοχημικά ευρήματα στην ανεπάρκεια MCE είναι:

1. Η αυξημένη απέκκριση στα ούρα του MMA (ΜΜΟ)

2. Η αυξημένη απέκκριση του μεθυλκιτρικού (MCA)

3. Η αυξημένη απέκκριση του 3-υδροξυπροπιονικού (3-HP)  

4. Η αυξημένη συγκέντρωση στο αίμα του ΜΜΑ (ΜΜΟ)

5. Η αυξημένη συγκέντρωση της αλανίνης του πλάσματος

6. Η αύξηση της προπιονυλοκαρνιτίνης στο αίμα (C3) (ακυλκαρνιτίνες)

7. Τα φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12 και ομοκυστεΐνης.

Η ανεπάρκεια της μεθυλομαλονυλο-CoA επιμεράσης έχει ευρύ κλινικό φάσμα. Ενώ ορισμένες περιπτώσεις είναι ασυμπτωματικές, άλλες έχουν χρόνια πορεία και παρουσιάζουν νευροαναπτυξιακή καθυστέρηση ή νοητική ανεπάρκεια, νευροεκφυλισμό με διαταραχές στον κινητικό τομέα (σοβαρή διανοητική καθυστέρηση, χωρίς λεκτική επικοινωνία και πολύ κακή κοινωνική αλληλεπίδραση, με την προσαρμοστική συμπεριφορά του Βάινλαντ δυσανάλογα μικρή για τη χρονολογική ηλικία του εκάστοτε ασθενούς, κινητική αναπηρία καθώς μεγαλώνει, που καταλήγει σε καθήλωση σε αναπηρικό αμαξίδιο, με υποτονία του αξονικού σκελετού, σπαστικότητα των άκρων και σύστημα ταξινόμησης μεικτής κινητικής λειτουργίας του (GMFS) χαμηλού επιπέδου, δυσκολίες στη σίτιση και υποσιτισμό), ενώ οι οξείες μορφές εμφανίζονται με μεταβολικές διαταραχές με μεταβολική οξέωση, υπεραμμωνιαιμία, σπασμούς, εγκεφαλικό έμφρακτο, κώμα και εγκεφαλοπάθεια κυρίως στην οξεία φάση των λοιμώξεων.

Η μαγνητική εγκεφάλου σε μεγαλύτερη ηλικία θα δείξει διάχυτες , αμφοτερόπλευρες , φλοιικές και υποφλοιικές ατροφίες, κυρίως συμμετρικές , αν και μπορεί να εμφανίζονται με μια ετερόπλευρη υπεροχή

Ασθενείς ομοζυγώτες για την παραλλαγή (μετάλλαξη) c.139C>T (p.Arg47*)

Όλοι οι ασθενείς αυτής της ομάδας  παρουσιάστηκαν στη βρεφική ή παιδική ηλικία με μέτρια έως υψηλή απέκκριση ΜΜΑ στα ούρα. Τουλάχιστον δύο ασθενείς από μη συγγενείς μεταξύ τους οικογένειες είχαν ανεπάρκεια αναγωγάσης σεπιαπτερίνης (SPR) με παθογόνες παραλλαγές στο γονίδιο SPR. Και οι δύο παρουσίασαν σημαντική κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Δύο ακόμη ασθενείς παρουσίασαν σημαντική νευρολογική έκπτωση, ο ένας με υποτονία και σπαστικότητα και ο άλλος με επιληπτικές κρίσεις και συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση. Δεν υπήρχαν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με το γονίδιο SPR.

Η μεταβολική οξέωση αποκαλύφθηκε σε οκτώ ασθενείς αυτής της ομάδας. Ένας ασθενής παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Δυο ασθενείς  ήταν ασυμπτωματικοί . Δεν υπήρχαν διαθέσιμες κλινικές πληροφορίες για δυο ασθενείς. Ένας μόνο ασθενής είχε κλινική ανταπόκριση στη βιταμίνη Β12. Οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 είτε δεν υπήρχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12. Περιορισμός πρωτεΐνης στη δίαιτα καταγράφηκε σε 4 ασθενείς.

Οι ομόζυγώτες ασθενείς για τη μετάλλαξη c.139C > T (p.Arg47*) αντιπροσωπεύουν το 79% των ασθενών. Αυτή η άνευ νοήματος παραλλαγή δημιουργεί μια διαταραγμένη πρωτεΐνη και ταξινομείται ως παθογόνος στο ClinVar. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους Bikker et al. [4] το 2006 ως προκαλώντας ήπια ΜΜΑουρία. Ωστόσο, τα επίπεδα ΜΜΑ (όπως και των άλλων μεταβολίτών) είναι πολύ μεταβλητά μεταξύ των διαταραχών, των ασθενών και με την πάροδο του χρόνου στον ίδιο ασθενή και δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα. Οι παρουσιάσεις ήταν πολύ μεταβλητές μεταξύ των ασθενών που ήταν ομόζυγοι για αυτή την άνευ νοήματος μετάλλαξη, που κυμαίνεται από ασυμπτωματική έως σημαντική νευρολογική βλάβη, οξεία μεταβολική οξέωση ή μυοκαρδιοπάθεια, επομένως δεν βρέθηκε συσχέτιση γονότυπου-φαινότυπου

Ασθενείς με σύνθετη ετεροζυγωτία για την παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*)

Τουλάχιστον δύο ασθενείς, σύνθετα ετερόζυγωτες για την πιο κοινή παραλλαγή c.139C>T (p.Arg47*) με διαφορετική παραλλαγή MCEE, έχουν περιγραφεί μέχρι στιγμής . Ο ένας ασθενής, που αναφέρθηκε το 2016, ήταν ετερόζυγος για την κοινή παραλλαγή και την ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G. Παρουσιάστηκε σε ηλικία πέντε ετών με μεταβολική οξέωση, παροδική σύγχυση και παραισθήσεις κατά τη διάρκεια του επεισοδίου. Είχε υψηλά επίπεδα MMA, MCA και 3-HP στα ούρα, το πλάσμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό και αυξημένο C3 ορού. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, παρέμεινε μια μέτρια αύξηση των MMA ούρων, MCA και MMA ορού. Οι ινοβλάστες του δεν ανταποκρίνονταν στην υδροξοκοβαλαμίνη. Ο περιορισμός της πρωτεΐνης χορηγήθηκε μόνο κατά τη διάρκεια παροδικών λοιμώξεων. Σε ηλικία 11 ετών, είχε φυσιολογικές διανοητικές ικανότητες.

Ο δεύτερος ασθενής, που αναφέρθηκε το 2019, ήταν 78 ετών κατά τη διάγνωση. Είχε ιατρικό ιστορικό νόσου του Πάρκινσον, δύο εγκεφαλικά επεισόδια, έμφρακτα βασικών γαγγλίων στη μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου και γνωστική επιδείνωση με σύγχυση και παραισθήσεις. Αποκαλύφθηκαν αύξηση του ΜΜΑ στον ορό, μέτρια απέκκριση του ΜΜΑ στα ούρα και αυξημένα επίπεδα C3 στο πλάσμα. Μια «κλινική αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος» αποκάλυψε την παραλλαγή MCEE c.419delA (p.Lys140Argfs*6) σε ετεροζυγωτία ένωσης με την κοινή παραλλαγή. Δεν ανταποκρινόταν στα συμπληρώματα υδροξοκοβαλαμίνης. Δεν αναφέρθηκε περιορισμός διατροφικών πρωτεϊνών.

Η παραλλαγή c.139C > T (p.Arg47*) βρέθηκε σε ετεροζυγωτία σε δύο ασθενείς. Σε μια περίπτωση, η παρουσία αυτής της παραλλαγής που διαχωρίζεται με τη (βαθιά) ιντρονική παραλλαγή c.379-644A>G μπορεί να εξηγήσει τον φαινότυπο. Η δεύτερη παραλλαγή αποδείχθηκε ότι δημιουργεί μια νέα συναινετική θέση ματίσματος δότη, τη GTAA, με αποτέλεσμα ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, το οποίο υποδηλώνει τον αντίκτυπο του στη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών. Επίσης, η πιθανή παθογόνος παραλλαγή c.419delA (p.Lys140Argfs*6), που βρέθηκε στον άλλο ασθενή, είναι μια μετατόπιση πλαισίου, εισάγοντας ένα πρόωρο κωδικόνιο τερματισμού, που οδηγεί σε μια διαταραγμένη πρωτεΐνη.

Ασθενείς ομοζυγώτες σε Άλλες Παραλλαγές MCEE

Ένας ασθενής , που φιλοξενούσε την ομόζυγη παραλλαγή c.178A>C (p.Lys60Gln) στο MCEE, παρουσιάστηκε σε ηλικία τριών ετών με σπαστικότητα, αταξία, δυσαρθρία και κινητική καθυστέρηση, χωρίς μεταβολική οξέωση.

Ένας άλλος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.158T>G (p.Ile53Arg), παρουσίασε επιληπτικές κρίσεις μετά από ιογενή λοίμωξη στους έξι μήνες. Η ψυχοκινητική του ανάπτυξη ήταν φυσιολογική. Το MMA ούρων, το MCA και το C3 στο αίμα ήταν αυξημένα.

Τρίτος  ασθενής, ομόζυγος για την παραλλαγή MCEE c.296T>C (p.Leu99Pro), παρουσιάστηκε σε ηλικία επτά μηνών με συνολική ψυχοκινητική καθυστέρηση και αύξηση των MMA και C3. Η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση του ΜΜΑ των ούρων.

Ο ασθενής που αναφέρθηκε με παραλλαγή ομοζυγωτίας c.178A>C (p.Lys60Gln) φέρει αυτή την παραλλαγή λανθασμένου νοήματος θεωρήθηκε ότι δεν είναι επιβλαβής από βιοπληροφορικούς προγνωστικούς παράγοντες (διαλογή δυσανεξίας από ανεκτικό (SIFT) και πολυμορφισμούς φαινοτύπου (POLYPHEN)) ενώ οι δομικές, βιοφυσικές και ενζυματικές εκτιμήσεις δείχνουν ότι αυτή η παραλλαγή δεν τροποποιεί τη δομή και τη λειτουργία της πρωτεΐνης . Μόνο δύο άλλοι ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές MCEE σε ομοζυγωτία έχουν περιγραφεί με παραλλαγές c.158T>G (p.Ile53Arg) και c.296T>C (p.Leu99Pro). Η πρώτη είναι μια παραλλαγή που προβλέπεται να είναι επιβλαβής από το SIFT και το POLYPHEN. Επιπλέον, η αλλαγή Ile-to-Arg προκαλεί μειωμένη θερμοσταθερότητα και αδυναμία σωστής αναδίπλωσης της πρωτεΐνης. Η τελευταία, c.296T>C (p.Leu99Pro) είναι μια λανθασμένου νοήματος, πιθανώς παθογόνος παραλλαγή της οποίας η πρωτεϊνική συνέπεια είναι άγνωστη

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Η ανεπάρκεια MCE είναι μια εξαιρετικά σπάνια διαταραχή που θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση της μεμονωμένης ΜΜΟξυουρίας. Τα αυξημένα επίπεδα MMA, MCA και C3 λόγω ανεπάρκειας MCE, η οποία βλάπτει την καταβολική οδό του προπιονικού στα μιτοχόνδρια, είναι το βιοχημικό χαρακτηριστικό της νόσου. Εμφανίζονται επίσης σε ελλείψεις MMUT και AdoCbl, οι οποίες διαταράσσουν την ίδια μεταβολική οδό. Έτσι, ο γενετικός έλεγχος είναι απαραίτητος για τη σωστή διάγνωση σε ασθενείς με επικαλυπτόμενα κλινικά χαρακτηριστικά και κυρίαρχες νευρολογικές εκδηλώσεις. Όπως η MCE, οι ανεπάρκειες AdoCbl (cblA, cblB και cbl-D-MMA) είναι σπάνιες διαταραχές, με την ανεπάρκεια MMUT να είναι η λιγότερο σπάνια και πιο καλά μελετημένη διαταραχή. Παροδική-μεμονωμένη ΜΜΟξυουρία έχει επίσης αναφερθεί σε μερικές περιπτώσεις με παθογόνες παραλλαγές στο TCblR/CD320, το γονίδιο που κωδικοποιεί για τον υποδοχέα της ολοτρανσκοβαλαμίνης, ο οποίος είναι απαραίτητος για την κυτταρική πρόσληψη της δεσμευμένης στην τρανσκοβαλαμίνη βιταμίνης Β12, που ανιχνεύεται σε νεογνικό προσυμπτωματικό έλεγχο σε ορισμένες χώρες.

Σε όλες τις περιπτώσεις αναφέρθηκε μεθυλομαλονική οξέωση, με εξαιρετικά μεταβλητά επίπεδα που δεν σχετίζονται με την κλινική βαρύτητα ή τη γενετική διάγνωση. Τα επίπεδα MCA ούρων και C3 αίματος/πλάσματος ήταν επίσης αυξημένα σε όλους τους ασθενείς που αναφέρθηκαν.

Όπως στις ελλείψεις MMUT ή AdoCbl, οι κρίσεις μεταβολικής οξέωσης λόγω της συσσώρευσης MMA, MCA και άλλων οργανικών οξέων, συμπεριλαμβανομένων του γαλακτικού οξέος και των κετονικών σωμάτων, μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με έλλειψη MCE. Η υπερβολική πρόσληψη πρωτεΐνης ή οι καταβολικές περίοδοι, όπως η υποκείμενη λοίμωξη ή η παρατεταμένη νηστεία, προδιαθέτουν για αυτά τα συμβάντα. Μεταβολική οξέωση αναφέρθηκε στο 50% περίπου των ασθενών. Οι ασθενείς είχαν αρκετές μεταβολικές κρίσεις κατά τη διάρκεια εμπύρετων λοιμώξεων, κυρίως στη βρεφική ηλικία.

Η υπεραμμωναιμία, που αναφέρεται λόγω δευτερογενούς βλάβης του κύκλου της ουρίας, είναι μια συχνή επιπλοκή σε επεισόδια μεταβολικής αντιρρόπησης οργανικών οξέων λόγω ανεπάρκειας μιτοχονδριακών ενζύμων, συγκεκριμένα σε ανεπάρκεια MMUT.

Η νεφρική προσβολή αποτελεί σημαντική ανησυχία στην ανεπάρκεια MMUT λόγω των τοξικών επιδράσεων του ΜΜΑ και άλλων συσσωρευμένων μεταβολιτών. Η κρεατινίνη μπορεί να μην είναι η καλύτερη παράμετρος για την αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε περιπτώσεις με χαμηλό μυϊκό όγκο. Η συστατίνη C μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης σε αυτούς τους ασθενείς.

Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν νευρολογική έκπτωση (12 ασθενείς) ή ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία (10 ασθενείς). Η επιληψία και οι ανωμαλίες του κινητικού τόνου ήταν οι πιο συχνά επισημανθείσες ανωμαλίες. Σε πέντε περιπτώσεις, δεν υπήρχε νευρολογική έκπτωση  και σε επτά, η νευροανάπτυξη αναφέρθηκε ως φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική, αν και η διάρκεια της παρακολούθησης δεν αναφέρθηκε. Οι ασθενείς είχαν σοβαρή κλινική εικόνα σε νεαρή ηλικία και βρίσκονταν υπό μη βέλτιστη ιατρική φροντίδα, η οποία πιθανώς καθόρισε τα τρέχοντα νευρολογικά επακόλουθα.

Η κλινική παρουσίαση εμφανίστηκε συχνότερα στη βρεφική ηλικία, συγκεκριμένα στους πρώτους μήνες της ζωής. Ένας ασθενής  , φαίνεται να αποτελεί εξαίρεση, με εμφάνιση προφανώς στην ενήλικη ζωή και διάγνωση σε ηλικία 78 ετών. Είχε ιατρικό ιστορικό χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, μυοκαρδιοπάθειας, νόσου του Πάρκινσον, δύο επεισοδίων εγκεφαλικού επεισοδίου, εμφράγματος βασικών γαγγλίων και γνωστικής επιδείνωσης. Η αύξηση του ΜΜΑ και του C3 οδήγησε στη διάγνωση. Ένας μεμονωμένος ασθενής με ανεπάρκεια MCE παρουσίασε μεμονωμένη μυοκαρδιοπάθεια. Είναι ενδιαφέρον ότι το έμφρακτο των βασικών γαγγλίων, η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και η μυοκαρδιοπάθεια είναι γνωστές επιπλοκές των ελλείψεων του μεταβολισμού MMUT και Cbl. Η συσσώρευση μεθυλομαλονικού οξέος, αν και μέτρια, μπορεί να παίξει ρόλο στην παθοφυσιολογία αυτών των επιπλοκών στην ανεπάρκεια MCE.

Δυο ασθενείς, από μη συγγενείς οικογένειες, παρουσιάζουν ανεπάρκεια SPR με μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί για την SPR . Τα περισσότερα από τα συμπτώματά τους θα μπορούσαν να αποδοθούν σε αυτή τη συνοδό διαταραχή, καθώς και οι δύο εμφανίστηκαν με έντονη κινητική καθυστέρηση και προοδευτική δυστονία. Ο ένας ασθενής  είχε κανονική μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου, όπως συμβαίνει συχνά σε διαταραχές νευροδιαβιβαστών. Δεδομένου ότι τόσο τα γονίδια MCEE όσο και τα γονίδια SPR βρίσκονται στο χρωμόσωμα 2, ένα σύνδρομο γειτνιάζοντος γονιδίου αποκλείστηκε σε αυτούς τους ασθενείς. Ο αδερφός του ασθενούς , ο άλλος ασθενής , ήταν ασυμπτωματικός παρά το γεγονός ότι είχε την ομόζυγη παραλλαγή MCEE και είχε ΜΜΑουρία, ενισχύοντας τον ρόλο της ανεπάρκειας SPR στον κλινικό φαινότυπο του πρώτου ασθενούς .

Τα αδέρφια που περιγράφονται εδώ  έχουν επίσης σημαντική νευρολογική έκπτωση, σπαστικότητα, επιληψία και ψυχοκινητική καθυστέρηση ή διανοητική αναπηρία. Φαίνεται ότι οι επαναλαμβανόμενες μεταβολικές κρίσεις μπορεί να έχουν προκαλέσει εγκεφαλικές βλάβες. Διαγνώστηκε με MMΟξυουρία και αντιμετωπίστηκε ως ανεπάρκεια MMUT σε ηλικία πέντε ετών, όταν ο αδερφός του παρουσίασε κώμα. Κατά συνέπεια, η κινητική του λειτουργία (εξαρτώμενη από αναπηρικό αμαξίδιο), η γνωστική απόδοση και οι βλάβες με μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου έγιναν χειρότερες από αυτές του αδελφού του. Τα φυσιολογικά επίπεδα προλακτίνης, αν και καθησυχαστικά, δεν αποκλείουν μια διαταραχή του μεταβολισμού της τετραϋδροβιοπτερίνης που προκαλεί έλλειμμα ντοπαμίνης. Η ανεπάρκεια της αναγωγάσης της σεμιαπτερίνης, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στη σοβαρότητα των νευρολογικών εκδηλώσεων, θα πρέπει να διερευνηθεί στους ασθενείς  με γενετικό έλεγχο και θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας θεραπευτικής δοκιμής με ντοπαμίνη.

Η αδενοσυλοκοβαλαμίνη είναι ο συμπαράγοντας του MMUT, ο οποίος μετατρέπει το L-MMA, που προκύπτει από τη δράση της επιμεράσης στο D-MMA, σε σουξινυλ-CoA. Διεκόπη η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 επειδή δεν αναμένετο ότι θα ήταν χρήσιμη σε αυτή τη διαταραχή. Μια ασθενής  θεωρήθηκε ότι είχε κλινική ανταπόκριση στην ενδομυϊκή υδροξοκοβαλαμίνη, αλλά τα επίπεδα ΜΜΑ στα ούρα παρέμειναν υψηλά και οι ινοβλάστες της δεν ανταποκρίνονταν. Ένας μόνο  ασθενής είναι ο μόνος ασθενής με ανεπάρκεια MCE με βιοχημική απόκριση στη βιταμίνη Β12, καθώς η ενδομυϊκή μεθυλοκοβαλαμίνη μείωσε τα επίπεδα C3 και C3/C2. Δεν αναφέρθηκε μείωση στο ΜΜΑ. Ήταν η ομόζυγωτία για την παραλλαγή MCEE 296T>C (p.Leu99Pro), που αναφέρθηκε ως πιθανό παθογόνο, αλλά οι συνέπειές της σχετικά με τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης είναι άγνωστες. Η φαινομενική απόκριση στη μεθυλοκοβαλαμίνη θα υποδείκνυε μια διαταραχή του μεταβολισμού της κοβαλαμίνης. Ωστόσο, δεν βρέθηκαν μεταλλάξεις στα γονίδια MMAA, MMAB και MMADHC. Όλοι οι άλλοι ασθενείς είτε δεν ανταποκρίνονταν στη βιταμίνη Β12 (15 ασθενείς) είτε δεν παρείχαν πληροφορίες σχετικά με τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης Β12 .

Δεδομένου ότι περίπου το 50% του ΜΜΑ προέρχεται από τέσσερα αμινοξέα, ο περιορισμός πρωτεϊνών είναι μια θεραπευτική επιλογή σε μεμονωμένες ΜΜΑουρίες, κυρίως σε ανεπάρκεια MMUT που δεν ανταποκρίνεται στη βιταμίνη Β12. Αν και η αποτελεσματικότητά του είναι άγνωστη στην ανεπάρκεια MCE, τουλάχιστον κατά τη διάρκεια υποκείμενων ασθενειών, μπορεί να αποτρέψει τη μεταβολική αντιρρόπηση και τις νευρολογικές συνέπειες, όπως αναφέρεται στις τρέχουσες θεραπευτικές οδηγίες για την ανεπάρκεια MMUT . Η συμπλήρωση μη τοξικού μείγματος αμινοξέων σε ανεπάρκεια MMUT είναι αμφιλεγόμενη και οι πρόσφατες οδηγίες δεν το συνιστούν. Οι ασθενείς δεν λαμβάνουν συμπλήρωμα μείγματος αμινοξέων σύμφωνα με αυτές τις οδηγίες. Χορηγείται  από του στόματος μετρονιδαζόλη για τη μείωση του προπιονικού από τον μεταβολισμό των βακτηρίων του εντέρου. Ούτε μείγματα αμινοξέων ούτε μετρονιδαζόλη αναφέρθηκαν σε άλλους ασθενείς. Λόγω του σταθερού βιοχημικού προφίλ και της δυνατότητας για διαιτητική και ιατρική θεραπεία, η ανεπάρκεια MCE θα μπορούσε να συμπεριληφθεί στα προγράμματα νεογνικού προσυμπτωματικού ελέγχου εάν τα επίπεδα C3 είναι αρκετά υψηλά τις πρώτες ημέρες της ζωής.